domingo, 4 de diciembre de 2011

HEPATITIS ALCOHÓLICA.

El excesivo consumo de alcohol es una de las más  importantes causas de muerte prevenible en el mundo. (1,2)  La muerte asociada al alcoholismo es desproporcionadamente mayor en gente de edad joven.

El exceso de consumo de alcohol se asocia tanto a daño hepático a corto plazo como a largo plazo, varios tipos de cáncer, accidentes laborales y accidentes automovilísticos, violencia social y doméstica, rupturas matrimoniales, y daño social y de las relaciones familiares. (3)

La asociación entre ingesta de alcohol y enfermedad hepática alcohólica ha sido documentada, aunque la cirrosis hepática se desarrolla sólo en una pequeña proporción de pacientes que consumen altas cantidades de alcohol. (4) El riesgo de cirrosis aumenta proporcionalmente con el consumo de más de 30 gramos de alcohol por día; el riesgo más alto se asocia con el consumo de más de 120 gramos de alcohol por día. (4) La prevalencia de cirrosis es 1% en personas que toman 30 a 60 gramos de alcohol por día, y hasta 5,7% en aquellos que consumen más de 120 gramos por día.  Se presume que hay otros factores tales como el sexo (4,5), características genéticas (6), e influencias ambientales (incluyendo infecciones virales crónicas) (7), que juegan algún rol en la génesis de la enfermedad hepática alcohólica.

El uso crónico de alcohol puede causar varios tipos de injuria hepatocelular. El uso regular de alcohol, aún por pocos días, puede ocasionar hígado graso (también llamado esteatosis hepática), que es un trastorno en el que los hepatocitos contienen  gotitas macrovesiculares de triglicéridos. Aunque el hígado graso alcohólico se resuelve con abstinencia, la esteatosis predispone a las personas que siguen consumiendo, a la fibrosis hepática y cirrosis. (8)

Nos ocuparemos en este espacio de la hepatitis alcohólica, una forma tratable de enfemedad alcohólica hepática. Dado que hasta un 40% de los pacientes con hepatitis alcohólica mueren dentro de los 6 meses después del comienzo del cuadro, un diagnóstico y tratamiento apropiado son esenciales.

Presentación Clínica de la Hepatitis Alcohólica.

La hepatitis alcohólica (HA) es un síndrome clínico de ictericia y fallo hepático, que generalmente ocurre después de consumo intenso de alcohol (promedio 100 gramos/día). (9) No es raro que el paciente con HA, haya cesado su ingesta alcohólica varias semanas antes del comienzo de los síntomas.  La edad típica de presentación es 40 a 60 años. Aunque el sexo femenino es un factor de riesgo independiente de HA, más hombres consumen en exceso, y por eso hay más hombres que mujeres con enfermedad alcohólica hepática. (9) El tipo de bebida alcohólica consumida no parece afectar el riesgo de hepatitis alcohólica.  La incidencia es desconocida, pero la prevalencia fue aproximadamente de 20% en una cohorte de 1604 pacientes con alcoholismo que se sometieron a biopsia hepática. (9)

El signo cardinal de la HA es el rápido inicio de ictericia.  Otros signos y síntomas comunes incluyen: fiebre, ascitis, y pérdida de masa muscular proximal. Los pacientes con HA severa pueden tener encefalopatía. El hígado está típicamente agrandado y doloroso a la palpación.  Un soplo sobre la región hepática puede auscultarse en más del 50 por ciento de los pacientes!!!

Los estudios de laboratorio característicamente revelan niveles séricos de aspartato-aminotransferasa (TGO) que es más del doble del  límite máximo normal, aunque raramente supera las 300 UI/ml, mientras que los niveles séricos de alanino-aminotransferasa (TGP) son menores. La relación entre aspartato-aminotransferasa y la alanino-aminotransferasa es usualmente más de 2, aunque este hallazgo no es específico ni sensible. (10) Los mecanismos propuestos para esta alta relación son: actividad reducida de alanino-aminotransferasa, la depleción de fosfato de piridoxal inducida por alcohol, y la actividad aumentada de la aspartato-aminotransferasa mitocondrial. (11,13) El recuento de glóbulos blancos, el recuento de neutrófilos, el nivel de bilirrubina sérica, y el RIN (relación entre el tiempo de coagulación del paciente y el tiempo de referencia normal) están elevados. Un nivel elevado de creatinina sérica, si está presente, es un signo ominoso, debido a que probablemente anuncie el inicio del síndrome hepato-renal y muerte. (14)

La microscopía hepática en pacientes con HA revela injuria hepatocelular, caracterizada por balonamiento (hinchazón) que a menudo contiene cuerpos de inclusión amorfos, eosinofílicos llamados cuerpos de Mallory (también llamados hialina alcohólica) rodeados por neutrófilos (Figura 1 y 2). (15)


Figura 1.
Histopatología Hepática de un Paciente con Hepatitis Alcohólica.

Hepatitis alcohólica caracterizada por balonamiento hepatocitario (flechas curvas). Algunos hepatocitos contienen gotitas de grasa o esteatosis (cabeza de flecha), mientras que otros pueden contener cuerpos de Mallory (flecha corta), a menudo rodeada por neutrófilos (flecha larga). (hematoxilina-eosina).





Figura 2.
Cuerpos de Mallory en una Hepatitis Alcohólica.

Biopsia hepática a gran aumento en hepatitis alcohólica que muestra grasa macrovesicular y cuerpos de Mallory (flechas) que son acumulaciones de material eosinofílica intracelular. Estos cambios son similares a la esteatohepatitis no alcohólica.


La presencia en los hepatocitos de grandes glóbulos grasos (también conocido como esteatosis), es común de ver en la HA.La fibrosis intrasinusoidal (fibrosis evidente entre la célula endotelial y el hepatocito), es una lesión característica de la hepatitis alcohólica. La fibrosis perivenular, la fibrosis periportal, y la cirrosis, que son elementos típicos de la fibrosis alcohólica, a menudo coexisten con la HA. Datos histológicos adicionales asociados con la hepatitis alcohólica pueden incluir degeneración espumosa de los hepatocitos y necrosis hialina esclerosante aguda.

La esteatohepatitis no-alcohólica (NASH), una condición asociada a obesidad y resistencia insulínica, comparte muchos hallazgos histológicos con la hepatitis alcohólica, incluyendo balonamiento hepatocitario, esteatosis, cuerpos de Mallory, inflamación, colágeno intrasinusoidal, fibrosis y cirrosis. Sin embargo, la severidad de esos cambios es usualmente mayor en la HA, y la colestasis, frecuente en HA, no está presente en la esteatohepatitis no alcohólica. Una biopsia hepática no es de mucha ayuda para diferenciar causa de esteatosis, cuerpos de Mallory, y fibrosis, en un paciente obeso que a su vez toma mucho alcohol.

La recuperación de una HA se produce si hay una completa abstinencia alcohólica, el síndrome clínico ha sido leve, y se administra un tratamiento apropiado. Dentro de varias semanas después de la suspensión  de la ingesta alcohólica, la ictericia y la fiebre pueden resolverse (16), pero la ascitis y la encefalopatía hepática pueden persistir por meses a años. Tanto la ictericia persistente como la insuficiencia renal son de mal pronóstico. (14,17) Desafortunadamente, aún cuando los pacientes adhieren a todas las medidas indicadas y cumplen todas las indicaciones médicas, la recuperación de una HA no está garantizada. (18)  

Diagnóstico de Hepatitis Alcohólica.

