sábado, 18 de julio de 2020

Una o la otra o una y la otra?




En este ejercicio clínico se presenta un caso que es discutido por un médico internista al que se le van proporcionando datos de la historia clínica en forma secuencial, y este analiza el cuadro a la luz de los nuevos elementos, de una manera análoga al proceso diagnóstico en la práctica real de la medicina.

Un hombre de 51 años se presentó a su médico de atención primaria con un cuadro de 4 semanas de tos asociada con fiebre, escalofríos, fatiga y dolor en las articulaciones. La tos fue  inicialmente productiva de flema teñida de sangre pero luego se volvió seca. Poco después de la aparición de los  síntomas, se había presentado a un centro de atención de urgencias y recibió una receta para azitromicina. Una semana después, otro médico le recetó claritromicina para tratar los síntomas persistentes.  El paciente siguió sintiéndose enfermo durante las siguientes 2 semanas, sin mejoría. No refirió congestión nasal, dolor de garganta, dolor de cabeza, dolor de oído, disnea, náuseas, diarrea, disuria o erupción cutánea.



PONENTE
La tos, fiebre, escalofríos, fatiga y artralgia son típicas de un cuadro de infección respiratoria aguda viral, pero la duración de los síntomas y la ausencia de rinorrea o faringitis hacen que una infección respiratoria viral aguda sea poco probable. La fiebre actual y los escalofríos sugieren inflamación secundaria a una infección, cáncer o una enfermedad autoinmune. Una infección pulmonar crónica como tuberculosis, histoplasmosis, o absceso pulmonar es posible. Cáncer de pulmón, que puede complicarse por neumonía postobstructiva, también podría explicar estos síntomas.


EVOLUCIÓN
El historial médico del paciente incluía trastorno de ansiedad y trombosis venasa profunda no provocada  en su pierna izquierda (4 años antes) y pierna derecha (3 años antes). Ambos episodios de trombosis venosa profunda se manejaron con terapia anticoagulante a corto plazo. Los medicamentos que tomaba eran lorazepam, que  usaba raramente, y el antibiótico recientemente recetado.  Nunca había fumado, pero tenía antecedentes de consumo excesivo de alcohol; su última bebida alcohólica la había bebido varias semanas antes del inicio de los síntomas. No consumía drogas ilícitas. Recientemente había sido despedido de un trabajo de paisajista en jardinería. Ambos padres tenían  antecedentes de cáncer de pulmón. No había antecedentes familiares de trastornos de coagulación o hemorragia.


PONENTE
La combinación de una benzodiacepina y alcohol aumenta el riesgo de aspiración y absceso pulmonar. El trabajo de paisajismo pone al paciente en riesgo de varios afecciones pulmonares.  Productos químicos (como pesticidas) y aerosoles orgánicos  pueden causar una neumonitis por hipersensibilidad. El trabajo de paisajismo también lo expone a patógenos ​​ del suelo (p. ej., nocardia o histoplasma) que podrían infectar el pulmón No tiene condiciones conocidas que causen hipercoagulabilidad, como cáncer, trastorno mieloproliferativo o enfermedad inflamatoria intestinal. Él puede tener un condición autoinmune diagnosticada que puede causar tanto la trombosis venosa como la hemorragia alveolar, como la enfermedad de Behçet o el síndrome  antifosfolípido.  Dada la breve hemoptisis y artralgia en curso, consideraría condiciones autoinmunes adicionales con manifestaciones hemorrágicas pulmonares, como vasculitis asociadas a ANCA,  o lupus eritematoso sistémico.


