sábado, 2 de julio de 2022

Varón de 25 años con alteraciones de la visión...

Un hombre de 25 años con antecedentes de leucemia linfoblástica aguda de células B fue evaluado en el departamento de emergencias de este hospital debido a cambios en la visión.

 

Diez meses antes de esta presentación, el paciente fue evaluado por fatiga y disnea de esfuerzo. Las pruebas de laboratorio revelaron un nivel de hemoglobina de 3,5 g por decilitro (rango de referencia, 13,5 a 17,5) y un recuento de glóbulos blancos de 23 450 por microlitro (rango de referencia, 4000 a 11 000), con 81 % de linfocitos y 4 % de blastos. Se realizó una biopsia de médula ósea.

 

El examen de la muestra de biopsia de médula ósea ( Figura 1 ) reveló una médula marcadamente hipercelular con una pérdida de elementos normales. Había láminas de blastos, que incluían células más grandes con núcleos de ovalados a irregulares, cromatina fina, nucléolos definidos y citoplasma escaso, así como blastos de aspecto linfocítico más maduros con cromatina más condensada. El análisis citogenético reveló un cariotipo anormal: 46,XY,t(9;22)(q34;q11.2)[15]/46,idem,t(2;12)(p13;p13),?del(10)( p13)[3]/46,idem,del(6)(p21),add(7)(p13)[2]. En la secuenciación de próxima generación, el análisis SNaPshot identificó una mutación RUNX1 y el análisis de fusión génica fue positivo para BCR-ABL1 e13a2. Se hizo  diagnóstico de leucemia linfoblástica aguda de células B con BCR-ABL1.

 


Figura 1. Muestra inicial de biopsia de médula ósea.

Se obtuvo una muestra inicial de biopsia de médula ósea 10 meses antes de esta presentación. La tinción con hematoxilina y eosina de la muestra (Panel A) muestra una médula  marcadamente hipercelular. A mayor aumento (Panel B), hay blastos más grandes con cromatina fina (mitad superior) y blastos más pequeños con cromatina más condensada (mitad inferior).

 

Se administró quimioterapia de inducción con vincristina, doxorrubicina, metotrexato, citarabina y prednisona, junto con dasatinib y citarabina intratecal, metotrexato e hidrocortisona. Un mes después, el examen de una muestra de biopsia de médula ósea reveló 7% de blastos. Se inició tratamiento con blinatumomab y se continuó con dasatinib.

 

Siete meses antes de esta presentación, el examen de una muestra de biopsia de médula ósea reveló una respuesta hematológica completa. BCR-ABL1 fue indetectable mediante la prueba de reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa.

 

Cinco meses antes de esta presentación, el paciente se sometió a un trasplante alogénico de células hematopoyéticas (HCT) de un donante no emparentado compatible después de un acondicionamiento mieloablativo con ciclofosfamida e irradiación corporal total. Las complicaciones postrasplante tempranas incluyeron mucositis severa y neutropenia febril.

 

Dos meses antes de esta presentación, el examen de una muestra de biopsia de médula ósea reveló una respuesta hematológica completa, sin reordenamiento de BCR-ABL1 y quimerismo de donante completo. Dasatinib se continuó como terapia de mantenimiento. Durante los siguientes 2 meses, el paciente tuvo un empeoramiento de la anemia y se suspendió el dasatinib.

 

Dos días antes de esta presentación, el paciente notó “grandes manchas negras” que parecían sombras en la periferia de los campos visuales de ambos ojos. También hubo episodios intermitentes de visión borrosa en ambos ojos que se resolvieron después de 10 minutos. Dos días después, el paciente buscó una evaluación en la clínica de oncología de este hospital y fue trasladado al servicio de urgencias para una evaluación adicional.

 

En el departamento de emergencias, el paciente informó síntomas continuos de la visión, pero no dolor en los ojos, luces intermitentes ni moscas volantes. También informó 3 semanas de sudores nocturnos, áreas de hinchazón en el cuello y la ingle y una erupción cutánea pruriginosa en la parte superior del pecho, la parte superior de la espalda y ambos brazos. Tenía antecedentes de migrañas diarias crónicas, que con frecuencia se habían asociado con dolor ocular y fotofobia, pero no se habían asociado con cambios en la visión. Otros antecedentes médicos incluían depresión y obesidad. Los medicamentos incluyeron tacrolimus, trimetoprim-sulfametoxazol, famciclovir, omeprazol y escitalopram, así como suplementos de vitamina D y magnesio. No se conocen alergias a medicamentos. El paciente vivía en un pueblo costero de Nueva Inglaterra con su madre. Anteriormente había trabajado en la industria de servicios de alimentos. Nunca había fumado tabaco ni usado drogas ilícitas; bebía tres latas de cerveza a la semana. Su historial familiar incluía cáncer de mama y dolores de cabeza en su abuela materna, cáncer de próstata en su abuelo paterno e hipertensión en su padre.

 

En el examen, la temperatura era de 36,9°C, la presión arterial de 136/88 mm Hg, el pulso de 104 latidos por minuto, la frecuencia respiratoria de 16 por minuto y la saturación de oxígeno del 100% mientras el paciente respiraba aire ambiente. La agudeza visual fue de 20/25 en ambos ojos con corrección y los campos visuales estaban completos en la prueba de confrontación. Las pupilas eran simétricas y reactivas a la luz. No había proptosis. El examen con lámpara de hendidura reveló pocas células en la cámara anterior y el examen de fondo de ojo fue normal. Los resultados de las pruebas de función, fuerza, sensación, reflejos, coordinación y marcha de los nervios craneales fueron normales. Había adenopatías palpables en las regiones cervical, clavicular, axilar e inguinal. Pápulas discretas estaban presentes en ambos brazos, y xerosis difusa y una erupción eccematosa estaban presentes en la parte superior de la espalda y el tórax.

Las pruebas de laboratorio revelaron un recuento de plaquetas de 47 000 por microlitro (rango de referencia, 150 000 a 400 000). Los análisis de sangre para el ADN del citomegalovirus, el virus de Epstein-Barr (EBV), el virus de la varicela-zoster y el virus del herpes humano 8 (HHV-8) fueron negativos. Las pruebas de detección del virus de la inmunodeficiencia humana, la sífilis y la enfermedad de Lyme también fueron negativas. El examen de un frotis de sangre periférica confirmó la presencia de anemia y trombocitopenia; no había esquistocitos. En la Tabla 1 se muestran resultados de pruebas de laboratorio adicionales . Se obtuvieron estudios de imagen.


Tabla 1. Datos de laboratorio.

 

Se realizó una resonancia magnética nuclear (RMN) de la cabeza. Las imágenes de recuperación de inversión atenuadas por líquido potenciadas en T2 ( Figura 2A y 2B ) mostraron múltiples lesiones hiperintensas nuevas, que medían hasta 11 mm en su dimensión mayor, dentro de las regiones supratentorial e infratentorial del cerebro. Las imágenes obtenidas tras la administración de material de contraste mostraron un leve realce de las lesiones. Estos focos parecían estar centrados dentro de la sustancia blanca yuxtacortical y periventricular y podrían reflejar áreas de desmielinización, enfermedad de injerto contra huésped (EICH) que afecta al sistema nervioso central (SNC), leucemia linfoblástica aguda con afectación del SNC o un proceso infeccioso. No había realce anormal de los nervios ópticos ni de las estructuras orbitarias.