La combinación de un nivel de aspartato-aminotransferasa elevada (pero <300 UI),  una relación de aspartato-aminotransferasa y alanino-aminotransferasa mayor a 2, un nivel de bilirrubina total de más de 5 mg/dl, un RIN elevado, y neutrofilia en un paciente con ascitis y antecedentes de consumo intensivo de alcohol, son indicativos de HA hasta que se demuestre lo contrario. En algunos casos puede ser necesario interrogar a miembros de la familia o las personas que viven con el paciente para confirmar el uso de alcohol. (19,20)

El diagnóstico diferencial de la HA incluye: esteatohepatitis no-alcohólica, hepatitis viral aguda o crónica,  injuria hepática inducida por drogas, enfermedad de Wilson fulminante, enfermedad hepática autoinmune,  deficiencia de alfa-1 antitripsina, absceso hepático piogénico, colangitis ascendente, y descompensación asociada a carcinoma hepatocelular.

Los hallazgos de la biopsia hepática pueden confirmar los hallazgos descriptos antes, y pueden ayudar a descartar otras enfermedades, pero la biopsia hepática no es requerida para establecer el diagnóstico de HA. El riesgo de hemorragia durante y después de la biopsia puede reducirse utilizando la vía transyugular. Una biopsia hepática no se recomienda para confirmar o descartar abstinencia, ya que es difícil el tiempo desde la suspensión del hábito alcohólico en base a la resolución histológica. (21)

Los pacientes deben estudiarse en busca de infecciones bacterianas tales como neumonía, peritonitis bacteriana espontánea, e infecciones urinarias, recurriendo a hemocultivos, urocultivos, recuentos hematológicos en sangre periférica, cultivo de líquido ascítico si este existe, y radiografía de tórax. La ecografía hepática es útil para descartar absceso hepático, carcinoma hepatocelular, y obstrucción biliar, cualquiera de los cuales puede ser confundido con HA.  La ecografía puede también ser utilizada para control de punción ascítica dirigida. El Doppler puede ser útil dado que una velocidad sistólica pico o un aumento en el diámetro de la arteria hepática pueden ayudar a confirmar el diagnóstico. (22)


Evaluación de la Severidad de la Hepatitis Alcohólica.

Una variedad de sistemas de scoring han sido utilizados para evaluar la severidad de la HA y guiar su tratamiento (Tabla 1).

Tabla 1.
Sistemas de Scoring Utilizados para Evaluar Pronóstico en Hepatitis Alcohólica.




El score de Maddrey, también llamado test de función discriminatoria de Maddrey, el score de Glasgow, y el score de MELD (Model for End-Stage Liver Disease), ayudan al clínico a decidir si se debe iniciar tratamiento con corticosteroides, mientras que el score de Lille o modelo de Lille, está diseñado para ayudar al clínico a decidir si deben suspender los corticosteroides 1 semana después de iniciado el tratamiento. (23-26)  Estos sistemas de scoring comparten elementos tales como el nivel de bilirrubina sérico y el tiempo de protrombina (RIN) (Tabla 1). El test de Maddrey tiene la ventaja de ser el test que se ha utilizado durante más tiempo, aunque tiene  cierta  dificultad cuando se dispone sólo del RIN y no del tiempo de protrombina (actual y control). El score de Glasgow, al menos en un estudio mostró que pacientes con alto valor de test de Maddrey se beneficieban más con corticosteroides. (27) El MELD es fácil de determinar (ver  www.mayoclinic.org/meld/mayomodel17.html  ); mayores niveles de MELD indican peor pronóstico), y su utilidad en evaluar la hepatitis alcohólica ha sido sugerida en estudios retrospectivos. (28) La validez de los  scores de Glasgow y de Lille han sido establecidos en poblaciones fuera de los países de origen.   

El test de Maddrey se calcula: 4,6 x (tiempo de protrombina del paciente – tiempo de protrombina control, en segundos) + nivel de bilirrubina sérica en mg/dl. Un valor de más de 32 indica hepatitis alcohólica severa y es el umbral para comenzar tratamiento con corticosteroides. (23)
En 2005, investigadores de Glasgow (24) reportaron los resultados de un análisis de regresión logística identificando variables relacionadas a la sobrevida a los 28 días y 84 días después de la internación hospitalaria en una gran cohorte de pacientes con hepatitis alcohólica; en base a esos resultados, ellos desarrollaron una nueva herramienta llamada el score de la hepatitis alcohólica de Glasgow (que no debe ser confundido con el score de coma de Glasgow). Con esta herramienta, se usan la edad, el recuento de glóbulos blancos periféricos, la urea,  la bilirrubina, y el tiempo de protrombina o el RIN para identificar pacientes en mayor riesgo de muerte en ausencia de tratamiento, para poder seleccionar aquellos quienes se podrían beneficiar del uso de corticosteroides. Un estudio mostró que los pacientes con test de Maddrey de 32 o más y un score de hepatitis alcohólica de Glagow de 9 o más quienes son tratados con corticosteroides, tienen tasas de sobrevida a los 84 días de 59%, comparados con 38% de sobrevida entre los no tratados. (27)

Algunos pacientes con hepatitis alcohólica son candidatos al transplante hepático. El score MELD, que está basado en una escala numérica,  predice el riesgo de muerte mientras se espera por un transplante hepático; el score está basado en los niveles séricos de creatinina y bilirrubina y el RIN. En dos estudios retrospectivos, el score de MELD  predijo mortalidad a corto plazo en pacientes con hepatitis alcohólica tan bien como el test de Maddrey. (25,28) Un score de MELD de 21 o más se asoció a mortalidad de 20% a los 90 días; Dunn y colaboradores sugieren que el score de 21 o más es un umbral apropiado para colocar al paciente en ensayos experimentales  para autilizar “agentes terapéuticos potenciales”. (25)

El score de Lille, que está basado en datos pretratamiento más la respuesta de los niveles séricos de bilirrubina a un curso de 7 días de corticosteroides, puede ser usado para determinar si los corticosteroides deben ser discontinuados por falta de respuesta. (26)

Mecanismos de la Injuria Hepática Inducida por Alcohol.

El alcohol es metabolizado en el hepatocito a través de la oxidación a acetaldehído, y subsecuentemente a acetato de acetaldehído. El metabolismo oxidativo del alcohol genera un exceso de reductores equivalentes, primariamente en la forma de nicotinamida adenina dinucleótido reducido (NAD), que es NADH.  Los cambios en los potenciales de óxido-reducción NADH–NAD+   en el hígado, inhiben tanto la oxidación de ácidos grasos, como el ciclo de los ácidos tricarboxílicos, y pueden promover la lipogénesis. (29) Además, el etanol promueve el metabolismo lipídico a través de la inhibición de los PPAR-α (peroxisome-proliferator–activated receptor α) y de la AMP kinasa, y estimulación del Esterol Elemento Regulador De La Proteína De Unión (sterol regulatory element-binding protein 1 o SREBPs), un factor de transcripción unido a la membrana. (30-32) La suma de estos efectos, resultan en depósitos grasos y remodelado en el hígado (Figura 3 A B, y Figura 3C).