EVOLUCIÓN
En el examen físico, la temperatura del paciente. era 37.7 ° C, presión arterial 121/65 mm Hg, frecuencia cardíaca 88 latidos por minuto y saturación de oxígeno 99% mientras respiraba aire ambiente. Impresionaba  enfermo No tenía dolor a la palpación de senos paranasales, no había eritema faríngeo ni  linfadenopatía cervical. Ambos pulmones estaban claros a la auscultación, aunque tenía tos considerable con la inspiración. Los ruidos cardíacos eran normales y no había soplos. Su abdomen no era doloroso. No había edema en  brazos o piernas, y no había rash cutáneo ni eritema, sensibilidad o derrame en las articulaciones. El recuento de glóbulos blancos era de 13.900/dl, con 74% de leucocitos polimorfonucleares, 11% de linfocitos, 9% de monocitos, 5% de eosinófilos, y 1% de basófilos. El nivel de hemoglobina era  14.0 g por decilitro, hematocrito 45%, y el recuento de plaquetas 490,000 por mililitro cúbico. Los análisis de laboratorio metabólicos básicos (incluida la creatinina, que fue de 1,0 mg por decilitro) y los resultados de las pruebas bioquímicas hepáticas fueron normales. Una radiografía de tórax mostró una opacidad en el ángulo cardiofrénico derecho  pero sin derrame pleural (Fig. 1). Se programó una tomografía computarizada torácica, y se comenzó  un curso de 7 días de amoxicilina/clavulanato; una visita de seguimiento 2 semanas después fue agendada. Debido a la falta de transporte, el paciente no regresó para obtener imágenes o para una nueva  cita clínica.





Figura 1. Radiografía de TÓRAX.
Se observa una opacidad en el ángulo cardiofrénico derecho.




PONENTE
La opacidad vista en la radiografía puede representar un colapso del lóbulo medio derecho, un infiltrado  o un tumor. Una opacidad aislada desplaza el diagnóstico diferencial  lejos de condiciones autoinmunes, que tienden a ser multifocales. Un lóbulo medio derecho podría presentar un infiltrado después de una aspiración y podría evolucionar a un absceso pulmonar. Un  cáncer de pulmón es una posibilidad, especialmente dado la historia familiar del paciente. La ausencia de hipoxemia, taquipnea, y rales plantea la posibilidad de un proceso extrapulmonar como un quiste pericárdico, linfadenopatía, infección mediastínica o derrame pericárdico localizado.


EVOLUCIÓN
Un mes después, su esposa lo trajo al departamento de emergencias, donde informó grave debilidad, fatiga y espasmos musculares frecuentes. Continuó teniendo una tos no productiva y náuseas. Su esposa notó que  parecía confuso. En el examen físico, su temperatura fue 36.7 ° C, presión arterial 160/77 mm Hg,  frecuencia cardíaca 75 latidos por minuto, frecuencia respiratoria 16 por minuto y saturación de oxígeno 97% respirando aire ambiente. Su examen no se modificó de su visita ambulatoria anterior excepto que parecía letárgico, tenía leve sensibilidad sobre la pared torácica anterior derecha, y tenía asterixis.


PONENTE
Su confusión y letargo se pueden caracterizar como encefalopatía, posiblemente derivada de un proceso tóxico  metabólico, estructural o infeccioso.  Los espasmos musculares (mioclono) a menudo son incitados por drogas, toxinas o anormalidades metabólicas. Asterixis puede reflejar encefalopatía hepática, urémica o respiratoria. La sensibilidad focal sobre la pared torácica sugiere que el proceso no caracterizado visto en las imágenes del tórax puede ser irritativo o incluso invasor de la pared del tórax. Cáncer o infección (p. Ej., tuberculosis, actinomicosis, empiema o absceso pulmonar) en el pulmón puede extenderse al espacio pleural o pared torácica Sin embargo, el dolor musculoesquelético por toser es la explicación más probable.


EVOLUCIÓN
El nivel de sodio sérico fue de 132 mmol por litro, potasio 8.0 mmol por litro, cloruro 98 mmol por litro, bicarbonato 12 mmol por litro, urea en sangre nitrógeno 176 mg por decilitro, creatinina 22.6 mg por decilitro, glucosa 132 mg por decilitro, calcio 8.7 mg por decilitro  y fósforo 12.9 mg por decilitro. El nivel de albúmina sérica fue 2,1 g por decilitro; los resultados de tests  bioquímicos hepáticos fueron normales. El recuento de glóbulos blancos fue de 14.600 por mililitro cúbico, con 79% de neutrófilos, 5% de linfocitos, 6% de monocitos, 7% de eosinófilos, 1% de basófilos y 2% de formas de banda; hemoglobina 11,4 g por decilitro; hematocrito 36.0%; y recuento de plaquetas 458,000 por mililitro cúbico. El paciente no produjo orina a pesar de la colocación de una sonda uretral permanente.