 


Figura 2. Estudios de imagen obtenidos al ingreso.

Se realizó resonancia magnética al ingreso en este hospital. Una secuencia ponderado en T2 FLAIR (Paneles A y B) muestran lesiones hiperintensas en la circunvolución frontal derecha y el lóbulo occipital izquierdo. Una tomografía por emisión de positrones con 18F‑fluorodesoxi‑

glucosa (PET- FDG), y una TC también fue realizada.  Las imágenes PET se renderizaron en tejido blando (Paneles C, E y G) y escala de grises invertida (paneles D, F y H). Imágenes axiales de PET‑CT en el nivel cervical (Paneles C y D) muestran linfadenopatía cervical bilateral ávida de FDG. Las imágenes axiales de PET‑CT a nivel axilar (paneles E y F) muestran linfadenopatía axilar ávida de FDG que es mayor en el lado derecho que en el lado izquierdo. Imágenes axiales de PET‑CT a nivel pélvico (Paneles G y H), muestran  linfadenopatía inguinal bilateral ávida de FDG

 

También se realizó tomografía por emisión de positrones (PET) y tomografía computarizada (TC) con 18 F-fluorodesoxiglucosa (FDG). Las exploraciones PET-CT ( Figura 2C a 2H ) mostraron captación de FDG de moderada a intensa asociada con linfadenopatía generalizada, incluidos los ganglios linfáticos cervicales, axilares, ilíacos externos e inguinales bilaterales. También había captación anormal en el bazo.

 

El paciente ingresó en este hospital y se realizó una punción lumbar. El análisis del líquido cefalorraquídeo reveló un nivel de proteína total de 147 mg por decilitro (rango de referencia, 5 a 55) y un nivel de glucosa de 49 mg por decilitro ( rango de referencia, 50 a 75 mg por decilitro). El recuento de glóbulos blancos fue de 21 por microlitro (rango de referencia, 0 a 5), ​​con 61 % de linfocitos, 27 % de neutrófilos y 3 % de eosinófilos; el recuento de glóbulos rojos fue de 16.000 por microlitro (rango de referencia, 0 a 5), ​​con presencia de xantocromía. La tinción de Gram del líquido cefalorraquídeo mostró una cantidad moderada de células mononucleares y ningún organismo. Los estudios citológicos fueron notables por el aumento de linfocitos y células plasmáticas. Se realizó una prueba diagnóstica.

 

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

Este hombre de 25 años con antecedentes de leucemia linfoblástica aguda de células B se presentó 5 meses después de un TCH alogénico con cambios en la visión, linfadenopatía, empeoramiento de la anemia, trombocitopenia y detección de proteína monoclonal en la electroforesis de proteína sérica. La resonancia magnética de la cabeza mostró múltiples lesiones en la sustancia blanca periventricular. Al desarrollar un diagnóstico diferencial, consideraré las enfermedades que probablemente ocurran en este paciente, dada su historia de leucemia linfoblástica aguda y TCH alogénico subsiguiente.

 

RECAÍDA DE LEUCEMIA AGUDA

Aunque los resultados del trasplante en pacientes adultos con leucemia linfoblástica aguda han mejorado sustancialmente en las últimas décadas, 1 la principal causa de TCH fallido sigue siendo la recaída de la enfermedad (incidencia acumulada, 30 a 40%). 2La recaída de la enfermedad puede ocurrir en cualquier momento, pero es más probable que ocurra dentro del primer año después del TCH. Este paciente se presentó 5 meses después del trasplante con empeoramiento de la anemia, trombocitopenia, linfadenopatía y lesiones del SNC. Estas características podrían atribuirse a la recaída de la leucemia linfoblástica aguda con compromiso de la médula ósea y manifestaciones extramedulares, pero esto es poco común. En general, la recaída de la enfermedad con compromiso del SNC ocurre con poca frecuencia después de un TCH alogénico (incidencia acumulada, 2 a 3 %) y es más probable que ocurra en pacientes con compromiso previo del SNC, 3que no había estado presente en este paciente. Sin embargo, la recaída de la enfermedad sigue siendo una posibilidad, y se realizaría una biopsia de médula ósea para evaluar la evidencia de recaída si no hubiera una explicación alternativa para su presentación.

 

INFECCIÓN

Una infección oportunista que afecta al SNC es una consideración importante en un paciente que presenta cambios agudos en la visión dentro del primer año después de un TCH alogénico. Los receptores de HCT alogénico permanecen inmunocomprometidos después del trasplante hasta la recuperación del sistema inmunitario derivado del donante. El grado y la duración de la inmunosupresión varían y pueden verse influidos por características como la fuente del donante y el uso de un régimen inmunosupresor, así como el desarrollo y tratamiento de la GVHD crónica. 4

 

Cinco meses después del trasplante, este paciente seguía en tratamiento con tacrolimus y presentaba riesgo de complicaciones infecciosas, a pesar de la profilaxis con trimetoprima-sulfametoxazol y famciclovir. Varias infecciones pueden causar lesiones masivas en el cerebro, incluidas las infecciones por hongos, bacterias y protozoos. 5 Este paciente estuvo en riesgo de infección por hongos o moho durante los períodos de neutropenia prolongada que ocurrieron mientras recibía tratamiento para la leucemia antes del trasplante. La inmunosupresión continua podría permitir el desarrollo de una enfermedad clínica fulminante, a pesar de la recuperación de los neutrófilos. Además, la falta de reconstitución inmune podría contribuir a la reactivación de una infección previa por Toxoplasma gondii. Sin embargo, es poco probable que estos patógenos expliquen la linfadenopatía generalizada observada en la PET-CT, así como la anemia, la trombocitopenia y la proteína monoclonal.

 

MEDICAMENTOS

¿Podría alguno de los medicamentos de este paciente explicar su presentación actual? Tomaba tacrolimus, que se ha asociado con microangiopatía trombótica 6 y síndrome de encefalopatía posterior reversible. 7Se debe considerar la microangiopatía trombótica asociada al trasplante porque el paciente tenía una nueva trombocitopenia; este trastorno a menudo se pasa por alto, ya que sus características clínicas se asemejan a las de otros trastornos que ocurren después del trasplante. Sin embargo, la ausencia de esquistocitos en el frotis de sangre periférica hace que la microangiopatía trombótica asociada con el trasplante sea poco probable. Además, este diagnóstico no explicaría la linfadenopatía o las lesiones del SNC. Los pacientes con síndrome de encefalopatía posterior reversible pueden presentar dolor de cabeza, convulsiones, alteración del estado mental y pérdida de la visión, junto con cambios asociados en las imágenes. Sin embargo, los hallazgos de la resonancia magnética en este paciente no fueron consistentes con este diagnóstico. Además, las complicaciones del tacrolimus no explicarían la linfadenopatía generalizada.

 

ENFERMEDAD DE INJERTO CONTRA HUÉSPED

La GVHD es una de las complicaciones inmunológicas más comunes que ocurren después de un TCH alogénico. La GVHD aguda generalmente ocurre temprano después del trasplante y afecta principalmente la piel, el hígado y el tracto gastrointestinal. 8 La GVHD crónica clásicamente ocurre más adelante en el curso del trasplante y puede manifestarse como cambios inflamatorios o fibróticos en una amplia gama de órganos diana. 9 A los 5 meses después del trasplante, sería posible que se desarrollara la GVHD aguda tardía, la GVHD crónica clásica o un subtipo superpuesto con características tanto agudas como crónicas. La GVHD puede causar trombocitopenia 10pero no se asocia comúnmente con linfadenopatía o enfermedad del SNC. Además, este paciente tenía un sarpullido pero no tenía otros síntomas típicos de la GVHD, como ojos o boca secos, diarrea, dificultad para tragar, debilidad muscular o tensión en las articulaciones.

