En este ejercicio clínico se presenta un caso que es discutido por un médico internista al que se le van proporcionando datos de la historia clínica en forma secuencial, y este analiza el cuadro a la luz de los nuevos elementos, de una manera análoga al proceso diagnóstico en la práctica real de la medicina.
PRESENTACIÓN DEL CASO
Una mujer de 60 años con diabetes mellitus tipo 1 se
presentó a su médico para una evaluación preoperatoria antes de someterse a
cirugía de catarata. Se había sentido bien excepto por una leve fatiga. En el
examen físico, estaba afebril. La presión arterial era de 122/64 mm Hg,
frecuencia cardíaca de 84 latidos por minuto, frecuencia respiratoria de 20
respiraciones por minuto y saturación de oxígeno del 97% mientras ella
respiraba aire ambiente. Parecía saludable. Ella tenía cataratas en ambos ojos.
Los hallazgos en el corazón, los pulmones, el abdomen, miembros, y los exámenes
de ganglios linfáticos fueron normales. Su historia clínica incluía retinopatía
diabética, hipertensión, hiperlipidemia, reflujo gastroesofágico y una fractura
de estrés no traumático en su pie derecho. Sus medicamentos incluían insulina
(administrada por bomba subcutánea), olmesartán, ezetimibe más sinvastatina,
omeprazol y aspirina. También estaba tomando sulfato de hierro, que se había
recetado ella misma para tratar los calambres en las piernas. Las pruebas de
laboratorio preoperatorias revelaron un nivel de hemoglobina de 10,4 g por decilitro
(el nivel había sido 12,0 g por decilitro 6 meses antes de las pruebas
preoperatorias), un recuento de células blancas de 4200 por milímetro cúbico y
un recuento de plaquetas de 286.000 por milímetro cúbico. Los niveles de
electrolito sérico fueron normales y el nivel de glucosa fue de 129 mg por
decilitro. El nivel de creatinina fue de 1,9 mg por decilitro (el nivel había
sido 1,0 g por decilitro 3 años antes de las pruebas preoperatorias) y el nivel
sérico de calcio 11,9 mg por decilitro (rango normal 8,4 a 10,2 mg por
decilitro); 3 años antes de las pruebas preoperatorias, el nivel sérico de
calcio había sido de 8,9 mg por decilitro. El nivel de albúmina fue de 4,6 g
por decilitro y el nivel de proteína total de 7,4 g por decilitro (rango normal,
6,4 a 8,2); Los niveles de bilirrubina, aminotransferasas y fosfatasa alcalina
fueron normales. El nivel de hemoglobina glicosilada fue de 7,1%. Una
radiografía de tórax obtenida 18 meses antes de las pruebas preoperatorias
mostró estructuras cardiomediastinales y hiliares normales sin anormalidades
parenquimatosas y no se repitió.
PONENTE
La combinación de anemia, hipercalcemia y enfermedad
renal es característica del mieloma múltiple, pero estas condiciones también
podrían estar relacionadas de muchas otras maneras. La anemia puede ser una
complicación de la enfermedad renal crónica, para la cual la hipertensión y la
diabetes en esta paciente la ponen en riesgo. Alternativamente, la anemia y la
lesión renal pueden ser manifestaciones de una microangiopatía trombótica,
lupus eritematoso sistémico o hemólisis con nefropatía pigmentaria. La
hipercalcemia también puede causar diabetes insípida nefrogénica y consiguiente
deshidratación con lesión renal aguda. La hipercalcemia puede clasificarse como
dependiente de la hormona paratiroidea (PTH) o independiente de la PTH; La
última clasificación se explica generalmente por condiciones malignas,
ingestión excesiva de vitamina D o calcio, enfermedad granulomatosa (por
ejemplo, sarcoidosis, tuberculosis, histoplasmosis), uso de medicación o
condiciones endocrinopáticas (por ejemplo, insuficiencia suprarrenal o
hipertiroidismo).
EVOLUCIÓN
La paciente estaba al día con sus cribados respecto
a cáncer de mama y a cáncer de cuello uterino y había tenido una colonoscopia
negativa dentro de los 10 años anteriores. Su madre tenía diabetes mellitus y
artritis reumatoide. Su padre había muerto de enfermedad cardíaca a los 70 años
de edad. Era una recepcionista retirada, nunca fumaba y rara vez bebía alcohol.
