En este ejercicio clínico se presenta un caso que es discutido por un médico internista al que se le van proporcionando datos de la historia clínica en forma secuencial, y este analiza el cuadro a la luz de los nuevos elementos, de una manera análoga al proceso diagnóstico en la práctica real de la medicina
Una mujer de 76 años con antecedentes de tabaquismo
intenso, dislipidemia, hipertensión y diabetes mellitus acudió a un hospital
local con disnea, acompañada de su familia. La paciente llevaba dos semanas con
dificultad para respirar, sin fiebre, escalofríos ni tos; se sentía débil y
cansada, y tenía disminución del apetito. Fue evaluada por su médico de cabecera,
quien la remitió a urgencias tras documentar una saturación de oxígeno del 80 %
mientras respiraba aire ambiente.
Ponente
Dados los factores de riesgo y la presentación de la
paciente, se deben considerar causas cardíacas o pulmonares. Su historial de
tabaquismo intenso sugiere la posibilidad de enfermedad pulmonar obstructiva
crónica que provoque insuficiencia respiratoria. El cáncer relacionado con el
tabaquismo podría causar compresión mecánica, pérdida de la función pulmonar o
derrame pleural. Su historial de tabaquismo, diabetes mellitus, hipertensión y
dislipidemia aumentan el riesgo de enfermedad coronaria e insuficiencia
cardíaca asociada. También se deben descartar neumonía y embolia pulmonar.
Evolución
La familia de la paciente informó que, antes del
inicio de la dificultad respiratoria, había tenido debilidad muscular que había
progresado durante los 6 meses anteriores. La resonancia magnética de la
columna lumbar había mostrado solo estenosis lumbar leve, sin compresión
nerviosa ni de la médula espinal. Una evaluación ortopédica no había mostrado
hallazgos que explicaran sus síntomas. Había sido derivada a fisioterapia, que
tuvo poco efecto. Aproximadamente 3 meses antes del ingreso actual, había sido
hospitalizada por hiponatremia sintomática. La evaluación había confirmado el
síndrome de secreción inapropiada de hormona antidiurética (SIADH), que se
había atribuido a su uso de un inhibidor selectivo de la recaptación de
serotonina (ISRS) que se había recetado para la ansiedad; el SIADH se había
manejado con restricción de líquidos y la interrupción del ISRS. Sus únicos
medicamentos antes del ingreso actual eran un diurético tiazídico, sitagliptina
y metformina.
Ponente
La debilidad muscular progresiva previa hace pensar
que un trastorno neurológico podría ser la causa de su insuficiencia
respiratoria. Los posibles trastornos incluyen una neuropatía (p. ej.,
polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica [PDIC]), mielopatía, una
enfermedad de la neurona motora (p. ej., esclerosis lateral amiotrófica [ELA]),
miopatía (p. ej., miositis relacionada con medicamentos o metabólica), un
síndrome miasténico o un trastorno tóxico o metabólico. La ELA generalmente se
manifiesta con debilidad en las extremidades sin ptosis ni diplopía; la
insuficiencia respiratoria generalmente es un hallazgo tardío, lo cual es
incompatible con la presentación de esta paciente. La PDIC se caracteriza por
debilidad muscular progresiva e hiporreflexia, y también puede involucrar
síntomas sensitivos y autonómicos; sin embargo, la insuficiencia respiratoria
no está asociada con la PDIC, y la larga duración de los síntomas en esta
paciente es incompatible con el síndrome de Guillain-Barré, que generalmente
progresa rápidamente. La miositis puede manifestarse con debilidad muscular
proximal progresiva, con o sin síntomas respiratorios. Entre los diversos tipos
de miopatía, la deficiencia de maltasa ácida de inicio tardío, aunque poco
frecuente, podría ser la causa de debilidad muscular tanto periférica como
respiratoria. El diagnóstico precoz es esencial, ya que se ha demostrado que el
tratamiento con α-glucosidasa ácida recombinante mejora la distancia de marcha
y la función pulmonar. El paciente no tomaba glucocorticoides, estatinas ni
inhibidores de puntos de control inmunitario, que pueden contribuir a la
debilidad muscular.
Evolución
La frecuencia respiratoria de la paciente era de 22
respiraciones por minuto y la saturación de oxígeno era del 85 % mientras
recibía oxígeno suplementario a través de una mascarilla facial sin rebreather.