Figura 3.
Fisiopatología de la Injuria Hepática Inducida por Alcohol.

El etanol promueve la translocación de lipopolisacáridos (LPS) desde la luz del intestino delgado y grueso hacia la vena porta por donde viaja hacia el hígado (Figura 3 A). El hígado normal contiene sinusoides tapizados  con células endoteliales. Las células de Kupffer se localizan en los sinusoides, mientras que las células estrelladas hepáticas (células de Ito) se localizan entre las células endoteliales y el hepatocito (espacio de Disse) (Figura 3 B). En las células de Kupffer, los lipopolisacáridos se unen a CD14, que se combina con TLR4 (toll-like receptor 4), activando finalmente múltiples genes de citoquinas. La oxidasa de NADPH libera especies reactivas del oxígeno (ROS), que activan genes de citoquinas dentro de las células de Kupffer, y pueden tener efectos en los hepatocitos y en las células estrelladas. Las citoquinas tales como el factor de necrosis tumoral α (TNF-α) tienen efectos tanto paracrinos en los hepatocitos, como efectos sistémicos tales como fiebre, anorexia, y pérdida de peso.  La interleukina-8 y la proteína quimiotáctica monocitaria 1 (MCP-1) atraen neutrófilos y macrófagos. El factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF), y el factor de crecimiento transformador β (TGF-β) contribuyen a la activación, migración y multiplicación de las células estrelladas hepáticas, aumentando la fibrosis hepática. En el hepatocito, el etanol es convertido a acetaldehído por la enzima citosólica alcohol deshidrogenasa (ADH) y la enzima microsomal citocromo P-450 2E1 (CYP2E1) (Figura 3 C).
El acetaldehído es convertido a acetato. Esas reacciones producen NADH e inhiben la oxidación de los triglicéridos y ácidos grasos. Las especies reactivas del oxígeno (ROS) liberadas por CYP2E1 y la mitocondria causan peroxidación lipídica y producen carbonil proteínas. Los productos de lipoperoxidación pueden combinarse con acetaldehído y con proteínas para producir neoantígenos, que pueden estimular una respuesta autoinmune.  La inhibición de los proteosomas reduce el catabolismo de las proteínas dañadas y puede contribuir a la acumulación de citoqueratina y la formación de cuerpos de Mallory. La reducción en las enzimas que convierten la homocisteína a metionina aumenta la concentración de homocisteína, produciendo stress del retículo endoplásmico. Las proteínas de unión del elemento regulador por esteroles 1c (SREBP-1c) es liberado del retículo endoplásmico por stress e inicia la transcripción de los genes afectados a la síntesis de triglicéridos y ácidos grasos. La unión disminuida de los PPAR-α (peroxisome-proliferator–activated receptor α) al DNA reduce la expresión de los genes afectados a la oxidación de ácidos grasos. El transporte de glutation desde el citosol a la mitocondria está reducido. La activación del Fas y el receptor de TNF (TNF-R1) activa la caspasa 8,  causando injuria mitocondrial y abriendo el poro de transición mitocondrial (MTP),  liberando el citocromo c, y activando caspasas, que contribuyen a la apoptosis. La activación de Fas y del receptor de TNF 1 (TNF-R1) conduce a la activación  del factor nuclear- κB (NF-κB) y  a la expresión de genes que promueven la sobrevida celular. En las Figuras 3 B y C, las líneas sólidas indican vías establecidas, y las líneas discontinuas indican relaciones indirectas o putativas entre entidades.

ALDH significa aldehído deshidrogenasa, AMPK AM P es proteína kinasa activada, EGR1 respuesta de crecimiento temprana 1,  ERK es la señal extracelular regulado por kinasa, FA ácidos grasos, GSH es glutation, MAA es malondialdehído-acetaldehído aduct, SAHS, es adenosilhomocisteína, SAMe S- adenosil-L-metionina, y TRIF receptor toll interleukina 1 conteniendo adaptadores que inducen beta interferón.

A pesar de todo lo que se sabe, todavía no está claro cómo el metabolismo del alcohol se asocia a la génesis de la enfermedad alcohólica hepática.
Recientes avances en la comprensión de la patogénesis  de la injuria hepática inducida por alcohol y en nuevos approachs terapéuticos han provenido de estudios en animales, muchos usando infusiones de alcohol y grasa en el estómago de ratas (33), los cuales resultaron en lesiones hepáticas que mimetizan la hepatitis alcohólica en humanos, aunque con poca fibrosis. (34) La endotoxina (la actividad biológica de la cual se asocia con LPS o lipopolisacárido, un componente de la pared externa de la bacteria gram negativa) es un desencadenante clave del proceso inflamatorio en el modelo experimental. La permeabilidad del intestino, que es el resultado de factores que favorecen o restringen la traslocación, o la transferencia de LPS-endotoxina desde la luz del intestino hacia la sangre portal (35), parece estar alterada después de larga exposición al alcohol (Figura 3 A).

El pretratamiento con antibióticos para limpiar la flora intestinal, o con lactobacillus para repoblar el intestino,  pueden evitar el aumento de LPS-endotoxina que ocurre con la infusión de alcohol o grasa, y puede abolir la injuria hepática alcohólica. (34,36,37) De la misma manera, en humanos, tanto la permeabilidad del intestino, como los niveles circulantes de LPS-endotoxina están elevados en pacientes con injuria hepática alcohólica. (38,39)

Cuando la LPS-endotoxina entran a la circulación portal, se une a la proteína transportadora de LPS (LPS-binding protein), un paso requerido para la respuesta inflamatoria e histopatológica a la exposición al alcohol en modelos experimentales. (40) El complejo LPS- LPS-binding protein se une al receptor CD14 de la membrana celular de la célula de Kupffer hepática (Figura 3 B). Las células de Kupffer son fundamentales   para el desarrollo de hepatitis alcohólica en modelos experimentales. (41) La activación de las células de Kupffer por la LPS-endotoxina requiere tres proteínas celulares: CD14 (también conocidas como antígeno de diferenciación monocítica), el toll-like receptor 4 (TLR4), y una proteína llamda MD2, que  se asocia a TLR4 para unirse al complejo LPS–LPS-binding protein. (34,42,43) La cascada de señalización TLR4 incluye la activación de early growth response 1 (EGR1) (o factor temprano de crecimiento 1), un factor de transcripción génico inmediato temprano en dedo de zinc, el factor nuclear- κB (NF-κB), y el adaptador a TLR4 conocido como toll–interleukin-1–receptor domain-containing adapter-inducing interferon-beta (TRIF). (44,45) EGR1 juega un rol clave en la producción de TNF-α estimulado por lipopolisacárido; en ratones, su ausenciapreviene la injuria hepática inducida por alcohol. La  señalización dependiente de TRIF contribuye al daño hepático inducido por alcohol mediado por TLR4. (46)