No tenía viajes recientes fuera del área de Portland, Oregón. Ella no tenía
mascotas y no informó exposición a otros animales. Sus valores anormales de
laboratorio no fueron evaluados inicialmente y se sometió a facoemulsificación
y extracción extracapsular de catarata en su ojo derecho sin complicaciones.
PONENTE
En general, los problemas médicos agudos deben ser
resueltos y los problemas médicos crónicos deben estar en un estado compensado
(o debidamente controlados) antes de que se realice una operación electiva. Aunque
las pruebas de laboratorio no se recomiendan rutinariamente antes de una
operación de bajo riesgo, como la cirugía de cataratas, el nivel elevado de
creatinina y la hipercalcemia habrían llevado a muchos médicos a aplazar la
operación.
EVOLUCIÓN
La cirugía de catarata de la paciente no fue
complicada. Ella fue vista 2 meses después de la cirugía por su endocrinólogo y
reportó un leve empeoramiento de la fatiga y sudores ocasionales. También
observó una pérdida de peso de 16 kg durante los 9 meses anteriores, lo que
atribuyó a una mejor dieta y ejercicio. Ella no reportó dolor, fiebre,
escalofríos o cambios en la función intestinal. El nivel de hemoglobina fue de
9,9 g por decilitro, con un volumen corpuscular medio de 97 fl; Los recuentos
de glóbulos blancos y plaquetas eran normales. Los niveles de electrolitos
séricos eran normales, el calcio 12,1 mg por decilitro, fósforo 3,3 mg por decilitro (rango normal,
2,7 a 4,5 mg por decilitro), glucosa 181 mg por decilitro, nitrógeno ureico en
sangre 40 mg por decilitro y creatinina 1,9 mg por decilitro. El nivel de
fosfatasa alcalina fue de 49 UI por litro (rango normal, 32 a 110). El nivel de
PTH intacto fue 11 pg por mililitro (rango normal, 14 a 72), y la proteína
relacionada con PTH fue indetectable. El nivel de 25-hidroxivitamina D fue 27
ng por mililitro (rango normal, 30 a 100). La electroforesis en suero y
proteína de orina fue normal y no hubo picos monoclonales. El nivel de
tirotropina fue normal.
PONENTE
La fatiga, el sudor y la pérdida de peso de la
paciente sugieren un trastorno sistémico. El bajo nivel de PTH excluye el
hiperparatiroidismo. La hipervitaminosis D debida a la ingestión de
colecalciferol o ergocalciferol está descartada por el nivel bajo de
25-hidroxivitamina D. Una enfermedad granulomatosa crónica (como sarcoidosis,
histoplasmosis o tuberculosis) o un linfoma con producción endógena de
1,25-dihidroxivitamina D3 deben ser considerados; se debe medir el nivel de 1,25
vitamina D y realizar radiografías de
tórax para evaluar esta posibilidad. Su historia de diabetes mellitus tipo 1
aumenta la preocupación por otras enfermedades autoinmunes. El hipertiroidismo
y la insuficiencia suprarrenal podrían causar pérdida de peso e hipercalcemia.
La anemia perniciosa suele ser macrocítica, pero el volumen corpuscular medio
puede estar dentro del rango normal si hay anemia con deficiencia de hierro
concomitante.
EVOLUCIÓN
Un estudio esquelético mostró numerosas lesiones
óseas con una apariencia mixta lítica y esclerótica a lo largo de la columna
vertebral. El cráneo y los fémures bilaterales tenían lesiones líticas más prominentes (Fig. 1).
Figura 1. Estudio radiográfico esquelético.
El panel A muestra una radiografía de cráneo y el
panel B una radiografía de fémur. Las lesiones óseas líticas están indicadas
por lucencias radiográficas (flechas) en el cráneo parietal y en el fémur.
PONENTE
El hallazgo de lesiones líticas generalizadas en
este paciente de mediana edad con hipercalcemia y pérdida de peso plantea
preocupación con respecto a la enfermedad maligna metastásica. La hipercalcemia
mediada por la proteína relacionada con la PTH está descartada por el nivel
indetectable de la proteína. El mieloma múltiple es improbable cuando tanto el
suero como los niveles de electroforesis de la proteína de orina son normales.
