miércoles, 4 de agosto de 2010

Mujer de 56 años con Fallo Renal Después de Transplante de Corazón-Pulmón.


Una mujer de 56 años, con antecedentes de hipertensión pulmonar primaria, y transplante de corazón pulmón, fue internada en el hospital debido a fallo renal.
Cuando la paciente tenía 43 años, se le realizó diagnóstico de hipertensión pulmonar primaria; desarrolló hipoxemia progresiva y policitemia, y 3 años más tarde (10 años antes de la actual internación), se le practicó un transplante de corazón-pulmón. Los síntomas de la paciente mejoraron, y la oxigenación y los niveles de hemoglobina volvieron a lo normal. Su medicación incluía prednisona (10 mg/día), ciclosporina (225 mg dos veces por día), azatioprina (75 mg por día en dosis divididas), folato, hidralazina, furosemida, nifedipina, sulfato de potasio, hidróxido de aluminio, y trimetoprima por infecciones intermitentes del tracto urinario.
Durante los siguientes 10 años, la paciente fue seguida por especialistas en cardiología, en medicina pulmonar, en cirugía de transplante, y nefrología. Los niveles de urea y creatinina aumentaron gradualmente, y desarrolló proteinuria. Los análisis de orina no mostraron aumento de glóbulos rojos, blancos, o cilindros (Tabla 1). Siete meses antes de la internación, un test de inmunofluorescencia indirecta para ANCA, y un ELISA para anticuerpos anti p29 (proteinasa 3) y para mieloperoxidasa fueron negativos. Un test para anticuerpos antinucleares fue positivo en títulos de 1:160, con un patrón moteado. El examen ultrasonográfico de los riñones mostró una ecorespuesta bilateralmente aumentada. El riñón derecho medía 10,5 cm de largo, y el izquierdo 8,7 cm. No había evidencias de hidronefrosis. El nivel de ciclosporina era de 239 ng/ml. Tres meses antes de la internación, la eritrosedimentación era de 57 mm/hora. La paciente fue admitida en el hospital para evaluación.




Tabla 1. Resultados de los Tests de Laboratorio.
(Clickear sobre la tabla para ampliar)







Cuando la paciente tenía 3 años se le diagnosticó un soplo cardíaco, pero no se le dió ningún tratamiento ni se la limitó en sus actividades. Cuando tenía 19 años, desarrolló edema en miembros inferiores y proteinuria, y se le hizo diagnóstico de glomerulonefritis; se le prescribió un tratamiento con corticoides, y el edema se resolvió. Los corticoides fueron discontinuados después de 3 años, y su función renal se reportó como normal. Un bajo grado de proteinuria ocurrió en forma intermitente después de eso, pero con niveles normales de urea y creatinina. Cuando la paciente tenía 31 años de edad, un test de anticuerpo antinuclear fue positivo; cuando ella tenía 34 años de edad se le diagnosticó hipertensión arterial esencial, y se la medicó con propanolol. Había tenido síntomas gastrointestinales esporádicos atribuídos a colon espástico, y había sido sometida durante su juventud a una amigdalectomía, y adenoidectomía. Una esplenectomía había sido llevada a cabo durante una laparotomía por motivos no especificados 17 años antes de la internación actual. También se llevó a cabo una salpingectomía laparoscópica con lisis de adherencias debido a cuadro subobstructivo intestinal un año antes de la actual internación. Seis meses antes de la actual internación se llevó a cabo una hemitiroidectomía por un nódulo tiroideo benigno. Ella era alérgica a la penicilina, sulfas, difenhidramina, oxicodona, y meperidina.
El padre de la paciente había tenido hipertensión, enfermedad arterial coronaria, y había fallecido a los 78 años, y su madre tenía diabetes; su hermana, de 25 años, estaba en buen estado de salud. La paciente no fumaba, y tomaba alcohol ocasionalmente. En la internación, su medicación incluía ciclosporina, azatioprina (75 mg/día en dosis divididas), prednisona(5 mg/día), nifedipina, tiroxina, calcitriol, trimetoprima, clotrimazol oral, ácido fólico, carbonato de calcio, multivitaminas, y vitamina A; la vacuna antineumocóccica había sido administrada después de la esplenectomía.
En el examen, la tensión arterial era de 130/80 mmHg, con 90 latidos por minuto, la temperatura de 36,4ºC, y la saturación de oxígeno era de 99% cuando la paciente respiraba aire ambiente. Tenía una herida quirúrgica bien cicatrizada en el esternón. Los pulmones estaban limpios; había un soplo cardíaco sistólico 2/6, y edema 1+ a 2+ de manos y miembros inferiores. Los resultados de análisis completos de sangre con recuentos celulares, y electrolitos, tests de función hepática, así como el nivel de proteínas totales y albúmina eran normales. Los resultados de otros tests de laboratorio se muestran en la Tabla 1.


Se llevó a cabo un procedimiento diagnóstico.

Diagnóstico Diferencial.

Dr. Nelson B. Goes: Esta paciente se presentó con enfermedad renal crónica 10 años después de un exitoso transplante corazón-pulmón para tratamiento de una hipertensión pulmonar idiopática. Ella tenía antecedentes de infecciones intermitentes del tracto urinario, y de glomerulonefritis remota pre-transplante, con subsecuente bajo grado de proteinuria intermitente (no en rango nefrótico), y niveles de creatinina de 3,2 mg/dl, con un clearence de creatinina de 21 ml/min. Tenía bajos títulos de anticuerpos antinucleares positivos, y un test de ANCA negativo. Un estudio ultrasónico de los riñones mostraba asimetría de los riñones, aumento de la ecogenicidad, y no tenía evidencias de hidronefrosis.
La enfermedad renal crónica se clasifica en 5 estadios, basados en la tasa de filtrado glomerular estimado, con un estadio 1 que representa enfermedad renal leve, y un estadio 5 de fallo renal. De acuerdo a esta clasificación, esta paciente está en el estadio 4, que es un estadio en el que probablemente la diálisis será requerida dentro del año, y debe considerarse el transplante renal.

Enfermedad Renal Crónica en Transplante de Órgano Sólido No-Renal.
La enfermedad renal crónica es una complicación común de un transplante de órgano sólido no-renal. (1) A los 5 años, la incidencia acumulada de enfermedad renal crónica es la más alta entre receptores de injertos de intestino (21,3%), seguidos por receptores de hígado (18,1%), pulmón (15,8%), corazón (10,9%), y corazón-pulmón (6,9%). El riesgo continúa aumentando siempre a medida que los años desde el transplante transcurren. Esta paciente, que recibió un transplante de corazón-pulmón 10 años antes, tiene alto riesgo de enfermedad renal crónica.
En un estudio, (1) 29% de los pacientes con enfermedad renal crónica después de un transplante de órgano sólido no-renal requirió terapia de reemplazo renal. La enfermedad renal crónica aumenta el riesgo de muerte por un factor de 4 entre los receptores de transplantes de órganos sólidos no-renales. Varios factores están asociados con la enfermedad renal crónica en estos pacientes, incluyendo el sexo femenino, la edad avanzada, el tratamiento con inmunosupresores con inhibidores de la calcineurina, bajo filtrado glomerular o presencia de fallo renal agudo pre-transplante, así como la necesidad de diálisis. La presencia de enfermedad renal crónica de base puede ser subestimada en pacientes en los que se considera que tienen enfermedad renal debido al fallo de otros órganos (por ej pacientes con bajo gasto cardíaco quienes están esperando para transplante cardíaco, o aquellos con síndrome hepato-renal que están esperando un transplante hepático) La presencia de hipertensión y diabetes está asociada con riesgo aumentado de enfermedad renal crónica. Los receptores recientes de transplantes de órganos sólidos no-renales probablemente tengan menos enfermedad renal crónica, posiblemente debido al uso más juicioso de los agentes inmunosupresores. Aunque el diagnóstico diferencial en este caso incluye todas las causas de enfermedad renal crónica, yo consideraré específicamente enfermedades que son comunes entre pacientes que reciben transplantes de órganos. (Tabla 2.)




Tabla 2. Causas de Enfermedad Renal Crónica después de Transplante de Órganos Sólidos.










Nefropatía Diabética e Hipertensiva.
La diabetes mellitus es una importante complicación del transplante que contribuye a la enfermedad renal crónica. La ganancia de peso es probablemente el factor predisponente más importante que hace que los pacientes desarrollen diabetes mellitus después del transplante. (2) El riesgo está también aumentado por exposición a corticosteroides e inhibidores de calcineurina (ciclosporina y tacrolimus). La hipertensión arterial, que ocurre en 80% de los receptores de transplantes, también se realaciona con el uso de inhibidores de la calcineurina, y con los corticoides, y puede causar enfermedad renal crónica, como también pueden algunos procesos de base conducir a la enfermedad renal crónica como la amiloidosis y la hepatitis C.

Enfermedad Glomerular.
Puede esta paciente haber tenido enfermedad glomerular? A los 19 años ella tuvo síndrome nefrótico, pero no se hizo en esa oportunidad diagnóstico histológico. Ella puede haber tenido enfermedad de cambios mínimos. Pudo tener también glomerulonefritis membranosa, que es la causa más común de síndrome nefrótico en adultos, y que puede ser de un curso lento e indolente con función renal relativamente preservada. Así, alrededor de 25% de los pacientes con glomerulonefritis membranosa tienen remisión espontánea. (3) Puede haber tenido nefritis por lupus eritematoso sistémico? A los 34 años, ella tuvo hipertensión pulmonar primaria, que puede ser una complicación de lupus. Sin embargo, a pesar de títulos bajos de anticuerpos antinucleares en dos ocasiones, ella no tuvo otra manifestación de lupus.