 

CÁNCER SECUNDARIO

Los hallazgos de imagen en este paciente, incluidas la linfadenopatía y las lesiones del SNC, podrían representar un cáncer secundario, como una enfermedad mieloide sólida o extramedular relacionada con el tratamiento. Estos cánceres pueden ocurrir después del trasplante, especialmente cuando el trasplante se realiza con irradiación corporal total. 11 Sin embargo, son raros, particularmente dentro del primer año.

 

TRASTORNO LINFOPROLIFERATIVO POSTRASPLANTE

El trastorno linfoproliferativo postrasplante (PTLD) es una complicación rara tras un TCH alogénico (127 casos en 26.901 receptores de trasplante) 12 ; es más probable que ocurra después de un trasplante de órganos sólidos. 13 PTLD representa un espectro de estados linfoproliferativos clínicos y morfológicos, que van desde la hiperplasia policlonal reactiva benigna hasta el linfoma. La mayoría de los casos de PTLD después de un TCH están asociados con una infección por EBV de origen donante y ocurren dentro del primer año después del trasplante. 14En el contexto de una inmunidad mediada por células T deteriorada, las células infectadas por EBV previamente latentes pueden proliferar y contribuir a la patogenia de PTLD. Los pacientes con PTLD a menudo presentan fiebre, linfadenopatía y manifestaciones específicas de órganos. La enfermedad del SNC es rara. Los factores de riesgo incluyen el uso de depleción de células T ex vivo, la presencia de anticuerpos anti-células T, el uso de sangre del cordón umbilical como fuente de injerto y la presencia de incompatibilidad HLA, ninguno de los cuales fue factor en este paciente.

 

Cuando los pacientes con PTLD tienen una prueba negativa para EBV, se considera la siguiente causa viral más común, HHV-8. 15Este paciente tuvo análisis de sangre negativos tanto para EBV como para ADN de HHV-8. Sin embargo, su linfadenopatía difusa fue más consistente con un diagnóstico de PTLD, por lo que se consideraron otras causas de PTLD. Los hallazgos de laboratorio notables en la presentación incluyeron niveles sanguíneos elevados de globulina e IgG; estos hallazgos impulsaron la electroforesis de proteínas séricas, que mostró proteína monoclonal (componente IgG kappa M a un nivel de 5,18 g por decilitro en la región gamma). Este hallazgo fue bastante inesperado y, en el contexto de los hallazgos de PET-CT, sugería PTLD relacionado con mieloma de células plasmáticas o linfoma no Hodgkin con proteína monoclonal asociada. Dado el posible diagnóstico de PTLD, optamos por proceder con la biopsia de un ganglio linfático en la región inguinal, que era el área de más fácil acceso con linfadenopatía.

 

DIAGNÓSTICO PRESUNTIVO

TRASTORNO LINFOPROLIFERATIVO POSTRASPLANTE.

 

DISCUSIÓN PATOLÓGICA

Se obtuvo una muestra de biopsia de un ganglio linfático inguinal derecho agrandado ( Figura 3 ). La mayor parte de la arquitectura normal fue borrada por una proliferación difusa de células plasmáticas y de inmunoblastos ocasionales. La tinción inmunohistoquímica mostró unos pocos folículos linfoides residuales pequeños, que fueron resaltados por el marcador de células B CD20. La mayoría de las células eran células plasmáticas CD138+. En la tinción de cadenas ligeras de inmunoglobulina kappa y lambda, las células plasmáticas expresaron kappa monotípica. En la tinción de cadenas pesadas, las células plasmáticas positivas para kappa coexpresaron la cadena pesada gamma (IgG monotípica kappa). El índice de proliferación Ki-67 fue de aproximadamente 30%. La hibridación in situ para EBV fue negativa.

 

Estos hallazgos son compatibles con un plasmocitoma ganglionar. Dado el estado posterior al trasplante del paciente y la naturaleza multifocal de su enfermedad, los hallazgos se clasifican mejor como mieloma de células plasmáticas PTLD. La hibridación in situ con fluorescencia no reveló ningún reordenamiento de BCR-ABL1 . Las huellas dactilares de ADN con el uso de pruebas de quimerismo, realizadas sobre una base de investigación, sugirieron que el PTLD era de origen receptor. Sin embargo, en ausencia de reordenamiento de BCR-ABL1 , era poco probable que el PTLD estuviera relacionado clonalmente con la leucemia linfoblástica aguda de células B previamente diagnosticada.

 


Figura 3. Muestra de biopsia de un ganglio linfático inguinal derecho.

Se obtuvo una muestra de biopsia de un ganglio linfático inguinal derecho durante la ad‑ misión a este hospital. Tinción con hematoxilina y eosina de la muestra (Panel A) muestra el borramiento arquitectónico. A mayor aumento (Panel B), predominan las células plasmáticas y pocos inmunoblastos con cromatina vesicular y nucléolos centrales prominentes. Tinción inmunohistoquímica para CD20 (Panel C) muestra un folículo linfoide residual (flecha). La tinción para CD138 (Panel D) resalta las lámminas de células plasmáticas. Sobre la tinción para cadenas ligeras kappa de inmunoglobulina  y lambda (Paneles E y F, respectivamente), las células plasmáticas expresan kappa monotípica (Panel E) y solo células raras expresan lambda (Panel F). En la tinción de cadenas pesadas (Panel G), las células plasmáticas  kappa‑positivas, coexpresan cadenas pesadas gamma (IgG kappa monotípica). La tinción para Ki‑67 (Panel H) resalta el 30 % de las células.

 

DIAGNÓSTICO PATOLÓGICO

TRASTORNO LINFOPROLIFERATIVO POSTRASPLANTE DE MIELOMA DE CÉLULAS PLASMÁTICAS.

 

DISCUSIÓN DEL MANEJO

Dada la relativa rareza y heterogeneidad de PTLD, faltan datos de ensayos aleatorizados para guiar el enfoque del tratamiento para PTLD después de HCT, especialmente para PTLD de mieloma de células plasmáticas. En el tratamiento de este paciente, que tenía PTLD después de un TCH alogénico que era EBV negativo, monomórfico, derivado del receptor y no relacionado con el linfoma difuso de células B grandes, consideré tres elementos esenciales: disminuir el curso de la inmunosupresión sistémica, proporcionar tratamiento dirigido a la enfermedad y administración de una infusión de linfocitos de donante.

 

La supresión del sistema inmunitario del huésped es uno de los principales factores determinantes en la fisiopatología de la PTLD y, a menudo, se recomienda reducir la dosis de agentes inmunosupresores como paso inicial del tratamiento. 14 En pacientes que se han sometido a un TCH alogénico, no siempre es posible reducir rápidamente la inmunosupresión debido al deseo competitivo de prevenir la aparición de EICH aguda y crónica. La probabilidad de que el PTLD se resuelva después de la reducción gradual de la inmunosupresión sola varía ampliamente y la mayoría de los pacientes reciben terapia adicional.