La presión arterial se encontraba dentro del rango normal. La exploración
neurológica reveló ptosis leve en ambos ojos, sin diplopía ni oftalmoplejía;
disminución de la fuerza en el orbicular de ambos ojos; debilidad en los
músculos flexores y extensores del cuello; debilidad muscular proximal en los
brazos con debilidad distal leve; y debilidad muscular proximal y distal grave
en las piernas. La sensibilidad al tacto ligero estaba intacta. Los reflejos
estaban ausentes en todo momento.
Ponente
La presencia de ptosis y debilidad muscular, así como
la ausencia de anomalías sensoriales, son factores clave para limitar el
diagnóstico diferencial. La miastenia gravis se caracteriza por debilidad
fluctuante; la ptosis y la diplopía son manifestaciones de presentación
comunes. Más adelante en la evolución clínica, pueden verse afectados los
músculos bulbares y respiratorios. Sin embargo, la ausencia de reflejos es poco
frecuente en pacientes con miastenia gravis y sugiere la posibilidad de un
diagnóstico alternativo en este paciente. La ausencia de reflejos descarta la
mielopatía como causa de la afección de este paciente. La atrofia muscular
progresiva, una variante de la ELA, afecta solo a las neuronas motoras
inferiores y es más probable que explique la presentación actual que la ELA
clásica, que suele afectar tanto a las neuronas motoras superiores como a las
inferiores.
Evolución
Los resultados de las pruebas de laboratorio de
rutina, incluyendo el nivel de creatinquinasa, fueron normales. La radiografía
de tórax reveló un pequeño derrame pleural. Debido a la preocupación inicial
por una crisis miasténica, la paciente recibió tratamiento con glucocorticoides
y piridostigmina, junto con un ciclo corto de inmunoglobulina intravenosa
(IVIG), pero no mostró mejoría clínica notable poco después del tratamiento. Se
realizó una punción lumbar. El análisis del líquido cefalorraquídeo no mostró
células y los niveles de proteínas y glucosa eran normales; el examen
citológico del líquido cefalorraquídeo no mostró evidencia de cáncer. No se
realizó electromiografía (EMG) con aguja debido al edema severo en las piernas,
que se había desarrollado durante la hospitalización previa y se atribuyó a una
sobrecarga de líquidos. Un estudio de conducción nerviosa reveló potenciales de
acción muscular compuestos de baja amplitud o ausentes en brazos y piernas,
hallazgos que se interpretaron como compatibles con radiculopatía debido a los
resultados no concluyentes de la estimulación nerviosa repetitiva. Una prueba
con edrofonio mostró una leve reducción de los síntomas oculares. La hipoxemia
empeoró y finalmente se realizó intubación.
La paciente fue trasladada a la unidad de cuidados
intensivos de neurología de nuestra institución. Su tráquea permaneció
intubada, pero no sedada. La comunicación se vio limitada por su incapacidad
para hablar debido a la intubación y su incapacidad para escribir debido al
empeoramiento de la debilidad muscular.
Ponente
En pacientes con miastenia gravis, el uso de
glucocorticoides en dosis altas puede empeorar inicialmente los síntomas y
potencialmente desencadenar una crisis miasténica; pueden requerirse de 4 a 6
semanas de tratamiento para que la mejoría clínica sea evidente. Se sabe que la
piridostigmina tiene un inicio de acción rápido (30 a 60 minutos); sin embargo,
el paciente no mostró mejoría clínica poco después de la administración de este
medicamento. Aunque se utilizó IgIV en este caso, el consenso de expertos
favorece el uso de plasmaféresis, que se considera más eficaz que la IgIV. La
EMG, que se utiliza para diferenciar los procesos neuropáticos de los
miopáticos, no se pudo realizar en el primer hospital. La administración de
edrofonio, un inhibidor de la acetilcolinesterasa, aumenta la cantidad de
acetilcolina en la unión neuromuscular y, por lo tanto, aumenta
característicamente la fuerza muscular en pacientes con miastenia gravis. La
mínima respuesta al edrofonio en este caso no descarta la miastenia gravis, ya
que la prueba tiene baja sensibilidad (y, de hecho, ya no se utiliza en Estados
Unidos). Sin embargo, la respuesta mínima al edrofonio, combinada con la falta
de respuesta a los tratamientos comunes para la miastenia gravis, hace que el
diagnóstico de miastenia gravis sea poco probable y motiva una revisión más
profunda del diagnóstico diferencial.