Enfermedad Tubulointersticial.
Esta paciente, que estaba tomando múltiples medicaciones y tuvo múltiples infecciones del tracto urinario, está en alto riesgo de desarrollar enfermedad tubulointersticial crónica. Ella pudo haber tenido episodios de pielonefritis no diagnosticados. No tuvo exposición a agentes antiinflamatorios no esteroideos. Los receptores de transplante tienen un seguimiento cercano y son típicamente complacientes al seguimiento, así que no sería probable que haya estado tomando medicamentos de venta libre por su cuenta sin conocimiento de sus médicos. La nefropatía obstructiva tiene que ser considerada en esta paciente; ella tenía antecedentes de operaciones abdominales, pero los estudios ultrasonográficos no son consistentes con este diagnóstico. Los clínicos que cuidan de los pacientes con transplantes tienen siempre que considerar tumores que pueden desarrollar en estados de inmunosupresión. Tanto la nefropatía por citomegalovirus, o por poliomavirus BK (BKvirus) pueden también ocurrir en pacientes con inmunosupresión. Aunque la nefropatía por virus BK es casi exclusivamente encontrada en receptores de transplantes renales, (4) hay casos reportados en receptores de corazón, pulmón, y páncreas-riñón. (5,6,7)

Enfermedad Vascular.
En esta paciente, una enfermedad vascular debe ser considerada no solo debido a su exposición a los inhibidores de la calcineurina sino también debido a su historia de hipertensión pulmonar. La paciente no tenía elementos sistémicos sugestivos de esclerodermia, y nada que sugiriera esclerodermia en los pulmones nativos ni en el injertado. No tenía manifestaciones sistémicas de vasculitis, pero pudo haber tenido vasculitis limitada al riñón. La hidralazina ha estado asociada a granulomatosis de Wegener, pero el resultado de ANCA fueron negativos.; dado que esos tests son muy confiables, la granulomatosis de Wegener es improbable en este caso. (8)
Una microangiopatía trombótica, y el síndrome urémico-hemolítico son complicaciones bien conocidas de los inhibidores de la calcineurina. Un recuento plaquetario normal no sostiene este diagnóstico. Ella pudo haber tenido microangiopatía trombótica renal aislada sin hallazgos sistémicos, que es una posibilidad que yo mantendré en mi diagnóstico diferencial. Anticuerpos anticardiolipinas y anticoagulante lúpico pueden ser vistos en receptores de transplantes y contribuyen a la microangiopatía trombótica. Esta paciente tuvo riñones asimétricos y niveles de colesterol elevado, y su estado de inmunosupresión aumentaba la probabilidad de estenosis de la arteria renal. Así, las complicaciones vasculares (infarto de miocardio y stroke)son la principal causa de muerte en receptores de transplantes.

Complicaciones de las Drogas Inmunosupresoras.
Uno tiene que considerar complicaciones inmunes y complicaciones no inmunes de los inmunosupresores en la evaluación de la enfermedad renal crónica en pacientes que se someten a transplante de órgano sólido no-renal. (9) Las complicaciones inmunes de la inmunosupresión incluyen cáncer e infecciones. Entre los tumores malignos, hay una predisposición a cánceres relacionados con virus, tales como el de piel y de cervix, y los virus relacionados a los trastornos linfoproliferativos. Aunque las enfermedades linfoproliferativas post-transplante pueden desarrollar en el riñon injertado, es improbable que los dos riñones nativos pudieran estar involucrados después de un transplante no-renal. Finalmente, la enfermedad renal de esta paciente fue indolente, desarrollando después de muchos años. Todos esos factores hacen a la enfermedad linfoproliferativa post transplante improbable.
Los efectos adversos no-inmunes ocurren con la mayoría de los agentes inmunosupresores. La azatioprina, uno de los más viejos, es un antimetabolito que tiene efectos tóxicos en la médula ósea y en el hígado. Los inhibidores de la inosina monofosfato deshidrogenasa como el micofenolato moxetil, actúa sobre los linfocitos T y B, que en contraste con otras células del cuerpo, pierden una vía alternativa para la síntesis de purinas. Esos agentes pueden causar anemia, leucopenia, y diarrea, pero no han estado asociados a fallo renal.

Inhibidores de la Calcineurina
La introducción del tratamiento con inhibidores de la calcineurina, ciclosporina y tacrolimus, causó una revolución en el campo de los transplantes, haciendo posibles el transplante de pulmón, corazón, páncreas e hígado. Esas prodrogas cruzan la membrana citoplasmática; la ciclosporina se une a la ciclofilina y el tacrolimus se une a FKB12, formando complejos que evitan que la calcineurina, que tiene actividad de fosfatasa, defosforile al factor nuclear de las células T activadas, previniendo así la activación de genes como el de la IL2. Ambos agentes pueden causar hipertensión, nefrotoxicidad, síndrome urémico hemolítico, microangiopatía trombótica, y diabetes. (10,11,12) Los inhibidores de la calcineurina pueden también causar hiperlipemia, que esta paciente tenía (Tabla 1). La hiperuricemia y la neurotoxicidad se ven también. Los mecanismos probables de acción incluyen el aumento de la resistencia vascular periférica (5) y la up-regulation de genes profibrogénicos tales como el gen del factor de crecimiento transformador beta. (8,13)
La nefrotoxicidad de los inhibidores de la calcineurina puede ser aguda o crónica. La nefrotoxicidad aguda puede estar asociada a la microangiopatía trombótica, o al síndrome urémico-hemolítico, y causa reducción en la tasa de filtrado glomerular, usualmente reversible, e hiperkalemia. La gloméruloesclerosis puede ocurrir y está asociada con alto grado de hialinosis y estrechamiento vascular. Tanto la gloméruloesclerosis focal y segmentaria como la glomérulopatía difusa han estado asociada con el uso a largo plazo de los inhibidores de la calcineurina. (11,12) Ellos están también asociados con fibrosis del intersticio renal. Esta paciente había estado tomando ciclosporina por 10 años, y tenía evidencias de toxicidad en la forma de hiperlipemia; un nivel de creatinina lentamente creciente, y una proteinuria de rango no-nefrótico, no es típico de un proceso glomerular, pero es compatible con el curso de la nefritis intersticial crónica causada por los inhibidores de la calcineurina.

Inhibidores del TOR.
Los inhibidores del TOR (Target of rapamycin) bloquean el ciclo celular a través de su acción en la proteína intracitoplásmica TOR. Hay dos agentes de esta clase, sirolimus y everolimus. Ambos agentes son conocidos como causantes de supresión de médula ósea, hiperlipemia, y retraso en la curación de heridas, y en los receptores de transplante renal pueden prolongar el período de recuperación después de una injuria tubular aguda. La mayoría de los pacientes que se presentan con estas complicaciones se recuperan rápidamente cuando esas drogas son suspendidas. Acné, úlceras orales, síntomas gastrointestinales, edema periférico, que puede ser asimétrico, y no está asociado a síndrome nefrótico o fallo cardíaco congestivo, trombosis venosa, y algún grado de nefrotoxicidad pueden ocurrir. Sin embargo, esta paciente no tomaba inhibidores del TOR.
En conclusión, yo creo que la enfermedad renal crónica de esta paciente estuvo inducida por inhibidores de la calcineurina, específicamente ciclosporina. El procedimiento diagnóstico debe haber sido la biopsia renal.
Dr. Nancy Lee Harris (Patología): Dr. Bazari, quisiera resumirnos cuál fue su impresión cuando vió a esta paciente?

Dr. Hasan Bazari (Nefrología): Ella tenía una enfermedad progresiva, caracterizada por una marcada proteinuria aunque no-nefrótica, y, como el Dr. Goes, yo pensé que su condición era probablemente causada por toxicidad a la ciclosporina. Uno puede especular que ella tenía una esclerosis focal secundaria. La pregunta es si la enfermedad primaria pudiera haber recurrido. Nos preguntábamos si podía tener una gloméruloesclerosis focal y segmentaria, o una nefropatía membranosa como diagnóstico de base, preexistente, aunque dado su condición de estabilidad durante años y la enfermedad renal que ocurrió en el contexto de exposición a inhibidores de calcineurina, nosotros estuvimos más a favor de toxicidad por ciclosporina. Llevamos a cabo una biopsia renal.

Diagnóstico del Dr. Goes.
Enfermedad renal crónica inducida por el inhibidor de la calcineurina ciclosporina
.


Discusión Patológica.

Dr. Robert B. Colvin: Una biopsia renal fue llevada a cabo, y un año más tarde después de que desarrollara una insuficiencia renal terminal, se llevó a cabo una nefrectomía con transplante renal de un donante vivo no relacionado.
El examen del riñón con microscopía óptica mostró colapso amplio de glomérulos y marcada hiperplasia de podocitos, con gotas de reabsorción, cicatrices globales y segmentarias, hialinosis, y adherencias (Figura 1A, y 1C) La membrana basal glomerular era normal en la coloración de PAS (Figura 1C). Una distribución geográfica de la esclerosis (por ej en la unión córticomedular) no era evidente. Los túbulos mostraban marcada dilatación con cilindros proteináceos, y células epiteliales reactivas (Figura 1B). Ocasionales túbulos tenían neutrófilos, pero no había evidencias de pielonefritis, y este es un hallazgo común en la insuficiencia renal terminal. La proliferación de podocitos era evidente en la tinción con inmunoperoxidasa para Ki67 (Figura 1D). Un infiltrado mononuclear nodular estaba presente. Las arterias se caracterizaban por fibrosis intimal severa que podrían ser atribuídos a la hipertensión arterial de larga data. Había marcada hialinosis de las arteriolas, a menudo con aspecto circunferencial y a veces nodular, hallazgo de toxicidad por inhibidores decalcineurina. (Figura 1A, 1E, y 1F). Varias arteriolas estabn ocluídas por células espumosas e hialinas. (Figura 1A, y 1F)


Figura 1. Biopsia Renal y muestras de Nefrectomía.
Un glomérulo globalmente esclerosado (Panel A, coloración de PAS) muestra colapso y podocitos reactivos (flecha fina). Túbulos dilatados con cilindros proteináceos son visibles (Panel B, hematoxilina-eosina); células epiteliales tubulares están presentes en varios túbulos, y uno contiene neutrófilos (flecha). Un glomérulo (Panel C, PAS) muestra colapso del penacho glomerular, con un número de podocitos aumentados, que están agrandados y contienen gotas de reabsorción proteicas. (flecha). Varios núcleos de podocitos (Panel D, Ki67 inmunoperoxidasa) están teñidos (flechas) con marcada proliferación celular. Las arteriolas (Panel E, PAS) muestran marcada hialinosis, a veces con reemplazo periférico de células musculares lisas (flecha) o acumulación transmural y presencia de células espumosas en la íntima, que ocluyen la luz (Panel F, PAS; flechas).


La inmunofluorescencia muestra deposición segmentaria de IgM y C3 en el glomérulo. La microscopía electrónica muestra afinamiento difuso de los pies de los podocitos (Figura 2A), sin depósitos, excepto por estructuras hialinas y no túbuloreticulares. La membrana basal muestra abundante laminación subepitelial recién formada donde los podocitos están separados de su membrana. (Figura 2B) Las células endoteliales están reactivas y tienen pérdida de las fenestraciones.