 

Al determinar el tratamiento apropiado dirigido a la enfermedad para este paciente, se debe considerar el proceso de células plasmáticas. Las características de su presentación eran similares a las del mieloma múltiple extramedular, con un gran número de lesiones ganglionares y extraganglionares y sin afectación sustancial de la médula ósea. Aunque la radioterapia local es un pilar del tratamiento del plasmacitoma solitario, 16la radioterapia no tenía ningún papel en este paciente, dado que tenía múltiples áreas de afectación, que no tenía una lesión específica que estuviera causando síntomas localizados severos y que requiriera una intervención urgente, y que no tenía una lesión a la que la podrían atribuirse cambios en la visión. Los regímenes múltiples que incluyen una combinación de tres o cuatro fármacos están disponibles para la terapia sistémica, debido a los avances en la terapéutica del mieloma en los últimos años. 17

 

Inicialmente, elegimos tratar a este paciente con daratumumab (un anticuerpo monoclonal anti-CD38) como agente único, 18 una terapia asociada con un potencial de tratamiento dirigido, efectos tóxicos limitados e informes de seguridad cuando se usa después de un TCH alogénico. 19 El nivel de proteína monoclonal sérica disminuyó con un ciclo de terapia, pero desafortunadamente, la trombocitopenia empeoró y una exploración PET-CT repetida mostró un aumento en el tamaño de los ganglios linfáticos involucrados, aunque con una menor avidez de FDG. Posteriormente tratamos al paciente con una combinación de ciclofosfamida, bortezomib y dexametasona. 20 Elegimos evitar los regímenes que incluían inmunomoduladores (p. ej., lenalidomida), dada su asociación con la GVHD cuando se usan después de un TCH alogénico. 21,22

 

Después de que el paciente recibió un ciclo de daratumumab y completó seis ciclos de una combinación de ciclofosfamida, bortezomib y dexametasona, los cambios en la visión disminuyeron y hubo una respuesta radiológica casi completa evaluada mediante resonancia magnética y PET-TC en serie ( Figura 4 ). Aunque los cambios en la visión no podían explicarse por la ubicación anatómica de las lesiones del SNC, se resolvieron con la respuesta de la enfermedad. En consecuencia, el nivel de proteína monoclonal IgG kappa disminuyó de 5,18 a 0,07 g por decilitro y mejoraron los recuentos de sangre periférica.

 


Figura 4. Exploraciones PET obtenidas antes y después del tratamiento.

Una tomografía por emisión de positrones (PET) obtenida al ingreso (Panel A) muestra niveles múltiples de linfadenopatías ávidas de FDG, más pronunciada en las regiones de axila e inguinal. Una tomografía PET obtenida después del tratamiento (Panel B) muestra resolución de la linfadenopatía ávida de FDG y sin nuevos sitios de enfermedad.

 

Finalmente, existe un papel potencial para la infusión de linfocitos del donante como una forma adicional de terapia celular en el tratamiento de la PTLD, principalmente cuando la enfermedad responde a la terapia y se ha demostrado que se origina en el receptor. Sin embargo, la infusión de linfocitos del donante se asocia con un riesgo de inducir GVHD, especialmente si el curso de la inmunosupresión sistémica se ha reducido con bastante rapidez. 23 Los informes de resultados clínicos con el uso de infusión de linfocitos de donantes para tratar PTLD después de TCH son limitados, pero las tasas de respuesta en esta situación clínica pueden ser altas (70%). 24Este paciente recibió tres infusiones de linfocitos de donantes con dosis escaladas con el objetivo de aumentar la probabilidad de una respuesta al tratamiento a largo plazo. Posteriormente se desarrolló GVHD grave del hígado y ha respondido a la terapia. Permanece en remisión completa de PTLD, con un nivel indetectable de proteína monoclonal y sin necesidad de terapia dirigida a la enfermedad durante 6 meses.

 

DIAGNOSTICO FINAL

TRASTORNO LINFOPROLIFERATIVO POSTRASPLANTE DE MIELOMA DE CÉLULAS PLASMÁTICAS.

 

 

Traducción de

A 25-Year-Old Man with Vision Changes

Zachariah DeFilipp, M.D., Karen Rodriguez, M.D., and Judith A. Ferry, M.D.

 

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMcpc2115854?query=featured_home

 

 

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Figure 4. PET Scans Obtained before and after Treatment.

A PET scan obtained on admission (Panel A) shows multilevel FDG‑avid

lymphadenopathy, which is most pronounced in the axillary and inguinal

regions. A PET scan obtained after treatment (Panel B) shows resolution

of the FDG‑avid lymphadenopathy and no new sites of disease.

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domingo, 26 de junio de 2022

Mujer de 29 años con fracturas recurrentes...

Presentación de Caso

Una mujer de 29 años ingresó en este hospital debido a fracturas óseas recurrentes e hipofosfatemia.

 

La paciente había estado bien hasta 19 meses antes de la admisión, cuando desarrolló dolor en el mediopié derecho durante unas vacaciones en Europa. A su regreso a Estados Unidos fue evaluada por su médico de atención primaria en una clínica afiliada a otro hospital; se recomendó un dispositivo ortopédico, pero el dolor en el pie no disminuyó con el uso del dispositivo.

 

Tres meses después, el dolor en el pie derecho aumentó en severidad después de unas segundas vacaciones en Europa. Según los informes, la radiografía del pie derecho no reveló fractura; se recomendó fisioterapia. Durante los siguientes 8 meses, el dolor continuó aumentando gradualmente en intensidad, empeorando cuando la paciente se ponía de pie o caminaba, y se aliviaba con la administración de ibuprofeno.

 

Ocho meses antes del ingreso, tropezó y la intensidad del dolor en el pie derecho aumentó repentinamente. Fue evaluada en la clínica de ortopedia de este hospital. En el examen, la altura era de 173 cm, el peso de 115 kg y el índice de masa corporal (el peso en kilogramos dividido por el cuadrado de la altura en metros) 38,6. Había sensibilidad sobre el tercer metatarsiano derecho. Se obtuvieron estudios de imagen.

 

La radiografía del pie derecho ( Figura 1A ) reveló una fractura de la diáfisis del tercer metatarsiano. La resonancia magnética nuclear (RMN) del pie derecho reveló una fractura transversal no desplazada e incompletamente curada de la diáfisis del tercer metatarsiano, así como esclerosis subcondral y edema de la médula ósea en el hueso escafoides distal y en la articulación calcaneocuboidea. Se recomendó la estimulación ósea, pero el dolor del paciente no disminuyó después de estos tratamientos.

 


Figura 1. Estudios de Imagen Inicial del Pie y Sacro.

