Paciente varón de 46 años con fiebre, odinofagia, disfagia, babeo, y disfonía. Epiglotitis.

Radiografía de cuello de un hombre de 46 años que se presentó al departamento de emergencias por fiebre de 3 días de evolución, disfagia, odinofagia, babeo y disfonía.

Cuál es el diagnóstico?

La Rx muestra el clásico signo del pulgar (classic "thumbprint sign") (Fig 1 flecha) característico de la epiglotitis. El paciente tuvo un distress respiratorio progresivo, y requirió una intubación de urgencia. En la laringoscopía directa se observó una epiglotis inflamada. La vía aérea estaba casi completamente obstruída y permitió solo el pasaje de un tubo endotraqueal de pequeño calibre.
Se comenzó la terapia con amoxicilina-clavulánico y corticosteroides. El paciente se recuperó bien, y el tubo endotraqueal fue retirado al 5º día.

Figura:
Clásico signo del pulgar ("thumbprint sign") (flechas) característicos de la epiglotitis.

Antes del uso difundido de la vacuna contra Haemophilus influenzae tipo B, la epiglotitis ocurría principalmente en niños. Recientemente, la incidencia ha disminuido entre los niños y ha aumentado entre los adultos. (1) La epiglotitis del adulto es diferente de su contrapartida pediátrica, en el sentido de que la identificación del germen es menos común (2) y la mortalidad mayor. De 15% a 21% de los pacientes requieren ya sea intubación endotraqueal o traqueostomía de emergencia. (1,3) Los casos restantes pueden ser tratados solamente con antibióticos. En ciertos casos los corticoides intravenosos pueden ser beneficiosos.
El síntoma más común es el dolor de garganta, odinofagia y disfonía. (3) La Rx lateral de cuello tiene una sensibilidad de 88%, mientras que la laringoscopía es el procedimiento de mayor precisión diagnóstica. (2) El reconocimiento temprano de esta condición y la preservación de la permeabilidad de la vía aérea es crucial para evitar una posible evolución fatal.

Traducción de:
Adult epiglottitis
Che-Kim Tan, Khee-Siang Chan and Kuo-Chen Cheng
Department of Intensive Care Medicine, Chi-Mei Medical Center, Yungkang, Tainan, Taiwan
CMAJ. 2007 February 27; 176(5): 620, 624.

Conclusiones del Caso.

La epiglotitis, también llamada supraglotitis, es una inflamación de la epiglotis, y estructuras adyacentes supraglóticas.

Recuerdo anatómico.

la epiglotis forma la pared posterior del espacio valecular debajo de la base de la lengua (Figura 2). Está conectada al cartílago tiroides y al hueso hioides por ligamentos. La epiglotis es un fino cartílago que está cubierto anteriormente por una capa de epitelio escamoso estratificado. Esta capa escamosa también cubre el tercio superior de la superficie posterior, donde se une al epitelio respiratorio que se extiende a la laringe. La capa epitelial escamosa es redundante sobre el cartílago, creando un gran espacio potencial o virtual.

Figura 2.
Anatomía de la laringe supraglótica.

Patogénesis.

La epiglotitis infecciosa es una celulitis de la epiglotis, el pliegue aritenoepiglótico, y tejidos adyacentes. Resulta de una bacteriemia y/o invasión directa de las capas epiteliales por el organismo patógeno. La naso faringe es la fuente primaria de los patógenos en la epiglotitis. El trauma microscópico de la superficie epitelial (por ejemplo daño mucoso durante una infección viral o el trauma producido por alimentos durante la deglución) puede ser un factor predisponente.La inflamación de la epiglotis resulta del edema y acumulación de células inflamatorias en el espacio potencial o virtual, entre la capa epitelial escamosa y el cartílago epiglótico. La inflamación progresa rápidamente hasta afectar a la laringe supraglótica (incluyendo el piegue aritenoepiglótico y la aritenoides). La región subglótica generalmente no se afecta; la inflamación es detenida por el epitelio fuertemente adherido al cartílago a nivel de las cuerdas vocales.La inflamación supraglótica reduce el calibre de la vía aérea, causando un flujo aéreo turbulento durante la inspiración (estridor)
La obstrucción de la vía aérea, que puede resultar en paro cardiorespiratorio, es rápidamente progresivo. Los signos de obstrucción de la vía aérea (estridor, ronquido inspiratorio, retracción intercostal y supraesternal, taquipnea, y cianosis) pueden estar ausentes hasta muy tardíamente en el curso de la enfermedad, cuando la obstrucción de la vía aérea es casi completa.
Etiología.

Causas infecciosas:La epiglotitis puede ser causada por un número de bacterias, virus y hongos. En niños previamente sanos las bacterias son la causa más frecuente.
En los niños el Haemophilus influenzae tipo b (Hib) es el agente infeccioso más común, aunque bajó después de la vacunación masiva. Otros H. influenzae (tipos A, F), estreptococos y estafilocoscos.
En adultos una variedad de bacterias, virus y hongos pueden ser causa: Haemophilus influenzae type b (Hib) H. influenzae types A y F, Haemophilus parinfluenzae, Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus, Beta-hemolytic streptococci: Grupos A, B, C, F, G, Pasteurella multocida, Moraxella catarrhalis, Klebsiella pneumoniae, Neisseria spp, Escherichia coli, Enterobacter cloacae, Pseudomonas aeruginosa(inmunocomprometidos).
Causas virales: Herpes simplex virus tipo 1, Varicella zoster virus, Parainfluenza virus tipo 3, Influenza B virus, Epstein-Barr virus.
Fúngicas: Cándida (inmunocomprometidos).

Causas no infecciosas:Causas traumáticas: incluyen injuria térmica, cuerpos extraños, e ingestión cáustica. La epiglotitis también puede raramente ocurrir como complicación de transplante de órgano sólido o médula ósea (por ejemplo como manifestación de enfermedad linfoproliferativa o enfermedad de injerto vs huésped).
Los factores de riesgo en niños incluyen la vacunación incompleta, mientras que en los adultos, las comorbilidades como la hipertensión arterial, la diabetes mellitus, el abuso de sustancias, y las deficiencias inmunes.

Manifestaciones Clínicas.

La epiglotitis sospechada es una emergencia médica!!!

Presentación

El objetivo primario en el manejo de pacientes con epiglotitis es hacer un diagnóstico definitivo e iniciar tratamiento antes del comienzo de la obstrucción de la vía aérea. El foco del tratamiento es el mantenimiento de la vía aérea. En pacientes con total o casi total obstrucción de la vía aérea, el control de la vía aérea necesariamente precede a la evaluación diagnóstica.Los hallazgos clínicos de obstrucción de la vía aérea difieren con la edad, la severidad, y la etiología. Los niños pequeños, clásicamente se presentan con dificultad respratoria, ansiedad, y la característica postura en “trípode” o de “olfateo” (“tripod” u “sniffing”) (Figuras 3 y 4)

Figura 3.
La posición en “trípode” (el tronco inclinado hacia adelante, el cuello hiperextendido, y el mentón apuntando hacia adelante) es indicativo de epiglotitis. Nótese la apariencia tóxica del niño.

Figura 4.
Esta niña de 4 años tiene epiglotitis causado por Haemophilus influenzae tipo b. A) Ella prefiere estar sentada y parece ansiosa. B) La niña asume la característica posición de olfateo o de aspirar, posición que maximiza la permeabilidad de la vía aérea.

Sin embargo, la presentación puede ser sutil (Figura 5). Los niños mayores, y adolescentes pueden presentarse con dolor de garganta severo pero con examen orofaríngeo relativamente normal.





Figura 5
Este niño de un año parece levemente ansioso pero mucho menos tóxico que los pacientes con la presentación clásica.

Niños.

El inicio abrupto y la rápida progresión (en horas) de disfagia, babeo, y dificultad respiratoria, son los marcadores de la epiglotitis en niños.Aunque muchos pacientes tienen antecedentes menores de síntomas del tracto respiratorio superior, la duración usual de la enfermedad es de menos de 24 horas, y frecuentemente menos de 12 horas.El inicio súbito de fiebre alta (entre 38,8ºC y 40,0ºC), dolor de garganta severo, odinofagia y babeo son comunes. Los niños con epiglotitis usualmente aparecen tóxicos; sin embargo, hay un amplio espectro de severidad. Hay dificultad inspiratoria, ansiedad, alteraciones del sueño, e irritabilidad. La palabra es apagada, pero no es disfónica ni hay ronquera hasta más avanzada la enfermedad. Adoptan la actitud en trípode y son reacios a acostarse.

Síntomas en niños:

• Dificultad respiratoria(80%).
• Estridor (80).
• Voz apagada o ronquera (79%.
• Faringitis (73%).
• Fiebre (57%).
• Dolor de garganta (50%).
• Dolor en región anterior del cuello (38%).
• Tos (30%).
• Dificultad deglutoria (26%).
• Cambios en tono de voz (20%).

Adultos.Los síntomas de presentación de la epiglotitis en adultos incluyen:

• Dolor de garganta u odinofagia (90 a 100%).
• Fiebre de más de 37,5 ºC (26 a 90%).
• Voz apagada (50 a 80%).
• Babeo (15 a 65%).
• Estridor o compromiso respiratorio (33%.
• Ronquera (20 a 40%).

La progresión de los síntomas en adultos es más lenta que en niños. En una serie de 106 pacientes, 65 por ciento se presentaron dos días después del inicio de los síntomas de inicio, pero 9% se presentaron más de una semana después.

