miércoles, 4 de enero de 2017

ENFERMEDAD DE WILSON. UNA RARA ENFERMEDAD CON UNA RARA PRESENTACIÓN.


En este ejercicio clínico se presenta un caso que es discutido por un médico internista al que se le van proporcionando datos de la historia clínica en forma secuencial, y este analiza el cuadro a la luz de los nuevos elementos, de una manera análoga al proceso diagnóstico en la práctica real de la medicina.


Mujer estudiante de la universidad de 21 años consultó por debilidad, disnea de esfuerzo, mareos, estado presincopal y fatiga de una semana y media de evolución asociado a cambios en el color de la orina. Presentó asimismo un episodio sincopal.
La  paciente tenía antecedentes de períodos menstruales irregulares y sin menorragia. Su único medicamento era un anticonceptivo oral. Ella no fumaba, ni tomaba alcohol, suplementos de hierbas, sustancias ilícitas, o drogas por vía intravenosa. No era sexualmente activa. No refería viajes recientes. No había historia familiar de enfermedad. En la exploración física, la temperatura era de 38,1 ° C, la frecuencia cardíaca de 105 latidos por minuto y regular, la frecuencia respiratoria de 18 respiraciones por minuto, TA 127/59 mm Hg  y la saturación de oxígeno del 99%, mientras respiraba aire ambiente. Había ictericia en las escleróticas. La auscultación cardíaca mostraba taquicardia regular sin ruidos agregados. La paciente estaba alerta y orientada, con su fuerza y sensibilidad  normales lo mismo que  la marcha y la coordinación. El resto del examen era normal.
En el laboratorio los  glóbulos blancos eran de 46.800/mm3, 67% PMN y 7% en cayado. El nivel de hemoglobina fue de 3,9 g/dl, el VCM 136 u3, y el recuento de plaquetas 249.000 por milímetro cúbico. Reticulocitos 36%. Creatinina sérica era de 2,1 mg por decilitro,  albúmina 2,6 g por decilitro, TGO 50 U por litro (normal, de 19 a 45), la TGP  9 U/L , la fosfatasa alcalina  8 U por litro, bilirrubina 6,8 mg por decilitro, bilirrubina directa de 2.7 mg por decilitro. El RIN era de 1,6, y el tiempo de tromboplastina parcial fue de 38,0 segundos (normal, 22.0 a 32.0). El análisis de orina mostró 3+ de sangre y  2+ de  proteínas; había 4 a 10 eritrocitos por campo de gran aumento.
Se transfundieron tres unidades de GR  y la Hb aumentó a 7,8 g por decilitro. Un frotis de sangre periférica obtenida después de la transfusión mostró  granulocitos inmaduros y  eritrocitos nucleados, marcada anisopoiquilocitosis, y numerosos esferocitos y equinoesferocitos ( Figura 1 ).








FIGURA 1
Frotis de sangre periférica del ingreso.
Este frotis obtenido después de la transfusion de eritrocitos reveló granulocitos inmaduros y eritrocitos nucleados, marcada anisopoiquilocitosis y numerosos esferocitos y equinoesferocitos.