Una radiografía del pie derecho obtenida 8 meses antes de la admisión (Panel A) muestra una fractura sin desplazamiento de la diáfisis del tercer metatarsiano. con formación de callo periférico (flecha). Una radiografía del pie derecho obtenida 7 meses antes de la admisión (Panel B) nuevamente muestra una fractura desplazada de la diáfisis del tercer metatarsiano con formación de callo periférico (flecha), así como nuevas fracturas mínimamente desplazadas de los metatarsianos cuarto y quinto distales (puntas de flecha). Imágenes de RMN en eje largo potenciadas en T2 con supresión de grasa del pie derecho realizada 3 meses antes del ingreso (Paneles C y D) muestran una nueva fractura sin desplazamiento del segundo metatarsiano distal (Panel C, flecha) con edema de médula ósea asociado (Panel C, asterisco) y edema de tejido blando circundante (Panel C, puntas de flecha). También hay una fractura no desplazada  colocada del cuneiforme medial (Panel D, flecha) y fracturas previamente identificadas del tercio distal, cuarto y quinto meta‑ tarsianos (Panel D, puntas de flecha) con edema mínimo de la médula ósea. Una imagen coronal con supresión de grasa ponderada en T2 de una resonancia magnética del sacro realizado al ingreso (Panel E) muestra fracturas por estrés orientadas verticalmente de las alas sacras bilaterales (flechas), edema de la médula del hueso circundante (asteriscos). Una imagen sagital potenciada en T2 con supresión grasa del sacro (Panel F) muestra una fractura orientada horizontalmente a través de S2 (punta de flecha).

 

Siete meses antes de la admisión, el paciente había aumentado el dolor en el pie derecho después de una caída mientras caminaba sobre hielo. Se obtuvieron estudios de imagen adicionales.

 

La radiografía del pie derecho ( Figura 1B ) reveló fracturas del cuarto y quinto metatarsianos distales.

 

Cinco meses antes de la admisión, la región del segundo metatarsiano del pie derecho estaba sensible a la palpación después de que el paciente hubiera subido un tramo de escaleras. Sin embargo, no se observó evidencia de una fractura en la radiografía.

 

Cuatro meses antes del ingreso, el paciente fue evaluado en la consulta de endocrinología adscrita al otro hospital. El nivel de calcio fue de 9,5 mg por decilitro (2,4 mmol por litro; rango de referencia, 8,5 a 10,5 mg por decilitro [2,1 a 2,6 mmol por litro]), el nivel de 25-hidroxivitamina D 26 ng por mililitro (65 nmol por litro; referencia rango, 20 a 80 ng por decilitro [50 a 200 nmol por litro]), y el nivel de hormona paratiroidea 45 pg por mililitro (rango de referencia, 10 a 60); otros resultados de pruebas de laboratorio se muestran en la Tabla 1. La absorciometría de rayos X de energía dual, realizada para la evaluación de la densidad mineral ósea, reveló una masa ósea normal en la columna lumbar (puntuación z, 0,0; rango de referencia, 1,9 a −1,9) y en el cuello femoral (puntuación z, 0,4; rango de referencia, 1.9 a −1.9). Se recomendó suplementos de calcio y vitamina D y pérdida de peso. El dolor en el pie derecho persistió y se obtuvieron estudios de imagen adicionales.

 


Tabla 1. Datos de laboratorio.

 

Tres meses antes de la admisión, la resonancia magnética del pie derecho ( Figura 1C y 1D ) mostró una fractura no desplazada de la metadiáfisis del segundo metatarsiano con edema óseo y de partes blandas asociado, una fractura no desplazada de la cuña medial y fracturas en proceso de curación de los metatarsianos tercero, cuarto y quinto. Se recomendó una bota para caminar con movimiento controlado del tobillo y muletas para la deambulación.

 

Durante los siguientes 3 meses, el dolor en el pie derecho persistió y se desarrolló un nuevo dolor en el pie izquierdo. El paciente fue atendido en las clínicas de medicina del dolor y podología afiliadas al otro hospital. Se consideraron diagnósticos de fascitis plantar, tendinitis de Aquiles y síndrome del seno del tarso. Se inició tratamiento con metilprednisolona y celecoxib, siendo derivado a la consulta de reumatología de este hospital.

 

Al ser valorado en la consulta de reumatología, el paciente refirió dolor e inflamación bilateral en pie y tobillo, mayor en pie y tobillo derecho que en izquierdo, así como rigidez y calor en tobillos. Había dolor lumbar y dolor de cadera bilateral, que era mayor en el lado derecho que en el lado izquierdo. La paciente informó que el dolor de espalda y cadera había estado presente desde que era adolescente, pero que había aumentado gradualmente en severidad durante el año anterior. La fatiga y la debilidad generalizada se habían desarrollado y empeorado durante el mes anterior. No hubo fiebre, pérdida de peso o cambio en la dieta.

 

La menarquia había ocurrido cuando la paciente tenía 11 años y los ciclos menstruales habían sido regulares desde entonces. Había antecedentes de fracturas de la muñeca izquierda en la infancia. Otros antecedentes médicos incluyeron obesidad, hiperlipidemia, ansiedad, nefrolitiasis, discinesia biliar (que había llevado a colecistectomía 1 año antes de esta admisión) y enfermedad de hígado graso no alcohólico diagnosticada sobre la base de una biopsia hepática. Los medicamentos incluyeron celecoxib, ergocalciferol, citalopram y lorazepam; ella no tenía alergias conocidas a medicamentos. Vivía sola en un área suburbana de Nueva Inglaterra y anteriormente había trabajado como enfermera; sin embargo, no pudo trabajar durante los 8 meses anteriores debido al dolor y la dificultad para caminar. No fumaba cigarrillos, no bebía alcohol ni consumía drogas ilícitas. Su madre tenía osteopenia; su madre, padre y hermana tenían psoriasis; su padre tenía artritis psoriásica; y su hermano tenía el síndrome de Williams, un raro trastorno genético y del desarrollo.

 

En el examen, la temperatura era de 36,9°C, la presión arterial de 121/78 y la frecuencia cardíaca de 94 latidos por minuto. La dentición era normal y la marcha antálgica. La fuerza muscular proximal estaba intacta en ambos brazos (5/5) y ligeramente reducida en las piernas (4/5). Había sensibilidad sobre la columna lumbar y las articulaciones sacroilíacas que era más pronunciada en el lado derecho que en el lado izquierdo. La prueba FABER, en la que se flexiona la pierna y el muslo se abduce y rota externamente, provocó dolor en ambas caderas. Había sensibilidad en la parte media del pie derecho y calor e hinchazón en los tobillos. No se observaron deformidades musculoesqueléticas, piernas arqueadas, linfadenopatía, lesiones cutáneas o erupciones cutáneas. El nivel de fósforo en la sangre fue de 1,0 mg por decilitro (rango de referencia, 2,6 a 4,5 mg por decilitro); otros resultados de pruebas de laboratorio se muestran en la Tabla 1. La paciente fue instruida para acudir al servicio de urgencias de este hospital. Se administraron fosfato de sodio intravenoso y fosfato de potasio oral. Se obtuvieron estudios de imagen adicionales.

 

La radiografía de columna lumbar, pelvis, caderas y tobillos reveló anterolistesis de L4 y L5 con un defecto en la pars interarticularis; no había fracturas. En la radiografía del pie derecho, se identificó inicialmente una fractura en el tercer metatarsiano 8 meses antes del ingreso ( Figura 1A ), seguida del desarrollo de fracturas en el cuarto y quinto metatarsianos 1 mes después ( Figura 1B ). Posteriormente, al ingreso se realizó una RM ponderada en T2 del sacro con supresión de grasa ( Figura 1E y 1F) reveló bandas hipointensas de orientación vertical en las alas sacras bilaterales y una banda hipointensa de orientación horizontal en S2, así como edema de la médula ósea adyacente a las líneas de fractura; la combinación de estos hallazgos fue compatible con una fractura sacra por insuficiencia en forma de H.