Examen.

Examen en niños:El examen de un niño en quien se considera el diagnóstico de epiglotitis, debe realizarse en un ámbito en el cual la vía aérea pueda ser desobstruida inmediatamente si fuera necesario, como en una sala de cirugía, un departamento de emergencias o una unidad de cuidados intensivos.Los esfuerzos en el examen deben ser individualizados y de acuerdo a la severidad de la enfermedad del niño. Hay reportes de paro cardiorespiratorio durante los intentos d evisualizar la epiglotis. Esos episodios han sido atribuidos a obstrucción funcional de la vía aérea (lo que resulta en un esfuerzo respiratorio adicional secundario a incremento de la ansiedad) y/o agravamiento de la vía aérea causada por la posición supina.

• Dificultad respiratoria moderada a severa: En niños con moderada a severa dificultad respiratoria y elementos clínicos de epiglotitis (por ejemplo ansiedad, “sniffing”(Fig 4), y signos d ecompromiso de vía aérea superior, particularmente estridor, babeo, o postura en “trípode” (Fig 3)), debe sospecharse epiglotitis sin realizar un examen intraoral. Debe mantenerse al niño lo más calmado posible, y acompañárselo a la sala de operaciones con un experimentado anestesista o cirujano. En la sala de operaciones, la epiglotis y la vía aérea deben ser visualizadas vía laringoscopía directa o broncoscopía, y en algunas circunstancias controladas, debe establecerse una vía aérea artificial.

• Dificultad respiratoria leve: en niños en quien la epiglotitis sea una posibilidad, pero en quien, otros diagnósticos sean considerados más probables, el niño debe ser colocado con delicadeza en posición sentado, preferentemente en las rodillas de uno de sus padres, y examinado con cuidadosa dedicación con un bajalenguas o laringoscopía indirecta (por ejemplo un examen con espejo o nasofaringoscopio flexible). Este examen también debe realizarse en un ámbito donde pueda asegurarse la permeabilidad de la vía aérea si esto fuera necesario, en el departamento de emergencias, sala de operaciones o unidad de cuidaos intensivos dependiendo del grado de dificultad respiratoria. Como alternativa, para niños en quienes un examen oral aumenta mucho la ansiedad, una Rx lateral de cuello puede ser obtenida.

Hallazgos del examen: El examen de la cavidad oral y la orofaringe en pacientes con epiglotitis es normal en la mayoría de los pacientes. Puede verse aumento de secreciones. El complejo laringotraqueal puede ser doloroso a la palpación, particularmente en la región del hueso hioides.
Los hallazgos en la epiglotitis incluyen: inflamación y edema de las estructuras supraglóticas (epiglotis, pliegue aritenoepiglótico, y cartílago aritenoides) (Figura 6). Las cuerdas vocales falsas pueden estar comprometidas.

Figura 6.
Una epiglotis hinchada, de aspecto de cereza, y un tubo endotraqueal pasando por su región posterior.

Laboratorio:

Los estudios de laboratorio no deben ser llevados a cabo en pacientes con sospecha de epiglotitis hasta que la vía aérea sea asegurada. El laboratorio debe incluir examen completo de sangre con recuento diferncial, cultivos de sangre, y cultivo epiglótico en los pacientes intubados. La mayoría de los pacientes tienen recuento elevado de glóbulos blancos, pero este es un dato inespecífico.

Hallazgos radiográficos.

La Rx de partes blandas de región lateral de cuello puede confirmar el diagnóstico de epiglotitis pero no es necesario en muchos casos. La Rx puede ser más útil en pacientes en quienes la epiglotitis es una posibilidad pero otras condiciones son más probables. Si hay que trasladar al niño a la sala de rayos por no contarse con equipo portátil, este debe ir acompañado por un clínico experimentado en manejo de la vía aérea.

Los hallazgos radiográficos incluyen:

• Una epiglotis agrandada protruyendo en la pared anterior de la hipofaringe (el “signo del pulgar” "thumb sign") (Fig 7). En adultos con epiglotitis, el ancho de la epiglotis es usualmente de más de 8 mm.

Figura 7.
A) Epiglotis normal en la Rx lateral de cuello, con un dibujo de dicha región en cuadro B. En los cuadros C yD un paciente con epiglotitis.

• Pérdida del espacio aéreo vallecular, un hallazgo que puede ser pasado por alto.
• Engrosamiento de los pliegues aritenoepiglóticos (Figura 8). En adultos con epiglotitis, el ancho de los pliegues aritenoepiglóticos son usualmente de más de 7 mm.

Figura 8.
Radiografía lateral de cuello que demuestra una epiglotis hinchada (flecha) y pliegues aritenoepiglóticos en un niño con epiglotitis debida a Haemophilus influenzae tipo b. La epiglotis hinchada es a menudo llamada “signo del pulgar”

• Hipofaringe distendida (inespecífica)
• Rectificación de la lordosis cervical fisiológica (inespecífico).

Complicaciones:

• Obstrucción de la vía aérea.

• Absceso epiglótico. Puede resultar de una infección coalescente o una infección secundaria de un mucocele epigótico. El absceso epiglótico ocurre predominantemente en adultos y puede complicar al 30% de los pacientes. Estos pacientes tienen más riesgo de compromiso de la vía aérea. Puede verse por laringoscopía o por TAC, que debe realizarse solo en pacientes estables. Requiere drenaje además de antibióticos.

• Infección secundaria (neumonía, adenitis cervical, celulitis, artritis séptica, y meningitis) que ocurren como consecuencia de bacteriemia o extensión directa.

• Epiglotitis necrotizante, que es un complicación rara de la epiglotitis en pacientes con inmunodeficiencias (HIV, linfohistiocitosis hemofagocítica).

• Muerte, en niños menos de 1% y adultos menos de 3,3%. La mayoría de las muertes son por obstrucción de la vía aérea y ocurren camino del hospital o rápidamente después del arribo al mismo.

Diagnóstico:

El diagnóstico de epiglotitis se hace por visualización directa de la epiglotis (Figura 9) o por demostraciónde hinchazón epiglótica en la Rx lateral de partes blandas de cuello (Figura 7).






Figura 9.
Epiglotis normal y epiglotitis.
A) Epiglotis normal. B) Edema y eritema característicos de la epiglotitis aguda.



Microbiología.El diagnóstico etiológico debe hacerse por cultivo del organismo patógeno de la sangre o de la superficie de la epiglotis. El hisopado de la epiglotis es dificultoso, puede ser peligroso, está contraindicado en pacientes no intubados, y son positivos en 33 a 75% de los pacientes con epiglotitis. Los hemocultivos son positivos en 70% de los casos en niños y entre 0 y 17% en adultos.


Diagnóstico diferencial.

El diagnóstico diferencial de la epiglotitis incluye otras causas de obstrucción de la vía aérea incluyendo:

• Laringotraqueítis (crup) o crup espasmódico (respuesta angioedema-like con menos inflamación visible por laringoscopía).

• Uvulitis.

• Traqueítis bacteriana.

• Abbsceso peritonsilar o retrofaríngeo.

• Cuerpo extraño alojado en la laringe o en la valécula.

• Angioedema (anafilaxia o angioedema hereditario)

• Anormalidades congénitas de la vía aérea.

• Difteria.

Tratamiento y Prevención.Principios generales.

Hay dos aspectos claves del tratamiento de la epiglotitis:

• Mantenimiento de la vía aérea.

• Administración de agentes antimicrobianos apropiados. Los antimicrobianos pueden no ser necesarios en los raros casos en quienes la causa del edema epiglótico es claramente conocido, como los causados por injuria térmica, inhalacional, química o térmica.
Los pacientes con sospecha de epiglotitis deben ser monitoreados cautelosamente por clínicos capaces de llevar a cabo una rápida resucitación, en un ámbito con equipamiento necesario para la estabilización de la vía aérea y ventilación (por ejemplo en departamento de emergencias, sala de operaciones o unidad de cuidados intensivos).
Se debe administrar oxígeno humidificado si está indicado.
El manejo de la vía aérea es crítico en estos pacientes, y si es necesario deben ser intubados por personal altamente entrenado. En ocasiones puede estar indicada la cricotirotomía. En los niños, dado el pequeño diámetro de la vía respiratoria y el riesgo de la progresión rápida a obstrucción completa, muchas veces se requieren la colocación de una vía aérea artificial, aún en aquellos que no presenten una dificultad respiratoria muy importante. Con la intubación precoz, se logró disminuir la mortalidad en una serie de 749 casos de epiglotitis de 6% a menos de 1%. Esta tendencia a la intubación precoz es mayor en niños de menos de 6 años de edad, y en algunas situaciones como la de aquellos pequeños para la edad, obesos, o la presencia de enfermedades caríacas, pulmonares, o metabólicas.
En adultos el manejo de la vía aérea es controversial. Algunos autores sugieren que se debe colocar una vía aérea artificial en adultos con epiglotitis, mientras que otros sugieren un approach m´ñas selectivo, basados en los hallazgos de la laringoscopía.
En general, los adultos con epiglotitis y severa dificultad respiratoria (por ejemplo con estridor, babeo, posición sentada erecta, cianosis), o 50% de obstrucción de la luz en la laringoscopía, deben someterse a la colocación de una vía aérea artificial. Los que tienen menos de 50% de compromiso de la luz laríngea deben ser cuidadosamente monitoreados en una unidad de cuidados intensivos sin colocación de una vía aérea artificial.
La administración de oxígeno humidificado suplementario puede ser administrado.