La ingestión de alcohol aumenta la excreción de marcadores oxidativos de stress, y en humanos, los más altos niveles se observan en personas con hepatitis alcohólica. (47) Estudios en ratas sugieren que las células de Kupffer activadas y los hepatocitos son la fuente de radicales libres (especialmente oxígeno reactivos intermedios), que son producidos en respuesta a una corta o larga exposición al alcohol. (48,49) El stress oxidativo media la injuria hepática inducida por alcohol, al menos en parte, a través de la actividad del citocromo P-450 2E1 (50,51), lo cual conduce a daño mitocondrial, activación de la apoptosis dependiente de retículo endoplásmico, y up regulation de la síntesis lipídica. (52,53)

El TNF-α producido por las células de Kupffer parece jugar un rol fundamental en la génesis de la hepatitis alcohólica. Los niveles circulantes de TNF-α son mayores en pacientes con hepatitis alcohólica que en aquellos alcohólicos intensos con cirrosis hepática inactiva, alcohólicos intensos sin enfermedad hepática, y que en personas que nunca tomaron alcohol y no tienen enfermedad hepática (54), y  mayore niveles de TNF-α se asocian a mayor mortalidad. (54) La expresión del gen TNF-α estuvo aumentado en el tejido hepático de pacientes con severa hepatitis alcohólica en un estudio. (55) La injuria hepática está sustancialmente reducida cuando se administra alcohol y grasas en ratones knockout para receptor 1 de TNF (TNF-R1), o ratas que han sido tratadas con anticuerpos anti- TNF-α o talidomida (que reduce la producción de TNF-α). (56-58)

La citotoxicidad inducida por TNF-α es mediada a través de  TNF-R1 (Figura 2C) (56) La capacidad peroxidativa de TNF-α en hepatocitos está restringido a las mitocondrias y está exacerbada por la depleción mitocondrial de glutation inducida por alcohol, sugiriendo que la mitocondria  es el target de TNF-α. (59,60) El consumo a largo plazo de alcohol altera el equilibrio intracelular entre los niveles de S-adenosilmetionina y S-adenosilhomocisteína, lo que resulta en una disminución de la relación S-adenosilmetionina/S-adenosilhomocisteína. (61,62) Una disminución en esta relación puede contribuir a la injuria hepática inducida por alcohol, ya que la S-adenosilhomocisteína exacerba la hepatotoxicidad de TNF-α, mientras que la S-adenosilmetionina la disminuye.

La administración de etanol, causa tanto liberación de citocromo c mitocondrial, como expresión del Fas ligando, lo que lleva a apoptosis hepática a través de la activación de la vía de la caspasa-3. (63) Además, la acción conjunta de  TNF-α y señales apoptóticas mediadas por Fas puede aumentar la sensibilidad de los hepatocitos a la injuria, a través de un aumento en la activación de las células T natural killer  en el hígado. (64)

Tratamiento de la Hepatitis Alcohólica.

El tratamiento de la hepatitis alcohólica incluye medidas generales para pacientes con enfermedad hepática descompensada, así como medidas específicas dirigidas a la injuria hepática de base. (Tabla 2)



Tabla 2. Terapias para la Hepatitis Alcohólica.

Las medidas generales incluyen tratamiento de la ascitis (restricción de sal y diuréticos) y tratamiento de la encefalopatía hepática (lactulosa, y antibióticos para limpieza del colon). Las infecciones deben ser tratadas con antibióticos apropiados, elegidos de acuerdo a la sensibilidad del organismo aislado. La alimentación enteral puede ser necesaria si el paciente está anoréxico. Una ingesta diaria de proteínas de 1,5 g por kg de peso corporal es recomendada, aún en pacientes con encefalopatía hepática. La tiamina y otras vitaminas deben ser administradas de acuerdo a la Dietary Reference Intakes. (80) El delirium tremens y el síndrome de supresión aguda alcohólica y abstinencia deben ser tratados con benzodiacepinas de acción corta, a pesar de ser potenciales precipitantes de encefalopatía hepática. (81) El síndrome hepatorrenal  debe ser tratado con albúmina y vasoconstrictores (terlipresina, midodrine, y octreótido o norepinefrina). (82-84)


Abstinencia de Alcohol.

La inmediata y definitiva supresión del consumo de alcohol es indispensables para prevenir la progresión de la HA. Se debe interconsultar a especialistas en adicción para administrar un tratamiento específico adecuado a cada paciente con HA. (65) No ha habido estudios que evalúen la eficacia de medicamentos que intentan reducir la abstinencia alcohólica en pacientes con HA, aunque el baclofen, un agonista del receptor de GABA (γ-aminobutyric acid),  ha sido recientemente estudiado en abstinencia a corto plazo en alcohólicos cirróticos. (85) Tendría un aceptable perfil de seguridad, a diferencia de naltrexona o acamprosate para los cuales no ha sido establecido aún su lugar en estos pacientes.

Corticosteroides.

Los corticosteroides suprimen el proceso inflamatorio, en parte por inhibir la acción de factores de transcripción tales como activador de proteína 1 (AP-1), y NF-κB. (86) En la HA, este efecto se manifiesta por una reducción de los niveles circulantes de las citoquinas inflamatorias interleukina-8 y TNF-α, de las moléculas de adhesión intracelular solubles 1 en la sangre venosa hepática, y en la expresión de moléculas de adhesión 1 en las membranas hepatocitarias. (87,88)

El uso de corticosteroides para tratar HA ha sido controversial, debido a hallazgos divergentes en estudios individuales y en metaanálisis. (66-69) Un metaanálisis reciente no apoyó el uso de corticosteroides, aunque los autores concluyeron que base de la evidencia está comprendida por ensayos clínicos heterogéneos y alto riesgo de sesgo. (69) No obstante, el mismo metaanálisis mostró que los corticosteroides redujeron significativamente la mortalidad en el subgrupo de pacientes que enroló pacientes con test de función discriminatoria de Maddrey de al menos 32, o encefalopatía hepática. De la misma manera, un reanálisis de los datos individuales combinados de los tres estudios más recientes en que los corticosteroides fueron administrados a los pacientes por 28 días, indicaron que las tasas de sobrevida al mes para pacientes con HA severa (función discriminatoria de Maddrey de ≥32 o encefalopatía hepática), de quienes fueron tratados con corticosteroides fue 85%, comparado con 65% para aquellos que recibieron placebo (P=0.001). (18) La terapia más común con corticosteroides para pacientes con HA es la prednisolona 40 mg por día por 28 días. Al final del tratamiento, la prednisolona puede ser interrumpida bruscamente (17), o la dosis puede ser gradualmente disminuida en un período de 3 semanas. (66) Las indicaciones para el tratamiento incluyen una función discriminatoria de Maddrey de 32 o más (o un MELD de 21 o más) en ausencia de sepsis, síndrome hepatorrenal, infección crónica por virus B, o hemorragia gastrointestinal. Cinco pacientes necesitaron ser tratados para prevenir una muerte. (70)

Algunos datos sugieren que la decisión de interrumpir la prednisolona debido a la pérdida de eficacia puede ser determinada con el score de Lille después de 7 días de tratamiento ( www.lillemodel.com ). Un score de Lille mayor de 0,45 indica falta de respuesta a los corticosteroides, y además predice una sobrevida a los 6 meses menor de 25%. 