PONENTE
La anuria puede ser causada por una lesión intrarrenal severa o una obstrucción urinaria completa En este paciente con anuria completa, no se puede realizar un análisis de orina para determinar si  existe una causa glomerular, tubular, intersticial o vascular de lesión renal. La ecografía renal está indicada para descartar obstrucción ureteral bilateral; la obstrucción del cuello de la vejiga es poco probable dada la anuria después de la colocación de un catéter. El uso de antibióticos. (particularmente amoxicilina-clavulanato) puede haber causado nefritis intersticial aguda. La eosinofilia moderada es consistente con injuria renal  inducida por drogas, aunque es poco probable que la nefritis intersticial aguda habría progresado sin exposición a antibióticos por 3 semanas. Si se encuentran en el análisis de orina  glóbulos rojos (particularmente glóbulos rojos dismórficos o cilindros de glóbulos rojos), se debe pensar en un síndrome pulmonar-renal caracterizado por hemoptisis y glomerulonefritis, tales como una vasculitis asociada a ANCA o una enfermedad de anticuerpos anti membrana basal glomerular (anti-GBM). Una injuria renal asociada a anemia  obliga a hacer análisis de paraproteinemia para descartar por ejemplo  mieloma múltiple. La encefalopatía  urémica del paciente y la hipercalemia  son indicaciones para diálisis inmediata.


EVOLUCIÓN
El nivel de creatina quinasa fue de 31 U por litro (normal 30 a 240), tirotropina 3.5 mUI por litro (normal, 0.3 a 5.6), eritosedimentación de 75 mm por hora, y proteína C-reactivoa 27.4 mg por decilitro (normal, 0 a 7.5) El factor 3 del complemento sérico fue de 101 mg. por decilitro (rango normal, 70 a 156), y el el factor 4 del complemento fue de 81 mg por decilitro (normal 15 a 56). Pruebas de anticuerpos contra el virus de inmunodeficiencia humana y los virus de hepatitis B y  C fueron negativos. TC del tórax, abdomen, y pelvis sin realce de contraste reveló un pequeño derrame pleural derecho con atelectasia asociada pero sin masa pulmonar o linfadenopatía. Los riñones parecían levemente edematosos sin nefrolitiasis o hidronefrosis, y la vejiga no mostró evidencia de retención urinaria. El paciente fue ingresado en el hospital para hemodiálisis y evaluación adicional.


PONENTE
La priorización del diagnóstico diferencial de una lesión renal sigue siendo un desafío debido a la falta de orina para el análisis. Isquemia renal (p. ej., trombosis venosa en ambos riñones) podría conducir a la anuria. Tanto el síndrome urémico hemolítico como la púrpura trombocitopénica trombótica son diagnósticos poco probables sin evidencia clara de hemólisis.  La ateroembolia puede causar injuria renal  aguda con eosinofilia y niveles variables de complemento, pero no ha habido recientes procedimientos arteriales o uso de anticoagulantes, ni aterosclerosis conocida.
La tos, la alteración  inicial en la radiografía de tórax, el nuevo derrame pleural y el dolor  pleurítico sugiere que la pleuritis y la neumonitis son características de la enfermedad subyacente. La ausencia de opacidades parenquimatosas en la TC puede significar resolución de una neumonía bacteriana o viral que fue visto en la radiografía de tórax. El derrame pleural puede reflejar una enfermedad  infecciosa subyacente, enfermedad autoinmune o enfermedad maligna; sin embargo, examen y las imágenes no mostraron evidencia de cáncer.
El lupus eritematoso sistémico afecta la pleura y el glomérulo y pueden ser anunciados por hipercoagulabilidad, pero cuando la enfermedad está activa, generalmente se asocia con hipocomplementemia. En contraste, los niveles de factor de complemento a menudo son normales en la vasculitis asociada a ANCA o enfermedad anti-GBM, las cuales tienen enfermedad pulmonar y manifestaciones renales.
La prueba más directa para dilucidar la causa de la enfermedad pulmonar y renal del paciente podría ser una biopsia renal Pruebas auxiliares que ayudarían al diagnóstico  incluye pruebas para ANCA, anticuerpos antinucleares, anticuerpos anti-ADN bicatenario y anticuerpos anti-GBM.