Figura 2. Microfotografía Electrónica de la Muestra de Biopsia Renal.
El Panel A muestra afinamiento de los pies de los podocitos glomerulares (cabeza de flecha) con acumulación de capas de membrana basal subepitelial (cabeza de flecha)











Glomeruloesclerosis Focal y Segmentaria, Variante Colapsante.
La glomerulonefritis que tuvo esta paciente a los 19 años se resolvió, y no está relacionada con la enfermedad actual. En cambio, los cambios glomerulares son típicos de la glomeruloesclerosis focal y segmentaria, que tiene a su vez 5 subtipos: colapsante, tip, celular, perihiliar, e inespecífica (o usual). (14) La presencia de glomérulos colapsados y marcada reacción podocitaria coloca a este caso en la categoría de colapsante. La variante colapsante de la glomeruloesclerosis focal y segmentaria (también conocida como glomerulopatía colapsante)(15) es una forma de injuria glomerular caracterizada por colapso capilar e hipercelularidad epitelial visceral; a menudo se asocia a proteinuria de rango nefrótico y declinación rápida y progresiva de la función renal. (14) La glomerulopatía colapsante es un patrón de injuria que tiene varias causas, incluyendo el virus de la inmunodeficiencia humana (HIV), tratamiento con pamidronato, (16) abuso de heroína, y la infección por parvovirus B-19, (17) pero en un número sustancial de casos no tiene causa conocida. El mecanismo patogénico común es oscuro, aunque los trastornos hemodinámicos, probablemente a nivel arteriolar, son probablemente importantes en la patogénesis de las lesiones colpasantes. (18,19) El proceso fisiopatológico que conduce a esta variante se cree, es debida a la disregulación de los podocitos. (20,21) La proliferación de los podocitos (no detectable normalmente) es típica de esta enfermedad, ilustrada por la tinción positiva para Ki67 en este y en otros casos (Figura 1D). (20,22).

Colapso Glomerular como Forma de Toxicidad por Ciclosporina.
Puede la glomerulopatía colapsante en este caso ser debida a toxicidad por ciclosporina? El colapso glomerular se ha encontrado tanto en autopsia como en biopsias en más de 50% de riñones nativos en pacientes con transplantes de órganos sólidos no-renales tratados con ciclosporina. (23,24,25) El desarrollo de glomeruloesclerosis focal y segmentaria (forma inespecífica) ha sido reportada hasta en 30% de los receptores de transplante renal quienes tienen nefropatía crónica del injerto 6 meses o más después del transplante. (26) Finalmente, la glomerulopatia colapsante ha sido descripta en injertos renales en pacientes que toman ciclosporina (18,19,27) y ha estado asociado con fallo y pérdida del injerto.
En este caso, yo creo que la enfermedad vascular es la probable base del cambio glomerular. Las lesiones arteriolares son probablemente debidas a la combinación de toxicidad crónica por ciclosporina, hiperlipemia, e hipertensión. No puede descartarse un componente de microangiopatía trombótica.

Arteriolopatía Mediada por Ciclosporina.
Este caso tiene elementos que son típicos de arteriolopatía crónica por ciclosporina, que se caracteriza por reemplazo de células musculares lisas degeneradas en la capa media de los vasa vasorum, con depósitos hialinos, que típicamente tienen un patrón “bordado”. (28) Las lesiones comienzan y predominan en la arteriola aferente, pero pueden progresar a las arteriolas pequeñas y eferentes. (24,29) Esta arteriolopatía característica se ha encontrado en la autopsia en aproximadamente la mitad de los riñones nativos en pacientes tratados con ciclosporina y en ninguno de los pacientes que no la recibieron. Tacrolimus causa lesiones similares. (30)
Este es el segundo caso que yo he visto de glomerulopatía colapsante en riñones nativos de pacientes que toman inhibidores de calcineurina para transplantes de órganos sólidos no-renales; el otro fue un paciente con un transplante de hígado que tomaba tacrolimus.

Dr. Harris: Dr. Bazari, como está la paciente?

Dr. Bazari: Como mencionó el Dr. Colvin, después de la biopsia la función renal continuó deteriorándose, requiriendo diálisis, y un año después transplante renal. Su régimen inmunosupresor incluyó prednisona, ciclosporina, y micofenolato mofetil. Las dosis de la medicación antihipertensiva fueron aumentadas, y se agregó simvastatin; su perfil lipídico mejoró, y 6 años después del transplante renal, la tasa de riesgo cardíaco era de 2,4 (relación deseable menos de 5) y el nivel de creatinina sérica era normal, 1,3 mg/dl.

Diagnóstico Anatómico
Glomerulopatía colapsante, asociada con severa arteriolopatía hialina, probablemente causada por toxicidad a ciclosporina (con otros factores asociados como hiperlipemia e hipertensión).
Arteriolosclerosis hipertensiva.

Traducción de:
Case 12-2007 — A 56-Year-Old Woman with Renal Failure after Heart–Lung Transplantation
Nelson B. Goes, M.D., and Robert B. Colvin, M.D.
The New Englan Journal of Medicine.
Volume 356:1657-1665 April 19, 2007 Number 16.
CASE RECORDS OF THE MASSACHUSETTS GENERAL HOSPITAL


Conclusiones del Caso
La medicina actual nos enfrenta a una creciente frecuencia de contacto con pacientes que van a ser sometidos a un transplante de órgano, o que ya lo han hecho en el pasado. La concientización de la población general respecto del tema de donación de órganos ha hecho que estas intervenciones sean cada vez más frecuentes, alentadas por resultados cada vez más promisorios en términos de calidad y expectativas de vida de estos pacientes. A estos mejores resultados han contribuido muchos factores, entre los que la comprensión de los mecanismos de rechazo de órganos, las determinaciones de histocompatibilidad cada vez más específicas, la formación de profesionales especializados en estos temas, así como la creación de especialidades nuevas como la inmunología, la optimización del soporte tecnológico y de infraestructura que algunos transplantes requieren (por ejemplo los transplantes de médula ósea), y sobre todo por la incorporación al arsenal terapéutico de las nuevas generaciones de inmunosupresores, que han hecho del fenómeno de rechazo, una complicación cada vez menos frecuente.
Sin embargo, la inmunosupresión que un transplante requiere, también nos enfrenta a complicaciones que a veces implican aumento de la morbi-mortalidad en estos pacientes. Hemos aprendido a ver con una mirada distinta, y a ampliar nuestra lista de diagnósticos diferenciales, en receptores de transplantes que reciben este tipo de fármacos. Hemos también aprendido a bajar nuestro umbral de sospecha para enfermedades infecciosas oportunistas y neoplásicas, en relación al inmunocompromiso generado por estas drogas. Sin embargo, además del efecto indirecto de estos agentes inmunosupresores, inmunomoduladores etc, de mecanismos de acción cada vez más novedosos, a través del efecto de paralización parcial de de los sistemas defensivos, no debemos dejar de considerar los efectos tóxicos directos de los mismos.
La insuficiencia renal crónica es una complicación altamente prevalente en receptores de transplante de órganos no-renales, y en su etiopatogenia intervienen una diversidad de causas que debemos considerar ante el deterioro progresivo de la función renal. En este ateneo se ha hecho una revisión excelente de este tema por lo que no redundaremos en el mismo. Solo digamos que los inhibidores de la calcineurina dentro de los cuales se encuentran ciclosporina y tacrolimus, son drogas ampliamente usadas como inmunosupresores y que entre sus efectos tóxicos directos se describe a la insuficiencia renal crónica, que cuando se produce, afecta significativamente el pronóstico de estos pacientes en términos de morbimortalidad, como fue el caso de esta paciente que después de haber recibido un transplante de corazón pulmón por hipertensión pulmonar primaria, debió someterse al cabo de 10 años a un nuevo transplante, en este caso de riñón.
Haciendo blanco en la fosfatasa de calcineurina, esta familia de drogas (los inhibidores de la calcineurina) emparentados farmacológicamente con los macrólidos, e integrada por ciclosporina, tacrolimus, pimecrolimus, sirolimus, modifican la activación de las células T. Este efecto de inhibición de la fosfatasa de calcineurina (paso limitante de la activación de los linfocitos T), es producido previa unión a proteínas de las mismas, reacción que se produce en el citoplasma.
La utilización de estas drogas se remonta a los años 80, siendo la ciclosporina la primera de ellas, en la que se observó su capacidad de unirse a un receptor, conocido como ciclofilina, de una proteína citoplasmática a la que se denominó calcineurina por su abundancia en el tejido nervioso. Posteriormente fueron apareciendo los otros integrantes de la familia, empezando por tacrolimus, posteriormente sirolimus etc.
La calcineurina es una enzima serina treonina activada por el complejo Ca++ calmodulina. En la activación de los linfocitos T, iniciada por antígenos unidos a receptores específicos de sus membranas, se produce por esta unión un incremento del calcio intracelular, el cual se liga a la calmodulina, una proteína citoplasmática, con la cual forma un complejo, que a su vez activa a la fosfatasa de calcineurina. Esta última, defosforila al NF-AT citoplasmático (Factor de Activación Nuclear de las Células T) preexistente, permitiendo su entrada al núcleo, donde se liga al NF-AT nuclear. Este complejo NT-AT citoplasmático/NF-AT nuclear, se liga a la región promotora en el DNA, de los genes de citoquinas, activando la transcripción de IL2, IL3, IL4, TNF y al factor estimulante de colonias granulocito-macrofágicos. Este efecto no se produce únicamente en los linfocitos T sino en otras células como los mastocitos, donde inhiben la síntesis de histamina, prostaglandinas, y otros mediadores implicados en fenómenos alérgicos e inflamatorios. Por lo tanto el efecto de estos agentes inmunomoduladores provoca efectos reguladores de la respuesta inmune, pero también en la inflamación y en algunos fenómenos atópicos.
Por eso la ciclosporina ha sido autorizada para su uso en dermatitis alérgicas, y formas graves de psoriasis. También en Behçet y pioderma gangrenoso.
El amplio espectro de utilización en medicina de este tipo de drogas, ha generado optimismo en el tratamiento de enfermedades que hasta hoy eran refractarias a las terapias clásicas, además de la revolución generada por ellas en el campo de los transplantes. Los efectos adversos de estas drogas sin embargo, son los factores limitantes de su utilización, y en el caso que se discutió en este ateneo, un efecto de toxicidad directa renal fue objetivado, expresándose como un deterioro progresivo de su función renal.
Respecto de este aspecto relacionado con la ciclosporina en transplante de órganos no renales, las estadísticas actuales dicen que el 15% de los receptores de órganos, tratados con ciclosporina desarrollarán enfermedad renal por ciclosporina (ERC). Por lo tanto, la función renal preoperatoria de estos pacientes debe ser muy tenida en cuenta, ya que un deterioro previo de dicha función, podría ser el sustrato del fracaso de un transplante por otro lado exitoso. Sin embargo, estos riesgos a veces deben ser corridos de todas formas, por lo que la atenuación de la nefrotoxicidad post transplante debe enfocar en los factores de riesgo modificables, comunes a casi todos los pacientes en riesgo de ERC.