Un diagnóstico alternativo que merece consideración es
el síndrome miasténico de Lambert-Eaton, en el cual los anticuerpos inhiben la
liberación de neurotransmisores en la unión neuromuscular, lo que a su vez
causa debilidad muscular, particularmente en los músculos proximales de las
piernas. Las características iniciales del síndrome miasténico de Lambert-Eaton
son similares a las de la miastenia gravis, pero el síndrome suele ser
paraneoplásico y estar asociado con cáncer de pulmón de células pequeñas
(CPCP); el antecedente de tabaquismo intenso del paciente aumenta la
preocupación por el CPCP en el contexto del síndrome miasténico de
Lambert-Eaton. El nivel normal de creatinquinasa hace improbable la miositis en
este paciente. Las pruebas adicionales deben incluir un panel paraneoplásico y
una prueba de anticuerpos anticanales de calcio dependientes de voltaje (CCGV),
dado que los anticuerpos contra CCGV son comunes en pacientes con el síndrome
miasténico de Lambert-Eaton y los anticuerpos paraneoplásicos son comunes en la
forma paraneoplásica del síndrome. También se debe realizar una tomografía
computarizada (TC) de cuerpo entero.
Evolución
Las pruebas de autoanticuerpos asociados con diversas
formas de miositis, anticuerpos antirreceptor de acetilcolina y anticuerpos
anti-quinasa específica del músculo resultaron negativas. La prueba de
anticuerpos anti-VGCC (realizada mediante un kit de inmunoensayo ligado a
enzimas [Cusabio]) también resultó negativa. La prueba de anticuerpos anti-SOX1
resultó fuertemente positiva. La tomografía computarizada corporal total reveló
extensas consolidaciones en el lóbulo inferior izquierdo, con colapso parcial;
no se observó evidencia clara de cáncer.
Ponente
Las pruebas de anticuerpos antirreceptor de
acetilcolina y antiquinasa músculo-específica se utilizan principalmente para
evaluar la miastenia gravis, siendo los anticuerpos antirreceptor de
acetilcolina el marcador identificado con mayor frecuencia. Los resultados
negativos en ambos marcadores reducen la probabilidad de miastenia gravis, pero
no descartan este diagnóstico. Los anticuerpos anti-VGCC suelen estar presentes
en pacientes con síndrome miasténico de Lambert-Eaton, pero su ausencia no
descarta este diagnóstico. Los anticuerpos anti-SOX1 se asocian con ciertos
tipos de cáncer, especialmente el CPCNP, y están vinculados con el síndrome
miasténico de Lambert-Eaton. Es fundamental realizar pruebas diagnósticas
adicionales, como la EMG para confirmar el diagnóstico del síndrome miasténico
de Lambert-Eaton y la tomografía por emisión de positrones (PET-TC) para
evaluar el cáncer de pulmón primario subyacente.
Evolución
Tras la resolución del edema, se realizaron estudios
de conducción nerviosa y EMG de fibra única, los cuales revelaron potenciales
de acción muscular compuestos de baja amplitud, una respuesta decreciente a la
estimulación nerviosa repetitiva de baja frecuencia y una respuesta incremental
a la estimulación nerviosa repetitiva de alta frecuencia. Estos hallazgos,
junto con la presentación clínica, son diagnósticos del síndrome miasténico de
Lambert-Eaton. Además, se observó un aumento del jitter (variabilidad en la
sincronización de la respuesta de los potenciales de acción muscular compuestos
a la estimulación nerviosa) y bloqueo (imposibilidad de que los impulsos
nerviosos lleguen al músculo) en la EMG de fibra única, hallazgos que respaldan
aún más el diagnóstico ( Figura 1 ).
Figura 1. Resultados de las pruebas
electrofisiológicas.
El panel A muestra los resultados de la estimulación
nerviosa repetitiva, una prueba en la que se transmite estimulación eléctrica
repetitiva a través del nervio y la unión neuromuscular para activar el
músculo. Se produce una respuesta incremental debido a la mejora de la
transmisión neuromuscular con el aumento de la frecuencia de estimulación, un
hallazgo característico del síndrome miasténico de Lambert-Eaton. En el panel
B, la electromiografía de fibra única muestra un aumento del jitter
(variabilidad en la temporización de la respuesta de los potenciales de acción
musculares compuestos a la estimulación nerviosa), un hallazgo consistente con
una transmisión neuromuscular defectuosa.
