Imágenes de la Sala. Morfea.

Morfea

La morfea, también conocida como esclerodermia localizada se caracteriza por excesivo depósito de colágeno que conduce al engrosamiento de la dermis, tejido celular subcutáneo, o ambos. De acuerdo al compromiso tisular, y a la profundidad, la morfea se clasifica en: placas, generalizada, lineal, y profunda.

Placa de Morfea en Estadio Crónico, con eje Horizontal de la Lesión. Hiperpigmentación, y Pequeña zona de Esclerosis en el Centro.

Hay Pérdida de Fóliculos Pilosos y de Glándulas Sudoríparas.

La Localización Asimétrica es Típica

A diferencia de la esclerodermia, la morfea no tiene elementos como esclerodactilia ni fenómeno de Raynaud, alteraciones ungueales, telangiectasias, o compromiso de órganos internos, sin embargo, la morfea puede presentar algunas manifestaciones extracutáneas como fiebre, linfadenopatías, artralgias, artritis, neuropatías periféricas, túnel carpiano, y compromiso del sistema nervioso central (convulsiones, típicamente crisis parciales complejas, cefales, parálisis de nervios craneales, neuralgia del trigémino, hemiparesias, debilidad muscular, dolor ocular), además de alteraciones del laboratorio que incluyen eosinofilia, hipergamaglobulinemia policlonal y factores antinucleares positivos.
Según algunos estudios, del 0,9% al 5,7% pueden evolucionar a esclerodermia.
Se da en 25 por millon de población y es 3 veces más común en la mujer, comenzando en la niñez y adolescencia, tanto que 2/3 de los casos se ven antes de los 18 años.
Clínicamente generalmente son asintomáticas, y el desarrollo de las lesiones es típicamente insidiosa, a excepción de la fascitis eosinofílica, que es de inicio doloroso.

Placa de Morfea

Las manifestaciones extracutáneas están presentes en el 20% de los casos, y son más frecuentes en los subtipos lineares y generalizadas.
La morfea puede adoptar varias configuraciones (oval, linear, mal definida).

La forma de placa es la más común (imagen). La placa es una lesión indurada, circunscripta, que tiene entre 1 cm a más de 20 cm de diámetro, relativamente superficial afectando preferentemente la dermis. Inicialmente, y en las fases de actividad, un anillo violáceo puede rodear la lesión. Con la progresión de la enfermedad desarrolla esclerosis central, a medida que la periferia se expande. En un período de meses, la superficie se hace lisa, brillante, y se va oscureciendo progresivamente, con pérdida de los folículos pilosos y glándulas sudoríparas. A la hiperpigmentación a veces sigue la involución de la lesión.
Los pacientes pueden presentarse con una única placa o con múltiples placas. Las placas de forma oval generalmente tienen su eje orientado en forma horizontal, y típicamente tienen una distribución asimétrica. La placa de morfea es más común en el tronco (especialmente en la región dorsal) que en las extremidades, y la cara generalmente es respetada.

Hay variantes de la placa de morfea como la morfea guttata, la atrofoderma de Pasini y Pierini, y la morfea bullosa.

La morfea generalizada ocurre cuando las placas se hacen confluentes o múltiples y afectan porciones significativas de 3 o más regiones anatómicas, a menudo comprometiendo el tórax, abdomen, región lumbar, glúteos, y muslos. Existe una forma casi universal de morfea que va desde la cabeza a los pies. A diferencia de la esclerodermia, estos pacientes no tienen esclerodactilia, Raynaud, cambios ungueales, o compromiso de órganos internos.

La morfea lineal incluye el “coup de sabre” (sablazo) y el síndrome de Parry-Romberg. La morfea lineal, a menudo se la conoce como morfea profunda, afecta la dermis profunda, la grasa subcutánea, músculo, hueso, y aún las meninges y el cerebro. Son unilaterales en 95% de los casos. La morfea lineal frontoparietal es llamada en coup de sabre, se caracteriza por una depresión lineal, atrófica en la región frontoparietal de la cara y el cuero cabelludo, que recuerdan un sablazo. El compromiso del cuero cabelludo deja cicatriz alopécica. Puede ocurrir pérdida de cejas y pestañas en esta variante.
El síndrome de Parry-Romberg (atrofia hemifacial progresiva) es considerada una forma severa forma de morfea segmentaria craneofacial linear. A diferencia de la coup de sabre, la anormalidad primaria está en la grasa subcutánea, músculo, y hueso.
La morfea profunda compromete también la grasa subcutánea y estructuras tales como las fascias.
Variantes de morfea profunda comprenden la fascitis eosinofílica, y la morfea panesclerótica de los niños.

Causas

Las causas de la morfea son desconocidas aunque mecanismos autoinmunes han sido invocados dada la frecuente aparición de autoanticuerpos en estos pacientes.
La radioterapia de supervoltaje para el cáncer de mama puede desencadenar una morfea 1 mes a 20 años después de la irradiación.
Infección o vacunación con virus de Epstein-Barr, varicela, sarampión, hepatitis B, y borreliosis han sido inculpados como eventos desencadenantes.
Lesiones morfea-like se han reportado después de vacunación con BCG, tétanos, sarampión, rubeola, y paperas.
Hay drogas que pueden inducir morfea como bleomicina, D-penicilamina, y balicatib.
También el trauma se ha implicado en los disparadores de morfea. El ejercicio excesivo está presente en el 50% de las fascitis eosinofílicas (enfermedad del martillo neumático).