Fuente:
From the Nephrology Division, Department of Medicine (N.B.G.), and the Department of Pathology (R.B.C.), Massachusetts General Hospital; and the Departments of Medicine (N.B.G.) and Pathology (R.B.C.), Harvard Medical School.

Bibliografía
1) Ojo AO, Held PJ, Port FK, et al. Chronic renal failure after transplantation of a nonrenal organ. N Engl J Med 2003;349:931-940. [Free Full Text]
2) Kasiske BL, Snyder JJ, Gilbertson D, Matas AJ. Diabetes mellitus after kidney transplantation in the United States. Am J Transplant 2003;3:178-185. [CrossRef][ISI][Medline]
3) Cattran DC, Pei Y, Greenwood C. Predicting progression in membranous glomerulonephritis. Nephrol Dial Transplant 1992;7:Suppl 1:48-52. [ISI][Medline]
4) Mylonakis E, Goes N, Rubin RH, Cosimi AB, Colvin RB, Fishman JA. BK virus in solid organ transplant recipients: an emerging syndrome. Transplantation 2001;72:1587-1592. [CrossRef][ISI][Medline]
5) Menahem SA, McDougall KM, Thomson NM, Dowling JP. Native kidney BK nephropathy post cardiac transplantation. Transplantation 2005;79:259-260. [CrossRef][ISI][Medline]
6) Milstone A, Vilchez RA, Geiger X, Fogo AB, Butel JS, Dummer S. Polyomavirus simian virus 40 infection associated with nephropathy in a lung-transplant recipient. Transplantation 2004;77:1019-1024. [CrossRef][ISI][Medline]
7) Lipshutz GS, Mahanty H, Feng S, et al. BKV in simultaneous pancreas-kidney transplant recipients: a leading cause of renal graft loss in first 2 years post-transplant. Am J Transplant 2005;5:366-373. [CrossRef][ISI][Medline]
8) Choi HK, Merkel PA, Walker AM, Niles JL. Drug-associated antineutrophil cytoplasmic antibody-positive vasculitis: prevalence among patients with high titers of antimyeloperoxidase antibodies. Arthritis Rheum 2000;43:405-413. [CrossRef][ISI][Medline]
9) Pascual M, Theruvath T, Kawai T, Tolkoff-Rubin N, Cosimi AB. Strategies to improve long-term outcomes after renal transplantation. N Engl J Med 2002;346:580-590. [Free Full Text]
10) Halloran PF. Immunosuppressive drugs for kidney transplantation. N Engl J Med 2004;351:2715-2729. [Erratum, N Engl J Med 2005;352:1056.] [Free Full Text]
11) Nankivell BJ, Borrows RJ, Fung CL, O'Connell PJ, Allen RDM, Chapman JR. Evolution and pathophysiology of renal-transplant glomerulosclerosis. Transplantation 2004;78:461-468. [CrossRef][ISI][Medline]
12) Nankivell BJ, Borrows RJ, Fung CL, O'Connell PJ, Allen RDM, Chapman JR. The natural history of chronic allograft nephropathy. N Engl J Med 2003;349:2326-2333. [Free Full Text]
13) Prashar Y, Khanna A, Sehajpal P, Sharma VK, Suthanthiran M. Stimulation of transforming growth factor-beta 1 transcription by cyclosporine. FEBS Lett 1995;358:109-112. [CrossRef][ISI][Medline]
14) D'Agati VD, Fogo AB, Bruijn JA, Jennette JC. Pathologic classification of focal segmental glomerulosclerosis: a working proposal. Am J Kidney Dis 2004;43:368-382. [CrossRef][ISI][Medline]
15) Weiss MA, Daquioag E, Margolin EG, Pollak VE. Nephrotic syndrome, progressive irreversible renal failure, and glomerular "collapse": a new clinicopathologic entity? Am J Kidney Dis 1986;7:20-28. [ISI][Medline]
16) Markowitz GS, Appel GB, Fine PL, et al. Collapsing focal segmental glomerulosclerosis following treatment with high-dose pamidronate. J Am Soc Nephrol 2001;12:1164-1172. [Free Full Text]
17) Moudgil A, Nast CC, Bagga A, et al. Association of parvovirus B19 infection with idiopathic collapsing glomerulopathy. Kidney Int 2001;59:2126-2133. [ISI][Medline]
18) Nadasdy T, Allen C, Zand MS. Zonal distribution of glomerular collapse in renal allografts: possible role of vascular changes. Hum Pathol 2002;33:437-441. [CrossRef][ISI][Medline]
19) Stokes MB, Davis CL, Alpers CE. Collapsing glomerulopathy in renal allografts: a morphological pattern with diverse clinicopathologic associations. Am J Kidney Dis 1999;33:658-666. [ISI][Medline]
20) Barisoni L, Kriz W, Mundel P, D'Agati V. The dysregulated podocyte phenotype: a novel concept in the pathogenesis of collapsing idiopathic focal segmental glomerulosclerosis and HIV-associated nephropathy. J Am Soc Nephrol 1999;10:51-61. [Free Full Text]
21) Shankland SJ, Eitner F, Hudkins KL, Goodpaster T, D'Agati V, Alpers CE. Differential expression of cyclin-dependent kinase inhibitors in human glomerular disease: role in podocyte proliferation and maturation. Kidney Int 2000;58:674-683. [CrossRef][ISI][Medline]
22) Barisoni L, Mokrzycki M, Sablay L, Nagata M, Yamase H, Mundel P. Podocyte cell cycle regulation and proliferation in collapsing glomerulopathies. Kidney Int 2000;58:137-143. [CrossRef][ISI][Medline]
23) Nizze H, Mihatsch MJ, Zollinger HU, et al. Cyclosporine-associated nephropathy in patients with heart and bone marrow transplants. Clin Nephrol 1988;30:248-260. [ISI][Medline]
24) Myers BD, Sibley R, Newton L, et al. The long-term course of cyclosporine-associated chronic nephropathy. Kidney Int 1988;33:590-600. [ISI][Medline]
25) Dische FE, Neuberger J, Keating J, Parsons V, Calne RY, Williams R. Kidney pathology in liver allograft recipients after long-term treatment with cyclosporin A. Lab Invest 1988;58:395-402. [ISI][Medline]
26) Cosio FG, Frankel WL, Pelletier RP, Pesavento TE, Henry ML, Ferguson RM. Focal segmental glomerulosclerosis in renal allografts with chronic nephropathy: implications for graft survival. Am J Kidney Dis 1999;34:731-738. [ISI][Medline]
27) Meehan SM, Pascual M, Williams WW, et al. De novo collapsing glomerulopathy in renal allografts. Transplantation 1998;65:1192-1197. [CrossRef][ISI][Medline]
28) Colvin RB, Nickeleit V. Renal transplant pathology. In: Jennette JC, Olson JL, Schwartz MM, Silva FG, eds. Heptinstall's pathology of the kidney. 6th ed. Philadelphia: Lippincott-Raven, 2006:1347-490.
29) Mihatsch MJ, Morozumi K, Strom EH, Ryffel B, Gudat F, Thiel G. Renal transplant morphology after long-term therapy with cyclosporine. Transplant Proc 1995;27:39-42. [ISI][Medline]
30) Randhawa PS, Shapiro R, Jordan ML, Starzl TE, Demetris AJ. The histopathological changes associated with allograft rejection and drug toxicity in renal transplant recipients maintained on FK506: clinical significance and comparison with cyclosporine. Am J Surg Pathol 1993;17:60-68. [CrossRef][ISI][Medline]

jueves, 29 de julio de 2010

Ateneo Hospital Pintos. 28/07/2010. Varón de 39 años con fiebre y rash cutáneo.

Paciente de sexo masculino de 39 años de edad.

Trabajador rural
No fuma, refiere no consumir bebidas alcoholicas
Padre DBT, madre y hermanos sanos
Refiere haber comenzado hace aproximadamente 10 días con mialgias, cefalea, astenia, dolor de garganta (no muy importante en la actualidad) sudoración vespertina, acompañado de fiebre y erupción maculopapular en región de tronco, abdomen, piernas, no pudiendo precisar todos los sitios, lo refiere “generalizado”.

Antecedente de enfermedad actual.

Refiere que previo a la aparición de dicha sintomatología trató al ganado con un producto para la “mosca de los cuernos”, siendo el mismo un órganofosforado. Lo colocó él, unos días de calor sin protección con inhalación de “vapor del mismo”. Suele realizar mucha actividad con el ganado.

Examen físico.

Lúcido
Hemodinámicamente estable, afebril
Se observan máculas eritematosas a nivel de flancos, tronco, refiere que abarcaban mayor superficie de su cuerpo y de una coloración más importante.
No impresionan organomegalias.
Se palpan ganglios a nivel cervical posterior e inguinales, de consistencia elástica, no dolorosos, no adheridos a planos profundos.
Resto del examen sin particularidades
Laboratorio en la primera consulta.

Hto 43%. Hb 13,5. Glóbulos blancos 4800. Plaquetas 181.000. Glucemia 89. Urea 23. Creatinina 0.88. Na 141. K 4. ERS 16. FAL 186. TGO 21. TGP 27. BT O,6. CPK 46

Nueva consulta donde refiere y se evidencia alopecia, por lo que se agregan nuevos estudios complementarios.
Serologia CMV Y EBV(–)
Serologia HIV (–)
Reaccion Huddleson (–)
VDRL (+) (1:16)
Se realizó FTA- ABS , que confirmó el diagnostico de sífilis secundaria

Se indica tratamiento con 1 ampolla de penicina G benzatinica 2.400.000 por semana por 3 semanas. Se citó a sus contactos sexuales para control y realización de tratamiento
Control serológico a 6 meses y 12 meses.

Sifilis
Incubación: El periodo de incubación medio de la sífilis antes de que aparezcan las manifestaciones clínicas es de 21 días (rango de 3 a 90 días).

Sífilis primaria.
Después de un periodo promedio de incubación de 2 a 3 semanas aparece una pápula indolora en el sitio de inoculación. Pronto se ulcera produciéndose el típico chancro sifilítico. Estos cicatrizan espontáneamente en 3 a 6 semanas (incluso en ausencia de tratamiento).

Sífilis secundaria.
Semanas o meses más tarde aprox. el 25% de los enfermos no tratados desarrollaran una enfermedad sistémica la sífilis secundaria. Puede ocurrir en concomitancia con el chancro especialmente en pacientes HIV

Erupción: Es el hallazgo más característico pudiendo tomar cualquier excepto lesiones vesiculares. La erupción suele ser difusa macular o papular con participación del tronco y las extremidades incluyendo palmas y plantas. Puede haber lesiones individuales rojo o rojo-marrón de aprox 0,5 a 2 cm de diámetro. Puede ser lisa o escamosa, rara vez pustulosa (sifílides pustular). En las zonas húmedas como periné o boca suelen desarrollar lesiones blanco-grisáceas, grandes y sobreelevadas que se conoce como condiloma plano (aparecen en zonas próximas al chancro primario).