Para resumir, las indicaciones de la colocación de una vía aérea artificial en pacientes con epiglotitis son:

• Edad menor de 4 a 6 años, especialmente con comorbilidades.

• Severa dificultad respiratoria (“sniffing”, o posición en “trípode”), estridor, babeo, cianosis.

• Absceso epiglótico.

• Rápido inicio y progresión de los síntomas.

• Más de 50% de obstrucción de la luz laríngea.

• Comorbilidades como diabetes o inmunodeficiencias (especialmente en adultos)

La elección del tipo de vía aérea se establece de acuerdo a la situación médica en particular, y a la experiencia del médico que lleva a cabo el procedimiento.

• Intubación endotraqueal. Si puede ser exitosamente llevada a cabo, la intubación endotraqueal (nasotraqueal u orotraqueal) es preferida a la traqueostomía. La intubación endotraqueal se asocia a duración más corta de la intubación y menor tiempo de internación. La intubación nasotraqueal es preferida a la orotraqueal debido a que es más fácil de mantener el tubo endotraqueal en su lugar. Las complicaciones a largo plazo de la intubación nasotraqueal son raras.

• Traqueostomía. La traqueostomía se reserva para pacientes en quienes la intubación endotrqueal no es posible.

• Cricotiroidotomía. La cricotiroidotomía quirúrgica (cricotirotomía) puede ser necesaria si ni la intubación endotraqueal ni la traqueostomía pueden ser llevadas a cabo.

Criterios de extubación.La intubación por 2 a 3 días es usualmente necesaria, antes de que la extubación pueda ser llevada a cabo con seguridad. Los criterios de extubación incluyen la resolución de la hinchazón epiglótica/supraglótica, indicada por laringoscopía y/o escape de aire de la vía aérea peritubo, resolución de la fiebre,y capacidad de tragar confortablemente.

Glucocorticoides.El rol de los glucocorticoides en el manejo de la vía aérea de los pacientes con epiglotitis es controversial. El uso racional inicial de glucocorticoides reduce la inflamación y mejora el pasaje de aire por la vía aérea.
Sin embargo se sugiere que no sean usados rutinariamente en el tratamiento inicial de los pacientes con epiglotitis, y se los reserva para aquellos pacientes que no se han podido extubar después de varios días de terapia antimicrobiana apropiada.

Terapia antimicrobiana empírica.La epiglotitis es una entidad infecciosa que pone en riesgo la vida, por lo tanto, la terapéutica dee ser iniciada antes del resultado de los cultivos. El régimen antibiótico debe tener cobertura para los siguientes patógenos:
• Haemophilus influenzae tipo b.
• Neumococo resistente a penicilina.
• Estreptococo beta hemolítico.
• Estafilococo aureus, incluyendo los meticilino resistentes de la comunidad.
La elección del agente depende del patrón de resistencia de los patógenos y del estado del paciente. Se sugiere una combinación de una cefalosporina de tercera generación (ceftriaxona o cefotaxima) y un agente antiestafilocóccico meticilino resistente (clindamicina, vancomicina). Se usa vancomicina cuando hay sepsis severa, aquellos que tienen meningitis concomitante, y en lugares donde hay aumento de la prevalencia de estafilococo aureus meticilino resistente, y resistentes a clindamicina.
Si hay alergia a betalactámicos se puede usar vancomicina más una quinolona.
Con el arribo de los cultivos, la terapia debe ajustarse a la sensibilidad del antibiograma.
La duración del tratamiento es de 7 a 10 días dependiendo de la respuesta clínica. Si hay bacteriemia documentada se requiere más tiempo, lo mismo que en meningitis o inmunodeficiencia.
Después de unos días de control del cuadro se puede rotar a la vía oral.
Prevención.
La prevención de la infección por HiB a través de la inmunización y/o quimioproflaxis de los contactos pueden ser necesaria.

Fuente:
UpToDte.
Emedicine.com
The New England Journal of Medicine.
Canadian Medical Association Journal

Varón de 59 Años con Dolor en Cuello,Pérdida de Fuerzas en Miembros Superiores, y Parálisis de Nervios Craneales.

Un hombre de 59 años fue internado el último verano en el hospital por dorsalgia, debilidad en el brazo derecho, y parálisis de nervios craneales.
El paciente estaba en su estado usual de salud, cuando comenzó con fiebre de hasta 39,4ºC, asociado a rigidez de nuca. Él vió a su clínico de atención primaria, quien encontró trombocitopenia; diagnosticó enfermedad viral, y le administró antibióticos. La fiebre se resolvió dentro de los 5 días de comenzado el cuadro, y el recuento de plaquetas volvió a lo normal dentro de las 2 semanas. Sin embargo, las molestias en cuello persistieron y gradualmente fueron empeorando. Una semana antes de la internación, se agregó adormecimiento en la mano derecha, seguido de pérdida de fuerza en mano derecha y cuello en el transcurso de 3 días.
Cuatro días antes de la internación, el paciente fue evaluado por un ortopedista. Se le hizo una RMN de cuello 2 días más tarde, la cual reveló cambios degenerativos a múltiples niveles de la columna, desde C3 hasta T2, con una hernia central a nivel de C3-C4, y leves protrusiones a otros niveles cervicales. Un electrocardiograma fue normal. Se le administró ibuprofen, metocarbamol, y oxicodona/acetaminofen. El brazo derecho se tornó más débil, y el dolor se hizo más agudo y severo (9 en una escala de 1 a 10, con 1 siendo el menos severo), irradiado hacia abajo en la columna.
El día antes de la admisión al hospital, desarrolló ptosis palpebral izquierda y diplopia. El día de la internación, el paciente fue visto en otro hospital.
Él paciente no tuvo fiebre, cefalea, náuseas, vómitos, o rash cutáneo. La presión arterial era de 156/85 mmHg, el pulso 101 por minuto, y la temperatura de 36,1ºC. La saturación de oxígeno era de 95% mientras el paciente respiraba aire ambiente. La mirada estaba dirigida a la derecha, y la fuerza en la mano derecha estaba disminuida.
Se le administró hidromorfona intravenosa para controlar el dolor. La TAC de cráneo no mostró alteraciones sugestivas de enfermedad aguda. Fue trasladado al departamento de emergencias del hospital.
Un año antes se había diagnosticado diabetes mellitus, y era manejado con glipizida (5 mg/día) En el pasado había sido realizada una laminectomía lumbar. Tenía antecedentes de fumador de 30 pack year, y antecedentes de tos no productiva; no tomaba alcohol ni usaba drogas ilícitas. No era alérgico a ninguna medicación. Estaba casado, trabajaba como agrimensor, y vivía en una zona boscosa del área norte de Boston, tenía 2 perros, y jugaba golf frecuentemente. El había sido picado por garrapatas en el pasado pero no recientemente, y las picaduras no habían sido seguidas de rash. Su abuela materna había vivido más de 100 años y había tenido cáncer de mama, y otro abuelo también había padecido cáncer. Sus padres e hijos estaban en buen estado de salud.
En el examen, el paciente parecía estar alerta, pero sentía un malestar general, y se quejaba de dolor en cuello, dorso, y ojo izquierdo. La presión arterial era de 163/89 mmHg; el resto de los signos vitales eran normales. Había dolor a la palpación de la órbita y el globo ocular izquierdos; las pupilas tenían 3 mm de diámetro, eran redondas y reactivas a la luz. Los campos visuales y la agudeza visual eran normales, y las papilas ópticas eran de bordes nítidos. Estaba presente una ptosis izquierda, y el paciente mantenía el párpado cerrado debido a diplopia. Él era incapaz de mirar hacia adentro, elevar totalmente o cerrar su ojo izquierdo. Había cierre incompleto de ambos párpados contra una resistencia. No había nistagmo. El reflejo corneano y del estornudo estaban presentes y eran simétricos. El reflejo maseterino era normal, con fuerza normal en los músculos pterigoideos, maseteros y temporales. El plieque nasolabial estaba aplanado, y la risa era asimétrica. Había debilidad leve de hombros en la elevación de los hombros bilateralmente pero no de los músculos esternocleidomastoideos. La fuerza muscular estaba reducida en ambos brazos y era de 3/5 en los flexores de muñeca derecha, extensores de muñeca, y músculos interóseos; era normal (5/5) en otros grupos musculares. La masa muscular y el tono era normal. La sensibilidad superficial, y la sensibilidad al pinchazo , así como a la temperatura en la mano derecha y en el antebrazo estaban disminuidos. Los reflejos bicipital y tricipital eran 2 en el lado izquierdo, y estaban ausentes en el derecho; los reflejos patelares eran de 3 bilateralmente, y ambos reflejos aquíleos eran de 1; un reflejo de Babinski estaba presente del lado izquierdo. En el test índice-nariz había marcada dismetría bilateralmente, y la marcha era tambaleante. El resto del examen físico era normal.
El paciente fue admitido en el hospital. Su capacidad vital estaba entre 3 y 3,7 litros. Los niveles de electrolitos séricos, calcio, fósforo, proteínas, albúmina y globulinas, los tests de función renal y hepática, y un hemograma eran todos normales. La glucemia era de 210 mg/dl, y el sodio de 134 mmol/l. Una punción lumbar reveló una presión de apertura de 266 mm H2O; los resultados del test de líquido cefalorraquídeo son mostrados en la Tabla 1 y Tabla 2. La tinción de Gram mostró células mononucleares pero no microorganismos. La RMN de cerebro no se podía apreciar correctamente por artefactos de movimiento, pero mostraba realce de los nervios craneales quinto y tercero bilateralmente, con evidencias de enfermedad microangiopática. Se administró analgesia con narcóticos por el dolor. Al día siguiente, la fuerza muscular estaba disminuida a 3/5 en ambos brazos y 4/5 en ambas piernas. La eritrosedimentación era de 3 mm por hora. La RMN de la columna después de la administración de gadolinio reveló realce leptomeníngeo, que se extendía desde la región torácica inferior de la médula hasta el cono medular y afectaba las raíces de la cola de caballo.