Laboratorio.

Puede haber eosinofilia sobre todo en la fascitis eosinofílica y otras formas de morfea profunda. También en estos pacientes puede haber anemia y trombocitopenia. La eritrosedimentación es normal excepto en la fascitis eosinofílica, y otras formas de morfea profunda o activa.
Puede haber aumento de IgG e IgM policlonal
El factor reumatoideo es positivo en 15 a 60% de los casos. Los FAN en 46 a 80%, típicamente con un patrón moteado o nucleolar. La prevalencia es mayor en los pacientes con formas generalizadas, lineales, o profundas.
Los anti-DNA monocatenarios están presentes en 25% de los pacientes con morfea en placas, en 75% de aquellos con morfea generalizada, y 50% de aquellos con morfea lineal. Los anticuerpos anti-histonas están presentes en 47 a87% de los pacientes. Los anticuerpos anti-centrómero, anti Scl70, y anti-DNA nativo se ven en menos del 5% de los pacientes. Anticuerpos contra metaloproteinasas (MMP)-1 se ven en 46%. Anticuerpos antifosfolipídicos se ven en 60% de las morfeas generalizadas, y en 25% de las formas localizadas. Los anticuerpos anti-topoisomerasa 2 alfa se detectan en 76% de los pacientes. Los anticuerpos anti-Cu/Zn-superóxido dismutasa se ven en el 90% de los pacientes.

Imágenes.
Las Rx pueden ser útiles en casos de formas lineales (coup de sabre) o morfea profunda.
La RMN de cráneo y cerebro es útil en las formas de coup de sabre y en el síndrome de Parry-Romberg, pudiendo revelar atrofia cortical, subcortical, calcificaciones, lesiones en la sustancia blanca, dilatación ventricular, realce leptomeníngeo, alteracionnes de la vasculatura craneal, atrofia del cráneo aún en pacientes asintomáticos. Sirve también para diagnóstico de fascitis eosinofílica mostrando edema subcutáneo, y aumento de señal en T2 en los planos fasciales.
La ultrasonografía puede medir el grosor de la piel y localización de lesiones y la profundidad de las mismas.

Diagnóstico.
Aunque se sospecha por la inspección, la biopsia debe ser realizada para la confirmación del diagnóstico. Para la morfea en placas y para las formas generalizadas, una biopsia de tipo punch profundo que incluya la grasa subcutánea es usualmente suficiente. Para la morfea profunda y lineal, una biopsia incisional que se extienda hacia la profundidad del músculo debe ser realizada.
Los hallazgos histológicos y de la morfea, y los de la esclerosis sistémica son similares, con un proceso de engrosamiento y homogeinización de la bandas colágenas. La profundidad del compromiso es importante para la categorización de la morfea en subtipos. El proceso esclerótico de la morfea en placas está centrado en la dermis reticular inferior, mientras otras variantes se caracterizan por reemplazo de la grasa subcutánea por colágeno. En estadios inflamatorios tempranos, puede haber un infiltrado perivascular e intersticial de linfocitos, mezclados con células plasmáticas y algunos eosinófilos en la dermis reticular y/o las trabéculas fibrosas del tejido subcutáneo. La pared de los vasos sanguíneos muestran edema e inflamación endotelial, y engrosamiento de las bandas colágenas, así como deposición de finas fibras de colágeno recientemente formado.
En los estadios tardíos, el infiltrado inflamatorio desaparece. Las fibras colágenas en la dermis reticular y en el subcutáneo son gruesas, apretadas e hialinzadas. Las glándulas écrinas
Atróficas parecen atrapadas en el medio de una dermis engrosada, y la grasa subcutánea es reemplazada por colágeno. Una pobreza de vasos sanguíneos es observada, y las estructuras anexiales se pierden progresivamente. Dependiendo del subtipo, el proceso de esclerosis puede extenderse hasta las fascias, y aún al músculo; en contraste, las bandas de colágeno engrosado están restringidas a la dermis superior en la variente en plascas conocida como morfea superficial.


Tratamiento
En general, la terapia ayuda a reducir la actividad inflamatoria en las formas tempranas, y es más efectivo en estos estadios que cuando se intenta tratar lesiones escleróticas bien establecidas.
La morfea en placas a veces sufre resolución espontánea en un período de 3 a 5 años. Los corticoides potentes intralesionales ayudan a prevenir la progresión. Calcipotrieno tópico puede ayudar, así como ungüento de tacrolimus al 0,1% y la crema de imiquimod al 5%.
Los pacientes con formas discapacitantes, lineares, o profundas requieren terapia más agresiva con corticoides sistémicos en pulsos, bajas dosis de metotrexato, calcitriol oral, ciclosporina, micofenolato mofetil y retinoides orales. También se ha usado hidroxicloroquina, penicilamina, bosentan, interferon, y talidomida.
El aporte de la cirugía es fundamentalmente en las ramas de la cirugía plástica y reparadora.