Síntomas sistémicos: Fiebre, dolor de cabeza, malestar general, anorexia, dolor de garganta, mialgias y perdida de peso. Reflejan el paso inmunologico al paso del treponema pallidium.

Linfadenopatías: La mayoría de los pacientes presentan agrandamiento ganglionar principalmente en región cervical posterior, axilar, inguinal y femoral. El hallazgo de ganglios epitrocleares es particularmente sugestiva del diagnóstico. Suelen ser duro elásticos.

Alopecía: Se observa en cuero cabelludo, barba o cejas, es reversible con el tratamiento.

Hepatitis: Se caracteriza por aumento de la FAL, en el caso que ésta sea normal alguna de las transaminasa se encuentra alterada. Se resuelve con el tratamiento.

Alteraciones gastrointestinales: Puede simular un linfoma ya que se pueden presentar ulceras o infiltraciones.

Musculoesqueléticas: Sinovitis, osteítis, periostitis, que resuelven post tratamiento.

Anomalías renales: Glomerulonefritis por inmunocomplejos o síndrome nefrótico.

Anomalías neurológicas: La invasión del LCR es común.

Anomalías oculares: Se puede asociar a uveítis anterior, uveítis posterior o panuveítis, a menudo granulomatosa. La forma más común es la coriorretinitis multifocal.

Sífilis Terciaria.
Las manifestaciones clínicas de la sífilis tardía son variadas. Entre ellas destacan:

• Goma sifilítico. Pueden ocurrir en cualquier sitio, incluyendo piel, huesos, u órganos internos. En la piel, los gomas pueden presentarse como úlceras o lesiones elevadas granulomatosas con formas redondeadas o serpiginosas. Van desde pequeñas a muy grandes lesiones. Los gomas viscerales se pueden presentar como una lesión de masa. Si la biopsia muestra granulomas, pueden confundirse con otras enfermedades incluyendo sarcoidosis.


• Sífilis cardiovascular.
Clásicamente afecta la aorta ascendente, produciendo dilatación y regurgitación valvular aórtica. Clínicamente aparece 15 a 30 años de la infección inicial si el paciente no es tratado. Los aneurismas sifilíticos raramente se disecan. Puede afectar las coronarias resultando en estrechamiento y trombosis.

• Sífilis de sistema nervioso central.

Hay muchas formas de sífilis de sistema nervioso central. La parálisis general progresiva (PGP), y la tabes dorsal son las formas más importantes de la neurosífilis. La PGP o demencia paralítica, es una enfermedad demencial progresiva. En la era pre penicilínica, la PGP evolucionaba a la muerte en 2,5 años. La PGP aparece 10 a 25 años después de la infección inicial, pero puede aparecer tan rápidamente como 2 años después de la infección inicial. Hay inicialmente olvidos y cambios de personalidad para evolucionar a demencia. Algunos presentan síntomas psiquiátricos tales como depresión, manía o psicosis. Puede haber disartria, hipotonía facial y en miembros, temblor intencional de la cara lengua y manos. Las anomalías pupilares incluyen las pupilas de Argyll-Robertson, aunque las alteraciones pupilares son más patrimonio de la tabes dorsal. Las alteraciones del LCR como regla presenta aumento de los linfocitos25 a 75 células y proteíasn de 50 a 100 mg/dl. La VDRL es reactiva en virtualmente todos los pacientes aunque hay raros casos de negatividad. La tabes dorsal (también llamada ataxia locomotora) es una enfermedad de los cordones posteriores y de las raíces dorsales, aparece 20 años después de la infección original, aunque excepcionalmente puede verse 3 años después de la misma. Hay ataxia sensorial y dolores lancinantes. Los últimos se caracterizan por dolores punzantes severos, de inicio súbito, y breves, que pueden afectar los miembros, la espalda, o la cara. Pueden durar minutos o días. Los síntomas menos comunes son las parstesias y las crisis gástricas tabéticas, caracterizadas por ataques recurrentes de severo dolor epigastico, náuseas y vómitos. Las irregularidades pupilares son los signos más comunes en la tabes dorsal, y las pupilas de Argyll-Robertson son el 50% de las mismas. La pupila de Argyll-Robertson son pupilas pequeñas, que no responden a la luz, pero que si lo hacen a la acomodación convergencia, se dilatan imperfectamente con los midriáticos, y no responden a los estímulos dolorosos. Reflejos ausentes en las extremidades, alteración de la sensibilidad vibratoria y la sensación de posición, y menos comúnmente, trastornos de la sensibilidad al dolor, ataxia sensorial y atrofia óptica. El LAR es completamente normal en la tabes dorsal, o puede haber una leve pleocitosis linfocitaria con 10 a 50 células y 45 a 75 mg/dl de proteínas.

Algoritmo diagnostico.
Incluye la realización de una prueba no treponémica (ej VDRL) confirmándose como verdadero (+) con la prueba treponémica (ej FTA-ABS).
Tratamiento

Para la sifilis latente primaria o secundaria es suficiente el tratamiento con 1 ampolla de Penicilina G benzatínica, proporciona niveles séricos bajos de la misma pero persistentes.
En el caso de sifilis latente tardía o de duración desconocida, se requieren 3 dosis de Peni G benzatinica 1 por semana por 3 semanas. Si no podemos documentar que en el ultimo año el paciente estaba sano.
La neurosífilis se trata con penicilina G sódica 18 a 24 millones de unidades por día, administrados 3 a4 millones IV cada 4 horas, o en infusión continua 24 millones de unidades por día por 10 a 14 días. O penicilina G sódica 2,4 millones de unidades 1 vez por día más probenecid 500 mg oralmente 4 veces por día por 10 a 14 días.

Conclusiones del Caso.

Los clínicos nos enfrentamos con frecuencia a pacientes inmunocompetentes con fiebre y rash cutáneo, por lo que haremos un repaso de como proceder en esta situación.
FIEBRE Y RASH EN EL PACIENTE INMUNOCOMPETENTE.

El diagnóstico diferencial en estas situaciones es extremadamente amplio, pero debemos tener en cuenta que las manifestaciones dermatológicas en un paciente febril pueden ser la única pista de una enfermedad de base, cuyo pronóstico puede ir desde un proceso benigno como un cuadro viral autolimitado, hasta un cuadro que pone en riesgo la vida del paciente como una meningococcemia. Como siempre, la cuidadosa historia clínica, nos dará los elementos necesarios para adoptar las medidas diagnósticas y terapéuticas más adecuadas.
Qué datos debemos recoger del interrogatorio?

Edad del paciente.
Estación del año.
Antecedentes de viajes.
Localización geográfica.
Exposición a animales, picaduras de insectos, o a personas enfermas.
Medicamentos.
Inmunizaciones y antecedentes de enfermedades eruptivas en la niñez.
Estado inmune del huésped.

Elementos de importancia en relación al rash incluyen:

Características de las lesiones.
Distribución y progresión del rash.
Tiempo de inicio en relación a la fiebre.
Progresión o cambios si es que los hubiere, de las lesiones tales como pápulas a vesículas o a petequias.

Casi siempre, la presencia de fiebre y rash evoca en el médico un proceso infeccioso, sin embargo, debemos tener en cuenta que numerosas etiologías no infecciosas deben ser consideradas en el diagnóstico diferencial.


EPIDEMIOLOGÍA Y ETIOLOGÍA.

FIEBRE Y RASH EN LA NIÑEZ.

La edad del paciente a menudo ayudan a estrechar la lista de diagnósticos diferenciales. Los exantemas asociados con una variedad de enfermedades virales se ven clásicamente en pediatría. La constelación de síntomas y características del rash, a menudo permiten al pediatra experimentado llegar al diagnóstico en la primera consulta. Las siguientes entidades son ejemplos de ello:

Sarampión.
Se asocia a un rash máculopapular que desaparece a la vitropresión, que comienza en la cabeza y cuello y se disemina centrífugamente al tronco y extremidades; los pacientes también se quejan de fiebre, tos, coriza y conjuntivitis (“los tres catarros”) y las manchas de Koplik en la mucosa oral. (Figura 1).



Figura 1. Sarampión.
Rash eritematoso que desaparece a la vitropresión con áreas confluentes en el tronco en un paciente con sarampión















Figura 1 B. Sarampión.
Niño con sarampión.


































Varicela.
Se caracteriza por las clásicas lesiones vesiculares con base eritematosa que aparecen en oleadas y están presentes en diferentes estadios desde pápulas a vesículas o costras. (Figura 2)




Figura 2. Varicela.
Lesiones vesiculares con base eritematosa característicos de la varicela. Las lesiones ocurren en brotes, por lo que se presentan en una variedad de estadios desde máculopapular hasta vesicular y aún pustular. Necrosis central y costras son también visibles.




Rubéola.
Tiene un rash que recuerda al sarampión, pero el paciente no impresiona enfermo; existen adenomegalias prominentes cervicales posteriores y/o suboccipitales ayudan al diagnóstico.





Figura 3. Rubeola.
Paciente con rash típico de rubeola.









Eritema Infeccioso (quinta enfermedad).
Es debido al parvovirus B19 humano. Los niños, a diferencia de los adultos, a menudo desarrollan un rash característico “en cachetada” ("slapped cheeks"). (Figura 4)





Figura 4. ParvovirusB19 humano.
Clásico rash en cachetada de la quinta enfermedad.
















Roseola infantil o exantema súbito.
Es una infección por herpes virus humano tipo 6 o 7, vistos en los infantes, caracterizado por fiebre de 3 a 4 días seguido de rash que se disemina desde el tronco hacia las extremidades pero respeta la cara (Figura 5).



Figura 5. Roseola infantil o exantema súbito (sexta enfermedad).
Rash típico de la roseola infantil
.












Escarlatina.

La escarlatina cursa con un rash eritematoso difuso mediado por una exotoxina (toxina eritrogénica) en el contexto de una faringitis por estreptococo del grupo A. Se caracteriza por rash que desaparece a la vitropresión, aspecto de lija, que finalmente se descama. Hay palidez perioral y lengua fresa. (Fig 6)






Figura 6. Escarlatina.
Rash típico de la escarlatina.