Tabla 1. Resultados del Líquido Cefalorraquídeo.

Tabla 2. Resultados de los Tests Microbiológicos





El tercer día de internación, se repitió la punción lumbar, que mostró una presión de apertura de 24 mm H2O. El análisis del líquido cefalorraquídeo mostró un recuento elevado de linfocitos y células atípicas de origen incierto; el análisis por citometría de flujo reveló células grandes CD19+ y CD20-, que carecían de expresión de cadenas livianas en superficie, células T CD4+ y CD8+, y células B policlonales CD20+ (con expresión de cadenas livianas kappa y lambda).
El cuarto día de internación, desarrolló disnea y disartria. Su capacidad vital era de 2,8 litros. La Rx de tórax mostró volúmenes pulmonares escasos y opacidades parenquimatosas bibasales, consistentes con atelectasia. El nivel de antígeno carcinoembrionario era normal.
El ecocardiograma transtorácico reveló un ventrículo izquierdo dilatado, y una fracción de eyección de 60%, y pseudodisquinesia, sin fuente embolígena ni focos de probable infección. El día siguiente se comenzó con ceftriaxona intravenosa 2 grs/día.
Al sexto día de hospital, el paciente era incapaz de levantar su cabeza, el reflejo faríngeo estaba disminuido, y la disnea había aumentado. La capacidad vital era de 2,6 litros. La saturación de oxígeno disminuyó a 91% mientras el paciente respiraba aire ambiente; aumentó a 97% con administración de 2 litros de oxígeno por cánula nasal. La investigación de antígeno de citomegalovirus en suero fue negativo, la proteína C reactiva fue de 53,1 mg/litro, y el nivel de lípidos era normal. Una TAC mostró opacificación del lóbulo inferior izquierdo del pulmón, y atelectasia de la base del pulmón derecho, un quiste en el riñón derecho de 3 cm de diámetro, y múltiples lesiones de baja densidad en el hígado, sugestivas de quistes. La ultrasonografía de escroto era normal.
Al día siguiente, desarrolló insuficiencia respiratoria; la saturación de oxígeno era de 84% mientras el paciente respiraba aire ambiente, y aumentaba a 93% respirando oxígeno suplementario por cánula nasal; se le administró tratamiento con albuterol por medio de un nebulizador, y se le administró naloxona. La capacidad vital era de 1 litro, y la presión parcial de dióxido de carbono era de 64 mmHg. Se intubó la tráquea, y se comenzó con ventilación mecánica y sedación con propofol. El paciente fue transferido a la unidad de cuidados intensivos.
Los tests para anticuerpos anti citoplasma neutrofílico (ANCA) y factor reumatoideo fue negativo; un test para anticuerpos antinucleares fue positivo en una dilución de 1:160, con patrón moteado. Se llevó a cabo una nueva punción lumbar; el examen citológico del líquido cefalorraquídeo reveló linfocitos atípicos sospechosos de enfermedad linfoproliferativa; la tinción con Gram mostró células mononucleares y no mostró microorganismos. Un test de VDRL para sífilis fue negativo; otros resultados se muestran en la Tabla 1 y Tabla 2. Se le prescribió metronidazol por un día y luego fue discontinuado. Se comenzó con doxiciclina y aciclovir. Una PCR levada a cabo en la primera muestra de líquido cefalorraquídeo, reveló un único reacomodamiento del gen de la cadena pesada de la inmunoglobulina, sospechoso de población clonal de células-B.
Durante los siguientes 3 días, la máxima temperatura corporal fue de 37,9ºC. Los déficits neurológicos persistieron. Los resultados de otros tests adicionales solicitados estaban pendientes. El 11º día de internación se recibió el resultado de un test que fue diagnóstico.

Diagnóstico Diferencial.

Dr. David M. Greer: Puedo ver las imágenes?

Dr. Pamela W. Schaefer: Imágenes en T1 realzadas con gadolinio de la médula, muestran realce leptomeníngeo en la región de la médula torácica inferior, cono medular, y cola de caballo (Figura 1 A). Las imágenes del cerebro con gadolinio en T1 muestran realce del tercero y quinto nervios craneales bilateralmente. Figura 1 B a 1E).
Las imágenes en FLAIR (fluid-attenuated inversion recovery) de cerebro muestran focos aislados hiperintensos inespecíficos en la sustancia blanca. El diagnóstico diferencial de las enfermedades leptomeníngeas y compromiso de nervios craneales incluyen la enfermedad metastásica, así como los procesos inflamatorios e infecciosos.






Figura 1. RMN de Cerebro y Médula Espinal.
Imágenes en T1 con gadolinio de la columna lumbar (Panel A) demuestran suave realce leptomeníngeo rodeando el cono medular y a lo largo de la cola de caballo. Las imágenes en T1 a través del tronco cerebral, muestran realce bilateral del quinto nervio craneal bilateralmente (Panel B y C, flechas) y del tercer nervio craneal bilateral (Panel D y E, flechas).






Cuál es el Diagnóstico?

Dr. Greer: Este hombre de 59 años se presentó con una enfermedad febril acompañado por trombocitopenia transitoria, seguidos por inicio progresivo de síntomas neurológicos que incluian parálisis de múltiples nervios craneales(tercero izquierdo, séptimo bilateral, y posiblemente sexto izquierdo), debilidad motora e hiperreflexia en todas las extremidades, y fallo respiratorio. La RMN mostró realce leptomeníngeo de las raíces de la médula torácica y lumbar, y posiblemente varios nervios craneales, y el examen del líquido cefalorraquídeo mostró pleocitosis linfocitaria, con elevado nivel de proteínas y glucosa (aunque el nivel de glucosa sérica no fue chequeada concomitantemente en esta paciente que era diabética). En el momento de de la internación, nuestro diagnóstico diferencial incluyó procesos autoinmunes, inflamatorios, neoplásicos e infecciosos. (Tabla 3)

Tabla 3. Diagnóstico Diferencial.

Trastornos Autoinmunes.

Hay dos trastornos autoinmunes a considerar en este paciente: la polirradiculopatía inflamatoria desmielinizante aguda (el síndrome de Guillain-Barré), y la miastenia gravis.
La polirradículopatía inflamatoria desmielinizante aguda comúnmente se presenta con debilidad rápidamente evolutiva en un período de días a semanas, como se vió en este paciente. La debilidad, a menudo es ascendente, pero los brazos y la cara pueden afectarse primero. La debilidad orofaríngea puede desarrollar, así como el compromiso del diafragma con fallo respiratorio. La enfermedad es típicamente precedida por una enfermedad viral, y este paciente tuvo tal pródromo. Sin embargo, el líquido cefalorraquídeo es generalmente acelular, el nivel de proteínas está típicamente elevado, y las neuroimágenes son a menudo normales o muestran realces sutiles de las raíces nerviosas.
La miastenia gravis sería también una consideración en este paciente, ya que se presenta con debilidad progresiva o fluctuante, los músculos extraoculares y otros nervios craneales son comúnmente afectados. Puede ocurrir fallo respiratorio. La debilidad facial y del cuello es frecuente. Sin embargo, la miastenia gravis es típicamente indolora, y este paciente tenía dolor severo en cuello y dorsolumbar. Además, los pacientes con miastenia gravis típicamente tienen líquido cefalorraquídeo normal, así cono los estudios con neuroimágenes, ambos anormales en este paciente.

Trastornos Inflamatorios.

Los trastornos inflamatorios a considerar en este caso incluyen la granulomatosis de Wegener y la neurosarcoidosis.
La granulomatosis de Wegener es una vasculitis sistémica que comúnmente afecta al sistema nervioso central. Las órbitas están afectadas en aproximadamente 50% de los casos, a menudo conduciendo a proptosis; este paciente tenía dolor y sensibilidad a la palpación del ojo y la órbita derechos. Las parálisis de los nervios craneales pueden ocurrir (más comúnmente afectan el segundo, sexto, y séptimo nervios craneales), como en este paciente, y pueden desarrollar paquimeningitis, produciendo cambios como este paciente en la RMN. (1) Sin embargo, este paciente no tenía compromiso de otros órganos comúnmente afectados en la granulomatosis de Wegener; también, este paciente tuvo trombocitopenia, mientras que la granulomatosis de Wegener puede causar trombocitosis. Además los tests de ANCA son negativos.
Las manifestaciones neurológicas ocurren en hasta 5% de los pacientes con sarcoidosis. Las parálisis faciales ocurren hasta en 50% de tales pacientes y son a menudo bilaterales. (2) Este paciente tuvo dos hallazgos sugestivos de neurosarcoidosis: el realce leptomeníngeo y una pleocitosis mononuclear en el líquido cefalorraquídeo. Sin embargo, este paciente no tuvo otra manifestación de sarcoidosis, y los niveles normales de enzima convertidora de angiotensina en el suero y en líquido cefalorraquídeo hacen a este diagnóstico improbable.

Trastornos Infecciosos.