Fuente
Jennifer V Nguyen, MD, Resident Physician, Department of Dermatology, Hospital of the University of Pennsylvania. Victoria P Werth, MD, Professor of Dermatology and Medicine, University of Pennsylvania School of Medicine; Chief, Division of Dermatology, Philadelphia Veterans Affairs Medical Center; Nicole Fett, MD, Clinical Educator, Department of Dermatology, University of Pennsylvania School of Medicine

Fiebre en Mujer de 47 Años con Transplante Renal.

En este ejercicio clínico se presenta un caso que es discutido por un médico internista al que se le van proporcionando datos de la historia clínica en forma secuencial, y este analiza el cuadro a la luz de los nuevos elementos, de una manera análoga al proceso diagnóstico en la práctica real de la medicina.


Una mujer de 47 años fue admitida al hospital por fiebre (temperatra 38ºC) de 24 hs de duración, sin escalofrios, tos, ni disuria. Cuarenta y cinco días antes había recibido un transplante renal cadavérico por insuficiencia renal secundaria a nefritis lúpica. Había estado recibiendo un tratamiento diario con ciclosporina (8 mg/kg de peso corporal), azatioprina (1,5 mg/kg de peso corporal), y prednisona (25 mg). El curso post transplante, fue normal, y no había presentado episodios de rechazo agudo. En el examen físico al ingreso no había elementos destacables, y su presión arterial era normal.

La fiebre aislada, sin signos o síntomas localizadores, alrededor de 6 semanas después de un transplante renal, no es común. Dos cosas vienen a mi mente, y estas son un episodio de rechazo agudo, y un proceso infeccioso. La ausencia de hipertensión hace que un episodio de rechazo agudo sea improbable, aunque no lo descarta completamente. Yo quisier saber el nivel de creatinina en el ingreso y el nivel de creatinina antes de que la paciente comenzara con fiebre. Un proceso infeccioso agudo, especialmente infección por citomegalovirus (CMV) es uno de mis sospechas más fuertes en mi lista de posibles diagnósticos. Quisiera conocer como está el recuento de glóbulos blancos, los hallazgos de la Rx de tórax, y los resultados de un análisis de orina. Además, quisiera tener información acerca del status de CMV del paciente y del donante, ya que la transmisión de CMV de un dador positivo a un receptor negativo, o la reactivación del virus en un receptor previamente positivo deben ser consideradas. Me sería también útil la información de si la paciente venía recibiendo profilaxis antibiótica con Bactrim (TMS), ya que las infecciones del tracto urinario, y la neumonía cpo P jiroveci, son parte del diagnóstico diferencial, y el riesgo de ambas infecciones se reduce sustancialmente con profilaxis con Bactrim. Finalmente, la posibilidad de un brote de lupus debe ser tenida como una probabilidad, aunque la ausencia de síntomas y el hecho de que la paciente esté recibiendo terapia inmunosupresora, hacen que este diagnóstico sea menos probable.

Tres años antes, en otro hospital, la paciente había sido tratada con altas dosis de metilprednisolona intravenosa (15 mg/kg/día) por tres días consecutivos y ciclofosfamida intravenosa (500 mg/m2 de superficie corporal) una vez por mes durante seis meses por glomerulonefritis lúpica. Su función renal sin embargo, siguió deteriorándose, y requirió ser admitida en plan de diálisis. Continuó recibiendo 8 a 10 mg de prednisona hasta el transplante.

La ciclofosfamida y los corticosteroides administrados antes del transplante, se agregan a la inmunosupresión de un receptor de riñón cadavérico. Aunque este punto no ayuda específicamente a predecir la causa de la enfermedad actual, inclina mi pensamiento más hacia una infección oportunista, así como a una enfermedad maligna. CMV y neumonía por P jiroveci están como causas líderes en mi lista de diagnósticos diferenciales. En relación a trastornos malignos, es demasiado temprano para el desarrollo de una enfermedad linfoproliferativa post transplante. Pero el hecho de que la paciente hubiera recibido previamente terapia inmunosupresora, no elimina esta posibilidad, lógicamente después de descartar un proceso infeccioso.
Yo por lo tanto interrogaría al paciente sobre sudoración nocturna o pérdida de peso. Buscaría linfadenopatías en el examen físico, así como organomegalia, chequearía su función renal, su recuento de glóbulos blancos, cultivos de orina y sangre. Y también me interesaría saber si la paciente ha tenido exposición a tuberculosis.

El laboratorio al ingreso reveló una eritrosedimentación de 80 mm en la primera hora, un nivel de hemoglobina de 10,5/dl, 2800 glóbulos blancos/mm3 (70% de neutrófilos), y 133000 plaquetas/mm3. Los tests serológicos para antígenos tempranos de CMV fueron positivos (todos los estudios para CMV habían sido negativos pre transplante), pero los anticuerpos específicos IgG e IgM para CMV no se detectaron. El nivel de creatinina sérica fue de 1,3 mg/dl, y la urea de 30 mg mg/dl. El clearence de creatinina era de 70 ml/min. La orina era positiva para proteínas, y el sedimento contenía unas pocas células blancas y rojas. La Rx de tórax era normal. Los hemos y urocultivos eran negativos Los valores de anti-DNA estaban en valores normales.

