- ¿A que pacientes se deben pedir marcadores tumorales
e imágenes sospechando ADP?
- ¿Se deben pedir anticuerpos?
- ¿Cuál es el tratamiento adecuado para estos
pacientes?
INTRODUCCIÓN
A propósito de 5 casos en nuestro servicio
Se denomina diabetes mellitus tipo 3c a la
secundaria a enfermedades del páncreas exocrino.
La causa más común es la pancreatitis crónica (79%),
adenocarcinoma ductal pancreático (ADP) (8%), hemocromatosis (7%), fibrosis
quística (4%) y cirugía pancreática previa (2%).
Globalmente, la incidencia de pancreatitis crónica
se estima en 33,7/100.000-año y ADP 8,1/100.000-año.
En los EE.UU., el número estimado de casos
prevalentes de pancreatitis crónica es 150-175.000 y del ADP es de 50.000 x
año.
La prevalencia de DM en la pancreatitis crónica es
hasta del 80% y en el ADP aproximadamente del 50%, lo que produciría al menos
150.000 casos DM tipo 3c, o aproximadamente el 0,5-1% de todos los pacientes
con DM.
La prevalencia de DM tipo 3c oscila probablemente entre
el 1% y el 9% de los pacientes con DM, y 4-5% podría ser razonable.
El cáncer de páncreas tiene una de las tasas de
mortalidad más altas en cáncer, con una tasa de supervivencia global a cinco
años menor al 5% y a pesar de los avances significativos en tecnologías médicas,
esta situación de supervivencia corta no ha mejorado durante cuatro décadas.
El uso de insulina durante más 10 años se asoció con
un riesgo reducido de cáncer pancreático. Los hombres y los asiáticos e
hispanos tuvieron un mayor riesgo de ADP asociado con DM que los blancos y los
negros, pero las diferencias no fueron estadísticamente significativas.
Los que usaron medicamentos orales tuvieron un
riesgo algo menor de PC en comparación con los que no. Los que usaron insulina
tenían un mayor riesgo de ADP en comparación con los que no usaban insulina. El
riesgo de PC disminuyó con el aumento de la duración del uso de insulina.
Un estudio poblacional en Rochester, encontró que
aproximadamente el 1% de los participantes con diabetes de aparición reciente a
la edad de 50 años o más tienen diabetes secundaria a cáncer de páncreas.
Los individuos con diabetes eran mayores y, después
del ajuste por edad, sexo y región, tenían más probabilidades de tener mayor
IMC, mayor PAS, menor actividad física y tener antecedentes familiares de
diabetes. Entre las personas con DM previamente diagnosticada, la mediana de
edad al primer diagnóstico fue de 53 años y la mediana de la duración desde el
diagnóstico fue de 6 años.
Varios metaanálisis
demuestran aumento de 1,5 veces a 2 veces de ADP en DM de más de 5 años
y un riesgo aún mayor en individuos con DM de menos de 5 años.
La DM2 se asocia con IR, concentraciones variables
de insulina, incapacidad del hígado para suprimir la liberación inadecuada de
glucosa hepática y una incapacidad de las células β para superar la resistencia
a la insulina. Además de la disfunción de las células β mediada por
inflamación, la pérdida de células β puede ocurrir como consecuencia del estrés
oxidativo lo que puede inducir apoptosis y senescencia celular que conduce a
una disminución de la masa de células β .
DM2 se asocia
con obesidad, lo que incrementa de forma independiente el riesgo de desarrollar
ADP.
Ambas
condiciones pueden conducir a un aumento de la insulina en el microambiente
pancreático, lo cual promueve el desarrollo del tumor.
DIAGNÓSTICO
3 criterios diagnósticos:
- Criterios diagnósticos para DM
- Enfermedad del páncreas exocrino
- DM razonablemente segura de ser secundaria a
enfermedad del páncreas exocrino.
FISIOPATOLOGÍA
DESTRUCCIÓN GLANDULAR
La DM secundaria al ADP se asocia con
hiperinsulinemia secundaria IR.
La duración media de la DM en el ADP es de
aproximadamente 13 meses para tumores no visibles.
El 60% de los pequeños tumores (menos de 20 mm) están
asociados con TAG, y más de la mitad de los pacientes con tumores resecables
tienen DM.
Por lo tanto, hay evidencia insuficiente para apoyar
esta teoría
Aproximadamente el 80% de los pacientes ADP tienen
GAA o TAG independientemente del tamaño del tumor y del método utilizado.
Cuando se prueba formalmente con PTOG, casi dos
tercios de los pacientes con ADP tienen DM.
Cuando se examina con glucosa en ayunas, la
prevalencia es de aproximadamente el 45% .
El inicio de la DM suele relacionarse temporalmente
con el diagnóstico de ADP.
El tratamiento eficaz del ADP a menudo conduce a una
mejoría en la hiperglucemia en aquellos con DM de aparición reciente, y la
resección del tumor mejora o resuelve la DM en pacientes con DM nueva, aunque no
en aquellos con DM de larga duración.