Las causas infecciosas potenciales del síndrome de este paciente incluyen neurosífilis, brucelosis, meningitis criptocóccica, y neuroborreliosis.
La meningitis sifilítica ocurre típicamente alrededor de 12 meses aproximadamente después de la primoinfección. La cefalea, los signos meníngeos, y la parálisis de los nervios craneales son comunes. La paquimeningitis puede afectar el cerebro, o la médula espinal, y cuando hay compromiso vascular puede causar stroke isquémico. (3) Aunque los hallazgos tanto del líquido cefalorraquídeo como de la RMN son consistentes con este diagnóstico, el test serológico fue negativo para sífilis.
La brucelosis puede causar un proceso agudo, subagudo o granulomatoso crónico con un amplio rango de manifestaciones neurológicas. Aunque nosotros consideramos a la brucelosis entre los diagnósticos diferenciales, los tests de aglutinación para brucella fueron negativos en este paciente, que además, no tenía factores de riesgo conocidos para brucelosis.
La meningitis criptocóccica fue también considerada, pero el paciente no tenía factores predisponentes conocidos para enfermedad criptocóccica; este diagnóstico fue rápidamente descartado con un test negativo para antígeno criptocóccico en líquido cefalorraquídeo.
Muchas características de la presentación de este paciente son compatibles con neuroborreliosis, o enfermedad de Lyme. El compromiso neurológico desarrolla en aproximadamente 15% de los pacientes con enfermedad de Lyme. Los tres hallazgos cardinales son la meningitis linfocitaria, las neuropatías craneales (el facial es el más comúnmente afectado, a menudo bilateralmente), y radiculitis dolorosas. (4) Las neuropatías periféricas pueden ocurrir, presentándose como radiculopatía, plexopatía, o polineuropatía difusa, confundiéndose o mimetizándose con la polirradiculopatía inflamatoria desmielinizante aguda (síndrome de Guillain-Barré). La RMN con gadolinio puede revelar realce de las raíces nerviosas, y en zonas de cerebro o médula espinal. El examen del líquido cefalorraquídeo revela pleocitosis linfocítica, a menudo hasta cientos de células. El nivel de proteínas puede estar levemente aumentado o normal, y el nivel de glucosa levemente disminuido o normal.
El cuadro clínico de este paciente, asociado a la presencia de anticuerpos de Lyme en el suero, confirmaron la exposición previa a garrapatas. Estos elementos son fuertemente sugestivos de enfermedad de Lyme. Sin embargo, el fallo respiratorio y la debilidad en el cuello son muy inusuales en la enfermedad de Lyme; esos hallazgos nos hicieron considerar diagnósticos alternativos, aún aunque el fallo respiratorio causado por parálisis diafragmática, ha sido reportado en le enfermedad de Lyme. (5)

Trastornos Neoplásicos.

Las metástasis leptomeníngeas de un tumor maligno, particularmente linfoma, son una importante consideración en este caso, y es motivo de particular preocupación cuando en el líquido cefalorraquídeo se ven linfocitos anormales. Los síntomas clínicos típicamente desarrollan en un período de días a semanas, e incluyen disfunción de nervios craneales, así como síntomas relacionados al compromiso de la médula espinal o sus raíces. (6) El realce leptomeníngeo es común. El líquido cefalorraquídeo es anormal, y la citometría de flujo puede ser útil en revelar una población anormal de células linfoides T o B. En este caso, la presencia de compromiso de nervios craneales, el compromiso de las raíces nerviosas, y el realce leptomeníngeo en la RMN son consistentes con invasión de las meninges por un proceso neoplásico, y la citometría de flujo, y el análisis genético molecular, aumentaron la sospecha de linfoma de células B. Por lo tanto, nosotros solicitamos consulta con el servicio de neuro-oncología.

Dr. Scott R. Plotkin: El servicio de neurooncología fue consultado para considerar la posibilidad de que este paciente tuviera un linfoma. Hubo dos posibles diagnósticos: linfoma primario de sistema nervioso central, y el compromiso leptomeníngeo por un linfoma sistémico.
El linfoma primario de sistema nervioso central es una forma rara de linfoma no-Hodgkin extranodal que afecta el cerebro, ojos y meninges; usualmente, se trata de un linfoma B de células grandes. El compromiso leptomeníngeo ocurre en hasta 40% de los pacientes con linfoma de sistema nervioso central, y es la única manifestación de enfermedad en el momento del diagnóstico en 8% de esos pacientes. (7,8)
El compromiso del sistema nervioso central como presentación de un linfoma sistémico, ocurre en alrededor de 2% de los pacientes con linfomas no-Hodgkin. (9)
El diagnóstico de compromiso leptomeníngeo de un linfoma sistémico, o el de un linfoma primario de sistema nervioso central se hace usualmente por análisis citológico del líquido cefalorraquídeo. Sin embargo, hasta el 40% de los pacientes con linfoma con linfoma sistémico, y examen citológico negativo, tienen linfoma leptomeníngeo que se confirma por anatomía patológica en la autopsia. (10) En pacientes con examen citológico negativo, el diagnóstico se basa en la presencia de imágenes compatibles en las imágenes, o de déficits neurológicos en un paciente con un linfoma conocido.
Este paciente tenía células atípicas en el líquido cefalorraquídeo, pero no tenía evidencias de linfoma primario de sistema nervioso central o de linfoma sistémico en los estudios de imágenes, incluyendo un ultrasonido de testículos.
Una importante parte de nuestra evaluación en este paciente fue revisar el líquido cefalorraquídeo con un patólogo. Esta consulta ocurrió en forma urgente un viernes a la tarde en el verano.

Discusión Patológica.

Dr. Robert P. Hasserjian: El recuento celular de las muestras de líquido cefalorraquídeo se muestran en la Tabla 2. En el examen morfológico, los linfocitos tenían un espectro de tamaños celulares e incluían muchas células grandes con formas atípicas y elementos plasmocitoides (Figura 2). La citometría de flujo mostró una mezcla de células T CD4+ y CD8+, células B, y células plasmáticas. Las células B no tenían expresión de cadenas livianas de superficie, pero el análisis de células permeabilizadas, mostró la presencia de cadenas livianas kappa y lambda, un hallazgo típico de las células plasmáticas. Sorprendentemente, un estudio con PCR reveló la presencia de reacomodamiento clonal del gen de cadena pesada de inmunoglobulinas.




Figura 2. Muestra de Líquido Cefalorraquídeo Obtenido en la Admisión.
La pleocitosis linfocitaria acompaña un espectro de formas pequeñas, medias y grandes formas atípicas con núcleos irregulares. Frecuentes formas plasmocitoides con citoplasma excéntrico, basofílico (flecha inserta) estaban presentes (tinción con Wright-Giemsa de la preparación citocentrífuga del líquido cefalorraquídeo)




El diagnóstico de linfoma típicamente requiere la integración de hallazgos morfológicos, inmunofenotípicos, genéticos, y la información clínica. En este caso, la morfología era marcadamente atípica y sostenía la posibilidad de linfoma. Sin embargo, la enfermedad leptomeníngea sin linfadenopatías, o masas extranodales sería altamente inusual para la presentación de un linfoma primario. (11) La citometría de flujo ayuda mucho en el diagnóstico de linfoma en el estudio de un líquido, y en este caso, la demostración en el citoplasma de inmunoglobulinas policlonales favoreció el diagnóstico de un proceso no-neoplásico. (12)
La amplificación por PCR de los genes de antígenos de receptores, es una técnica altamente sensible para detectar pequeñas poblaciones clonales de células linfoideas y es muy útil en la demostración de mínimas cantidades de enfermedad después de la terapia para linfomas. (13) Sin embargo, en un paciente sin antecedentes de linfoma, la PCR debe ser interpretada con precaución. La expansión clonal de células B, tal como se vió en este paciente, puede ocurrir en procesos inflamatorios, y han sido reportados en pacientes con esclerosis múltiple y en pacientes con enfermedad de Lyme. (14,15) Además, en casos de neuroborreliosis aguda, el líquido cefalorraquídeo muestra pleocitosis linfocitaria (promedio 160/mm3) y puede mostrar linfocitos marcadamente atípicos y plasmocitos simulando un linfoma. (16,17,18)

Dr. Plotkin: Después de revisar los hallazgos clínicos y patológicos junto al patólogo, concluimos que el diagnóstico de linfoma no era justificado.

Dr. Greer: Aunque estábamos muy procupados por la posibilidad de linfoma, nos tranquilizamos con esta consulta. En este punto, nuestro diagnóstico era neuroborreliosis, y solicitamos consulta con el servicio de enfermedades infecciosas.

Dr. Nancy Lee Harris (Patología): Aunque el Dr. Steere es un reumatólogo, no un especialista en enfermedades infecciosas, le solicité que discutiera las manifestaciones de neuroborreliosis, y que nos dijera si podía establecerse dicho diagnóstico en este caso.

Manifestaciones de Neuroborreliosis.