Fiebre Reumática Aguda.
La fiebre reumática aguda es otra potencial secuela de la infección faríngea del estreptococo grupo A. La clásica manifestación dermatológica de la fiebre reumática aguda es el eritema marginado (lesiones maculares fugaces con centro claro encontrado en las superficies extensoras de los miembros proximales y tronco) (Fig 7), y nódulos subcutáneos a menudo localizado sobre las prominencias óseas.

Figura 7. Eritema marginado.
Lesiones típicas de eritema marginado en un paciente con fiebre reumática aguda. Bordes serpiginosos y centro claro.








Enfermedad de Kawasaki.
Es una enfermedad de etiología desconocida usualmente vista en niños de menos de 4 años de edad. Hay inyección conjuntival bilateral, labios inflamados o fisurados, faringitis o lengua fresa, eritema de palmas y plantas, edema de manos y pies rash, descamación periungueal, y linfadenopatías cervicales. (Figura 8).







Figura 8. Enfermedad de Kawasaki.
Se observa el edema de manos y la inyección labial con fisuras.







Enterovirus (no-polio).
Los virus enterovirus coxsackie y echo pueden causar una variedad de rashes y deben ser siempre incluidos en el diagnóstico diferencial de un niño con fiebre y rash de etiología indeterminada.


Epstein-Barr virus (EBV).
Siempre debe pensarse en infección por EBV en todo niño con fiebre, malestar, sudoración, linfadenopatía, anorexia, náuseas, escalofríos, odinofagia, linfadenopatías, esplenomegalia, y rash máculopapular, especialmente después de administración de ampicilina. (Figura 9) El rash es usualmente en tronco, pero puede afectar extremidades, incluyendo manos y pies.


Figura 9. Mononucleosis Infecciosa.
Rash generalizado, máculopapular eritematoso en una paciente con mononucleosis infecciosa después de la administración de ampicilina.








Arcanobacterium haemolyticum.
Se ve en adolescentes y adultos jóvenes con faringitis, fiebre, linfadenopatías, y/o rash máculopapular/escarlatiniforme que son negativos para estreptococos del grupo A, en pacientes con síndromes mononucleósicos virales asociados, a lo que se asocia infección por Arcanobacterium hemoliticum, un bacilo gram positivo más susceptible a eritromicina que a penicilina. Se ve principalmente en pacientes de 15 a 18 años de edad con rash, que puede ser pruriginoso, típicamente visto sobre la superficie extensora de los miembros y extendiéndose centralmente. El rash respeta usualmente la cara. (Figura 10)


Figura 10. Rash por Arcanobacterium haemolyticum.
Rah asociado a faringitis causada por Arcanobacterium haemoliyticum. Nótese la naturaleza eritematosa del rash.








Infecciones por Mycoplasma.
Las infecciones por Mycoplasmas pueden ser acompañadas por hallazgos cutáneos que van desde un leve rash eritematoso máculopapular o vesicular hasta un síndrome de Stevens-Johnson (Figura 11).






Figura 11. Síndrome de Stevens-Johnson.
Obsérvese el compromiso de mucosa oral en un paciente con síndrome de Stevens-Johnson.








FIEBRE Y RASH EN LA EDAD ADULTA.
Muchas de las enfermedes descriptas en la niñez, también pueden causar fiebre y rash en el adulto Entre ellas el sarampión, la mononucleosis infecciosa, rubéola etc.
Entre aquellas que son más específicamente vistas en la edad adulta figuran:

Citomegalovirus.
Debe ser considerado en todo paciente con síndrome mononucleósico con anticuerpos heterófilos negativos. Las adenopatías no son tan notables como en la infección por EBV.

HIV.
El síndrome retroviral agudo puede ocurrir aproximadamente 2 a 4 semanas después de la primoinfección por HIV, y puede presentar un síndrome mononucleosis-like caracterizado por fiebre, dolor de garganta, malestar general, cefalea, linfadenopatías, úlceras mucocutáneas y rash. El rash se ve en más de 50% de los pacientes, es usualmente transitorio, máculopapular, no pruriginoso, y de localización en tronco o cara. (Figura 12)




Figura 12. Síndrome retroviral agudo.
Rash cutáneo en tronco en paciente con infección aguda por HIV.






Eritema Infeccioso.
Aproximadamente 20% de los pacientes con eritema infeccioso por parvovirus B19 humano, ocurren en adultos, y típicamente tienen linfadenopatías, artritis, y fiebre. El rash, cuando está presente a menudo se describe como máculopapular y después reticulado, que se disemina inicialmente desde los miembros hasta el tronco y los glúteos


Varicela.
Los individuos que no tuvieron varicela durante la niñez pueden desarrollarla tardíamente en la vida. Aquellos que la padecieron pueden presentar herpes zoster, por reactivación de la varicela. La incidencia y severidad de la enfermedad aumenta con la edad y con el grado de inmunosupresión. En inmunocompetentes el herpes zoster se manifiesta típicamente como lesiones vesiculares distribuidas a lo largo de un dermatoma y terminando en la línea media. (Figura 13)


Figura 13. Herpes Zoster.
Típica erupción de herpes zoster en la vencindad del hueco poplíteo en la distribución del nervio L4.








Infección por Mycoplasmas.
Como en los niños puede haber como consecuencia de una infección por Mycoplasma desde un rash eritemato máculopapular hasta un síndrome de Stevens-Johnson.


Estación del Año en que Aparece el Rash.
Un número de infecciones caracterizadas por fiebre y rash tienen distinta predisposición estacional. Como ejemplos, las infecciones enterovirales no poliomielíticas, ocurren en el verano y otoño; la enfermedad de Kawasaki, la infección menigocóccica, y la infección por parvovirus se ven más comúnmente en invierno o al comienzo de la primavera; el sarampión y la rubéola son más frecuentes en primavera; las enfermedades por picadura de garrapatas como la enfermedad de Lyme, la ehrlichiosis, y la fiebre manchada de las montañas rocosas, ocurren principalmente en primavera y verano; la tularemia y la peste son vistas usualmente en verano. La infección por Vibrio vulnificus ocurre en primavera y verano, cuando el calor facilita la propagación del organismo. La septicemia debida a este organismo típicamente ocurre después del consumo de ostras u otros frutos del mar no bien cocidos. También se ve después de injurias en piel en contacto con agua contaminada.

Geografía.
Viajes o residencias en áreas específicas pueden proveer importantes pistas diagnósticas ante un paciente con fiebre y rash. De hecho hay regiones donde son características determinadas patologías como fiebre manchada de las montañas rocosas, ehrlichiosis, Lyme, tularemia, peste, borreliosis, y sobre todo determinados hongos como blastomicosis, coccidioidomicois e histoplasmosis. Tambien tienen predilección por determinadas áreas las leishmaniasis cutáneas, la enfermedad de Chagas, la esquistosomiasis, el dengue, larva cutánea migrans, strongiloidiasis, oncocercosis, la fiebre botonosa mediterránea ppr Rickettsia conorii, fiebre tifoidea.

Período de Incubación.
El conocimiento del período de incubación de cada agente es útil para tratar de establecer el diagnóstico.

Tipos y Características de la Exposición.
La categoría de exposición puede ser de utilidad en el diagnóstico diferencial de un paciente con fiebre y rash. Exposición a alimentos, agua, animales, y secreciones humanas pueden producir rash y pueden ser estar en ocasiones relacionadas con contactos ocupacionales y no ocupacionales. Como ejemplo, las vesículas herpéticas entrabajadores dentales expuestos a membranas mucosas y secreciones infectadas con HSV, es una clásica infección ocupacional (Figura 14).





Figura 14. Herpes Simplex Digital.
Además del eritema, inflamación, y dolor, la vesícula herpética se caracteriza por la presencia de lesiones vesiculares o pustulares. El paciente puede experimentar fiebre, linfangitis y linfadenopatía epitroclear y axilar.









Las personas que manejan mascotas, animales de investigación como los trabajadores de laboratorio, son más vulnerables a infecciones ocupacionales tales como:



Toxoplasmosis y Enfermedad por Arañazo de Gato.
La toxoplasmosis y la enfermedad por arañazo de gato pueden verse en estas situaciones (Figura 15)






Figura 15. Enfermedad por Arañazo de Gato.
Esta paciente con enfermedad por arañazo de gato tiene una lesión por inoculación primaria, y una prominente adenopatía cervical. (flecha)



Psitacosis
Adquirida de las aves de corral, canarios y loros.

Criptococosis.
Adquirida de las palomas, o heces de perros y gatos. (Figura 16).






Figura 16. Criptococosis.
Pápula umbilicada cutánea en una infección por Criptococo en la cara de un hombre.












Peste.
Adquirida de las cabras, conejos, perros, ardillas o coyotes. (Figura 17).

Figura 17. Peste.
Después de los ganglios linfáticos femorales, los siguientes más frecuentemente afectados son los inguinales, axilares, y cervicales. Este niño, tiene una úlcera necrótica erosiva, costrosa, en el sitio presuntamente de entrada, en el cuadrante superior izquierdo del abdomen.







Fiebre por mordedura de rata o leptospirosis.
Ambas enfermedades son transmitidas por ratas. (Figura 18)






Figura 18. Leptospirosis.
Rash petequial en leptospirosis.







Tularemia.
En pacientes que trabajan con ovejas, cueros de animales, conejos y veterinarios que se pueden presentar como complejos úlceroglandulares, óculoglandulares, glandulares, orofaríngeos, tifoideos o neumónicos. (Figura 19)


Figura 19. Tularemia.
El sitio de inoculación primaria en este paciente con tularemia úlceroglandular es un nódulo ulcerado acompañado por linfadenopatías.










Granuloma de la pecera.
Pacientes que se presentan con lesiones linfocutáneas papulares o nodulares que desarrollan en las extremidades después de un trauma asociado a un acuario o a una pecera, o después de manipulación de frutos del mar. Es una infección por Mycobacterium marinum. (Figura 20)







Figura 20. Granuloma de la pecera.
Infección por Mycobacterium marinum.









Erisipeloide.
Erysipelothrix rhusiopathiae, un bacilo gram positivo cuyo huésped mayor es el cerdo, puede producir un proceso celulítico, violáceo, que compromete primariamente las manos o los dedos en quienes manipulan pescado y carne de cerdo. (Figura 21).





Figura 21. Erisipeloide de Rosenbach.
Lesión típica de infección por Erysipelothrix rhusiopathiae.











Edwardsiella tarda.
Un bacilo gram negativo conocido como Edwardsiella tarda puede causar infección de heridas asociadas a contaminación con agua dulce. Puede causar abscesos, bullas, mionecrosis, fascitis necrotizante, y celulitis.