PONENTE
La profunda anemia  explica los síntomas que presenta la paciente. La hiperbilirrubinemia indirecta y la reticulocitosis sugieren hemólisis (aunque no se espera que la hiperbilirrubinemia directa esté alta como en este caso) , y el hecho de que el nivel elevado de aspartato aminotransferasa está fuera de proporción con el nivel de alanina aminotransferasa  corrobora el diagnóstico de hemólisis. La anemia hemolítica puede ser adquirida a través de un fenómeno inmunológico, microangiopática, o por procesos infecciosos, o puede ser congénita debido a una anormalidad en la membrana de los eritrocitos, enzimas, o hemoglobina. Los esferocitos se ven en la hemólisis mediada inmunológicamente y en la esferocitosis hereditaria. Los esferocitos, que son eritrocitos contraídos irregularmente, y las células mordidas se pueden identificar en los casos de hemólisis oxidativa relacionadas con quemaduras graves o deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD). Los equinosferocitos pueden ser vistos después de una transfusión de eritrocitos, ya que los eritrocitos pueden cambiar de forma durante el almacenamiento.
Dado la fiebre, leucocitosis y coagulopatía, la posibilidad de sepsis desencadenando  coagulación intravascular diseminada debe tratarse de inmediato. La bilirrubina y las transaminasas elevadas, la coagulopatía y la hipoalbuminemia son también compatibles con enfermedad hepática crónica. El único factor de riesgo de enfermedad  hepática de la paciente es su uso de un anticonceptivo oral, que puede causar colestasis. Los médicos también deben considerar  la posibilidad de exposición hepatotóxicos no reportados.
La leucocitosis también puede reflejar una reacción leucemoide, que puede ocurrir en asociación con hemólisis, tumores sólidos, o infección. La  reticulocitosis marcada indica una respuesta dinámica de la médula ósea y muy probablemente explica la macrocitosis. El frotis no contiene células blásticas sugestivas de  leucemia aguda. La lesión renal puede indicar nefropatía por pigmento secundarios  a  hemólisis intravascular.



EVOLUCIÓN
El nivel de hierro en suero fue de 111 mg por decilitro, la capacidad total de fijación del hierro-190 microgramos por decilitro, y la saturación de transferrina 58%. La vitamina B 12  era de 1790 pg por mililitro (1321 pmol por litro), el nivel de ácido fólico 12,7 ng por mililitro (28,8 nmol por litro), el nivel de lactato deshidrogenasa sérica 735 U por litro (rango normal, 120 a 240), y el nivel de haptoglobina en suero inferior a 8 mg por decilitro (rango normal, de 22 a 239). Los resultados de la prueba de antiglobulina directa fueron negativos. Beta gonadotropina coriónica humana no era detectable en la orina. El electrocardiograma y la radiografía de tórax no tenían datos de interés. La ecografía de abdomen reveló un engrosamiento de la pared de la vesícula biliar; el hígado, el bazo y los riñones fueron normales.





PONENTE
El nivel de LDH elevada y el bajo nivel de haptoglobina apoyan el diagnóstico de la hemólisis; evaluación de la hemoglobina libre en la orina o plasma es una forma más específica para distinguir entre hemólisis  intravascular y extravascular. El resultado negativo en la prueba de antiglobulina directa ayuda a descartar la anemia hemolítica autoinmune, aunque esta prueba es negativa en hasta el 10% de los casos de AHA. La esferocitosis hereditaria es poco probable dado la   presentación dramáticamente aguda de esta paciente en la edad adulta y la ausencia de esplenomegalia. El engrosamiento de la vesícula biliar podría sugerir que la paciente tenga colecistitis aguda. Teniendo en cuenta este hallazgo y las pruebas de función hepática anormales, una tomografía computarizada (TC) o colescintigrafía podrían ser considerados.



EVOLUCIÓN
El nivel de hemoglobina de la paciente se redujo rápidamente a 4,8 g por decilitro. Una biopsia de médula ósea  y una punción reveló un 70% de celularidad con  maduración hematopoyética de las tres líneas sin evidencia de displasia o neoplasia. Los cultivos de sangre y orina fueron estériles.
El segundo día de internación se comenzó con metilprednisolona por vía intravenosa (1 mg por kilogramo de peso corporal al día), como  para tratamiento de una supuesta  anemia hemolítica autoinmune. Sin embargo, la paciente continuó requiriendo múltiples transfusiones de eritrocitos por la refactariedad de la anemia. El nivel de G6PD fue normal, al igual que los resultados en un frotis de sangre para la detección de organismos parásitos, las pruebas serológicas para micoplasma, un ensayo de inmunoabsorción ligado a enzimas para el virus de la inmunodeficiencia humana, electroforesis de hemoglobina, la citometría de flujo para hemoglobinuria paroxística nocturna, cariotipo y la  repetición de la prueba de antiglobulina directa también fueron  negativos. El nivel de creatinina sérica alcanzó un máximo de 2,7 mg por decilitro en el cuarto día de hospitalización y posteriormente se normalizó.