Dr. Allen C. Steere: Este paciente de 59 años tuvo fiebre, rigidez de nuca y trombocitopenia. Es esto suficiente motivo para sospechar el diagnóstico de enfermedad de Lyme? Él vivía en una zona boscosa del área de Nueva Inglaterra, y el inicio de los síntomas en la primera semana de julio estaría en el período pico del inicio de enfermedades infecciosas transmitidas por mordedura de garrapatas en esa región. (19) La mayoría de los pacientes con enfermedad de Lyme se presentan con una lesión en piel, que se expande conocida como eritema migrans, que ocurre en el sitio de la picadura de la garrapata. Este paciente no tuvo dicha lesión. (20) Sin embargo, la siguiente manifestación más común es el síndrome gripal, o síntomas influenza-like (fiebre, mialgias, cefalea, malestar), sin eritema migrans. (21) Como en este caso, esos pacientes pueden tener fiebre inicialmente y escalofrios durante varios días, dolor y rigidez en el cuello o en la región dorsolumbar asociado a cefalea. (22) En el examen físico, la rigidez de nuca es usualmente sutil. Además, son comunes las artralgias migratrices, que tampoco se presentaron en este paciente.
La trombocitopenia se presentó inicialmente en este caso. Este hallazgo debe despertar la sospecha de infección con uno de los dos agentes infecciosos que son ocasionalmente transmitidos por la ninfa Ixodes scapularis. (23,24) Anaplasma phagocytophilum (antiguamente conocido como ehrlichiosis granulocítica humana), que infestan los neutrófilos, pueden causar neutropenia, y Babesia microti, que parasita las células rojas, puede casuar anemia hemolítica; y ambos agentes pueden causar trombocitopenia. En contraste, la infección con Borrelia burgdorferi no está asociada usualmente a alteraciones hematológicas. En este paciente, la trombocitopenia no persistió.
Dentro de varias semanas, el paciente tuvo meningitis, neuritis craneal, y radículoneuritis, la tríada clásica de las alteraciones neurológicas de la enfermedad de Lyme. Sin embargo, la disartria y el compromiso respiratorio, que desarrolló en este paciente, son muy inusuales en la enfermeda de Lyme. La parálisis del nervio frénico en pacientes con enfermedad de Lyme puede casuar dificultad respiratoria (25) pero no disartria, y la radiografía de tórax no mostró un diafragma elevado. Hay un caso reportado en el que un paciente con enfermedad de Lyme temprana murió de un síndrome de distress respiratorio agudo, (26) pero este no fue el cuadro clínico en este caso. En Europa, donde Borrelia garinii es la causa más común de neuroborreliosis, han sido reportados varios casos de pacientes con accidentes cerebrovasculares oclusivos, a menudo afectando el sistema vértebrobasilar, dando como resultado infartos talámicos y disartria. (27) Sin embargo, la RMN de cerebro de este paciente no mostró infartos cerebrales. En este caso, la radiculopatía cervical severa, la debilidad de los músculos faríngeos, o ambos, pueden haber conducido a la neumonía aspirativa y compromiso respiratorio.

Diagnóstico Clínico:
Neuroborreliosis.

Discusión Patológica.
Dr. Steere: En la práctica clínica, la invetsigación de anticuerpos son utilizados para el diagnóstico de la neuroborreliosis de Lyme. El Centers for Disease Control and Prevention recomienda dos metodologías de tests serológicos el enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) y Western blotting (28). El 11º día de internación, los resultados de los tests de líquido cefalorraquídeo para anticuerpos contra B. burgdorferi y ácidos nucleicos fueron reportados (Tabla 4). El resultado de DNA para B. burgdorferi en el líquido cefalorraquídeo sugirió que un relativamente alto número de microorganismos estaban presentes en las meninges. Además, una respuesta de anticuerpos IgM positiva y una respuesta IgG indeterminada fue vista en el suero por los dos tests standard utilizados: ELISA and Western blotting, lo cual fue consistente con infección de varias semanas de duración. Finalmente, este paciente tuvo evidencias de producción de anticuerpos IgM, IgG, e IgA intratecales en el líquido cefalorraquídeo. Esta combinación de resultado de tests son diagnósticos de neuroborreliosis de Lyme. (29,30,31)

Tabla 4. Resultados de los Tests Diagnósticos de la Neuroborreliosis de Lyme.




Cómo puede explicarse la presencia de grandes células B en el líquido cefalorraquídeo, que eran sugestivos de linfoma de células B? Tanto las células B como las células plasmáticas han sido vistas en líquido cefalorraquídeo de pacientes con neuroborreliosis. (32,33) En un análisis reciente, el quimioatractor de los linfocitos B CXCL13 ha sido encontrado en líquido cefalorraquídeo de pacientes con neuroborreliosis de Lyme, pero no en otras enfermedades infeciosas o condiciones inflamatorias del sistema nervioso central, posiblemente explicando los hallazgos en este caso. (34)

Discusión del Manejo

Dr. Steere: La Sociedad Americana de Enfermedades Infecciosas recomienda la administración intravenosa de ceftriaxona (2 grs/día) por 2 a 4 semanas para el tratamiento de la neuroborreliosis de Lyme, (35) y este paciente recibió esta terapia por 6 semanas. El dolor neuropático usualmente comienza comienza a mejorar dentro de unos días, pero puede requerirse semanas para la resolución de la pleocitosis en el líquido cefalorraquídeo, y pueden ser necesarios meses para la resolución total o casi completa de las neuropatías sensitivas y motoras. Dado la lenta resolución de los signos y síntomas, puede ser dificultoso evaluar si la duración de la terapia es adecuada para la erradicación de la espiroqueta. Sin embargo, la recidiva es rara después de 2 a 4 semanas de antibióticoterapia endovenosa, y dentro de los meses siguientes, la mayoría de los pacientes tienen una recuparación completa o casi completa de su función neurológica.

Dr. Greer: El paciente fue dado de alta después de 30 días en el hospital, y después, el paciente pasó otras 3 semanas en un hospital de rehabilitación. Él está ahora viviendo en su casa y es independiente. Tiene una debilidad residual y continúa teniendo dolor en cuello y hombro.

Diagnóstico Anatómico.
Enfermedad de Lyme de Sistema Nervioso (neuroborreliosis)

Traducción de:
Case 11-2007 — A 59-Year-Old Man with Neck Pain, Weakness in the Arms, and Cranial-Nerve Palsies
David M. Greer, M.D., M.A., Pamela W. Schaefer, M.D., Scott R. Plotkin, M.D., Ph.D., Robert P. Hasserjian, M.D., and Allen C. Steere, M.D
CASE RECORDS OF THE MASSACHUSETTS GENERAL HOSPITAL
Volume 356:1561-1570 April 12, 2007 Number 15
The New England of Medicine

Fuente
From the Departments of Neurology (D.M.G., S.R.P.), Radiology (P.W.S.), and Pathology (R.P.H.), and the Division of Rheumatology, Allergy and Immunology (A.C.S.), Massachusetts General Hospital; and the Departments of Neurology (D.M.G., S.R.P.), Radiology (P.W.S.), Pathology (R.P.H.), and Medicine (A.C.S.), Harvard Medical School.

Conclusiones del Caso

En estas latitudes no tenemos la experiencia en enfermedad de Lyme que si tienen nuestros colegas Norteamericanos y Europeos. Por lo tanto esta es una entidad que hemos leído muchas veces pero de casos importados de la literatura y en general no por nuestra propia experiencia. Sin embargo, aunque sea extremadamente rara en Sudamérica, no significa que no se pueda ver, y de hecho, hay casos descriptos en Argentina, Brasil, Chile, Venezuela y Colombia.
Hay un reporte Argentino (“Enfermedad de Lyme: anticuerpos contra Borrelia burgdorferi en trabajadores rurales en Argentina”) realizado por La Universidad Nacional de Ciencias Veterinarias en conjunto con el Laboratorio de Bacteriología del Instituto del Diagnósticos, ambos de la ciudad de La Plata, sobre seroprevalencia de anticuerpos específicos de le enfermedad en trabajadores rurales. Se tomó una población rural de 28 individuos con síntomas de artritis, y se demostró la presencia de dichos anticuerpos en 3 casos. Se tuvo en cuenta y se descartó la posibilidad de reactividad cruzada con otras enfermedades como por ejemplo Sífilis. También hay un informe de Mazzonelli y col de 23% de seroprevalencia de serología positiva para enfermedad de Lyme en perros en los alrededores de la ciudad de Rosario (“Borreliosis de Lyme: encuesta serológica en perros”. In: Proceding of the Anual Associación Argentina.Veterinária Laboratorio Diagnostico, 4a, Tandil,
Argentina, 1988).
La enfermedad de Lyme es una infección producida por espiroquetas del género Borrelia que es transmitida al hombre por la picadura de la garrapata del género Ixodes. Las manifestaciones clínicas de la enfermedad de Lyme se dividen en tres fases:

1) Enfermedad localizada temprana.

2) Enfermedad diseminada temprana.

3) Enfermedad diseminada tardía.


Si embargo estos estadios pueden superponerse.

La enfermedad temprana localizada

Se caracteriza por la aparición de el característico eritema migrans (EM) un mes después de la picadura, con o sin síntomas sistémicos que pueden confundir con un cuadro viral (Figura).





Figura1.
Eritema migrans con un centro claro y necrótico.










Solo 25% de los pacientes recuerdan una picadura 1 mes antes. A menudo el EM se ve en axila, región inguinal, fosa poplítea, o en el abdomen. No es particularmente doloroso, pero puede picar, y está caliente al tacto. Se expande en el curso de días a semanas hasta alcanzar los 20 cm. Los primeros días el EM puede ser uniformemente rojo, y a medida que se expande se va aclarando la zona central, pudiendo adoptar la forma en “ojo de buey”.





Figura 2.
Eritema migrans , lesión con eritema uniforme. Nótese que la lesión no es un círculo perfecto.

Figura 2A.
Mujer con EM. La localización y tamaño del rash son típicos del EM, y el punto central puede ser visto en el margen lateral del plieque inferior de la región glútea. El color es uniforme.