Esporotricosis.
Los individuos que trabajan con plantas y tierra (floristas, jardineros, campesinos) están en riesgo de desarrollar esporotricosis, una infección de las extremidades causada por un hongo dimorfo, Sporothrix schenckii. (Figura 22)


Figura 22. Esporotricosis.
Esporotricosis linfocutánea causada por Sporothrix schenckii.









Una variedad de condiciones acompañados por fiebre y rash resultan de la exposición a artrópodos. Como ejemplos, la mosca negra se asocia a la transmisión de la oncocerciasis, otra variedad de moscas transmiten la loiasis, las pulgas transmiten la peste y el tifus endémico, algunos mosquitos el paludismo y el dengue, la vinchuca la enfermedad de Chagas, y las moscas de la arena las leishmaniasis.

Las garrapatas pueden transmitir:

Enfermedad de Lyme.
La espiroqueta Borrelia burgdorferi es el agente etiológico de la enfermedad de Lyme. La clásica lesión de piel en esta infección es el eritema migrans, una placa roja con centro claro, que se expande, y que se desarrolla en el sitio de picadura. (Figura 23).




Figura 23. Eritema migrans de la Enfermedad de Lyme.
Eritema migrans característico de la enfermedad de Lyme temprana.




Ehrlichiosis.
La ehrlichiosis puede presentarse como ehrlichiosis monocítica humana, causada por Ehrlichia chaffeensis, oanaplasmosis granulocítica humana debida a Anaplasma phagocytophilia. El rash puede o no, acompañar a las infecciones por ehrlichia que ha sido también llamada “fiebre manchada de las montañas rocosas sin manchas” ("Spotless Rocky Mountain spotted fever"). (Figura 24)



Figura 24. Ehrlichiosis.
Puerta de entrada en la zona de picadura de la garrapata.




Fiebre Manchada de las Montañas Rocosas.
Rickettsia rickettsii, el agente etiológico de la FMMR, puede ser transmitida por el perro o la garrapata. (Figura 25).

Figura 25. Fiebre Manchada de las Montañas Rocosas.
La palma de un paciente con fiebre manchada de las montañas rocosas, exhibiendo el clásico rash petequial asociado a la enfermedad.



Antecedentes Medicamentosos.
Aunque las drogas pueden causar un sin fin de lesiones cutáneas, la asociación entre fiebre y rash no es tan frecuente como muchos médicos creen. Los antibióticos tales como penicilina, cefalosporinas, y trimetoprima sulfametoxazol se asocian con altas tasas de reacciones alérgicas de piel. Otras drogas clásicamente asociados a fiebre y rash son los barbitúricos, fenitoína, procainamida, y quinidina. Sin embargo, sólo 1/1000 de estos pacientes desarrollan reacciones severas por drogas como síndrome de Stevens-Johnson, o necrólisis epidérmica tóxica.

Antecedentes de Inmunizaciones.

Los individuos inadecuadamente inmunizados son susceptibles a las infecciones virales típicas de los niños. Las inmunizaciones recomendadas para niños en los EE UU son: hepatitis B, difteria, tétanos pertusis, Haemophilus influenza tipo B, poliovirus, sarampión, rubéola, parotiditis, varicela, meningococo, y neumococo.

Antecedentes Sexuales.
Una completa historia sexual es esencial en evaluar a un paciente con rash de etiología desconocida. Las úlceras genitales o reactales pueden ser causadas por una variedad de agentes infecciosos, incluyendo sífilis, herpes simplex, linfogranuloma venéreo, chancroide, y donovanosis. Esas infecciones pueden asociarse con fiebre.

Sífilis.
La sífilis puede tener una variedad de manifestaciones cutáneas. En el estadio primario el chancro es la manifestación más prominente. Es una ulceración genital indolora, a menudo solitaria, con bordes elevados bien definidos. (Figura 26)






Figura 26. Chancro Sifilítico.
Chancro primario en los labios mayores. El chancro sifilítico es indoloro y frecuentemente puede ser no diagnosticado, sobre todo en la mujer.




Las lesiones de la sífilis secundaria incluyen un rash máculopapular o papular (raramente pustular) que afecta también las palmas de las manos y las plantas de los pies. (Figura 27).




Figura 27. Sífilis Secundaria.
Rash máculopapular en palmas, que raramente puede ser pustular, en un paciente con sífilis secundaria. Los pacientes son muy contagiosos en este estadio.




Otras lesiones vistas durante este estadio incluyen los condilomas planos o condiloma lata, que son lesiones elevadas planas y húmedas, grises, infecciosas alrededor de los genitales, boca, ano, y otras áreas húmedas (Figura 28).






Figura 28. Condilomas Planos. (Condiloma Lata).
Condilomas planos en zonas húmedas en una paciente con sífilis secundaria.






Aproximadamente 15 a 30% de los pacientes infectados se manifiestan por ulceraciones mucosas, que están bien demarcadas y cubiertas con exudado gris en este estadio. La alopecía en parches da al cuero cabelludo un aspecto de “comida de polilla” ("moth-eaten" appearance) pueden verse en este estadio (Figura 29).




Figura 29. Alopecía Sifilítica.
Alopecía sifilítica en parches, de aspecto de “comida por polillas”









Infección Gonocóccica Diseminada. (DGI)
La DGI causa un rash en casi el 90% de los pacientes. El rash consiste puede ser papular, nodular y/o petequial que evolucionan a vésicopustulares y finalmente a necróticos, y de apariencia hemorrágica (Figuras 30 y 31).



Figura 30. Infección Gonocóccica Diseminada.
Típicas lesiones puequeñas pustulares en un paciente con infección gonocóccica diseminada.













Figura 31.
Infección Gonocóccica Diseminada.
Pústulas acrales en infección gonocóccica diseminada.






Síndrome Retroviral Agudo.
El síndrome retroviral agudo que ocurre aproximadamente dos a seis semanas después de la infección primaria, se caracteriza por fiebre, dolor de garganta, malestar, cefalea, linfadenopatías, ulceración mucocutánea y rash. El rash se ve en más del 50% de los casos, usualmente máculopapular, no pruriginoso, localizado en tronco y en cara (Figura 12). Esta presentación amenudo se confunde con mononucleosis infecciosa.
ABORDAJE DIAGNÓSTICO.
El abordaje diagnóstico en un paciente con fiebre y rash debe estar enfocado en la apariencia del rash, además de todos los datos epidemiológicos que surgen de la historia clínica, y mencionados antes.
Característica del Rash.
Ante un paciente con rash siempre debe contestarse las siguientes preguntas:



• Hubo pródromos?
• Dónde y cuando comenzó el rash?
• Cómo progresó anatómicamente.
• Cambió el rash en su aspecto?
• Se instituyó algún tratamiento para el rash?

En el examen de un rash, es esencial caracterizar las lesiones, tanto individual como colectivamente, de acuerdo a la morfología y a la disposición (anular, linear, serpiginoso, dermatómico, etc), distribución (aislado versus generalizado, bilateral versus unilateral, simétrico versus asimétrico, ubicación en áreas expuestas o no, etc), y evolución (centrífugo versus centrípeto). Además, un diagnóstico diferencial de fiebre y rash puede basarse en la apariencia del rash y sus signos acompañantes.
Las siguientes definiciones son útiles en la interpretación de las tablas y caracterizar las lesiones y rashes:

• Mácula. Lesión circunscripta, no palpable, plana y de menos de 1 cm de diámetro.
• Pápula. Lesión palpable, sólida, elevada, y de menos de 1 cm de diámetro.
• Máculopapula. Rash eritematoso confluente formado por la conjunción de máculas y pápulas.
• Púrpura. Lesiones papulares o maculares, que no desaparecen a la vitropresión, y que son debidas a la extravasación de glóbulos rojos.
• Nódulo. Lesiones asentadas profundamente, redondeadas de menos de 1,5 cm de diámetro que afectan la epidermis, la dermis y/o los tejidos subcutáneos.
• Placa. Lesión elevada, palpable mayor de 1 cm de diámetro.
• Vesícula. Lesión elevada de piel, de contenido líquido y de menos de 1 cm de diámetro.
• Bulla. Vesícula de más de 1 cm de diámetro.
• Pústula. Vesícula que contiene pus.
• Úlcera. Pérdida de la capa superior de la dermis, lo cual resulta en una lesión deprimida en la piel.
Mientras esas categorías son útiles y descriptivas, muchos rashes tienen elementos de superposición, y un número de agentes infecciosos pueden presentarse con varias morfologías diferentes de rashes.
Varias condiciones dermatológicas pueden ser identificadas basado en el aspecto o la apariencia, pero que pueden ser causados por etiologías infecciosas o no infecciosas:

Eritema multiforme.
Lesiones en “blanco de tiro” (“target”) o en “ojo de buey” que típicamente afectan las palmas, plantas, y membranas mucosas, reflejando el compromiso dérmico y epidérmico. (Figura 32).





Figura 32. Eritema Multiforme.
Características lesiones en blanco en la palma de la mano de un paciente con eritema multiforme, comienza con una vesiícula central.




Eritema Nodoso.
El eritema nodoso es una lesión dolorosa, roja, nodular, usualmente simétrica en extremidades inferiores, que representa una inflamación del panículo.

Necrolisis Epidérmica Tóxica.
Es un severo trastorno mucocutáneo, que se manifiesta inicialmente como eritema diseminado con subsecuente pérdida de la epidermis, usualmente debida a drogas tales como sulfonamidas, allopurinol, AINES, y anticonvulsivantes. (Figura 34)







Figura 34. Necrolisis Epidérmica Tóxica.
Necrólisis epidérmica tóxica, “síndrome de la piel escaldada”, también llamada “dermatitis combustiforme” en el dorso de un paciente.
Urticaria.
Una condición dermatológica asociada con la presencia de pápulas o placas transitorias, debidas a edema de la dermis, sin evidencias de compromiso epidérmico. (Figura 35)



Figura 35. Urticaria.
Placas urticarianas en un paciente después de picaduras de hormiga.
Enantemas.
Son lesiones de las membranas mucosas, a menudo asociadas con exantemas en enfermedades infecciosas sistémicas. Ejemplos de enantemas son: lesiones mucosas orales o genitales en la sífilis secundaria, lesiones de gomas orales en la sífilis terciaria, úlceras orales en la histoplasmosis, gonococcemia o tuberculosis diseminadas, lesiones petequiales en paladar, en la mononucleosis por rubéola y por EBV, lesiones vesiculares orales en el síndrome de mano, pie y boca asociado a virus Coxsackie, varicela, y primoinfección por HSV, lengua fresa en la escarlatina, enfermedad de Kawasaki, y el síndrome de shock tóxico. Las manchas de Koplik en el sarampión que pueden preceder 24 a 48 horas a la aparición del rash.

Examen Físico en un Paciente con Exantema y Fiebre.