PONENTE
Dado la preocupación por la infección y los resultados negativos de la prueba de antiglobulina directa en dos ocasiones separadas, hubiese sido razonable suspender el tratamiento con glucocorticoides. El examen de la médula ósea no muestra evidencia de un cáncer hematológico que podría explicar la leucocitosis y confirma que la médula ósea no es la causa de la anemia. Un nivel de G6PD normal durante la hemólisis no descarta  deficiencia de la enzima, ya que los eritrocitos más jóvenes, sobrevivientes están completamente replecionados  de G6PD; es necesaria la repetición del estudio de la enzima semanas después del curso de la enfermedad   cuando se supone va a estar presente todo el espectro de los eritrocitos. La consideración de una posible enfermedad hepática subyacente podría iluminar un diagnóstico unificador. En una paciente joven con hemólisis intravascular, disfunción hepática, y un nivel muy bajo de  fosfatasa alcalina, la enfermedad de Wilson debe ser considerada.





EVOLUCIÓN
El recuento de plaquetas disminuyó a un nadir de 141.000 por milímetro cúbico en el quinto día de hospitalización. El nivel de fibrinógeno en suero, los resultados de las pruebas serológicas y un ensayo de PCR para el parvovirus, y la actividad de ADAMTS13  eran normales. Una prueba del dímero D cualitativa fue positiva, y el nivel de productos de degradación de la fibrina era elevados. A la paciente se le dio una dosis intravenosa de rituximab (375 mg por metro cuadrado de superficie corporal) por presunta anemia hemolítica refractaria en el séptimo día de hospitalización. El nivel de hemoglobina se estabilizó en 8,4 g por decilitro a partir de entonces, y en el hospital de día noveno del paciente fue la transición de metilprednisolona a la prednisona, con un descenso de la dosis lento y prolongado. Fue dada de alta en el hospital de día 10º. Ella recibió tres dosis semanales adicionales de rituximab, y sus síntomas desaparecieron. Resultados de Laboratorio 4 semanas después del alta reveló un nivel de hemoglobina de 12,1 g por decilitro, un recuento de plaquetas de 203.000 por milímetro cúbico, un nivel de lactato deshidrogenasa de 244 U por litro, un nivel de haptoglobina de menos de 8 mg por decilitro, un nivel de aspartato aminotransferasa de 59 U por litro, un nivel de alanina aminotransferasa de 79 U por litro, y un nivel de bilirrubina total de 2,2 mg por decilitro .





PONENTE
Una coagulación intravascular diseminada parece ser poco probable dado el nivel de fibrinógeno normal; elevaciones en los niveles de dímero-D y la degradación de la fibrina productos son hallazgos inespecíficos y son comunes en pacientes hospitalizados. La actividad de ADAMTS13 fue normal, mientras que es característicamente baja en la púrpura trombocitopénica trombótica adquirida.
El rituximab, un anticuerpo monoclonal contra CD20 en las células B, puede ser un tratamiento de segunda línea eficaz para la anemia hemolítica autoinmune en pacientes que no tienen respuesta o una respuesta insuficiente a la terapia con glucocorticoides; el tiempo medio de respuesta es de 4 a 6 semanas desde el momento de la primera infusión. La rápida mejoría en este paciente después de la administración de rituximab es atípico, pero puede sugerir que la autoinmunidad, de forma independiente o en asociación con un trastorno linfoproliferativo subyacente, está jugando un papel. Una respuesta parcial a rituximab plantea la posibilidad de linfoma, pero los resultados de las pruebas de imagen básicos y examen de médula ósea no sugieren un cáncer hematológico subyacente.
Aunque varios resultados de las pruebas parecen ser consistentes con hemólisis, el patrón de los niveles de aminotransferasas - es decir, el nivel de alanina aminotransferasa es mayor que la de la aspartato aminotransferasa - junto con el nivel de bilirrubina elevada y coagulopatía continuar para sugerir un trastorno hepático subyacente. La detección de la enfermedad de Wilson se justifica, con mediciones de ceruloplasmina sérica y los niveles de cobre en orina y un examen oftalmológico para los anillos de Kayser-Fleischer. La hepatitis autoinmune es posible, a pesar de que los niveles de transaminasas no han mejorado a pesar del uso de medicamentos inmunosupresores potentes.