Desafortunadamente la HA no responde a los corticosteroides en 40% de los pacientes. Ningún otro tratamiento, incluyendo pentoxifilina (ver más abajo) ha sido identificado como efectivo en este subgrupo. (89)

Los corticosteroides no deben ser administrados a pacientes con función discriminatoria de Maddrey de menos de 32 o MELD de menos de 21 hasta que los datos disponibles permitan identificar pacientes con mayor riesgo de muerte a corto plazo.


Pentoxifilina.

Un ensayo randomizado controlado mostró que la pentoxiflina, un inhibidor de la fosfodiesterasa con muchos efectos, incluyendo modulación de la transcripción de TNF-α, redujo la mortalidad a corto plazo en pacientes con HA. En un estudio, 101 pacientes con función discriminatoria de 32 o más, se les administró placebo o pentoxifilina 400 mg tres veces por día por 28 días. (71) Ninguno de los pacientes recibió corticosteroides. Doce de los 49 pacientes en el grupo pentoxifilina (24%), y 24 de 52 pacientes en el grupo placebo (46%) murieron durante la hospitalización (P<;0,01). El síndrome hepatorrenal fue la causa de muerte en 6 de las 12 muertes (50%) en el grupo pentoxifilina, y en 22 de las 24 muertes (92%) en el grupo placebo. Curiosamente los niveles seriados de TNF-α no difirieron significativamente entre los dos grupos durante el estudio, lo cual sugiere que la eficacia de la pentoxifilina en HA  puede ser independiente de TNF-α. Se especula que mientras los corticosteroides influencian en la inflamación hepática, el beneficio de la terapia con pentoxifilina puede estar relacionada con la prevención del síndrome hepatorrenal. A pesar de la ausencia de estudios confirmatorios, la pentoxifilina es un agente valioso para algunos pacientes.

Terapia Anti-TNF- α.

Dos agentes anti-TNF han sido estudiados como terapia para la hepatitis alcohólica: infliximab y etanercept. Tres pequeños estudios preliminares de infliximab (dos no-randomizados y uno randomizado) tuvieron resultados alentadores que motivaron la necesidad de hacer estudios más grandes para eveluar su real eficacia. (90-92) Los resultados de los ensayos randomizados compararon los efectos dei nfusión intravenosa de infliximab más prednisolona contra placebo más prednisolona en pacientes con severa HA (función discriminatoria de Maddrey ≥32). (72) Sin embargo, el ensayo fue detenido tempranamente por el monitoreo independiente de datos de exceso significativo de infecciones severas y aumento no significativo de muertes en el grupo infliximab. La dosis de infliximab (infusión intravenosa de 10 mg por kg de peso tres veces por día, los días 1, 14, y 28) ha sido criticado por lo alto de la dosis, comparado con otros estudios que usan 5 mg por kg.

Etanercept pareció aumentar la sobrevida a corto plazo con HA en un pequeño estudio piloto (93), aunque un subsecuente ensayo randomizado controlado contra placebo conducido por los mismos investigadores mostró peor tasa de sobrevida a los 6 meses en el grupo tratado con etanercept. (74) La opinión actual es que los agentes anti-TNF-α no deben ser usados fuera de los ensayos clínicos en HA.

Soporte Nutricional.

Todos los pacientes con HA están mal nutridos (74), y el riesgo de muerte está cercanamente relacionado con el grado de mal nutrición. (75) La alimentación parenteral y enteral mejora el status nutricional pero no mejora la sobrevida a corto plazo. (76) Un ensayo controlado randomizado comparó alimentación por sonda nasointestinal (2000 calorías por día) contra terapia con prednisolona (40 mg de prednisolona por día) por 28 días en 71 pacientes con severa HA. La tasa de sobrevida en los dos grupos fue similar a los 28 días y al año, sugiriendo que el soporte nutricional puede ser tan efectivo como los corticosteroides en algunos pacientes. (94)

Otros Agentes Farmacológicos.

Los esteroides anabólicos androgénicos, que aumentan la masa muscular en sujetos sanos, no mejoran la sobrevida en pacientes con HA. (77) Aunque la enfermedad alcohólica hepática se asocia con aumento de stress oxidativo, estudios de tratamientos con antioxidantes , incluyendo vitamina E, y silimarina, el ingrediente activo de la leche del cardo, no han demostrado beneficios en sobrevida ni en pacientes con hepatitis alcohólica ni en pacientes con cirrosis. (78,79)
Ni la administración de colchicina oral, ni propiltiouracilo, ni un régimen combinado de insulina y glucagon son efectivos en pacientes con hepatitis alcohólica.

Transplante Hepático.

La HA ha sido considerada una contraindicación absoluta para el transplante hepático. (95,96) La mayoría de los transplantes hepáticos requieren abstinencia alcohólica mínima de 6 meses antes de que el paciente con HA sea considerado para transplante. (97) Desafortunadamente muchos pacientes mueren en este intervalo. Veldt y col han sugerido que el paciente con fallo hepático como consecuencia de HA  que no se recupera en los primeros 3 meses de abstinencia, raramente sobrevivirá. (98) Por lo tanto, en los centros de transplante tienen un dilema en aquelos pacientes con HA severa que no se recuperan con la abstinencia, soporte nutricional y corticosteroides. Recientemente ha salido publicado en "The New England Journal of Medicine" un artículo( http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1105703  ), donde se concluye que el transplante hepático puede ser una alternativa en estos pacientes severamente enfermos, aún sin considerar el plazo de 6 meses, ya que durante ese tiempo fallecen la mayoría si no se transplantan.

Aún así, en estos casos, la vuelta al consumo de alcohol post transplante sigue siendo motivo de preocupación.


Bibliografía

1) Alcohol-attributable deaths and years of potential life lost -- United States, 2001. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2004;53:866-870
Medline

2) Mokdad AH, Marks JS, Stroup DF, Gerberding JL. Actual causes of death in the United States, 2000. JAMA 2004;291:1238-1245[Erratum, JAMA 2005;293:293-4.]
CrossRef | Web of Science | Medline

3) Vaillant GE. The natural history of alcoholism revisited. Boston: Harvard University Press, 1995.

4) Bellentani S, Saccoccio G, Costa G, et al. Drinking habits as cofactors of risk for alcohol induced liver damage. Gut 1997;41:845-850
CrossRef | Web of Science | Medline

5) Becker U, Deis A, Sorensen TI, et al. Prediction of risk of liver disease by alcohol intake, sex, and age: a prospective population study. Hepatology 1996;23:1025-1029
CrossRef | Web of Science | Medline

6) de Alwis W, Day CP. Genetics of alcoholic liver disease and nonalcoholic fatty liver disease. Semin Liver Dis 2007;27:44-54
CrossRef | Web of Science | Medline

7) Nishiguchi S, Kuroki T, Yabusako T, et al. Detection of hepatitis C virus antibodies and hepatitis C virus RNA in patients with alcoholic liver disease. Hepatology 1991;14:985-989
CrossRef | Web of Science | Medline

8) Teli MR, Day CP, Burt AD, Bennett MK, James OF. Determinants of progression to cirrhosis or fibrosis in pure alcoholic fatty liver. Lancet 1995;346:987-990
CrossRef | Web of Science | Medline

9) Naveau S, Giraud V, Borotto E, Aubert A, Capron F, Chaput JC. Excess weight risk factor for alcoholic liver disease. Hepatology 1997;25:108-111
CrossRef | Web of Science | Medline