Un completo examen físico debe incluir los siguientes datos:

• Signos vitales.

• Aspecto general y compromiso del estado general para evaluar la severidad de la enfermedad.

• Estricta atención a los ganglios linfáticos, membranas mucosas, conjuntivas y genitales.

• Signos meníngeos y evaluación neurológica completa.
• Tamaño del bazo y el hígado.

• Examen de las articulaciones.

• Examen de piel.


Laboratorio.

Los tests de laboratorio apropiados para un paciente con fiebre y rash pueden incluir los siguientes de acuerdo al caso:

• Análisis completos de sangre y orina.

• Hemocultivos, incluyendo medios de cultivo específicos, y métodos de
aislamiento para bacterias, micobacterias, y hongos.

• Tests serológicos cuando corresponda para Coccidioides inmitis, Cryptococcus neoformans, hepatitis B, Toxoplasma gondii, Borrelia burgdorferi, Treponema pallidum, dengue, y HIV.

• El líquido de lesiones vesiculares, pustulares, petequiales, ulcerativas, y bullosas debe ser examinado. Las lesiones vesiculares deben ser destechadas de manera que la base de la lesión pueda ser hisopada; el virus del herpes simplex y de la varicela zoster puedenser distinguidos con estudios rápidos de anticuerpos fluorescentes. Cultivos virales pueden ser llevados a cabo. El aspirado de pústulas y lesiones bullosas debe ser sometido a tinción de Gram y cultivado. En casos de sífilis sospechada, el material exudativo de la ase de la úlcera puede ser examinado en microscopio de campo oscuro.

• La biopsia de piel puede ser particularmente útil para establecer el diagnóstico en lesiones nodulares, pero puede también ser obtenida en cuadros de rash petequial o purpúrico, máculopapular, o ulcerativo. La biopsia obtenida asépticamente debe ser enviada a microbiología y a patología para realizar los apropiados cultivos y el análisis histopatológico.

RASH Y FIEBRE EN ALGUNAS EMERGENCIAS.
Varias infecciones asociadas a fiebre y rash constituyen emergencias que deben ser reconocidas rápidamente por el clínico. Ellos son:
Meningococcemia.
El diplococo gram negativo N. meningitidis puede causar infecciones que pongan en riesgo la vida en niños y en adultos jóvenes; los brotes de infección pueden ocurrir, especialmente entre grupos en ambientes con hacinamiento tales como regimientos, y dormitorios. La infección puede desarrollar en individuos con déficit congénito de complemento, déficit adquirido de complemento (por ejemplo el síndrome nefrótico, lupus eritematoso), y esplenectomía.
La infección meningocóccica puede resultar en un número de diferentes presentaciones clínicas, pero la meningococcemia y la meningitis son las más comunes. Además de la fiebre, mialgia, somnolencia, cefalea, y náuseas, ocurre rash en la mayoría de los pacientes con meningococcemia. Las lesiones tempranas pueden ser maculares, pero rápidamente aumentan en número y se hacen petequiales o purpúricas (Figura 36) en las extremidades, tronco, respetando usualmente las palmas y plantas en contraste con la fiebre manchada de las montañas rocosas. Puede verse un rash urticariano. Las lesiones en las superficies mucosas son también comunes.
La mortalidad es considerablemente mayor en aquellos con lesiones purpúricas/equimóticas.


Figura 36. Meningococcemia.
Lesiones de piel en meningococcemia aguda que pueden comenzar como pápulas pero rápidamente progresan a petequias y púrpura. Como se ve en la imagen, las lesiones purpúricas pueden coalescer.







La meningococcemia puede ser rápidamente fatal, con tasas de mortalidad de aproximadamente 10 a 25%. El reconocimiento temprano, la terapia de sostén para mantener una adecuada presión arterial y oxigenación, y la terapia con antibióticos parenterales (usualmente altas dosis de penicilina o cefalosporinas de tercera generación) son esenciales.
La púrpura fulminans, una particularmente severa complicación de la meningococcemia se refiere a necrosis cutánea hemorrágica fulminante, que puede ser vista en asociación a coagulación intravascular diseminada (CID) y shock. La administración de proteína C y la antitrombina III además de la heparina han sido usados en el manejo de estos pacientes. La intervención quirúrgica incluyendo fasciotomías, amputaciones, y finalmente injertos de piel pueden ser requeridos.

Endocarditis Bacteriana.
Las lesiones de piel pueden ofrecer una pista del diagnóstico de endocarditis infecciosa. Las lesiones periféricas asociadas cutáneas o mucocutáneas incluyen petequias, hemorragias en astilla, lesiones de Janeway, nódulos de Osler, y manchas de Roth.



Figura 37. Hemorragias en Astilla en Endocarditis Bacteriana.
Las hemorragias en astilla (splinter hemorrhages), son lesiones rojo amarronadas vistas en el lecho ungueal. Este paciente tenía una endocarditis bacteriana por estreptococo del grupo B.






Las petequias no son específicas de endocarditis pero son las manifestaciones más comunes en piel en pacientes con endocarditis. Pueden verse en piel, usualmente en las extremidades, o en las membranas mucosas tales como el paladar o la conjuntiva, estas últimas pueden verse evertiendo el párpado superior o inferior. (Figura 38).





Figura 38. Petequias en Conjuntiva de un Paciente con Endocarditis Bacteriana.
Petequia subconjuntival en este paciente con endocarditis bacteriana causada por Staphylococcus aureus.


Las lesiones de Janeway, los nódulos de Osler y las manchas de Roth son más específicas de endocarditis infecciosa; las manchas de Roth son particularmente raras. Las lesiones de Janeway son maculares, se aclaran a la vitropresión, no dolorosas, eritematosas en palmas y plantas. (Figura 39).




Figura 39. Lesión de Janeway.
Una lesión de Janeway (flecha) en la palma de este paciente con endocarditis bacteriana debida a Streptococcus bovis. Esas lesiones son maculares, se aclaran a la vitropresión y se localizan en palmas y plantas.



En contraste, los nódulos de Osler son dolorosos, violáceos, encontrados en la yema de los dedos de pies y manos, más a menudo en endocarditis subaguda que en casos de endocarditis aguda. (Figura 40).






Figura 40. Nódulo de Osler.
Nódulo de Osler, es doloroso, pápulopustuloso localizado en la yema del dedo en un paciente con endocarditis bacteriana causada por Staphylococcus aureus.







Las manchas de Roth son exudativas, edematosas, hemorrágicas en la retina. Tanto las hemorragias conjuntivales, las lesiones de Janeway, los nódulos de Osler y las manchas de Roth son consideradas criterios menores en el diagnóstico de endocarditis infecciosa (criterios de Duke).
Es importante reconocer las manifestaciones cutáneas de la endocarditis para obtener cultivos de sangre e iniciar la terapia apropiada lo más rápidamente posible. A pesar de los progresos en la terapia de la endocarditis, la mortalidad sigue siendo de 25 a 40% en la endocarditis por S. aureus.


Fiebre Manchada de las Montañas Rocosas (FMMR).
La FMMR es una enfermedad transmitida por garrapatas y causada por Rickettsia ricketsii. Después de una incubación de pocos días, aparece fiebre, cefalea, malestar, inyección conjuntival, y mialgia. En la mayoría de los pacientes, un rash aparece dentro de la semana, inicialmente en las muñecas y tobillos, y más tarde en palmas y plantas, antes de diseminarse centrípetamente para afectar cara brazos, piernas y tronco.
El diagnóstico diferencial incluye la meningococcemia, endocarditis infecciosa, sarampión, sífilis secundaria, y otras enfermedades ricketsiales. El rash es primero eritematoso y máculopapular. La progresión a rash petequial es a menudo notado, y en casos severos puede ocurrir necrosis hemorrágica. (Figura 41)



Figura 41. Fiebre Manchad de las Montañas Rocosas.
Extenso rash máculopapular y petequial en el tronco y muslo en un paciente con FMMR. El rash característicamente comienza en las muñecas y en tobillos y se disemina centrípetamente.





La trombocitopenia asociada puede hacer el diagnóstico de FMMR dedistinguir de la meningococcemia. Sin embargo, varias pistas clínicas apuntan a FMMR como son el antecedente de la picadura por garrapata o visita a zonas donde hay abundancia de las mismas, la aparición del rash en una media de 3 a 4 días del comienzo de los síntomas, leucopenia relativa, y elevación de aminotransferasas. El rash de la FMMR compromete palmas y plantas, lo cual es raro en la menigococcemia.

Síndrome de Shock Tóxico.
Inicialmente descripto en 1970 en un síndrome de niños infectados con S. aureus, el síndrome de shock tóxico (SST) se hizo más frecuente al comienzo de la década del 80 cuando se asoció a mujeres jóvenes menstruantes que usaban tampones. Se describio asimismo el SST no asociado con menstruación sino con infección de heridas quirúrgicas, quemaduras, ulceraciones de piel, catéteres, y taponajes nasales.
Los criterios para el diagnóstico de SST incluyen una temperatura por encima de 38,9ºC, hipotensión, rash descamativo, compromiso de al menos tres órganos, y exclusión de cuadros clínicos que mimeticen al SST, tal como la FMMR, leptospirosis, y sarampión. Múltiples toxinas han sido descriptas asociadas con este síndrome, particularmente la toxina SST (TSST-1) en mujeres menstruantes con SST.
El rash visto en SST es difuso y eritematoso y puede recordar una quemadura solar (Figura 42 Y 43)



Figura 42. Síndrome de Shock Tóxico Estafilocóccico.
Eritrodermia descamativa en un paciente con SST.















Figura 43. Eritrodermia en SST.
Erupción eritematosa máculopapular en el abdomen de un paciente con SST estafilocóccico. La eritrodermia del SST puede ser sutil y recordar una quemadura solar.




Fiebre, diarrea, náuseas, vómitos y dolores musculares están generalmente presentes. La descamación usualmente de plantas y palmas se ven una a tres semanas después.


El grupo A de esterptococos (GAS) pueden también producir un SST, más a menudo en asociación con infección de piel y partes blandas.
Las exotoxinas pirogénicas estreptocóccicas que causan producción de citocinas, análogos al SST estafilocóccica, parece ser responsable de iniciar este síndrome. Varias diferencias generales se notan entre el SST producido por GAS y por S. aureus. En SST por GAS, la mortalidad es mayor (30% versus 3% con S. aureus), la bacteriemia y la necrosis tisular son más comunes, y el eritema generalizado es menos común.


Fuente.
UpToDate.
Emedicine.com
The New England Journal of Medicine.








Presentó:
La Dra Belén Tillet.
Instructora de Residentes de Clínica Médica.
Hospital Pintos de Azul.