 

La paciente fue ingresada en el hospital. Se realizó una prueba diagnóstica.

 

Diagnóstico diferencial

Al evaluar a un paciente con fracturas múltiples, es fundamental obtener una historia completa. Primero, si la historia proporcionada por el paciente sobre la causa de las fracturas no parece tener sentido o explicación lógica, se debe considerar el maltrato físico. En segundo lugar, si el paciente ha tenido antecedentes de fracturas durante toda su vida, o si las fracturas ocurren con niveles bajos de trauma, aumenta la sospecha de un trastorno genético de fragilidad ósea. En esta paciente, la historia y el patrón de fracturas no sugieren abuso y las fracturas ocurrieron recientemente. A continuación, podemos recurrir a sus estudios de laboratorio para obtener información adicional.

 

INTERPRETACIÓN DE LOS RESULTADOS DE LAS PRUEBAS DE LABORATORIO

El proceso de interpretación de los resultados de las pruebas de laboratorio de esta paciente ilustra varios principios clínicos importantes. Primero, la interpretación de los valores de laboratorio no es binaria. Los valores no son solo normales o anormales, sino que deben interpretarse con una comprensión de qué tan fuera del rango normal están. Este paciente tenía hipofosfatemia marcada; un nivel de fósforo en sangre de 1,0 mg por decilitro es muy bajo y existe la posibilidad de hemólisis y rabdomiólisis. 1En segundo lugar, es importante interpretar los valores de laboratorio en el contexto del estado fisiológico del paciente. En pacientes con hipofosfatemia, la respuesta fisiológica normal es aumentar el nivel de 1,25-dihidroxivitamina D para restaurar la homeostasis del fosfato. Incluso un nivel normal bajo de 1,25-dihidroxivitamina D sería fisiológicamente inapropiado; el nivel de esta paciente era marcadamente bajo. En tercer lugar, esta paciente tenía un nivel elevado de fosfatasa alcalina y un nivel normal de bicarbonato, un patrón que se observa a menudo en el contexto de la osteomalacia.

 

HIPOFOSFATEMIA

Hay muchas causas de hipofosfatemia ( Tabla 2 ). La hipofosfatemia aguda es común entre los pacientes hospitalizados y con frecuencia se debe a la realimentación de carbohidratos o cambios intracelulares, como se observa a menudo en pacientes tratados por cetoacidosis diabética.

 


Tabla 2. Causas de hipofosfatemia.

 

La presentación y el examen clínico de este paciente, así como los estudios de imágenes que muestran hueso desmineralizado, son compatibles con hipofosfatemia crónica. Un punto de ramificación clave en el diagnóstico diferencial es determinar si la hipofosfatemia se debió a una absorción intestinal alterada o a una excreción renal aumentada. No tenía antecedentes de uso de quelantes de fósforo o medicamentos antiácidos. Podría haber ocurrido el uso subrepticio de estos agentes; sin embargo, si este fuera el caso, el nivel de 1,25-dihidroxivitamina D estaría elevado como un mecanismo compensatorio para restaurar la homeostasis del fosfato. Aunque esta paciente tenía un nivel bajo de 1,25-dihidroxivitamina D, el nivel de 25-hidroxivitamina D estaba dentro del rango normal, lo que descarta la deficiencia de vitamina D. De nota, La deficiencia de vitamina D normalmente no causaría los problemas profundos que se observaron en esta paciente. Además, en pacientes con deficiencia severa de vitamina D, el nivel de hormona paratiroidea estaría elevado y era normal en este paciente. En conjunto, una causa renal de hipofosfatemia es la explicación más probable en este paciente.

 

AUMENTO DE LA EXCRECIÓN RENAL DE FOSFATO

Las causas de pérdida de fosfato en el riñón incluyen hiperparatiroidismo, raquitismo hipofosfatémico hereditario con hipercalciuria y uso de agentes diuréticos. En este caso se puede descartar hiperparatiroidismo, ya que la paciente presentaba niveles normales de hormona paratiroidea y calcio. El raquitismo hipofosfatémico hereditario con hipercalciuria, una forma genética de hipofosfatemia causada por mutaciones en NPT2a 3 , es poco probable en este paciente, dado que no había antecedentes familiares sugestivos y que la hipofosfatemia se desarrolló en la edad adulta. No tenía antecedentes de uso de diuréticos ni otras anomalías electrolíticas que sugirieran un uso subrepticio de diuréticos.

 

El síndrome de Fanconi es un trastorno del túbulo renal que causa hipofosfatemia. Las formas genéticas del síndrome de Fanconi se manifiestan típicamente en la infancia. El síndrome de Fanconi inducido por medicamentos puede ocurrir en niños y adultos, pero este paciente no tenía exposición conocida a medicamentos asociados con el síndrome de Fanconi, como cisplatino o tenofovir. Además, los niveles normales de bicarbonato y potasio de este paciente combinados con la ausencia de glucosa en la orina hacen que el síndrome de Fanconi sea un diagnóstico poco probable.

 

EXCRECIÓN RENAL DE FOSFATO MEDIADA POR FGF23

El siguiente punto de ramificación en el diagnóstico diferencial de la hipofosfatemia en este paciente es si la excreción renal de fosfato está mediada por el factor de crecimiento de fibroblastos 23 (FGF23). El FGF23, una hormona que se produce en los huesos, le indica al riñón que excrete fosfato y disminuya la producción de 1,25-dihidroxivitamina D. 4 El FGF23 desempeña un papel importante en la homeostasis normal del fosfato y la vitamina D. 5 Los niveles excesivos de FGF23 ocurren en asociación con ciertos estados de enfermedad que pueden provocar hipofosfatemia.

 

Las causas genéticas incluyen hipofosfatemia ligada al cromosoma X, raquitismo hipofosfatémico autosómico recesivo y raquitismo hipofosfatémico autosómico dominante (ADHR). 2 Estos trastornos típicamente se manifiestan en la niñez y son diagnósticos poco probables en este caso, aunque el ADHR puede tener un inicio tardío de penetrancia, particularmente en mujeres. 6 Serían necesarias pruebas genéticas para descartar definitivamente la ADHR; sin embargo, este paciente no tenía antecedentes familiares sugestivos de este trastorno.

 

HIPOFOSFATEMIA MEDIADA POR FGF23 ADQUIRIDA

La hipofosfatemia mediada por FGF23 es bastante común en pacientes que han sido tratados con carboximaltosa férrica, pero esta condición también se asocia con isomaltósido de hierro. 7 Sin embargo, este paciente no tenía antecedentes de administración de hierro intravenoso.

 

La hipofosfatemia mediada por FGF23 que se manifiesta en la edad adulta a menudo es causada por tumores que secretan FGF23. Aunque muchos tipos de tumores pueden secretar FGF23, el más común se conoce como tumor mesenquimatoso fosfatúrico del tipo de tejido conjuntivo mixto (PMTMCT) (phosphaturic mesenchymal tumor of the mixed connective-tissue type). 8 Los pacientes con PMTMCT, presentan hipofosfatemia aislada, niveles de 1,25-dihidroxivitamina D inapropiadamente normales o bajos, osteomalacia (y raquitismo en niños), dolor óseo y debilidad muscular proximal. 9 Desafortunadamente, el diagnóstico a menudo se retrasa y los pacientes pueden estar en silla de ruedas o postrados en cama en el momento del diagnóstico. El tumor se puede encontrar en casi cualquier parte del cuerpo, generalmente es benigno y se puede extirpar o extirpar, aunque puede reaparecer años después. La osteomalacia inducida por tumor es el diagnóstico más probable en esta paciente. Sospecho que la prueba de diagnóstico fue la evaluación de un nivel sanguíneo elevado de FGF23, seguido de estudios de imágenes para identificar un tumor. Es prudente hacer un diagnóstico bioquímico o genético de osteomalacia inducida por tumor antes de realizar estudios de imagen, porque el tumor puede ocurrir en cualquier parte del cuerpo y los estudios de imagen falsos positivos son comunes.