La detección de paraproteínas se puede mejorar mediante la realización de
inmunodifusión en orina y suero y ensayos en suero de cadena ligera. Un cáncer
metastásico de sitio primario desconocido sigue siendo plausible. Aunque las
lesiones óseas líticas pueden ocurrir en condiciones no malignas como la
enfermedad de Paget, este paciente no tiene un nivel elevado de fosfatasa
alcalina o hallazgos característicos de enfermedad avanzada incluyendo lesiones
osteolíticas y escleróticas mixtas con hueso engrosado. Además de la evaluación
de su enfermedad renal y anemia, está indicada una biopsia de médula ósea o una lesión ósea accesible.
EVOLUCIÓN
Un oncólogo indicó una tomografía por emisión de
positrones (TEP) con 18F-fluorodeoxiglucosa de cuerpo entero, que reveló
innumerables lesiones óseas generalizadas, predominantemente líticas, en el
cráneo, la columna vertebral, la pelvis, las costillas y el fémur proximal. Las
lesiones líticas mostraron alta actividad metabólica, con valores de absorción
estandarizados que oscilaron entre 3.9 y 7.5. Las lesiones aparecieron como
áreas de alta actividad metabólica en las imágenes de exploradores y como áreas
con intensidad de señal luminosa en imágenes coronales con atenuación corregida
(Fig. 2), sobre todo a lo largo de la columna vertebral. También hubo evidencia
de enfermedad pulmonar intersticial, la cual fue indicada por pequeños nódulos
pulmonares bien definidos con actividad metabólica normal. Una tomografía
computarizada reveló linfadenopatía hilar bilateral, con sólo el hilio derecho
mostrando actividad metabólica. Un área de densidad nodular coalescente de 1,6
por 0,8 cm estaba presente en la región hiliar derecha, lo cual era sugestivo
de adenopatía hipermetabólica. No se encontraron otras anomalías de los órganos
viscerales.
Figura 2. Imagen inicial de PET-CT.
La proyección de intensidad máxima de una imagen
tomográfica computarizada (PET-TC)
inicial muestra un aumento de la actividad metabólica que representa una mayor
absorción de la fluorodeoxiglucosa 18F, que es más notable en toda la columna
vertebral y en la pelvis, pero también se observa en el cráneo, y el fémur
proximal derecho. La captación focal se observa en la región hilar derecha.
PONENTE
El mieloma múltiple no secretor, el linfoma y el
cáncer de sitio primario desconocido siguen siendo posibles. La enfermedad
intersticial pulmonar podría reflejar
diseminación linfangítica de alguna enfermedad maligna, particularmente
dada la linfadenopatía prominente que se ve, con linfoma y carcinoma como posibilidades. La
enfermedad pulmonar intersticial y la linfadenopatía hilar con hipercalcemia
también son compatibles con sarcoidosis,
al igual que las lesiones óseas.
EVOLUCIÓN
Una biopsia de médula ósea reveló fibrosis
esclerótica con características citogenéticas normales. Una guiado biopsia guiada por TC de dos lesiones
líticas del ilion izquierdo reveló granulomas bien formados, no caseosos (Fig.
3). El análisis histológico, la tinción inmunohistoquímica y la citometría de
flujo no identificaron poblaciones de células linfoides atípicas o
monoclonales. No se identificó evidencia de deposición de amiloide después de
la fluorescencia o el examen con microscopio polarizado. Las tinciones para
micobacterias y hongos fueron negativas. Poco después de la biopsia de médula
ósea, el paciente comenzó a recibir inyecciones subcutáneas de denosumab (un
anticuerpo monoclonal contra el receptor activador del factor nuclear κB
ligando [RANKL] que reduce la reabsorción ósea y el recambio óseo al inhibir el
proceso de maduración de los osteoclastos), para el tratamiento de la hipercalcemia.
Seis semanas más tarde, la paciente comenzó a experimentar molestias graves en
el cuello después de una manipulación cervical por un miembro de la familia. La
resonancia magnética de la columna cervical reveló un proceso infiltrativo en
la médula ósea. Los cultivos micobacterianos y fúngicos de la muestra de médula
ósea fueron negativos.
Figura 3. Biopsia de hueso.