La combinación de leucopenia y cultivos de sangre y orina negativos me hace sospechar infección por CMV como la causa de la enfermedad actual, aunque hubiese esperado un título elevado de IgM anti CMV. Es posible, sin embargo, que la leucopenia y la anemia y trombocitopenia leves, estén relacionadas a la terapia con azatioprina o a trastorno linfoproliferativo o cáncer hematológico que esté afectando la médula ósea.Los valores de creatinina sérica y el clearence de creatinina no son inusuales para una paciente sometida a transplante, sin embargo, para descartar un rechazo agudo hay que comparar con el nivel de creatinina sérica previa. Las alteraciones en el análisis de orina son inespecíficos y relativamente comunes en el período temprano post transplante. La nefritis lúpica recurrente sería rara, especialmente en ausencia de anticuerpos anti-DNA. Dado que la pancitopenia, y un nivel elevado de eritosedimentación pueden, sin embargo, ser secundarios a un lupus eritematoso sistémico activo, esta enfermedad debe ser también considerada. El nivel de creatinina sérica o el clearence de creatinina, así como el hemograma y recuento plaquetarios previos a esta enfermedad aguda, una Rx de tórax, y un examen oftalmológico buscando retinitis por CMV pueden ayudar a estrechar la lista de diagnósticos diferenciales.

El test serológico para CMV del donante era positivo. Por lo tanto, se consideró que el paciente tenía infección primaria por CMV y se lo trató con ganciclovir (5 mg/kg de peso 2 veces por día). El tratamiento con azatioprina fue suspendido. Cinco días más tarde, ella otra vez tuvo fiebre alta, y esta vez con escalofrios. La paciente era todavía positiva para antígeno temprano de CMV. Dos ganglios aumentados de tamaño fueron encontrados en la cadena laterocervical derecha. La característica de los mismos era dura, móvil e indolora. El recuento de glóbulos blancos era de 5500/mm3 (70% de neutrófilos). Una Rx de tórax y una ecografía abdominal no mostraron ganglios mediastinales, retroperitoneales, mesentéricos o pélvicos. La médula ósea era normal. Un test de tuberculina y otros tests para anticuerpos anti CMV, toxoplasma, HIV, Epstein-Barr (EBV), eran negativos. La repetición de hemos y urocultivos fueron negativos (incluyendo cultivos para micobacterias). Un ecocardiograma no mostró vegetaciones valvulares.

Aún aunque la paciente era CMV negativa antes del transplante, y que ella recibió un riñón de un dador CMV positivo, el test para anticuerposanti CMV, especialmente el IgM anti CMV fueron negativos. Estos resultados son inusuales en un paciente con infección primaria aguda por CMV. Dado que la presencia de linfadenopatías cervicales parece ser el único hallazgo positivo, yo llevaría a cabo una biopsia de uno de esos ganglios. El diagnóstico diferencial para linfadenopatías localizadas y fiebre es amplio, pero el hecho de ser una paciente sin anticuerpos contra EBV, es evidencia en contra de trastorno linfoproliferativo post transplante. Yo quisiera saber si el paciente sufrió arañazo de gato, ya que la enfermedad por arañazo de gato es una posibilidad.

Se continuó con ganciclovir, y la paciente fue tratada con un curso corto de cefalosporinas intravenosas. Dos semanas más tarde, ella se sentía bien y estaba afebril. Un test para antígeno de CMV fue negativo, y un recuento de glóbulos blancos fue normal. Fue dada de alta y continuó con ganciclovir a la mitad de la dosis inicial.

La respuesta de la paciente a la terapia, y la desaparición del antígeno de CMV sugieren infección primaria por CMV que respondió al ganciclovir. Yo continuaría el tratamiento por tres semanas y mientras tanto seguiría monitoreando su recuento de glóbulos blancos y la función renal. Más aún, ella debe tener realizado un examen oftalmológico inicial, ya que está en riesgo de retinitis por CMV. Finalmente, ella debe ser examinada frecuentemente por sus adenopatías cervicales.

Diez días más tarde, ella fue otra vez reinternada por fiebre alta (temperatura 39ºC). Un test para antígeno de CMV fue negativo, y los anticuerpos específicos para CMV fueron negativos. Un aspirado de médula ósea no mostró anormalidades. Las adenopatías laterocervicales habían aumentado de tamaño por lo que se decidió su biopsia. El estudio anatomopatológico de un ganglio mostró un linfoma de alto grado. Una TAC de tórax y abdomen no mostró ganglios en otras localizaciones. La función del injerto era normal. La dosis de prednisona fue aumentada a 50 mg por día, y la dosis de ciclosporina se bajó a 0,5 mg/kg de peso cada 2 días. Se suspendió el ganciclovir, y la paciente fue tratada con aciclovir (3200 mg/día).