EVOLUCIÓN
Los resultados de las pruebas de anticuerpos antinucleares fueron negativos Los anticuerpos anticardiolipina fueron no detectables. El título de anticuerpos antistreptolisina O fue de 76 UI por mililitro (rango normal, 0 a 200).
Los hemocultivos eran estériles y el ecocardiograma transtorácico fue normal. Resultados de la inmunofluorescencia indirecta para ANCA fueron positivos, con un patrón citoplasmático y un título de más de 1: 640 (valor normal, menos de 1:20). El nivel  sérico de anticuerpo anti-antiproteinasa 3  fue de 39 U por mililitro (rango normal, 0 a 3.5) y el anticuerpo  anti- mieloperoxidasa no fue detectado. El nivel de anticuerpo anti-GBM fue de 207 unidades (rango normal, 0 a 20).


PONENTE
El nivel  marcadamente positivo de antiproteinasa 3 y de anticuerpos anti-GBM indican un  fenotipo autoinmune positivo dual. Tanto las vasculitis  asociadas a ANCA como la enfermedad anti-GBM causan glomerulonefritis rápidamente progresiva con formación de semilunas. Los anticuerpos patogénicos anti-GBM  afectan las membranas  basales alveolares y conducen a hemorragia alveolar difusa; estos anticuerpos no se espera que causaran  una neumonitis focal o una pleuritis. Las vasculitis asociadas a ANCA tales como la granulomatosis con poliangeítis o la poliangeítis microscópica es más probable que tengan compromiso  pulmonar focal y compromiso pleural. Malestar, artralgia, y la enfermedad extendida también son más características de una vasculitis asociada a ANCA que de enfermedad anti-GBM, que generalmente no causa síntomas constitucionales. Sin embargo, el paciente no tiene signos adicionales de vasculitis asociadas a ANCA, como enfermedad de las vías aéreas superiores, asma o erupción cutánea.
Muchos casos de enfermedad anti-GBM son idiopáticos, aunque un antecedente  infeccioso o de exposición a químicos pueden ser  precipitantes.  Puede ser un fenotipo mixto en el que ambos anticuerpos patogénicos  están presentes mediando un síndrome pulmón-riñón.  Una biopsia renal, con tejido obtenido para inmunofluorescencia, es necesario para confirmar la enfermedad anti-GBM, que puede ser dominante en esta enfermedad híbrida Si las semilunas y la necrosis involucran un gran porcentaje de glomérulos en la biopsia, este hallazgo indicaría mal pronóstico con respecto a la recuperación renal.


EVOLUCIÓN
El paciente inició tratamiento empírico con dosis altas de metilprednisolona intravenosa Una biopsia de riñón (Fig. 2) mostró severa glomerulitis en la microscopía óptica; 96% de glomérulos mostró semilunas fibrocelulares celulares o necrosis La microscopía  fluorescente mostró tinción de inmunofluorescencia lineal brillante para IgG y complemento a lo largo de la membrana basal  glomerular, que es patognomónica de la enfermedad anti-GBM. Algunas arteriolas tenían microangiopatía trombótica que ees más típica de enfermedad asociada a ANCA. Sobre la base de la presentación clínica, títulos elevados de anticuerpos, y resultados de la biopsia, se diagnosticó una “doble enfermedad” con vasculitis asociada a ANCA con coexistencia enfermedad por  anticuerpos anti-GBM.
Se comenzó con clofosfamida oral seguida de rituximab y plasmaféresis. El paciente fue dado de alta a su hogar el día 15 del hospital, aunque él seguía dependiendo de la diálisis.
Aproximadamente 1 año después, no tuvo recurrencia de eventos vasculíticos y el título de anticuerpos ANCA y anti-GBM eran indetectables. Estaba recibiendo tratamiento diario con ácido micofenólico y siguió dependiendo de la diálisis.