Una biopsia de una lesión lítica a bajo aumento muestra
granulomas epitelioides no caseosos bien formados (flechas) (hematoxilina
–eosina)
PONENTE
Dado el perfil citogenético normal y la ausencia de
hallazgos patológicos primarios en la médula ósea, es probable que la fibrosis
sea fibrosis reactiva y no mielofibrosis primaria. Los granulomas no son únicos
de la sarcoidosis, pero son altamente característicos de esta condición, al
igual que la enfermedad pulmonar intersticial, la linfadenopatía hilar y la
hipercalcemia que se observan en este paciente. La anemia probablemente se
explica por una combinación de afectación de la médula ósea por los granulomas,
enfermedad renal crónica y anemia de inflamación crónica. Los linfomas,
especialmente el linfoma de Hodgkin, pueden tomar la forma de granulomas, pero
no hubo evidencia de linfoma en los resultados de los estudios patológicos.
Aunque la exclusión de infecciones micobacterianas o fúngicas es importante, la
ausencia de fiebre, inmunocompromiso y la exposición conocida a esas
infecciones hace que la sarcoidosis con afectación ósea sea el diagnóstico más
probable.
EVOLUCIÓN
La paciente recibió 20 mg de prednisona diariamente
y continuó recibiendo inyecciones de 120 mg de denosumab cada 6 semanas para tratamiento de la sarcoidosis ósea. A los 2
meses del inicio del tratamiento, su nivel sérico de calcio se había
normalizado a 9,6 mg por decilitro. Una repetición PET-TC 3 meses después no
mostró actividad metabólica anormal y mostró además resolución de la
linfadenopatía torácica (Fig. 4). A los 5 meses después del inicio del
tratamiento, su nivel de creatinina había disminuido a 1,4 mg por decilitro y
la dosis de prednisona se había reducido. Después de 10 meses, el denosumab se
interrumpió y la prednisona se redujo hasta su interrupción. Tres meses después
de finalizar el tratamiento, su nivel de calcio fue 9,4 mg por decilitro,
hemoglobina 11,0 g por decilitro y creatinina 1,2 mg por decilitro y se sintió
bien Y no tenía fatiga. La paciente permaneció en remisión (según determinaron
los hallazgos clínicos y de laboratorio) sin tratamiento durante 2 años. Los
resultados de las pruebas de laboratorio posteriores incluyeron un nivel sérico
de calcio de 10,4 mg por decilitro y un nivel de creatinina de 1,6 mg por
decilitro. Se recomendó metotrexato para una sospecha de brote de enfermedad,
pero la paciente se sintió bien y rechazó esta terapia. Actualmente está siendo
tratada con denosumab.
Figura 4. Imagen PET-CT después de 3 Meses de
Tratamiento.
La proyección de intensidad máxima de una imagen de
PET-TC después de 3 meses de tratamiento muestra una captación y apariencia
normal de 18F-fluorodeoxiglucosa, con normalización de todas las lesiones
metabólicamente activas previamente identificadas.
COMENTARIO
La combinación de hipercalcemia, enfermedad renal,
anemia y lesiones líticas generalizadas es una presentación clásica de mieloma
múltiple, y que el diagnóstico fue considerado inicialmente por los médicos
clínicos. Los hallazgos de la PET-TC en este paciente fueron sugestivos de
enfermedad maligna metastásica. Sin embargo, las pruebas de gammapatía fueron
negativas y dos biopsias óseas revelaron granulomas no caseosos sin evidencia
de enfermedad maligna o infección. La sarcoidosis se diagnosticó en base a la
presencia de granulomas, hipercalcemia, linfadenopatía hilar bilateral y
enfermedad pulmonar intersticial.