La biopsia ganglionar confirmó mi sospecha inicial de que la paciente tenía una enfermedad linfoproliferativa post transplante. La aparición de un linfoma tan temprano después del transplante, está más probablemente relacionado a su inmunosupresión previa. Chequear los títulos séricos de EBV puede ser útil, porque los linfomas relacionados a EBV que aparecen después de un transplante pueden responder a la combinación de terapia antiviral y dosis reducidas de drogas inmunosupresoras. Dado que ella aparentemente tenía un linfoma localizado, el tratamiento con terapia antiviral (aciclovir) sola puede ser suficiente. Sin embargo, esta clase de tumor puede involucionar, simplemente reduciendo la dosis de terapia inmunosupresora, especialmente de ciclosporina. Yo bajaría la dosis de ciclosporina, y consideraría realizar radioterapia local, ya que el tumor es un linfoma de alto grado. Si no respondiera a estas medidas habría que considerar quimioterapia más agresiva.

Dos semanas más tarde. La paciente todavía tenía fiebre, y los ganglios fueron quirúrgicamente resecados. El tejido linfático estaba extensamente necrótico, pero contenía grandes células monomórficas inmunoblásticas de citoplasma basófilo y nucléolo prominente. Había una débil expresión de CD 45 y CD 20, hallazgo consistente con la presencia de linfoma de células B. Se detectó DNA-EBV en el tejido por PCR con secuencias de amplificación de primers de fragmentos EcoRI-B del genoma de EBV. Pequeños granulomas y células epitelioides fueron también vistos, junto a bacilos ácido alcohol resistentes en el tejido necrótico. Una nueva TAC abdominal mostró linfadenopatías mesentéricas y pélvicas, y una masa redondeada, sólida, detrás del riñón nativo izquierdo. Los cultivos de médula ósea eran negativos.

Esta rápida progresión no es usual en los linfomas post transplante relacionados a EBV. La paciente tiene ahora una enfermedad sistémica, que no respondió a la terapia antiviral. Ella debe ser tratada con quimioterapia, y, excepto los corticoides, los agentes inmunosupresores deben ser interrumpidos. Además, mientras se espera el cultivo del ganglio, ella debe recibir terapia antituberculosa. Tiene mal pronóstico.

Durante el período post transplante, ella no había recibido inmunoglobulinas monoclonales o policlonales antilinfocítica. No se habían requerido altas dosis de corticosteroides por episodios de rechazo agudo. Los niveles de ciclosporina se habían mantenido entre 300 y 500 ng/ml.


Cuál es el Diagnóstico?


Los trastornos linfoproliferativos post transplante son especialmente probables con altas dosis de ciclosporina, o con más de un curso de altas dosis de metilprednisolona o anticuerpos antilinfocitos dados como terapia anti rechazo. La terapia inmunosupresora para la nefritis lúpica que esta paciente recibió antes del transplante puede haberla predispuesto a linfoma asociado a EBV. Es aún posible que ella tuviera ya el linfoma antes de someterse al transplante, y que sólo se hizo clínicamente manifiesto después del mismo. El test HIV negativo descarta a la infección por HIV como factor predisponente.

La ciclosporina fue retirada, y la dosis de prednisona se bajó a 10 mg cada 2 días. Se continuó con aciclovir oral por 6 meses. La paciente también fue tratada con isoniazida (300 mg/día), rifampicina (600 mg/día), y etambutol (15 mg/día) por un año, y vitamina B6 (300 mg/día) fue dada para prevenir la neuritis periférica. Los cultivos del ganglio para tuberculosis fueron negativos. La fiebre desapareció después de 2 semanas. Ella ahora está bien, y su riñón transplantado funciona bien sin terapia inmunosupresora.

Yo estoy sorprendido de la buena respuesta al tratamiento. Si bien ella recibió terapia antiviral y antituberculosa, solamente bajando la dosis de los inmunosupresores puede haber una regresión de un trastorno linfoproliferativo post transplante. Su injerto permaneció funcionando bien y no tuvo episodios de rechazo agudo a pesar de la casi supresión de los inmunosupresores. Este comportamiento inusual probablemente refleja que la paciente está inmunosuprimida en si misma. Ella debe ser cuidadosamente monitoreada en su función renal y en cuanto a la probabilidad de recurrencia del linfoma.



Comentario.