El EM raramente tiene un centro necrótico o centro vesicular como se ve en la figura.










Figura 3.
Panel A) Lesión de EM en un paciente con enfermedad de Lyme. La lesión muestra la apariencia en “ojo de buey” con centro claro y lesión vesicular.
Panel B) Las vesículas pueden aparecer cerca del centro de una lesión de EM.











El examen histológico revela evidencias de injuria endotelial.
Los EM múltiples son un signo de espiroquetemia y no de múltiples picaduras.










Figura 4.
Múltiples lesiones de EM de la enfermedad de Lyme diseminada temprana. En el Panel A la lesión primaria más típica está en el abdomen, con una lesión secundaria en la parte superior del muslo.

Figura 5.
Clásica lesión en blanco con anillos concéntricos de eritema, que a menudo muestra un centro claro.











Otras manifestaciones que presentan los pacientes con enfermedad de Lyme localizada temprana o diseminada temprana son: fatiga (54%), anorexia (26%), Cefalea (42%), rigidez de nuca (35%), mialgias (44%), artralgias (44%), linfadenopatía regional (23%), fiebre (16%).
El laboratorio puede mostrar en esta etapa: eritrosedimentación acelerada de más del doble, aumento de la CPK (12%), leucocitosis (5%), leucopenia (4%), anemia (3%), y trombocitopenia (1,5%). Las transaminasas pueden estar levemente elevadas

Enfermedad diseminada temprana

La enfermedad diseminada temprana se caracteriza por múltiples lesiones de eritema migrans (que típicamente ocurren días o semanas después de la infección) y/o neurológicos, y/o cardíacos (que típicamente ocurren semanas a meses después de la infección). Algunos de estos pacientes no tienen antecedentes de enfermedad de Lyme localizada.

Manifestaciones Neurológicas.
Las manifestaciones neurológicas de esta etapa incluyen: meningitis linfocitaria, parálisis de nervios craneales uni o bilaterales (especialmente el facial), radiculopatía, neuropatía periférica, mononeuritis múltiple, ataxia cerebelosa (rara) encefalomielitis (rara).
La tríada neurológica clásica es meningitis, neuropatía craneal, y radiculoneuropatía, aunque cada una de ellas pueden ocurrir solas. Aunque el facial es el par craneal más frecuentemente afectado, otros nervios tales como el motor ocular externo puede afectarse. La enfermedad de Lyme es una de las pocas causas de diplejía facial (parálisis facial bilateral), junto con la sarcoidosis, la tuberculosis y el trauma.

Carditis.

Las manifestaciones cardíacas de la enfermedad de Lyme incluyen grados fluctuantes de bloqueo AV, a veces miopericarditis, usualmente leve, y miocardiopatía crónica con fallo cardíaco

Manifestaciones oculares.

Una variedad de manifestaciones oculares se asocian al Lyme en esta etapa e incluyen: conjuntivitis, queratitis, iridociclitis, vasculitis retiniana, coroiditis, neuropatía óptica, y uveítis. Menos la conjuntivitis, las demás manifestaciones son raras.

Hallazgos cutáneos.

Linfocitoma borrelial. Es una rara manifestación de Lyme que ocurre después del EM y dura más, y es una lesión únicarojo-azulada con un diámetro de varios centímetros. Se localiza en el lóbulo de la oreja en chicos y cerca del pezón de los adultos, y existe discusión sobre si es causado por Borrelia. afzelii (más común en Europa) o es un linfoma cutáneo primario de células B, ya que histológicamente muestra una densa infiltración linfocitaria cutánea y subcutánea.






Figura 6.
Linfocitoma borrelial del lóbulo de la oreja que muestra una coloración rojo azulada. Esta localización es típica de los niños, opuesta a la de los adultos, cercana al pezón.






Enfermedad de Lyme tardía.

Esta forma tardía puede desarrollar meses a pocos años después de la infección inicial. La artritis puede ser la primera manifestación de enfermedad. En la enfermedad de Lyme variante Europea puede verse una condición llamada acrodermatitis crónica atrófica.

Artritis.
La artritis del Lyme se caracteriza por episodios intermitentes o persistentes de artritis en pocas grandes articulaciones especialmente la rodilla. Antes de saberse que estas manifestaciones articulares eran por enfermedad de Lyme al final de la década de 1970, los pacientes no recibían antibióticos y la enfermedad estaba librada a su evolución natural. Los pacientes tenían episodios recurrentes de artritis en un mismo año con remisiones espontáneas, aunque algunos pacientes evolucionaban a formas crónicas erosivas. A veces había compromiso de tendones y de bolsas sinoviales.

Manifestaciones Neurológicas.
Las manifestaciones de la enfermedad de Lyme en la etapa tardía son diferentes de las de la etapa diseminada temprana. En EEUU se ve la llamada encefalopatía de Lyme, caracterizada por manifestaciones cognitivas sutiles. Tanto en EEUU como en Europa puede verse una polineuropatía crónica axonal, manifestada primariamente como dolor radicular espinal o parestesias distales. En Europa puede verse una encefalomielitis crónica caracterizada por paraparesias, neuropatía craneal, o trastornos cognitivos con producción intratecal de anticuerpos contra la espiroqueta.

Manifestaciones Cutáneas.

La acrodermatitis crónica atrófica es una manifestación tardía de la enfermedad de Lyme, vista generalmente en Europa, asociada a Borrelia afzelii, que aparece años después de la infección inicial (0,5 a 8 años) siguiendo a la infección primaria. Más común en las mujeres de más de 40 años, afecta típicamente el dorso de manos y pies.




Figura 7.
Acrodermatitis crónica atrófica.

Fase atrófica en miembro superior derecho con induración del antebrazo.





En un primer estadio muestra una coloración rojo azulada con inflamación que evoluciona a la atrofia.
También se ven lesiones morfea-like.

Síndrome Post-Lyme y Enfermedad de Lyme Crónica.

Varios síndromes han sido descriptos después de la terapia antibiótica de la enfermedad de Lyme. El término “síndrome post-Lyme” es a menudo usado para describir los síntomas inespecíficos (tales como cefalea, fatiga y artralgias) que pueden persistir meses después del tratamiento. Estos síntomas generalmente van mejorando gradualmente con el tiempo, entre 6 meses y 1 año. La patogenia de este síndrome no es completamente conocida, y hay quienes dudan de una relación causal entre la espiroqueta y los síntomas de estos pacientes.

El diagnóstico y tratamiento de la enfermedad de Lyme no serán tratados en este artículo, ya que el mismo no tiene por objeto desarrollar todos los aspectos de la enfermedad sino refrescar las formas clínicas de presentación y la evolución de esta exótica enfermedad.
El paciente que nos ocupa en este caso presentó una enfermedad de Lyme en la etapa diseminada temprana, con manifestaciones predominantemente neurológicas, y sin un eritema migrans que precediera el cuadro, como sucede en gran parte de los casos. Un elemento adicional como causa de la confusión fue la presencia de pleocitosis linfocitaria en LCR, que impresionaron al principio con una expansión clonal de tipo linfomatoso. Posteriormente se descartó la misma por citometría de flujo que mostró en el citoplasma de estas células de aspecto linfoplasmocitoide, de inmunoglobulinas policlonales, como expresión de respuesta inmunológica frente al agente infeccioso en el sistema nervioso central. Estas células, pueden existir en casos de neuroborreliosis aguda, y a veces simulan un linfoma. Probablemente la duda planteada en cuanto a diagnósticos diferenciales, hizo que se retrasara el diagnóstico, y que el tratamiento no se comenzara inmediatamente desde su internación. Eso explica la debilidad y el dolor persistente en cuello y hombro 1 mes después de comenzado el tratamiento antibiótico.



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Imágenes de la Sala. Mujer de 51 años con Adenocarcinoma de Esófago Asentando en Esófago de Barrett.

Paciente femenina de 58 años que se interna en la sala de clínica médica por hemorragia digestiva alta, caracterizada por melena, sin compromiso hemodinámico de 12 horas de evolución.

La paciente no registraba antecedentes de importancia excepto la presencia de pirosis y regurgitaciones episódicas de varios años de evolución, interpretadas como enfermedad por reflujo gastroesofágica, y tratadas con medicación sintomática que incluía inhibidores de la bomba de protones, con lo que mejoraba por períodos variables de tiempo.

Tenía diagnóstico de esofagitis por reflujo y esófago de Barret en un estudio endoscópico previo.
Se realiza un estudio radiológico al ingreso, por no contar en ese momento con disponibilidad de estudio endoscópico observándose en el esofagograma con doble contraste, la presencia en tercio inferior de esófago una zona de elevación de los bordes con irregularidades en su superficie, que en el estudio evacuado con doble contraste se comportan como ulceraciones sobre una superficie elevada.
Al día siguiente se realiza la endoscopía digestiva que muestra formación elevada de aspecto tumoral, con profunda ulceración en la porción distal del esófago.
Se toman múltiples biopsias que se informan como esófago de Barrett con metaplasia enterógena y áreas de adenocarcinoma indiferenciado implantado sobre el mismo.

Se envía muestra para inmunomarcación.

Adenocarcinoma Implantado sobre Esófago de Barrett.

El esófago de Barrett (EB) es la condición en la que un epitelio intestinal anormal, llamado metaplasia intestinal, reemplaza al epitelio plano estratificado (escamoso) que normalmente tapiza el esófago. La condición se desarrolla como consecuencia de reflujo gastroesofágico, y es un factor predisponente al desarrollo de adenocarcinoma de esófago.