EVOLUCIÓN
Tres meses después de la admisión, la paciente notó orina de color oscuro, fatiga, ictericia en  esclerótica  que avanzó a  ictericia generalizada. El recuento de glóbulos blancos era de 20.100 por milímetro cúbico, el nivel de hemoglobina de 10.1 g por decilitro, y el recuento de plaquetas de 189.000 por milímetro cúbico. Los reticulocitos representaron el 5,3% de los eritrocitos. El nivel de creatinina en suero fue de 0,4 mg por decilitro, el nivel de albúmina 2,6 g por decilitro, el nivel de aspartato aminotransferasa 123 U por litro, el nivel de alanina aminotransferasa 40 U por litro, el nivel de fosfatasa alcalina 57 U por litro , el total de los niveles de bilirrubina 28,3 mg por decilitro, el nivel de bilirrubina directa 18,7 mg por decilitro, el RIN 2,2, y el tiempo de tromboplastina parcial de 39,6 segundos.





PONENTE
La leucocitosis, anemia y reticulocitosis son menos pronunciadas que cuando se presentó por primera vez este paciente, pero siguen siendo compatibles con una reacción leucemoide y hemólisis intravascular; se justifica repetir el examen del frotis de sangre periférica. La disfunción hepática aguda sobre crónica puede explicar la coagulopatía. Dada su inmunosupresión, la búsqueda de una posible infección bacteriana aguda tales como colangitis nueva o injertada debe ser una prioridad. Si la infección se descarta, la enfermedad de Wilson es la consideración principal en este paciente joven con enfermedad hepática grave y hemólisis. La recaída de un trastorno linfoproliferativo parcialmente tratadas o trastorno autoinmune  (ambos de los cuales podrían haber sido estabilizado con glucocorticoides y rituximab), son menos probables posibilidades.




EVOLUCIÓN
Se repitió la ecografía del abdomen reveló innumerables pequeños nódulos hepáticos ecogénicos, un contorno ligeramente nodular del hígado, el bazo de 12,7 cm (ligeramente agrandado), y  normalidad del flujo sanguíneo hepático ( Figura 2 ).




FIGURA 2
Ecografía del hígado. La ultrasonografía muestra multiples nódulos ecogénicos (flechas), micronodularidad sutil en la superficie del hígado (puntas de flecha), y heterogeneidad parenquimatosa.




La reevaluación de la ecografía inicial reveló sutil heterogeneidad del parénquima hepático.
Una TC del abdomen y pelvis con  administración de medio de contraste reveló ascitis moderada y micronodularidad hepática ( Figura 3 ).








FIGURA 3
TC de abdomen y la pelvis.
La TC muestra ascitis moderada (flechas finas), agrandamiento esplénico borderline (fleche gruesa), y sutil micronodularidad del parénquima hepático (puntas de flecha).  





El nivel de ferritina sérica fue de 4304 ng por mililitro. Las pruebas  para el virus de Epstein-Barr, virus de la hepatitis B y C, el anticuerpo anti-músculo liso, anticuerpos antimitocondriales, anticuerpos anti-microsomales de hígado y riñón, y anticuerpos antinucleares fueron todos negativos. El nivel de ceruloplasmina en suero fue de menos de 4 mg por decilitro (rango normal, de 18 a 42).




PONENTE
El bajo nivel de ceruloplasmina en suero sugiere, pero no establece definitivamente el diagnóstico de la enfermedad de Wilson. La detección de los anillos de Kayser-Fleischer, un bajo nivel de cobre en suero, o un nivel elevado urinario de cobre corroboraría el diagnóstico. Si se confirma la enfermedad de Wilson, se recomienda el cribado clínico y bioquímico de los familiares de primer grado, dado el patrón de transmisión autosómica recesiva de esta enfermedad.