El curso clínico después de un transplante de órgano puede presentar complicaciones, y hay varios problemas diagnósticos y terapéuticos en el desarrollo de complicaciones en los primeros meses después del transplante de un órgano, especialmente cuando el paciente tiene lupus eritematoso sistémico. Esta paciente desarrolló un cuadro de fiebre intermitente, después de menos de 6 semanas de haber recibido un riñón cadavérico. No había evidencias de rechazo, y el régimen inmunosupresor era el usual. La lógica primer hipótesis diagnóstica en este tipo de pacientes es la infección; tanto el médico que atendió a la paciente, como el que discutió el caso pensaron en esta posibilidad inmediatamente. Muchos estudios fueron llevados a cabo para determinar si la paciente tenía una infección. Al principio, una infección por CMV pareció explicar todo. La paciente, que había sido negativa para CMV pre-transplante, y tenía una antigenemia positiva para CMV; más aún, el donante, había sido CMV positivo. El tratamiento con ganciclovir (1) erradicó no solo la fiebre sino también la antigenemia.
Una neoplasia relacionada a la inmunosupresión no fue considerada una hipótesis diagnóstica seria, ni siquiera después de que el médico tratante descubrió ganglios palpables en el cuello, debido a que la paciente había estado recibiendo inmunosupresores pocas semanas antes. Se pasó por alto, sin embargo, la terapia inmunosupresora previa al transplante, para controlar su glomerulonefritis lúpica. Cuando la paciente tuvo una recaída de la fiebre, después de la respuesta inicial al tratamiento antiviral, los ganglios del cuello habían aumentado su tamaño. Una biopsia de ganglio reveló la causa de la fiebre: linfoma de alto grado. Por lo tanto, esta paciente parece haber tenido 2 de las más serias complicaciones de la inmunosupresión preventiva de rechazo: infección primaria por CMV (2), y linfoma de células B. (3) La incidencia de trastornos linfoproliferativos después de un transplante de órganos va desde el 2 al 30%. (4,5,6) En los receptores de transplantes, estos trastornos son casi invariablemente de origen en células B, como pasó en esta paciente. Muchos de ellos están asociados a EBV, (7,8) que se replica en la orofaringe, donde infecta e inmortaliza a los linfocitos B. Después del transplante, el virus aumenta su proliferación, aumentando así, el número de linfocitos B infectados que pasan a la circulación. (9) La terapia inmunosupresora administrada a estos pacientes deteriora la actividad citotóxica de las células T anti-EBV, dificultando así la principal defensa contra las células B infectadas por EBV proliferantes. En el linfoma de Burkitt las células B infectadas con EBV se transforman en malignas; ellas exhiben una proliferación clonal, y anormalidades cromosómicas típicas. En contraste, las células infectadas con EBV en las enfermedades linfoproliferativas post transplante no son necesariamente transformadas, pero debido al efecto supresor de células-T, pueden proliferar anormalmente. (10) Esas células-B proliferantes pueden resultar en varios trastornos: un trastorno proliferativo policlonal de células-B, un trastorno proliferativo de células-B monoclonal pero polimórfico confinado a la orofaringe, un linfoma inmunoblástico de alto grado, como se encontró en esta paciente, y a veces, mieloma múltiple. Los linfomas de alto grado son trastornos proliferativos monoclonales, a menudo asociados a oncogenes, y usualmente ampliamente diseminados al momento del diagnóstico. (11) Las dos formas de trastornos linfoproliferativos monoclonales, usualmente contienen una forma simple de EBV, sugiriendo que una única célula B portadora del virus, es la causante del trastorno.
A pesar del reporte del patólogo de linfoma de alto grado (un trastorno usualmente caracterizado por un curso agresivo y rápida diseminación) la clave en este caso es la inmunosupresión. La experiencia muestra que los linfomas asociados con terapia inmunosupresora pueden involucionar o aún desaparecer si el régimen inmunosupresor es interrumpido. Sin embargo, sin la terapia inmunosupresora, se corre el riesgo de rechazo del transplante, con vuelta al requerimiento dialítico. A pesar de los riesgos de disminuir la inmunosupresión, o dejarla, la conducta a seguir, sin embargo, parece bastante clara. Si dejamos las cosas como están, es probable que el linfoma mate al paciente, cosa que no sucedería si suspendemos la inmunosupresión, aunque fracase el injerto. Además, como fue demostrado en este caso, la reducción, o la eliminación de la terapia inmunosupresora no necesariamente causa rechazo del injerto. En algunas series, (13) los linfomas post transplante con histología agresiva, en cinco pacientes respondieron, al menos temporariamente, a la reducción de la terapia inmunosupresora y al agregado de aciclovir. En otro estudio, la terapia inmunosupresora fue discontinuada en 23 de 26 pacientes, con el subsecuente tratamiento de acuerdo a si la enfemedad era local o sistémica. Para los linfomas locales se administró radioterapia, y se administró aciclovir para los linfomas sistémicos. El resultado fue la remisión completa en 30% de los pacientes.
El valor de la quimioterapia en los linfomas post transplante es controversial, (14,15,16) y hay poca información para guiar a los clínicos. No hay suficiente acuerdo de que un trastorno proliferativo monoclonal sea siempre agresivo. El caso que aquí se trata es un buen ejemplo: un linfoma que parecía agresivo, regresó cuando los médicos redujeron la terapia inmunosupresora, sin necesidad de quimioterapia. (12) Quizás la presencia de mutación en los oncogenes, o genes supresores tumorales puede ayudar a distinguir entre los trastornos linfoproliferativos post transplante que requieren quimioterapia, y los que remitirán después de reducir la inmunosupresión. (11) En este caso, los clínicos decidieron no usar quimioterapia por la posibilidad de tuberculosis en la biopsia de ganglio.
De el amplio universo de problemas diagnósticos y terapéuticos que un paciente como este presenta, hemos seleccionado un pequeño número de ellos, para ilustrar los principios de la toma de decisiones en tales casos. Otros aspectos, tales como por ejemplo la conducta en un paciente CMV negativo a quien se transplanta un riñón de un dador CMV positivo, los mecanismos del mantenimiento del injerto a pesar de la discontinuación de la terapia inmunosupresora, y el rol de los agentes antivirales en el tratamiento de los tumores relacionados al EBV, no son desarrollados aquí.
El desarrollo de un linfoma en un receptor de transplante con lupus eritematoso sistémico no es una situación de todos los días. Sin embargo, hoy día la terapia inmunosupresora es utilizada cada vez con más frecuencia en la práctica clínica para un amplio espectro de enfermedades, por lo que debemos estar atentos a las consecuencias no buscadas de estas terapias, y debemos saber como abordar viejas enfermedades tratadas con nuevas terapias. Aunque sepamos que fiebre alta y escalofrios no siempre son casuadas por una infección, la experiencia con esta paciente puede orientarnos a pensar en la posibilidad de neoplasia en un inmunosuprimido.