10) Cohen JA, Kaplan MM. The SGOT/SGPT ratio -- an indicator of alcoholic liver disease. Dig Dis Sci 1979;24:835-838
CrossRef | Web of Science | Medline

11) Vech RL, Lumeng L, Li TK. Vitamin B6 metabolism in chronic alcohol abuse: the effect of ethanol oxidation on hepatic pyridoxal 5′-phosphate metabolism. J Clin Invest 1975;55:1026-1032
CrossRef | Web of Science | Medline

12) Ludwig S, Kaplowitz N. Effect of pyridoxine deficiency on serum and liver transaminases in experimental liver injury in the rat. Gastroenterology 1980;79:545-549
Web of Science | Medline

13) Matloff DS, Selinger MJ, Kaplan MM. Hepatic transaminase activity in alcoholic liver disease. Gastroenterology 1980;78:1389-1392
Web of Science | Medline

14) Mutimer DJ, Burra P, Neuberger JM, et al. Managing severe alcoholic hepatitis complicated by renal failure. Q J Med 1993;86:649-656
Web of Science | Medline

15) MacSween RN, Burt AD. Histologic spectrum of alcoholic liver disease. Semin Liver Dis 1986;6:221-232
CrossRef | Web of Science | Medline

16) Alexander JF, Lischner MW, Galambos JT. Natural history of alcoholic hepatitis. II. The long-term prognosis. Am J Gastroenterol 1971;56:515-525
Web of Science | Medline

17) Mathurin P, Abdelnour M, Ramond MJ, et al. Early change in bilirubin levels is an important prognostic factor in severe alcoholic hepatitis treated with prednisolone. Hepatology 2003;38:1363-1369
Web of Science | Medline

18) Mathurin P, Mendenhall CL, Carithers RL Jr, et al. Corticosteroids improve short-term survival in patients with severe alcoholic hepatitis (AH): individual data analysis of the last three randomized placebo controlled double blind trials of corticosteroids in severe AH. J Hepatol 2002;36:480-487
CrossRef | Web of Science | Medline

19) Orrego H, Blake JE, Blendis LM, Kapur BM, Israel Y. Reliability of assessment of alcohol intake based on personal interviews in a liver clinic. Lancet 1979;2:1354-1356
CrossRef | Web of Science | Medline

20) Lucey MR, Connor JT, Boyer T, Henderson JM, Rikkers L. Alcohol consumption by cirrhotic subjects: patterns of use and effects on liver function. Am J Gastroenterol 2008;103:1698-1706
CrossRef | Web of Science | Medline

21) Wells JT, Said A, Agni R, et al. The impact of acute alcoholic hepatitis in the explanted recipient liver on outcome after liver transplantation. Liver Transpl 2007;13:1728-1735
CrossRef | Web of Science | Medline

22) Han SH, Rice S, Cohen SM, Reynolds TB, Fong TL. Duplex Doppler ultrasound of the hepatic artery in patients with acute alcoholic hepatitis. J Clin Gastroenterol 2002;34:573-577
CrossRef | Web of Science | Medline

23) Maddrey WC, Boitnott JK, Bedine MS, Weber FL Jr, Mezey E, White RI Jr. Corticosteroid therapy of alcoholic hepatitis. Gastroenterology 1978;75:193-199
Web of Science | Medline

24) Forrest EH, Evans CD, Stewart S, et al. Analysis of factors predictive of mortality in alcoholic hepatitis and derivation and validation of the Glasgow alcoholic hepatitis score. Gut 2005;54:1174-1179
CrossRef | Web of Science | Medline

25) Dunn W, Jamil LH, Brown LS, et al. MELD accurately predicts mortality in patients with alcoholic hepatitis. Hepatology 2005;41:353-358
CrossRef | Web of Science | Medline

26) Louvet A, Naveau S, Abdelnour M, et al. The Lille model: a new tool for therapeutic strategy in patients with severe alcoholic hepatitis treated with steroids. Hepatology 2007;45:1348-1354
CrossRef | Web of Science | Medline

27) Forrest EH, Morris AJ, Stewart S, et al. The Glasgow alcoholic hepatitis score identifies patients who may benefit from corticosteroids. Gut 2007;56:1743-1746
CrossRef | Web of Science | Medline

28) Srikureja W, Kyulo NL, Runyon BA, Hu KQ. MELD score is a better prognostic model than Child-Turcotte-Pugh score or Discriminant Function score in patients with alcoholic hepatitis. J Hepatol 2005;42:700-706
CrossRef | Web of Science | Medline

29) You M, Crabb DW. Recent advances in alcoholic liver disease II. Minireview: molecular mechanisms of alcoholic fatty liver. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2004;287:G1-6
CrossRef | Web of Science | Medline

30) Fischer M, You M, Matsumoto M, Crabb DW. Peroxisome proliferator-activated receptor alpha (PPARalpha) agonist treatment reverses PPARalpha dysfunction and abnormalities in hepatic lipid metabolism in ethanol-fed mice. J Biol Chem 2003;278:27997-28004
CrossRef | Web of Science | Medline

31) You M, Matsumoto M, Pacold CM, Cho WK, Crabb DW. The role of AMP-activated protein kinase in the action of ethanol in the liver. Gastroenterology 2004;127:1798-1808
CrossRef | Web of Science | Medline

32) Ji C, Chan C, Kaplowitz N. Predominant role of sterol response element binding proteins (SREBP) lipogenic pathways in hepatic steatosis in the murine intragastric ethanol feeding model. J Hepatol 2006;45:717-724
CrossRef | Web of Science | Medline

33) Tsukamoto H, Reidelberger RD, French SW, Largman C. Long-term cannulation model for blood sampling and intragastric infusion in the rat. Am J Physiol 1984;247:R595-R599
Web of Science | Medline

34) Uesugi T, Froh M, Arteel GE, Bradford BU, Thurman RG. Toll-like receptor 4 is involved in the mechanism of early alcohol-induced liver injury in mice. Hepatology 2001;34:101-108
CrossRef | Web of Science | Medline

35) Wiest R, Garcia-Tsao G. Bacterial translocation (BT) in cirrhosis. Hepatology 2005;41:422-433
CrossRef | Web of Science | Medline

36) Nanji AA, Khettry U, Sadrzadeh SM. Lactobacillus feeding reduces endotoxemia and severity of experimental alcoholic liver (disease). Proc Soc Exp Biol Med 1994;205:243-247
Web of Science | Medline

37) Adachi Y, Moore LE, Bradford BU, Gao W, Thurman RG. Antibiotics prevent liver injury in rats following long-term exposure to ethanol. Gastroenterology 1995;108:218-224
CrossRef | Web of Science | Medline

38) Bjarnason I, Peters TJ, Wise RJ. The leaky gut of alcoholism: possible route of entry for toxic compounds. Lancet 1984;1:179-182
CrossRef | Web of Science | Medline

39) Urbaschek R. McCuskey RS. Rudi V, et al. Endotoxin, endotoxin-neutralizing-capacity, sCD14, sICAM-1, and cytokines in patients with various degrees of alcoholic liver disease. Alcohol Clin Exp Res 2001;25:261-268
CrossRef | Web of Science | Medline