EVOLUCIÓN

Un nivel de cobre en orina de 24 horas fue de 4703 g (valor normal, menor a 55), y el examen oftalmológico  con lámpara de hendidura reveló anillos de Kayser-Fleischer. La  paciente fue tratada con  acetato de zinc y Trientina, pero a pesar de ello desarrolló insuficiencia renal progresiva, disfunción hepática, trombocitopenia y coagulopatía. Fue tratada con plasmaféresis y hemodiálisis. En el sexto día de internación, se sometió a un trasplante hepático ortotópico. El examen patológico del hígado explantado reveló cirrosis con cobre coloreable en hepatocitos periseptales( Figura 4 ). La concentración de cobre en el hígado era 526 g por gramo de hígado (peso seco) (rango normal, de 10 a 35). Un año más tarde, el paciente no presenta síntomas reportados, y tenía la función renal y hepática normal.













FIGURA 4
Examen histopatológico de muestras del hígado explantado.
En A (tinción con tricrómico), se ve fibrosis consistente con cirrhosis. En B, (tinción con rhodanna) se ve una pequeña cantidad de cobre identificado como gránulos citoplásmicos rojo amarronados(flechas), en los hepatocitos periseptales.





COMENTARIO
La enfermedad de Wilson, un trastorno autosómico recesivo caracterizado por el metabolismo hepático de cobre ineficaz, afecta aproximadamente a 1 de cada 40.000 personas. Es causada por   mutaciones inactivadoras del gen ATP7B, que codifica una trifosfatasa de adenosina  transportadora de cobre. La deficiencia de esta proteína lleva a la alteración de la excreción de cobre en la bilis y la reducción de la incorporación de cobre en precursores de la ceruloplasmina, la principal proteína que transporta cobre en la circulación. El cobre se acumula en los hepatocitos, se libera en el plasma, y se deposita en otros órganos, especialmente el cerebro, los ojos, los riñones y la piel. 1
Las terapias para la enfermedad de Wilson incluyen agentes quelantes que inducen la excreción urinaria de cobre (por ejemplo, Trientina, penicilamina) y los inhibidores de la absorción de cobre (por ejemplo, acetato de zinc). Penicilamina debe evitarse en pacientes con síntomas neuropsiquiátricos, ya que hasta un 50% de los pacientes han empeorado  estos síntomas, que son con frecuencia irreversibles. El zinc está aprobado para el tratamiento de mantenimiento y se utiliza a menudo solo en pacientes pre-sintomáticos o aquellos con elevaciones aisladas de aminotransferasas. En pacientes con disfunción hepática de leve a moderada, agentes quelantes de cobre con o sin zinc son efectivos para la reducción rápida de los niveles de cobre. Cada uno de estos agentes ha sido informado que reduce la morbilidad y la mortalidad entre los pacientes con enfermedad de Wilson, pero debe administrarse indefinidamente para evitar que vuelva a acumular el cobre. Tetratiomolibdato es un fármaco experimental que forma complejos estables con el cobre y la albúmina y por lo tanto disminuye la absorción de cobre y su deposición. Si la disfunción hepática grave ha desarrollado, los medicamentos no suelen ser efectivas, y se pueden requerir un trasplante de hígado, como  fue lo que pasó en esta paciente.
La enfermedad de Wilson es fatal sin tratamiento, pero amplias variaciones en su presentación clínica representan un reto para el diagnóstico rápido. 2 Los pacientes con enfermedad de Wilson pueden presentarse al  generalista, al gastroenterólogo, al reumatólogo, al neurólogo, al psiquiatra, al oftalmólogo, o hasta a un hematólogo. Más de la mitad de los pacientes tienen anomalías hepáticas, que pueden incluir elevaciones de los niveles de enzimas hepáticas, hepatomegalia, hepatitis, cirrosis e insuficiencia hepática aguda. 3 Cerca de un tercio de los pacientes tienen manifestaciones neurológicas,  específicamente trastornos del movimiento (por ejemplo, distonía, temblor y ataxia), disartria, disfagia y pérdida de memoria. Alteraciones psiquiátricas, vistas en aproximadamente el 10% de los pacientes, incluyen trastornos del comportamiento, depresión y psicosis. Los depósitos  de cobre en los ojos da como resultado  los anillos de Kayser-Fleischer (anillos de color  oro-marrón en la unión corneoscleral) o cataratas en girasol ( opacidades centrales radiadas  multicolores); estos hallazgos oculares, que no interfieren con la visión, son más comunes en los pacientes con síntomas neurológicos que en aquellos sin esos síntomas. Se evalúan mejor en el examen con lámpara de hendidura, pero en algunos casos de enfermedad avanzada, se pueden ver a simple vista.