La PET-CT de cuerpo entero identificó captación de 18
F-fluorodesoxiglucosa en una lesión circular adyacente a la carina traqueal, de
2,4 x 3,7 cm. La lesión era más compatible con un ganglio linfático agrandado (
Figura 2 ).
Figura 2. Hallazgos en PET-CT y TC de cuerpo entero.
Una imagen coronal de tomografía por emisión de
positrones-tomografía computarizada (PET-TC) (Panel A) muestra una clara
captación de 18 F-fluorodesoxiglucosa en una lesión circular adyacente a la
carina traqueal que mide 2,4 cm por 3,7 cm (marcadores rojos) y se sospecha que
es un ganglio linfático agrandado, hallazgos consistentes con posible
afectación metastásica. Una imagen sagital de PET-TC (Panel B) también muestra
la lesión sospechosa (marcadores rojos). Se muestran imágenes coronal y sagital
de TC del tórax (Paneles C y D, respectivamente). Una revisión inicial de estas
imágenes no indicó evidencia concluyente de cáncer; sin embargo, en una
revisión retrospectiva, la lesión es visible en la imagen sagital (flecha).
La punción transbronquial guiada por ecoendobronquial
de la lesión confirmó la presencia de CPCP. La tinción inmunohistoquímica
mostró que las células tumorales fueron positivas para cromogranina y
sinaptofisina, con un índice de proliferación del 90 % ( Figura 3 ).
Figura 3. Muestra de biopsia de pulmón.
La tinción con hematoxilina y eosina (Panel A) resalta
la arquitectura tisular general, incluyendo los componentes celulares y
estromales. La tinción con sinaptofisina (Panel B) muestra la diferenciación
neuroendocrina característica del cáncer de pulmón de células pequeñas.
Ponente
Sobre la base de la debilidad proximal progresiva en
brazos y piernas, los hallazgos electrodiagnósticos característicos, la
presencia de anticuerpos anti-SOX1 y el diagnóstico confirmado de CPCP, el
paciente cumple los criterios diagnósticos del síndrome miasténico de
Lambert-Eaton definitivo, que requieren evidencia clínica, electrofisiológica y
serológica.
Evolución
Al momento del diagnóstico, la paciente presentaba
debilidad muscular grave; recibía ventilación mecánica en modo de ventilación
mandatoria intermitente sincronizada (SIMV), y posteriormente se le realizó una
traqueotomía tras el fracaso de los intentos de destete. Se inició tratamiento
con metilprednisolona intravenosa y amifampridina (un bloqueador de los canales
de potasio), seguido de dosis decrecientes de prednisona. Tras una evaluación
oncológica, se inició quimioterapia con etopósido y carboplatino.
Tres meses después del diagnóstico, la paciente
presentó paresia persistente en las piernas, pero mejoró la fuerza en los
brazos. Se le cambió de SIMV a presión positiva continua en la vía aérea y
finalmente pudo respirar con un nebulizador y comunicarse con una válvula
fonatoria. La tomografía por emisión de positrones (TEP-TC) realizada cuatro
meses después del inicio del tratamiento mostró una reducción del tamaño de la
lesión maligna. La paciente fue trasladada a un centro de rehabilitación y, en
una visita de seguimiento cuatro meses después del alta, había recuperado algo
de fuerza e independencia.
Comentario
Esta mujer de 76 años con antecedentes de tabaquismo
intenso presentó debilidad muscular progresiva, predominantemente proximal, que
inicialmente se sospechó como resultado de miastenia gravis. Sin embargo, tras
estudios adicionales, que incluyeron pruebas serológicas y electrofisiológicas,
se llegó al diagnóstico de síndrome miasténico de Lambert-Eaton. Aunque la TC
de cuerpo entero no mostró evidencia clara de cáncer y no se detectaron
anticuerpos anti-VGCC (comúnmente asociados con el síndrome miasténico de
Lambert-Eaton), se detectaron anticuerpos anti-SOX1. Los anticuerpos anti-SOX1
se asocian con cáncer de pulmón y están fuertemente asociados con el síndrome
miasténico de Lambert-Eaton paraneoplásico.¹ Pruebas adicionales , como la
PET-TC y la EMG de fibra única, confirmaron el diagnóstico de síndrome
miasténico de Lambert-Eaton en el contexto de CPCP.