Traducción de:
The Girl with the Curl
Giuseppe Remuzzi, M.D., and Eliana Gotti, M.D.
Clinical problem-solving.
Volume 333:928-931 October 5, 1995 Number 14
The New England of Medicine


Conclusiones del Caso.

Esta paciente lúpica transplantada renal, con fiebre que comenzó 6 semanas después de recibir el injerto, plantea un ámbito adecuado para el repaso de las causas de fiebre prolongada en un paciente con inmunocompromiso.
Lógicamente en el caso de que el inmunocompromiso se deba a la administración de drogas tendientes a conservar un injerto, el approach diagnóstico debe ser rápido, y el tratamiento de la o de las probables causas debe ser instaurado sin dilaciones por dos motivos. El primero de ellos es la importancia que puede tener una infección oportunista librada a su evolución natural en un paciente inmunocomprometido, y el segundo, porque entre las causas posibles de fiebre, están el rechazo agudo del injerto. Por lo tanto es imperativo obtener información de la historia clínica y de los estudios complementarios lo más rápidamente posible para aumentar el nivel de inmunosupresión, en el caso de que el paciente esté cursando un fenómeno de rechazo, o establecer una adecuada cobertura antiinfecciosa en el caso de que la infección sea la responsable del cuadro.
La fiebre de origen tumoral es un “tercero en discordia” que se plantea en este contexto. Esta paciente tenía poco tiempo de transplantada para presentar un linfoma post transplante, pero sin embargo, ella había sido tratada con inmunosupresores desde hacía 3 años para controlar su glomerulonefritis lúpica.
Uno de los aspectos que se podrían destacar en el caso de esta paciente, es la trascendencia de un adecuado funcionamiento del sistema inmune tanto en la génesis del cáncer, como en el control del mismo una vez desencadenado el proceso proliferativo. No hay duda en este caso, de la relación causal del linfoma y la terapia inmunosupresora, así como tampoco hay dudas de que al disminuir el nivel de inmunosupresión, el sistema inmunológico de la paciene fue suficiente para controlar el proceso.
Visto de esta manera, la utilización de la quimioterapia en Oncología pareciera una forma rudimentaria de encarar el problema, que trata de erradicar la enfermedad a través de eliminar la proliferación monoclonal de células. Si en cambio pudiéramos desandar el camino de las mutaciones acumuladas, o de la pérdida de la vigilancia inmunológica, los tratamientos además de ser más efectivos, tendrían un basamento racional más adecuado.
Este caso pareciera ser un modelo perfecto de estrategia de "terapia" antineoplásica fisiopatológicamente racional.