La lesión del parénquima hepático por efecto oxidante del cobre conduce a un daño hepatocelular y a niveles de transaminasas elevadas. El nivel normal o bajo de la fosfatasa alcalina es potencialmente explicada por el daño oxidativo de los radicales libres o por la competencia en el sitio activo de la enzima fosfatasa alcalina. 4 La combinación de una relación FAL/bilirrubina total de menos de 4, y una relación Aspartato aminotransferase/alanine aminotransferase de más de 2,2 se report como de 100% de especificidad y sensibilidad para enfermedad de Wilson en un pequeño estudio de pacientes  con disfunción hepática aguda  pero esos resultados requieren validación.5
La combinación de la hemólisis intravascular inexplicable y disfunción hepática debería llevar a la consideración de la enfermedad de Wilson. Ante un paciente con  resultado negativo en la prueba de antiglobulina directa y un patrón de hemólisis intravascular se debería conducir a una investigación de las causas alternativas de  hemólisis, aunque anemia hemolítica extravascular con un resultado negativo en esta prueba se puede producir en 5 a 10% de los casos. 6 Este paciente tenía anemia hemolítica intravascular con un resultado negativo en la prueba de antiglobulina directa antes de que se haga el diagnóstico de la enfermedad de Wilson - una presentación que se ha informado en sólo un 7 a un 12% de los pacientes. 7-10  La necrosis hepatica libera cantidades masivas de cobre que a su vez inhibe las enzimas eritrocitarias y causan dañooxidativo a las membranas de los eritrocitos. 11 La resultante hemoglobin desnaturalizada forma inclusions intracelulares  que pueden ser identificadas en un frotis de sangre periférica  pormedio de medios especializados,cuerpos de Heinz. 12 Otros hallazgos consistentes con oxidación induciendo hemólisis incluye esfercitos irregularmente contraídos  y células mordidas. 13
Un recuento de glóbulos blancos elevado, como se observó en esta paciente, no es un componente de las directrices actuales de diagnóstico para la enfermedad de Wilson 7 , pero se ha notificado a ser un predictor independiente de la mortalidad entre los niños con enfermedad de Wilson e insuficiencia hepática aguda. 14 Una reacción leucemoide puede ocurrir en los casos de anemia hemolítica severa. 15 Sospechamos que los episodios hemolíticos en estapaciente fueron impulsados por elevaciones en los niveles séricos de cobre durante los episodios  de  necrosis hepática y que la mejora fue casual en lugar de causal por rituximab, lo que no sería de esperar que mitigara el daño oxidativo.
En retrospectiva, la combinación de hemólisis intravascular y  enfermedad hepática en una paciente joven parecería indicar claramente al diagnóstico de la enfermedad de Wilson. Sin embargo, el caso fue difícil de resolver, ya que se desarrolló en tiempo real. La hemólisis es una manifestación inicial inusual de esta enfermedad poco común, las manifestaciones bioquímicas de hemólisis se superponen con los de la enfermedad hepática, extensas evaluaciones iniciales para ambas condiciones eran poco reveladoras, y parecía que había una respuesta clínica al tratamiento inmunosupresor (trastornos distintos de la enfermedad de Wilson sugiere ). En última instancia, el patrón de empeoramiento de la función hepática, anemia hemolítica, y corroborar los resultados de pruebas establecieron que el exceso de cobre es el elemento esencial que une las anormalidades multisistémicas en este paciente.

Fuente:


The Essential Element
Nathan Houchens, M.D., Gurpreet Dhaliwal, M.D., Frederick Askari, M.D., Ph.D., Benjamin Kim, M.D., and Sanjay Saint, M.D., M.P.H.

N Engl J Med 2013; 368:1345-1351April 4, 2013DOI: 10.1056/NEJMcps1203173


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