Figura 2. Muestra de biopsia del riñón.
El panel A (tinción con hematoxilina y eosina) muestra un glomérulo con glomerulitis neutrofílica segmentaria, necrosis fibrinoide, y extravasación de fibrina (puntas de flecha) y células inflamatorias en el espacio de Bowman, formando una semiluna. Se puede ver un cilindro de glóbulos rojos a la derecha del glomérulo. El panel B (tinción argéntica ) muestra el mismo glomérulo, resaltando como se rompe en la membrana basal glomerular (punta de flecha negra) y en la cápsula de Bowman (punta de flecha blanca). El panel C (tinción de inmunofluorescencia directa para IgG) muestra un patrón de tinción lineal en el glomérulo. Panel D (tinción con hematoxilina y eosina) muestra tres arteriolas (puntas de flecha) con fibrina luminal, fragmentos de glóbulos rojos y restos cariorréxicos



COMENTARIO
La glomerulonefritis rápidamente evolutiva se caracteriza por lesión glomerular severa  inmunomediada. La biopsia renal o pulmonar, así como una evaluación serológica integral, guía el proceso de diagnóstico La microscopía óptica del tejido  renal en la biopsia típicamente muestra inflamación glomerular, necrosis y formación de semilunas. La inmunofluorescencia directa reduce los diagnósticos  diferenciales. Un patrón punteado o granular es evidencia de un proceso de deposición inmune como nefritis lúpica. La deposición lineal de autoanticuerpos a lo largo de las membranas basales glomerulares es patognomónica de la enfermedad anti-GBM. Un patrón  negativo o pauci-inmune (sin anticuerpos detectables o complemento) está asociado con el síndromes de vasculitis asociados a ANCA de la granulomatosis con poliangeítis, de la  poliangeítis microscópica, y de la granulomatosis eosinofílica con poliangeítis.1
La enfermedad anti-GBM es una enfermedad pulmonar-renal  que a menudo se manifiesta tanto con glomerulonefritis y hemorragia alveolar. Esta enfermedad es causada por autoanticuerpo mediando la lesión a la membrana basal glomerular y alveolar. El autoanticuerpo se expresa contra el no dominio  no colágeno  1 de la cadena alfa3 colágeno tipo IV específico para  membranas de glomérulos y alvéolos.2 La participación pulmonar se ve en 30 a 60% de los pacientes en la presentación, es más común entre fumadores que no fumadores, 3 y se manifiesta por tos, hemoptisis, disnea e hipoxemia, con infiltrados alveolares extensos en las imágenes de tórax.
La enfermedad por anticuerpos Anti-GBM es rara, con una prevalencia estimada de menos de 1 caso por millón de personas por año, y generalmente se asocia con una glomerulonefritis rápidamente progresiva sin síntomas prodrómicos Esta enfermedad exhibe una distribución  bimodal; los  adultos más jóvenes (20 a 40 años de edad) son más comúnmente hombres y típicamente se presentan con un síndrome pulmonar-renal, mientras que los pacientes mayores (60 años o más) tienden a ser mujeres y a menudo se presentan con afectación renal aislada 4
La enfermedad pulmonar-renal asociada a ANCA es definida por la presencia de una vasculitis  necrotizante pauciinmune de vasos pequeños con un patrón citoplasmático o  perinuclear en la inmunofluorescencia en el ensayo ANCA o por la detección de autoanticuerpos séricos contra la mieloperoxidasa o laproteinasa 3 de los neutrófilos 3.5 Aproximadamente 90% de ANCA con patrón citoplasmático son  proteinasa 3 ANCA, y el 90% de los ANCA con tinción perinuclear son mieloperoxidasa.1 Las manifestaciones sistémicas usualmente se desarrollan  antes del compromiso renal o pulmonar y puede incluir fiebre, malestar, mialgia, artralgia, neuropatía y otros síntomas de disfunción orgánica. Vasculitis asociada a ANCA generalmente ocurre en adultos de 50 a 70 años de edad, y la la incidencia anual se estima en 10 a 20 casos por millón de personas por año.6 Las glomerulonefritis rápidamente progresiva con ANCA coexistentes con anticuerpos anti-GBM es denominada enfermedad con doble anticuerpo positivo.7 Hasta un tercio de los pacientes con anticuerpos anti-GBM también tienen ANCA (generalmente ANCA mieloperoxidasa) .8,9 Aproximadamente el 5% de los pacientes que inicialmente son positivos para ANCA se encuentran QUE tienen anticuerpos anti-GBM.8 ANCA y anti- GBM no reaccionan entre sí, y ANCA no interactúa con el colágeno tipo IV.