La transformación maligna de las células
pancreáticas, predominantemente las células epiteliales ductales del páncreas
exocrino, cuando se asocia con el suministro localmente elevado de insulina
procedente de los islotes endocrinos del páncreas, crece rápidamente y
probablemente tal asociación es la causa del devastador resultado del cáncer
pancreático
MECANISMOS DE LA HIPERGLUCEMIA
- Resistencia a la insulina
Probable efecto paraneoplásico debido a los
mediadores liberados por el cáncer. El polipéptido amiloide de islote, cuyas
concentraciones están elevadas en pacientes con ADP con DM, parece ser
responsable de la resistencia a la insulina.
- Disfunción de las células β
Líneas celulares de ADP inhiben la secreción de
insulina por intermedio de la adrenomedulina.
- Influencia de las adipocinas
- Potencial de inmunopatogénesis
El aumento de calprotectina (S100A8/A9) se detecta
en inflamación y varios tipos de cáncer. Existe además aumento de proteína
S100-A8 en células mononucleares y neutrófilos de la sangre de pacientes con
ADP que aumentarían la infiltración mieloide del tejido pancreático cercano al
tumor. Los macrófagos regulan positivamente MMP9 y S100-A8 en respuesta al TNFα
ya las interleucinas 1β y citocinas en el microambiente tumoral
Lipocalina 2: también se ha descrito en la obesidad
asociada con cáncer de mama, se eleva en el suero y el tejido adiposo visceral
de individuos obesos y regula la inflamación que afecta el metabolismo de la
glucosa y la sensibilidad a la insulina mediante el TLR.
La insulina tiene efectos promotores del crecimiento
y mitógenos en las células y afecta indirectamente la carcinogénesis
pancreática al aumentar la biodisponibilidad del IGF.
Al tener un suministro vascular único el páncreas
exocrino se baña en altas concentraciones de hormonas de islotes y es el primer
tejido diana para la acción de la hormona del islote. Se estima que las
concentraciones fisiológicas periacinares de insulina son al menos 20 veces
superiores a las encontradas en la circulación sistémica.
Se sabe que los pacientes con DM2 tienen períodos de
hiperinsulinemia durante las primeras etapas de su enfermedad hasta el doble de
las concentraciones normales de insulina en La sangre, que se traduce
esencialmente en la exposición crónica del parénquima exocrino a
concentraciones aún más altas de insulina dentro del páncreas.
RELEVANCIA CLÍNICA
La DM de aparición reciente podría utilizarse
potencialmente para la detección temprana del ADP.
La respuesta del polipéptido pancreático sérico está
alterada en la estimulación con comida mixta en pacientes con DM de aparición
reciente secundaria a ADP en comparación con DM2 sin ADP.
La DM se asocia con resultados clínicos negativos en
aquellos con ADP.
Los pacientes con DM también tienen un mayor riesgo
de complicaciones después de la cirugía del ADP, incluyendo ISQ, abscesos
intraabdominales, retraso del vaciamiento gástrico.
En un metanálisis, se encontró que los niveles de
CA19-9 son mucho más altos en pacientes con cáncer de páncreas y DM2. En la
medida en que CA19-9 es probablemente un indicador de la agresividad del
cáncer, habría pruebas directas de que la DM promueve el rápido crecimiento y
la agresividad del ADP y, por tanto, probablemente contribuye al aumento de la
mortalidad.
La insulinoterapia parece disminuir la incidencia de
ADP, probablemente reduciendo la glucosa en sangre y por lo tanto reduciendo el
suministro de glucosa al tumor en crecimiento.
TRATAMIENTO
MANEJO DE LA HIPERGLUCEMIA
La MTF es un fármaco atractivo en este grupo de
pacientes debido a sus propiedades antineoplásicas, y los estudios que sugieren
su uso podrían conferir protección contra el desarrollo de ADP. En los
pacientes con DM2, se sugiere hasta un
60% de reducción en el riesgo de ADP, aunque los datos de metanálisis recientes
han mostrado resultados mixtos.
La MTF podría ser preferida como terapia de primera
línea para la hiperglucemia leve, pero existe una escasez de datos.
La MTF es un factor pronóstico favorable en pacientes
con ADP que reciben quimioterapia paliativa. También demostró la tendencia de
que los pacientes con DM sobrevivieron más tiempo que aquellos sin DM. Se
necesitan más estudios.
El rol anticáncer de la MTF se relacionó con la
activación de AMPK y la consiguiente inhibición del mTOR vías que están
frecuentemente presentes en las células malignas al igual que la inhibición del
TGF beta.
Otros estudios sugieren que la insulina y las
terapias basadas en incretinas (análogos de GLP-1 e inhibidores orales de
DPP-4) podrían aumentar el riesgo de desarrollar ADP.
La insulinoterapia se asoció con mayor riesgo de
ADP. Este se limitó a aquellos con una duración de uso más corta (menos de 3 años).
Si el uso de insulina es un resultado del
empeoramiento de su DM causada por el cáncer, la asociación entre el uso de
insulina a corto plazo y ADP sugiere causalidad inversa.
Presentó:
Dr. Martín Maraschio
Médico diabetólogo
Jefe de Servicio de Clínica Médica
Hospital Municipal de Azul "Dr. Ángel Pintos"