Las células columnares metaplásicas del EB, son en alguna forma una adaptación favorable al reflujo crónico, ya que parecen ser más resistentes a la injuria inducida por reflujo que las células escamosas nativas. Desafortunadamente, la metaplasia columnar del esófago, predispone al desarrollo de adenocarcinoma.
La extensión del EB se correlaciona con la intensidad del reflujo y con el porcentaje de tiempo en el que el pH del esófago estaba por debajo de 4.

Figura
Esófago de Barrett. Las áreas rosadas tienen metaplasia especializada intestinal. Las áreas blancas tienen epitelio escamoso.

Los pacientes con largos segmentos de EB están predispuestos al reflujo de contenido gástrico cáustico (a menudo sin síntomas de alarma) en un esófago cuya capacidad de protegerse a si mismo está afectada por un defecto en el mecanismo del clearence, y un secreción disminuida de factores de crecimiento.
Dada la propensión a la severa enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE) en pacientes con largos segmentos de EB, antes se asumía que la metaplasia progresaba en un período de años, en el que la metaplasia intestinal iba lentamente reemplazando al epitelio escamoso del esófago. Sin embargo, por razones no claras, este tipo de progresión es observada raramente. El EB parece desarrollarse en toda su extensión en un corto período de tiempo (menos de 1 año), con poca o ninguna progresión subsecuente. Por qué pasa esto es desconocido.
Los pacientes con cortos segmentos de EB a menudo tienen pocos o ningún síntomas de ERGE. El desarrollo de metaplasia intestinal en pacientes con cortos segmentos de enfermedad, pueden ser debidos a la exposición de agentes nocivos que se acumulan en la unión gastroesofágica (UGE). Después de las comidas, hay un bolsillo de ácido de una extensión media de 2 cm, comenzando en el estómago más proximal, y extendiéndose más de 1 cm por encima de la unión escamo-columnar (línea-Z) en el esófago distal. En voluntarios sanos, el esófago muy distal (5 mm por encima de la línea-Z) es expuesto al ácido por más de 10% del día.



Figura.
Dibujo que muestra la apariencia cuando coinciden el límite escamo-columnar y la unión gastroesofágica. En esta situación no hay esófago tapizado con epitelio columnar (el esófago en su totalidad está tapizado por epitelio escamoso.

Las consecuencias de tales persistentes exposiciones ácidas incluye no solo la injuria ácido-péptica, sino también a la exposición a altas concentraciones de óxido nítrico (NO) generado de los nitratos de la dieta (NO3), sobre todo de los vegetales verdes y verduras de hoja. La mayoría de los nitratos ingeridos son absorbidos por el intestino delgado y excretados sin cambios en la orina, pero aproximadamente un 25% se concentran en las glándulas salivales y se secretan a la boca, donde las bacterias de la lengua reducen los nitratos reciclados a nitritos (NO2). Cuando los nitritos son deglutidos, se encuentran con el jugo gástrico ácido, que los convierte rápidamente en óxido nítrico (NO). Después de la ingestión de nitratos (NO3), altos niveles de óxido nítrico (NO) han sido demostrados en la UGE. El NO puede ser genotóxico, y, potencialmente carcinogenético. De esta manera, la UGE está expuesta repetidamente al ácido, pepsina, NO, y otros agentes nocivos del jugo gástrico que pueden conducir a inflamación crónica y metaplasia.


Figura.
El límite escamo-columnar (línea-Z) es la línea visible formada por el cambio de epitelio escamoso a columnar. La unión gastroesofágica (GEJ) es la línea imaginaria en la que termina el esófago y comienza el estómago. Cuando la línea-Z es proximal a la UGE, hay un segmento de esófago tapizado por epitelio columnar.

Figura.
Representación esquemática de la relación entre la UGE, la línea-Z y la hernia hiatal en pacientes con esófago de Barrett. La mucosa de Barrett puede aparecer como áreas confluentes (cuadro de la izquierda), como lenguas asentando en el esófago distal (figura del medio), o como parches conteniendo islas de mucosa escamosa o mucosa escamosa conteniendo islas de mucosa de Barrett (figura de la derecha)


Hay tradicionalmente descriptos tres tipos de epitelios columnares en el EB:

• Epitelio cardial, con glándulas tapizadas casi exclusivamente por células secretoras de moco, que recuerdan a las células del cardias.

• Epitelio gástrico de tipo fúndico, con una superficie tapizada por células secretoras de moco, y una capa más profunda que contiene células principales y células parietales; esas células recuerdan las del fondo gástrico.

• Metaplasia intestinal especializada (también llamado epitelio columnar), que tiene criptas intestinales tapizadas por células columnares secretoras de moco y células caliciformes.

Este último tipo (la metaplasia especializada intestinal) es el tipo histológico más comúnmente encontrado en el EB, y el único que tiene un claro potencial de malignización. Algunos expertos sólo consideran el diagnóstico de EB si en la histología se observa este tipo de metaplasia.
La presencia de células caliciformes es el hallazgo más útil en distinguir la metaplasia intestinal de la metaplasia de mucosa cardial o fúndica.
Se ha determinado que la metaplasia intestinal del EB tiene un patrón característico de expresión de citoqueratina (CK) con inmunoreactividad para CK20, visto en las células epiteliales superficiales, pero no en las glándulas profundas, mientras que la inmunoreactividad para CK7 es observada tanto en las glándulas superficiales como profundas. La especificidad y sensibilidad del llamado “ patrón Barret CK 20/7” es aconsejado por los expertos para definir EB y para la toma de decisiones.
El cáncer en el EB sobreviene como consecuencia de alteraciones en el DNA que da a las células, ciertas ventajas de crecimiento, y causa cambios morfológicos que los patólogos reconocen como displasia. La displasia es una constelación de anormalidades histológicas sugestivas de que uno o más clones de células han adquirido un daño genético que las predispone a la malignización.
Los patólogos diagnostican displasia cuando reconocen una constelación de características citológicas y arquitecturales en las muestras de tejidos.
Las citológicas son expresadas como pleomorfismo, hipercromatismo, y estratificación. Las mitosis atípicas y la pérdida de maduración citoplasmática son también observadas. Los cambios arquitecturales incluyen aumento desproporcionado de los túbulos y de las superficies vellositarias.
Desafortunadamente la displasia es un marcador imperfecto de malignidad debido a la interpretación ampliamente diferente entre los observadores para estratificar grados de severidad, y errores de la toma de muestras. En general hay 50% de acuerdo interobservador cuando hay un EB con bajo grado de displasia, mientras que para el alto grado de displasia hay acuerdo interobservador de 85%.
Adenocarcinoma asentando en un esófago de Barrett.
El EB es considerado precursor de adenocarcinoma de esófago y de la UGE. Los adenocarcinomas que se injertan en la UGE son el doble de frecuentes que aquellos adenocarcinomas que asientan claramente en el esófago. Esos tumores son difíciles de interpretar en cuanto a si asientan en epitelio columnar del esófago distal de los tumores que asientan en el estómago proximal (cardias). La mayoría de los estudios bioquímicos son consistentes con la hipótesis que el EB es el precursor de la mayoría de los tumores de la UGE aunque no haya un EB evidente.
Los mecanismos de la transformación maligna en las células metaplásicas comienza con alteraciones genéticas que, ya sea, activan protooncogenes, alteran los mecanismos de supresión tumoral, o ambos. La progresión neoplásica observada en pacientes con EB incluye alteraciones en el gen de supresión tumoral p53 (también conocido como TP53) y p16 (también conocido como CDKN2A), y en el protooncogen de la ciclina D1. Además de esos cambios, poblaciones aneuploides o tetraploides pueden ser encontradas por citometría de flujo en más de 90% de los adenocarcinomas, y esas mismas anormalidades en la citometría de flujo, pueden predecir la progresión en el epitelio del Barret, antes de la transformación maligna.
Esas anormalidades de DNA dotan a las células de ciertas ventajas de crecimiento permitiéndoles hiperproliferar. Durante la hiperproliferación, las células adquieren más cambios genéticos que resultan finalmente en un crecimiento celular autónomo. Cuando se acumulan suficientes anormalidades, emerge un clon de células malignas, que tiene la capacidad de invadir tejidos adyacentes y proliferar en localizaciones no naturales.
Si la supresión ácida influencia en la evolución genética del epitelio de Barret es incierto. Sin embargo, la supresión ácida efectiva con un inhibidor de bomba ha estado asociado con un aumento de la diferenciación celular y una disminución de la proliferación, sugestivos de que tiene un efecto favorable en la progresión a la displasia.
La infección gástrica por Helicobacter pylori causa inflamación crónica que puede resultar en metaplasia intestinal y cáncer de estómago. Sin embargo, el microorganismo no infecta al esófago, y no hay asociación entre infección por H pylori y ERGE. Así, hay un número de studios que sugieren que la infección por H pylori puede protejer al esófago de la ERGE y sus complicaciones como el EB, quizás por causar una gastritis crónica que interfiere con la producción de ácido. Algunas cepas de H pylori que expresan una citotoxina asociada al gen A (cagA) parece ser especialmente dañina para el estómago, y especialmente protectora del esófago.

Agradecemos al Dr. Ricardo A Pagliere y "Resonancia del Centro" por la autorización de la publicación de las imágenes radiológicas.

Al Dr. Francisco Lazaroni por las imágenes endoscópicas

Fuente

UpToDate.

Emedicine.