El síndrome miasténico de Lambert-Eaton es un
trastorno autoinmunitario poco frecuente de la unión neuromuscular presináptica
que se caracteriza por debilidad muscular. Su incidencia estimada es de 0,48
casos por millón de habitantes. 2 El síndrome, que puede ser paraneoplásico o
no estar relacionado con tumores, se manifiesta típicamente por debilidad
proximal progresiva —que a menudo comienza en las piernas— junto con síntomas
autonómicos como sequedad bucal e hipotensión ortostática. Los reflejos
osteotendinosos suelen estar reducidos o ausentes. A diferencia de los
pacientes con miastenia gravis, cuya debilidad empeora con el esfuerzo, quienes
padecen el síndrome miasténico de Lambert-Eaton suelen presentar una leve
reducción de la debilidad (p. ej., recuperación de los reflejos y algo de
fuerza muscular) con ejercicio breve y con frecuencia refieren un fenómeno de
"calentamiento" matutino, en el que la debilidad es más pronunciada
al despertar, pero remite ligeramente tras unos minutos de movimiento o
actividad física.
Aproximadamente la mitad de todos los casos del
síndrome miasténico de Lambert-Eaton son paraneoplásicos y están más comúnmente
relacionados con el CPCP, pero también se han reportado casos asociados con
cáncer de mama, de ovario y de timo. Aunque el curso clínico puede variar, los
casos paraneoplásicos tienden a progresar rápidamente .En un estudio que
incluyó a pacientes consecutivos con el síndrome miasténico de Lambert-Eaton en
un gran centro de referencia de los Países Bajos, aquellos con la forma
paraneoplásica del síndrome (85 pacientes) eran en su mayoría hombres (60 % de
los pacientes), la edad media de inicio fue de 63 años y el 96 % tenía CPCP. 3
El estudio mostró que, después de corregir el estadio tumoral, la supervivencia
fue mayor entre los pacientes con la forma paraneoplásica del síndrome
miasténico de Lambert-Eaton que entre aquellos en una cohorte de control
poblacional que incluía a pacientes con cáncer que no presentaban el síndrome.
3
En general, se cree que el síndrome miasténico de
Lambert-Eaton es resultado de la presencia de autoanticuerpos que atacan a los
VGCC presinápticos, lo que conduce a una liberación de neurotransmisores y una
función muscular deterioradas. 4 Los estudios de conducción nerviosa en
pacientes con este síndrome suelen mostrar potenciales de acción muscular
compuestos de baja amplitud con velocidad normal; sin embargo, este hallazgo no
es diagnóstico y también puede ocurrir en pacientes con neuropatías axónicas.La
estimulación nerviosa repetitiva suele ser la primera prueba que se realiza
para reducir el diagnóstico diferencial. Una disminución de la amplitud durante
la estimulación nerviosa repetitiva de baja frecuencia tiene una sensibilidad
de aproximadamente el 90 % para el síndrome miasténico de Lambert-Eaton. 5 La
estimulación nerviosa repetitiva de alta frecuencia que muestra una respuesta
incremental sugiere un trastorno que afecta la unión neuromuscular
presináptica, como el síndrome miasténico de Lambert-Eaton, en lugar de
miastenia gravis, que afecta la unión neuromuscular postsináptica.
Una estrategia alternativa (para evitar el dolor que
puede asociarse con la estimulación de alta frecuencia) es realizar una prueba
de función motora distal. Esta prueba mide la respuesta muscular a la
estimulación nerviosa antes y después de 10 segundos de ejercicio máximo; una
respuesta incremental después del ejercicio también respalda el diagnóstico del
síndrome miasténico de Lambert-Eaton. Si los resultados de otras pruebas no son
concluyentes, la EMG de fibra única, una prueba altamente sensible que mide la
actividad de las fibras musculares individuales, puede ayudar a identificar un
trastorno de la unión neuromuscular. Si bien es sensible, esta prueba carece de
especificidad (ya que también pueden presentarse anomalías en pacientes con
neuropatía o miopatía) y no diferencia entre trastornos neuromusculares
presinápticos y postsinápticos.