La sarcoidosis es una enfermedad granulomatosa
multisistémica de causa desconocida que puede afectar a cualquier órgano. El
pulmón es el órgano más común involucrado, y otros órganos que se afectan
comúnmente incluyen la piel, los ojos, el hígado y los ganglios linfáticos
periféricos. La sarcoidosis a menudo no causa síntomas y generalmente no se
trata en estos casos. El tratamiento se prescribe generalmente si un paciente
tiene síntomas o disfunción orgánica. Los glucocorticoides son los fármacos de
elección para el tratamiento de la sarcoidosis. Su eficacia se ha demostrado en
múltiples ensayos controlados con placebo, doble ciego, aleatorizados3. Se ha
demostrado que otros medicamentos como los antipalúdicos (cloroquina e
hidrocloroquina), metotrexato y azatioprina son eficaces en ensayos abiertos y
series de casos.4 Los inhibidores del factor de necrosis tumoral infliximab y
adalimumab también han sido reportados como efectivos en ensayos controlados
aleatorios, ensayos abiertos y series de casos, 5-7 y son más comúnmente usados
como agentes ahorradores de glucocorticoides.8 La sarcoidosis ósea suele ser
asintomática . Un estudio de la década de 1970 estimó que el 5% de los casos de
sarcoidosis tenían una afectación ósea, más comúnmente en las manos y los
pies.9 Sin embargo, entre el 30 y el 35% de los pacientes con sarcoidosis que
se someten a TAC se encuentran lesiones óseas Se encuentran más comúnmente en
la pelvis, las vértebras y las costillas.10,11 El tratamiento con prednisona y
denosumab en este paciente dio como resultado una resolución de los síntomas y
una correspondiente disminución de la actividad metabólica, tal como se muestra
en los escáneres PET-TC, pero los efectos del tratamiento Sobre su arquitectura
ósea y su resistencia a la tracción son inciertas. La sarcoidosis se
caracteriza por la producción desregulada de 1,25-dihidroxivitamina D3
(calcitriol). En los macrófagos activados, la 25-hidroxivitamina D se convierte
en calcitriol, y los niveles de PTH son suprimidos por los niveles elevados de
calcitriol e hipercalcemia.12 Esto típicamente resulta en bajos niveles de
25-hidroxivitamina D, niveles normales a altos de 1,25- Dihidroxivitamina D3, y
bajos niveles de PTH. La desregulación de la vitamina D inducida por
sarcoidosis puede manifestarse como hipercalciuria, hipercalcemia,
nefrolitiasis e insuficiencia renal. Se informa de hipercalcemia en
aproximadamente el 10% de los pacientes con sarcoidosis; La hipercalciuria es
más común, ocurriendo en aproximadamente un tercio de los casos.13 El camino
para diagnosticar la sarcoidosis en el presente caso fue atípico. PET-TC
escáner, que se ordenó para la búsqueda y estadificación de cáncer, no es una
prueba de diagnóstico de sarcoidosis. Aunque la tomografía computarizada es más
sensible que la radiografía de tórax para identificar las anomalías
parenquimatosas y la linfadenopatía en sarcoidosis, la tomografía computarizada
PET es costosa y expone al paciente a altos niveles de radiación, y la porción
de PET es a menudo negativa cuando la tomografía computarizada es positiva. La
prueba de imagen inicial de elección cuando se considera el diagnóstico de
sarcoidosis es la radiografía de tórax, que muestra hallazgos anormales en el
90 al 95% de los casos. Una medida del nivel sérico de 1,25-dihidroxivitamina
D3 se omitió en la evaluación de la hipercalcemia, pero puede haber sido
informativa. Aunque la medición del nivel de 1,25-dihidroxivitamina D3 no es
obligatoria en todos los casos de hipercalcemia, está indicada en un paciente
con niveles bajos de PTH sérica y 25-hidroxivitamina D14. La detección de un
nivel elevado de 1,25-dihidroxivitamina D3 Han dirigido la atención antes hacia
las condiciones granulomatosas. En cambio, las lesiones líticas detectadas en
la exploración PET-TC temprana y la hipercalcemia caracterizada de forma
incompleta generaron sospecha de cáncer. En última instancia, una biopsia fue
necesaria para hacer el diagnóstico. Una evaluación inicial más oportuna de su
hipercalcemia y el inicio de la terapia con prednisona, una vez que los
granulomas no caseosos fueron identificados en la biopsia fueron otras
oportunidades para mejorar su atención, que fue transición de un endocrinólogo
a un oncólogo a un reumatólogo y luego a un neumólogo. Los clínicos llegaron al
diagnóstico final de sarcoidosis ósea a través de una evaluación extensiva.
Fuente:
A Bare-Bones Approach
Karen Lavery, D.O., Daniel J. Gilden, M.D., Sanjay Saint, M.D., M.P.H., Marc A. Judson, M.D., and Gurpreet Dhaliwal, M.D.
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