40) Uesugi T, Froh M, Arteel GE, et al. Role of lipopolysaccharide-binding protein in early alcohol-induced liver injury in mice. J Immunol 2002;168:2963-2969
Web of Science | Medline

41) Adachi Y, Bradford BU, Gao W, Bojes HK, Thurman RG. Inactivation of Kupffer cells prevents early alcohol-induced liver injury. Hepatology 1994;20:453-460
CrossRef | Web of Science | Medline

42) Akira S, Takeda K, Kaisho T. Toll-like receptors: critical proteins linking innate and acquired immunity. Nat Immunol 2001;2:675-680
CrossRef | Web of Science | Medline

43) Yin M, Bradford BU, Wheeler MD, et al. Reduced early alcohol-induced liver injury in CD14-deficient mice. J Immunol 2001;166:4737-4742
Web of Science | Medline

44) McMullen MR, Pritchard MT, Wang Q, Millward CA, Croniger CM, Nagy LE. Early growth response-1 transcription factor is essential for ethanol-induced fatty liver injury in mice. Gastroenterology 2005;128:2066-2076
CrossRef | Web of Science | Medline

45) Zhao XJ, Dong Q, Bindas J, et al. TRIF and IRF-3 binding to the TNF promoter results in macrophage TNF dysregulation and steatosis induced by chronic ethanol. J Immunol 2008;181:3049-3056
Web of Science | Medline

46) Hritz I, Mandrekar P, Velayudham A, et al. The critical role of toll-like receptor (TLR) 4 in alcoholic liver disease is independent of the common TLR adapter MyD88. Hepatology 2008;48:1224-1231
CrossRef | Web of Science | Medline

47) Meagher EA, Barry OP, Burke A, et al. Alcohol-induced generation of lipid peroxidation products in humans. J Clin Invest 1999;104:805-813
CrossRef | Web of Science | Medline

48) Bailey SM, Cunningham CC. Acute and chronic ethanol increases reactive oxygen species generation and decreases viability in fresh, isolated rat hepatocytes. Hepatology 1998;28:1318-1328
CrossRef | Web of Science | Medline

49) Kamimura S, Gaal K, Britton RS, Bacon BR, Triadafilopoulos G, Tsukamoto H. Increased 4-hydroxynonenal levels in experimental alcoholic liver disease: association of lipid peroxidation with liver fibrogenesis. Hepatology 1992;16:448-453
CrossRef | Web of Science | Medline

50) Lu Y, Zhuge J, Wang X, Bai J, Cederbaum AI. Cytochrome P450 2E1 contributes to ethanol-induced fatty liver in mice. Hepatology 2008;47:1483-1494
CrossRef | Web of Science | Medline

51) Mansouri A, Gaou I, De Kerguenec C, et al. An alcoholic binge causes massive degradation of hepatic mitochondrial DNA in mice. Gastroenterology 1999;117:181-190
CrossRef | Web of Science | Medline

52) Ji C, Kaplowitz N. Betaine decreases hyperhomocysteinemia, endoplasmic reticulum stress, and liver injury in alcohol-fed mice. Gastroenterology 2003;124:1488-1499
CrossRef | Web of Science | Medline

53) Yin M, Gabele E, Wheeler MD, et al. Alcohol-induced free radicals in mice: direct toxicants or signaling molecules? Hepatology 2001;34:935-942
CrossRef | Web of Science | Medline

54) Bird GL, Sheron N, Goka AK, Alexander GJ, Williams RS. Increased plasma tumor necrosis factor in severe alcoholic hepatitis. Ann Intern Med 1990;112:917-920
Web of Science | Medline

55) Colmenero J, Bataller R, Sancho-Bru P, et al. Hepatic expression of candidate genes in patients with alcoholic hepatitis: correlation with disease severity. Gastroenterology 2007;132:687-697
CrossRef | Web of Science | Medline

56) Yin M, Wheeler MD, Kono H, et al. Essential role of tumor necrosis factor alpha in alcohol-induced liver injury in mice. Gastroenterology 1999;117:942-952
CrossRef | Web of Science | Medline

57) Iimuro Y, Gallucci RM, Luster MI, Kono H, Thurman RG. Antibodies to tumor necrosis factor alfa attenuate hepatic necrosis and inflammation caused by chronic exposure to ethanol in the rat. Hepatology 1997;26:1530-1537
CrossRef | Web of Science | Medline

58) Enomoto N, Takei Y, Hirose M, et al. Thalidomide prevents alcoholic liver injury in rats through suppression of Kupffer cell sensitization and TNF-alpha production. Gastroenterology 2002;123:291-300
CrossRef | Web of Science | Medline

59) Neuman MG, Shear NH, Bellentani S, Tiribelli C. Role of cytokines in ethanol-induced cytotoxicity in vitro in Hep G2 cells. Gastroenterology 1998;115:157-166
CrossRef | Web of Science | Medline

60) Roman J, Colell A, Blasco C, et al. Differential role of ethanol and acetaldehyde in the induction of oxidative stress in HEP G2 cells: effect on transcription factors AP-1 and NF-kappaB. Hepatology 1999;30:1473-1480
CrossRef | Web of Science | Medline

61) Lu SC, Huang ZZ, Yang H, Mato JM, Avila MA, Tsukamoto H. Changes in methionine adenosyltransferase and S-adenosylmethionine homeostasis in alcoholic rat liver. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2000;279:G178-G185
Web of Science | Medline

62) Song Z, Zhou Z, Uriarte S, et al. S-adenosylhomocysteine sensitizes to TNF-alpha hepatotoxicity in mice and liver cells: a possible etiological factor in alcoholic liver disease. Hepatology 2004;40:989-997
Web of Science | Medline

63) Zhou Z, Sun X, Kang YJ. Ethanol-induced apoptosis in mouse liver: Fas- and cytochrome c-mediated caspase-3 activation pathway. Am J Pathol 2001;159:329-338
CrossRef | Web of Science | Medline

64) Minagawa M, Deng Q, Liu ZX, Tsukamoto H, Dennert G. Activated natural killer T cells induce liver injury by Fas and tumor necrosis factor-alpha during alcohol consumption. Gastroenterology 2004;126:1387-1399
CrossRef | Web of Science | Medline

65) Saitz R, Palfai TP, Cheng DM, et al. Brief intervention for medical inpatients with unhealthy alcohol use: a randomized, controlled trial. Ann Intern Med 2007;146:167-176
Web of Science | Medline

66) Imperiale TF, McCullough AJ. Do corticosteroids reduce mortality from alcoholic hepatitis? A meta-analysis of the randomized trials. Ann Intern Med 1990;113:299-307
Web of Science | Medline

67) Christensen E, Gluud C. Glucocorticosteroids are not effective in alcoholic hepatitis. Am J Gastroenterol 1999;94:3065-3066
CrossRef | Web of Science | Medline

68) Imperiale TF, O'Connor JB, McCullough AJ. Corticosteroids are effective in patients with severe alcoholic hepatitis. Am J Gastroenterol 1999;94:3066-3068
CrossRef | Web of Science | Medline

69) Rambaldi A, Saconato HH, Christensen E, Thorlund K, Wetterslev J, Gluud C. Systematic review: glucocorticosteroids for alcoholic hepatitis--a Cochrane Hepato-Biliary Group systematic review with meta-analyses and trial sequential analyses of randomized clinical trials. Aliment Pharmacol Ther 2008;27:1167-1178
CrossRef | Web of Science | Medline