En una serie de casos de pacientes con síndrome miasténico
de Lambert-Eaton, se detectaron anticuerpos anti-VGCC de tipo P/Q en
aproximadamente el 85 % de los pacientes. Los pacientes seronegativos tuvieron
menos probabilidades de presentar CPCP que los pacientes seropositivos; sin
embargo, por lo demás, estos grupos presentaron presentaciones similares.
Estudios en los que se inyectó suero de pacientes con síndrome miasténico de
Lambert-Eaton en ratones han demostrado que los ratones que recibieron suero de
pacientes negativos a los anticuerpos presentaron una reducción de la actividad
neuromuscular similar a la observada en ratones que recibieron suero de
pacientes positivos a los anticuerpos; no se observó ninguna reducción de la
actividad neuromuscular en ratones que recibieron suero de controles sanos. Es
posible que los pacientes seronegativos presenten niveles indetectables de
anticuerpos dirigidos a los VGCC o que posean anticuerpos contra un epítopo de
VGCC diferente o contra una diana molecular distinta. Aunque la prueba de anticuerpos
anti-VGCC fue negativa en este caso, la combinación de debilidad proximal,
arreflexia y hallazgos EMG característicos es diagnóstica del síndrome
miasténico de Lambert-Eaton.
Los anticuerpos anti-SOX1 son anticuerpos nucleares
antigliales fuertemente asociados con el CPCP y los síndromes paraneoplásicos,
incluyendo el síndrome miasténico de Lambert-Eaton, aunque no se ha demostrado
que actúen directamente sobre la unión neuromuscular. 7 Se recomienda un
cribado oncológico exhaustivo en pacientes con anticuerpos anti-SOX1 y síntomas
compatibles con el síndrome miasténico de Lambert-Eaton u otros síndromes
paraneoplásicos (p. ej., encefalomielitis, encefalitis límbica, síndrome
cerebeloso de progresión rápida, síndrome opsoclono-mioclono, neuropatía
sensorial y pseudoobstrucción intestinal). 8 La TC se realiza generalmente
primero; sin embargo, la PET-TC puede ser útil cuando la TC no revela una
sospecha de cáncer. En una serie de 56 pacientes consecutivos con sospecha de
síndrome neurológico paraneoplásico y resultados normales o no concluyentes en
la TC, la PET-TC de cuerpo entero reveló anomalías sugestivas de cáncer en 22
pacientes (39%); en 10 de estos pacientes, el cáncer se confirmó
histológicamente. 9
El tratamiento principal para los síntomas del
síndrome miasténico de Lambert-Eaton es la amifampridina, que bloquea los
canales de potasio presinápticos para aumentar la liberación de acetilcolina.
Los resultados de ensayos clínicos aleatorizados y controlados con
amifampridina han demostrado una mejora sustancial de la fuerza muscular y la
amplitud del potencial de acción muscular compuesto. Si los síntomas persisten,
se puede considerar la inmunosupresión a largo plazo con prednisona y
azatioprina. En pacientes con síndrome
miasténico de Lambert-Eaton paraneoplásico, el tratamiento del cáncer
subyacente es la base del tratamiento.
En algunos casos, una puntuación baja en el estado
funcional de Karnofsky puede llevar a suspender la quimioterapia. Sin embargo,
en pacientes con síndromes paraneoplásicos, la puntuación baja suele reflejar
disfunción neurológica más que carga tumoral, y la quimioterapia puede producir
una mejora sustancial del estado funcional.
En este caso, la presencia de anticuerpos anti-SOX1
junto con hallazgos neurológicos compatibles con el síndrome miasténico de
Lambert-Eaton condujo al diagnóstico correcto. Este caso enfatiza la necesidad
de considerar las causas paraneoplásicas de los hallazgos neurológicos y sirve
como recordatorio de que la ausencia de un marcador común para este síndrome no
descarta el diagnóstico.
Traducido de:
“Gasping for Strength”
Authors: Daniel Zarhin, M.D., Ph.D., Hadar Kolb, M.D.,
and Avi Gadoth, M.D.Author Info & AffiliationsPublished. August 6, 2025. N Engl J Med
2025;393:593-599DOI: 10.1056/NEJMcps2501278 VOL. 393 NO. 6
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMcps2501278
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