 

Diagnóstico presuntivo

Osteomalacia inducida por tumor.

 

Pruebas de diagnóstico

ANÁLISIS DE LABORATORIO

Se obtuvieron muestras de sangre y orina para medir los niveles de fósforo y creatinina mientras el paciente estaba en ayunas. La excreción fraccionada de fosfato se calculó con la siguiente ecuación: (nivel de fósforo en orina × nivel de creatinina en sangre × 100) ÷ (nivel de fósforo en sangre × nivel de creatinina en orina). En el contexto de la hipofosfatemia, una excreción fraccional normal del valor de fosfato es inferior al 5%. La excreción fraccional de fosfato en este paciente fue del 11,6 %, un resultado que sugiere que los riñones estaban excretando un exceso de fosfato, lo que nos llevó a evaluar los niveles sanguíneos de FGF23.

 

El FGF23 circulante intacto es bioactivo. La escisión de FGF23 intacto genera un fragmento N-terminal biológicamente inactivo y un fragmento C-terminal biológicamente inactivo. En general, existen dos tipos de ensayos inmunoabsorbentes ligados a enzimas comerciales que utilizan conjugados de anticuerpos para la evaluación de FGF23. El ensayo iFGF23 mide FGF23 intacto, y el ensayo cFGF23 proporciona una medición compuesta tanto de la forma intacta como del fragmento C-terminal de FGF23. Se encontró que el nivel sanguíneo de cFGF23 en este paciente estaba elevado, a 202 unidades de referencia (RU) por mililitro (valor de referencia, ≤180), lo que confirmó el diagnóstico de hipofosfatemia dependiente de FGF23.

 

Para determinar la fuente del nivel elevado de FGF23, se obtuvieron estudios de imágenes adicionales.

 

LOCALIZACIÓN ANATÓMICA DE LA FUENTE DEL EXCESO DE FGF23

Se realizó una tomografía computarizada por emisión de positrones combinada con galio-68-dotatato ( Figura 2 ). Varios sitios de captación anormal estaban presentes en el esqueleto axial y apendicular. La captación fue más pronunciada en una lesión esclerótica en la cabeza femoral izquierda (el sitio más probable de tumor en pacientes con PMTMCT),  y fue levemente menos pronunciada en fracturas conocidas en el pie derecho. Otros sitios notables de captación incluyeron múltiples fracturas costales bilaterales, una fractura sacra, fracturas púbicas bilaterales, una fractura en el calcáneo derecho y una lesión lítica en el cuerpo vertebral C7.

 

Para caracterizar mejor la lesión en C7, se realizó una resonancia magnética de la columna cervical ( Figura 2 ). La lesión tenía un aspecto hiperintenso en las imágenes de recuperación de la inversión de tau corta (STIR), y era ligeramente hipointensa en las imágenes potenciadas en T1. Estos hallazgos fueron indeterminados, con posibilidades que incluían neoplasia y hemangioma pobre en lípidos.

 


Figura 2. Estudios de Diagnóstico por Imágenes.

Se realizó tomografía por emisión de positrones y tomografía computarizada (PET-CT) combinadas con galio-68-dotatato (Paneles A a D). Una imagen PET (Panel A) muestra captación focal (flecha) con un valor de captación estandarizado máximo (SUVmax) de 43,12 y actividad fisiológica en la vejiga (punta de flecha). Una imagen de TC (Panel B) muestra una lesión esclerótica en la cabeza femoral izquierda (flecha) que corresponde a la captación focal vista en el Panel A. Otra imagen PET (Panel C) muestra la captación fisiológica de la tiroides (asterisco) y la captación focal (flecha) (SUVmax, 5.02) que corresponde a una lesión lítica heterogénea en el cuerpo vertebral C7 (Panel D, flecha) vista en imágenes de TC. En una recuperación de inversión de tau corta (STIR), imagen sagital de resonancia magnética de columna cervical (Panel E), la lesión en C7 tiene un aspecto hiperintenso (flecha); en una imagen potenciada en T1 (Panel F), la lesión es ligeramente hipointensa (flecha).

 

 

En pacientes con osteomalacia y un nivel elevado de FGF23, la evaluación de muestras de sangre obtenidas del drenaje venoso cercano a la lesión sospechosa puede ayudar a identificar y confirmar la fuente de FGF23. 10En esta paciente, los hallazgos de imágenes de diagnóstico disponibles redujeron la búsqueda de la fuente de FGF23 a la cabeza femoral izquierda y al cuerpo vertebral C7. El drenaje venoso de la cabeza femoral izquierda fluye principalmente a través de la vena femoral circunfleja medial, con un drenaje secundario a través de la vena femoral circunfleja lateral y la vena glútea izquierda. Estos finalmente drenan en la vena ilíaca izquierda y la vena cava inferior. El drenaje venoso del cuerpo vertebral C7 fluye a través de las venas vertebrales bilateralmente hacia las venas subclavias y finalmente hacia la vena cava superior.

 

El acceso endovascular se obtuvo insertando primero un catéter a través de la vena femoral común derecha y luego realizando un cateterismo selectivo de los vasos objetivo. Las muestras se obtuvieron de la forma más selectiva posible, con muestras que fueron progresivamente menos selectivas a medida que se obtenían más centralmente a la vena cava inferior y la vena cava superior.

 

La medición repetida del nivel de FGF23 reveló un valor en sangre periférica de 196 RU por mililitro. Los niveles en las muestras venosas vertebrales fueron de 197 RU por mililitro en la vena izquierda y de 202 RU por mililitro en la vena derecha, que coincidían con el nivel en sangre periférica. El nivel fue de 480 RU por mililitro en la vena femoral circunfleja medial, 326 RU por mililitro en la vena femoral circunfleja lateral izquierda y 335 RU por mililitro en la vena glútea izquierda. Estos hallazgos localizaron la fuente de FGF23 en la cabeza femoral izquierda. Se realizó una biopsia ósea de la cabeza femoral.

 

Discusión patológica

Examen histopatológico de la muestra de biopsia de la cabeza femoral ( Figura 3) reveló proliferación de células fusiformes uniformes en un fondo de hueso lamelar. Las células tumorales tenían núcleos en forma de huso a ovoide y nucleolos discretos y estaban asociadas focalmente con la matriz y el hueso. Estas características microscópicas son características de una PMTMCT, la causa más común de osteomalacia inducida por tumores. Los PMTMCT son raros, con aproximadamente 500 pacientes afectados informados hasta la fecha. Estos tumores se manifiestan típicamente en la edad adulta, con una amplia distribución por edades y pueden afectar cualquier tejido blando o hueso. Una abrumadora mayoría de los PMTMCT muestran una mayor expresión de FGF23, que puede detectarse mediante un ensayo de reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa, hibridación cromogénica in situ u otros métodos. Genéticamente, aproximadamente el 70% de los PMTMCT  albergan reordenamientos genéticos que involucran FGFR1 oFGF1 .