70) O'Shea R, McCullough AJ. Steroids or cocktails for alcoholic hepatitis. J Hepatol 2006;44:633-636
CrossRef | Web of Science | Medline

71) Akriviadis E, Botla R, Briggs W, Han S, Reynolds T, Shakil O. Pentoxifylline improves short-term survival in severe acute alcoholic hepatitis: a double-blind, placebo-controlled trial. Gastroenterology 2000;119:1637-1648
CrossRef | Web of Science | Medline

72) Naveau S, Chollet-Martin S, Dharancy S, et al. A double-blind randomized controlled trial of infliximab associated with prednisolone in acute alcoholic hepatitis. Hepatology 2004;39:1390-1397
CrossRef | Web of Science | Medline

73) Boetticher NC, Peine CJ, Kwo P, et al. A randomized, double-blinded, placebo-controlled multicenter trial of etanercept in the treatment of alcoholic hepatitis. Gastroenterology 2008;135:1953-1960
CrossRef | Web of Science | Medline

74) Mendenhall CL, Anderson S, Weesner RE, Goldberg SJ, Crolic KA. Protein-calorie malnutrition associated with alcoholic hepatitis. Am J Med 1984;76:211-222
CrossRef | Web of Science | Medline

75) Mendenhall CL, Tosch T, Weesner RE, et al. VA cooperative study on alcoholic hepatitis. II: Prognostic significance of protein-calorie malnutrition. Am J Clin Nutr 1986;43:213-218
Web of Science | Medline

76) Stickel F, Hoehn B, Schuppan D, Seitz HK. Nutritional therapy in alcoholic liver disease. Aliment Pharmacol Ther 2003;18:357-373
CrossRef | Web of Science | Medline

77) Mendenhall CL, Anderson S, Garcia-Pont P, et al. Short-term and long-term survival in patients with alcoholic hepatitis treated with oxandrolone and prednisolone. N Engl J Med 1984;311:1464-1470
Full Text | Web of Science | Medline

78) Mezey E, Potter JJ, Rennie-Tankersley L, Caballeria J, Pares A. A randomized placebo controlled trial of vitamin E for alcoholic hepatitis. J Hepatol 2004;40:40-46
CrossRef | Web of Science | Medline

79) Pares A, Planas R, Torres M, et al. Effects of silymarin in alcoholic patients with cirrhosis of the liver: results of a controlled, double-blind, randomized and multicenter trial. J Hepatol 1998;28:615-621
CrossRef | Web of Science | Medline

80) Barr SI. Applications of Dietary Reference Intakes in dietary assessment and planning. Appl Physiol Nutr Metab 2006;31:66-73
CrossRef | Web of Science | Medline

81) Kosten TR, O'Connor PG. Management of drug and alcohol withdrawal. N Engl J Med 2003;348:1786-1795
Full Text | Web of Science | Medline

82) Sanyal AJ, Boyer T, Garcia-Tsao G, et al. A randomized, prospective, double-blind, placebo-controlled trial of terlipressin for type 1 hepatorenal syndrome. Gastroenterology 2008;134:1360-1368
CrossRef | Web of Science | Medline

83) Lim JK, Groszmann RJ. Vasoconstrictor therapy for the hepatorenal syndrome. Gastroenterology 2008;134:1608-1611
CrossRef | Web of Science | Medline

84) Angeli P, Volpin R, Gerunda G, et al. Reversal of type 1 hepatorenal syndrome with the administration of midodrine and octreotide. Hepatology 1999;29:1690-1697
CrossRef | Web of Science | Medline

85) Addolorato G, Leggio L, Ferrulli A, et al. Effectiveness and safety of baclofen for maintenance of alcohol abstinence in alcohol-dependent patients with liver cirrhosis: randomised, double-blind controlled study. Lancet 2007;370:1915-1922
CrossRef | Web of Science | Medline

86) Barnes PJ, Karin M. Nuclear factor-kappaB: a pivotal transcription factor in chronic inflammatory diseases. N Engl J Med 1997;336:1066-1071
Full Text | Web of Science | Medline

87) Spahr L, Rubbia-Brandt L, Pugin J, et al. Rapid changes in alcoholic hepatitis histology under steroids: correlation with soluble intercellular adhesion molecule-1 in hepatic venous blood. J Hepatol 2001;35:582-589
CrossRef | Web of Science | Medline

88) Taieb J, Mathurin P, Elbim C, et al. Blood neutrophil functions and cytokine release in severe alcoholic hepatitis: effect of corticosteroids. J Hepatol 2000;32:579-586
CrossRef | Web of Science | Medline

89) Louvet A, Diaz E, Dharancy S, et al. Early switch to pentoxifylline in patients with severe alcoholic hepatitis is inefficient in non-responders to corticosteroids. J Hepatol 2008;48:465-470
CrossRef | Web of Science | Medline

90) Spahr L, Rubbia-Brandt L, Frossard JL, et al. Combination of steroids with infliximab or placebo in severe alcoholic hepatitis: a randomized controlled pilot study. J Hepatol 2002;37:448-455
CrossRef | Web of Science | Medline

91) Mookerjee RP, Sen S, Davies NA, Hodges SJ, Williams R, Jalan R. Tumour necrosis factor alpha is an important mediator of portal and systemic haemodynamic derangements in alcoholic hepatitis. Gut 2003;52:1182-1187
CrossRef | Web of Science | Medline

92) Tilg H, Jalan R, Kaser A, et al. Anti-tumor necrosis factor-alpha monoclonal antibody therapy in severe alcoholic hepatitis. J Hepatol 2003;38:419-425
CrossRef | Web of Science | Medline

93)Menon KV, Stadheim L, Kamath PS, et al. A pilot study of the safety and tolerability of etanercept in patients with alcoholic hepatitis. Am J Gastroenterol 2004;99:255-260
CrossRef | Web of Science | Medline

94) Cabre E, Rodriguez-Iglesias P, Caballeria J, et al. Short- and long-term outcome of severe alcohol-induced hepatitis treated with steroids or enteral nutrition: a multicenter randomized trial. Hepatology 2000;32:36-42
CrossRef | Web of Science | Medline

95) Lucey MR, Brown KA, Everson GT, et al. Minimal criteria for placement of adults on the liver transplant waiting list: a report of a national conference organized by the American Society of Transplant Physicians and the American Association for the Study of Liver Diseases. Liver Transpl Surg 1997;3:628-637
CrossRef | Medline

96) Lucey MR. Liver transplantation for alcoholic liver disease: past, present, and future. Liver Transpl 2007;13:190-192
CrossRef | Web of Science | Medline

97) Everhart JE, Beresford TP. Liver transplantation for alcoholic liver disease: a survey of transplantation programs in the United States. Liver Transpl Surg 1997;3:220-226
CrossRef | Medline

98) Veldt BJ, Laine F, Guillygomarc'h A, et al. Indication of liver transplantation in severe alcoholic liver cirrhosis: quantitative evaluation and optimal timing. J Hepatol 2002;36:93-98
CrossRef | Web of Science | Medline


1 comentario:

BOCHIN dijo...

Excelente, como siempre!!