Un mecanismo propuesto para la enfermedad por doble anticuerpo positiva es una vasculitis  inicialmente asociada a ANCA que causa lesión de membrana basal glomerular, con exposición de la antígenos de membrana que desencadenan posteriores anticuerpos anti- GBM.10
Pacientes con enfermedad doble positiva a anticuerpos tienen una clínica  híbrida, pronóstico y características patológicas de la enfermedad anti-GBM y vasculitis asociadas a ANCA.  Tales pacientes a menudo tiene manifestaciones de enfermedad extrarrenales   ANCA asociado al tiempo que exhiben más disfunción renal fulminante similar a la observada en pacientes con enfermedad anti-GBM.11 Independencia de diálisis a los 12 meses después del inicio de la enfermedad de doble anticuerpo positivo en estos pacientes varían del 26 al 53%; este grado de la recuperación renal es similar a la observada en la enfermedad anti- GBM8,12 Terapia para la enfermedad  doble positivo  refleja el tratamiento para la enfermedad anti- GBM y típicamente implica dosis altas glucocorticoides, ciclofosfamida y plasmaféresis. 8,9,11,12 La serie de casos sugiere que es poco probable que los tratamientos mejoren la función renal en pacientes que inicialmente dependen de diálisis o que tiene una biopsia que muestra un alto porcentaje de glomérulos con semilunas, aunque las manifestaciones no renales pueden disminuir. A diferencia de la enfermedad anti-GBM, las vasculitis asociada a ANCA tiene propensión a recaer. Seguimiento a largo plazo de pacientes con enfermedad doble positiva a anticuerpos sugiere que casi la mitad tiene recaída de la enfermedad dentro de 10 años, una tasa de recaída que es similar a la de pacientes con vasculitis asociada a ANCA.12 Por lo tanto, la terapia inmunosupresora prolongada con o sin glucocorticoides es obligada  en la enfermedad de doble anticuerpo positivo.
Este paciente tenía características patológicas híbridas de ambas enfermedades, incluida la destrucción glomerular grave típico de la enfermedad anti-GBM y microangiopatía trombótica intrarrenal  descrita con las vasculitis asociada a ANCA.13 Los síntomas iniciales de este paciente (tos, escasa hemoptisis, fiebre, escalofríos, artralgia y persistencia del malestar) eran característicos de una infección del sistema respiratorio. Después de dos visitas de atención urgente, una cita con su médico de atención primaria proporcionó una oportunidad para ampliar el diagnóstico diferencial. Sin embargo, la leucocitosis leve, la opacidad focal vista en la radiografía de tórax, y el nivel de creatinina sérica normal no fue altamente sugerente de un traastorno multisitémico pulmonar-renal u otro trastorno. Un análisis de orina realizado en cualquiera de las evaluaciones anteriores del paciente podrían haber revelado hematuria o cilindros, que hubiesen  provocado pruebas serológicas para enfermedades pulmón-riñón y podrían haber llevado a un tratamiento más temprano para prevenir la insuficiencia renal.  Cuando el paciente regres, su grave lesión renal condujo a análisis serológicos inmediatos y biopsia renal. Como este caso muestra, pruebas serológicas completas en el contexto de glomerulonefritis rápidamente progresiva puede duplicar el diagnóstico.





Traducción de:
“Double Trouble”
Christopher Smith, M.D., Gurpreet Dhaliwal, M.D., Sanjay Saint, M.D., M.P.H., Evan A. Farkash, M.D., Ph.D., and Puneet Garg, M.D.
NEJM

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