 


Figura 3. Muestra de biopsia de la cabeza femoral.

La tinción con hematoxilina y eosina (Panel A) muestra células fusiformes uniformes (flechas) en medio de un fondo de hueso lamelar (puntas de flecha). A mayor aumento (Panel B), las células tumorales tienen núcleos en forma de huso a ovoide con nucleolos conspicuos y se asocian focalmente con la matriz y el hueso (flecha). Las características histológicas son características de un tumor mesenquimatoso fosfatúrico del tipo mixto del tejido conjuntivo

 

Diagnóstico Patológico

Tumor mesenquimatoso fosfatúrico causante de osteomalacia.

 

Discusión de manejo

El objetivo del tratamiento médico inicial en este paciente era promover la cicatrización ósea a corto plazo mientras buscábamos el origen de la supuesta osteomalacia inducida por el tumor del paciente y determinamos el tratamiento definitivo. Nuestro objetivo era lograr un nivel de fósforo superior a 2 mg por decilitro y minimizar los efectos secundarios de la suplementación con vitaminas y minerales. 11 Se recetaron fosfato oral, vitamina D 3 y calcitriol. 12Mientras la paciente tomaba calcitriol, se la controló por hipercalcemia, hipercalciuria y nefrolitiasis, ninguna de las cuales desarrolló. Además, se le recetó cinacalcet de forma extraoficial para disminuir el nivel de hormona paratiroidea y aumentar el nivel de fósforo, aunque la hormona paratiroidea no era el mecanismo principal de su hipofosfatemia. 13 Sin embargo, el uso de cinacalcet estuvo limitado por el desarrollo de hipocalcemia sintomática. A pesar del tratamiento con estos agentes orales, el nivel más alto de fósforo alcanzado fue de 1,7 mg por decilitro (0,5 mmol por litro). Los niveles en sangre de 25-hidroxivitamina D y 1,25-dihidroxivitamina D permanecieron bajos.

 

Una vez localizado el tumor, teníamos que determinar la terapia más adecuada para este paciente. Debido a que este tipo de tumor es raro, faltan ensayos clínicos grandes que comparen las opciones terapéuticas. Por lo tanto, además de revisar la literatura, consultamos con expertos con experiencia sustancial en el tratamiento de estos tumores.

 

La terapia más común para la osteomalacia inducida por tumores es la extirpación quirúrgica del tumor productor de FGF23. La resección del tumor con márgenes quirúrgicos amplios para evitar la recidiva local suele ser eficaz. 11 En este paciente, un abordaje quirúrgico implicaría el reemplazo de la cabeza femoral. Debido a que el paciente era joven y activo, vimos esta cirugía como una opción solo si fallaban las terapias menos invasivas.

 

Una terapia alternativa implica la administración de burosumab, un anticuerpo monoclonal completamente humano que se une a FGF23. Este anticuerpo, que inicialmente demostró ser efectivo en el tratamiento de elevaciones en el nivel de FGF23 que están asociadas con la hipofosfatemia ligada al cromosoma X, 14 puede normalizar los niveles de fósforo en la sangre y recientemente fue aprobado para su uso en pacientes con osteomalacia inducida por tumores. 15 Sin embargo, debido a que no afecta el tumor subyacente, se requiere un tratamiento prolongado. Por lo tanto, consideramos que el burosumab es una posible terapia de respaldo si fallan las terapias más definitivas.

 

Dos opciones terapéuticas adicionales que consideramos fueron la ablación por radiofrecuencia 16 y la crioablación. 17 La ablación por radiofrecuencia para otros tipos de tumores óseos se ha utilizado con éxito durante los últimos 20 años en este hospital, 18 y elegimos esta terapia con la esperanza de que se pudiera preservar la anatomía de la cadera.

 

Seguimiento

El uso de todos los suplementos de vitaminas y minerales se suspendió la noche anterior al procedimiento de ablación por radiofrecuencia. Inmediatamente después del procedimiento, el nivel de fósforo aumentó de 1,1 a 1,5 mg por decilitro y el nivel de cFGF23 disminuyó de 358 a 199 RU por mililitro. El nivel de fósforo se normalizó 3 días después de la ablación por radiofrecuencia y se ha mantenido en el rango normal durante más de 2 años. Los niveles de FGF23 y fósforo intactos (activos) se han mantenido en el rango normal desde el procedimiento, y tenemos la esperanza de que el tumor se haya eliminado con éxito. El nivel de 1,25-dihidroxivitamina D inicialmente permaneció elevado después del procedimiento pero se normalizó 19 meses después. No tenemos una explicación para este hallazgo; sin embargo, otros casos de elevación transitoria de 1,19

 

Después de la ablación por radiofrecuencia, el nivel de energía de la paciente era mucho más alto y su fatiga había disminuido sustancialmente, hallazgos que eran consistentes con la normalización temprana del nivel de fósforo. Su dolor óseo disminuyó lentamente a medida que mejoraba la mineralización ósea después de la normalización de los niveles de fósforo y FGF23. Seis semanas después del procedimiento, caminaba normalmente con un dolor óseo mínimo. Un año después del procedimiento, los niveles de marcadores de recambio óseo, incluidos la fosfatasa alcalina, el N-telopéptido y el propéptido N-terminal del procolágeno tipo 1, eran normales, al igual que la densidad ósea (puntuación z del cuello femoral, 0,5; rango de referencia, 1,9 a −1,9).

 

Perspectiva de la paciente

Paciente: “Pasé de vivir un estilo de vida normal y activo a estar casi inmóvil a los 29 años. El dolor intenso y la pérdida de movilidad que experimenté me causaron mucho estrés. Sin embargo, la peor parte fue saber que algo andaba mal con mi cuerpo y nadie podía averiguar qué era.

 

Después de casi 2 años de síntomas dolorosos y debilitantes, finalmente comencé a recibir algunas respuestas después de que un nivel bajo de fósforo me llevó al departamento de emergencias. Durante esa hospitalización, recibí un posible diagnóstico que podría explicar mis síntomas debilitantes. Después de la ablación por radiofrecuencia, me sorprendió la rapidez con la que mi nivel de fósforo pudo regularse por sí solo. En unas pocas semanas, tuve una marcada disminución del dolor de huesos y un aumento de mi fuerza y ​​movilidad. En aproximadamente un mes, pude caminar de nuevo. La cantidad de alivio que experimenté fue inconmensurable. Por primera vez en 2 años, finalmente tuve un atisbo de esperanza de volver a mi yo anterior. Dentro de 4 meses después de la ablación por radiofrecuencia, recuperé mi vida”

 

DIAGNOSTICO FINAL

TUMOR MESENQUIMATOSO FOSFATÚRICO CAUSANTE DE OSTEOMALACIA.

 

 

 

Traducción de:

“A 29-Year-Old Woman with Recurrent Fractures”

Michael J. Econs, M.D., Daryl J. Selen, M.D., Rene Balza, M.D., Omar Zurkiya, M.D., Ph.D., Henry M. Kronenberg, M.D., and Yin P. Hung, M.D., Ph.D.

 

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMcpc2107348?query=featured_home

 

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