Source Information
From the Ospedale Riuniti and the Mario Negri Institute for Pharmacological Research, Via Gavazzeni, 11, 24125 Bergamo, Italy, where reprint requests should be addressed to Dr. Remuzzi.
References
1) Collaborative DHPG Treatment Study Group. Treatment of serious cytomegalovirus infections with 9-(1,3-dihydroxy-2-propoxymethyl)guanine in patients with AIDS and other immunodeficiencies. N Engl J Med 1986;314:801-805.[Abstract]
2) Cohen J, Hopkin J, Kurtz J. Infectious complications after renal transplantation. In: Morris PJ, ed. Kidney transplantation: principles and practice. 3rd ed. Philadelphia: W.B. Saunders, 1988:533-73.
3) Penn I. Cancers complicating organ transplantation. N Engl J Med 1990;323:1767-1768.[Medline]
4) Hanto DW, Frizzera G, Gajl-Peczalska KJ, Simmons RL. Epstein-Barr virus, immunodeficiency, and B cell lymphoproliferation. Transplantation 1985;39:461-472.[Medline]
5) Morrison VA, Dunn DL, Manivel JC, Gajl-Peczalska KJ, Peterson BA. Clinical characteristics of post-transplant lymphoproliferative disorders. Am J Med 1994;97:14-24.[Medline]
6) Melosky B, Karim M, Chui A, et al. Lymphoproliferative disorders after renal transplantation in patients receiving triple or quadruple immunosuppression. J Am Soc Nephrol 1992;2:Suppl:S290-S294.[Medline]
7) Frizzera G. Atypical lymphoproliferative disorders. In: Knowles DM, ed. Neoplastic hematopathology. Baltimore: Williams & Wilkins, 1992:472-81.
8) Klein G. Epstein-Barr virus strategy in normal and neoplastic B cells. Cell 1994;77:791-793.[Medline]
9) Yao QY, Rickinson AB, Epstein MA. A re-examination of the Epstein-Barr virus carrier state in healthy seropositive individuals. Int J Cancer 1985;35:35-42.[Medline]
10) Straus SE, Cohen JI, Tosato G, Meier J. Epstein-Barr virus infections: biology, pathogenesis, and management. Ann Intern Med 1993;118:45-58. [Abstract/Full Text]
11) Knowles DM, Cesarman E, Chadburn A, et al. Correlative morphologic and molecular genetic analysis demonstrates three distinct categories of posttransplantation lymphoproliferative disorders. Blood 1995;85:552-565. [Abstract/Full Text]
12) Nalesnik MA, Jaffe R, Starzl TE, et al. The pathology of posttransplant lymphoproliferative disorders occurring in the setting of cyclosporine A-prednisone immunosuppression. Am J Pathol 1988;133:173-192.[Abstract]
13) Bernstein D, Baum D, Berry G, et al. Neoplastic disorders after pediatric heart transplantation. Circulation 1993;88:II-230.
14) Starzl TE, Nalesnik MA, Porter KA, et al. Reversibility of lymphomas and lymphoproliferative lesions developing under cyclosporin-steroid therapy. Lancet 1984;1:583-587.[Medline]
15) Garrett TJ, Chadburn A, Barr ML, et al. Posttransplantation lymphoproliferative disorders treated with cyclophosphamide-doxorubicin-vincristine-prednisone chemotherapy. Cancer 1993;72:2782-2785.[Medline]
16) Horn M, Phebus C, Blatt J. Cancer chemotherapy after solid organ transplantation. Cancer 1990;66:1468-1471.[Medline]

Ateneo Hospital Pintos 10/03/2010. Síndrome de Fitz-Hugh-Curtis.

05/02/10
Paciente femenina de 33 años que consulta a la guardia de este Hospital por dolor abdominal localizado en hipocondrio derecho y fosa lumbar derecha, de 6 días de evolución, fiebre y disuria intermitente.
Hace 1 mes aproximadamente refiere haber concurrido a la guardia por sintomatología similar. En esa oportunidad se solicitaron urocultivo y ecografía renal cuyos resultados aporta en esta consulta

Urocultivo:
BGN > 10.5 UFL/ml
E.Coli
Antibiograma:
Sensible a: nitrofurantoina, cefotaxima, ceftazidima
(Resistencia: AMS, TMP-SMZ, gentamicina, ciprofloxacina.

Ecografía Renal y Ginecológica
Ambos riñones de forma, tamaño, relación seno-parenquimatosa y córticomedular conservadas, con pequeñas refringencias en ambos senos compatibles con microlitiasis y/o secuela de infección urinaria que no producen dilatación del sistema calicial en el momento del estudio. Probable doble sistema pielocalicial derecho.
Útero en situación indiferente, de tamaño y ecoestructura habitual.(7,3 X 3,1X4,2).Línea endometrial delgada , regular. Ovarios de dimensiones y características normales, con sendas imágenes redondeadas de contenido líquido de 3,3 cm der y 3 cm izq

(05/02/10)
Laboratorio
G Rojos: 3.670.000/mm3 Hb: 11.2 gr/dl Hto: 32,5% Plaquetas: 273.000/mm3
G Blancos: 10.200/mm3 (77% PMN)
Test de Embarazo: negativo
Función hepática, renal, amilasa, ionograma: valores normales.

Ecografía Abdominal: normal al momento del examen.
La paciente se interna con diagnóstico de ITU complicada + Anemia.
Inicia tratamiento con ceftazima EV.

Evolución
Luego de 48 -72 hs de tratamiento, la paciente evoluciona afebril, con descenso de G Blancos (6900/mm3) pero continúa con dolor en hipocondrio derecho , puntos ureterales ,fosa iliaca homolateral, que aumenta a la palpación profunda ,siendo de mayor intensidad a la descompresión y puño percusión + .

IC con Urología, Ginecología y Cirugía.

Se solicitó TAC de Abdomen
Presunción diagnóstica: EPI con adherencias (peri -hepatitis ?)
ATB empírico: ceftazidima + metronidazol + doxiciclina.
Luego se rota a Gentamicina+metronidazol

Interconsulta Ginecología.
FUM: 06/02/10 RM: regular
G1 P0 A1
Palpación Monomanual: S/p ; OCE cerrado
Palpación Bimanual: útero en AVF, no se palpan anexos.
Interconsulta Urología
TAC de Abdomen.
Hígado, vesícula vía biliar, páncreas, bazo, suprarrenales, riñones, retroperitoneo, grandes vasos, y aparato gastrointestinal de características normales.
Pelvis: impresiona líquido libre interasas y fondo de saco de Douglas, con edema de pared intestinal a nivel de ileon. Imágen líquida parauterina derecha de 2,5 cm que impresiona anexial. Se sugiere valorar por eco-transvaginal.

Ecografía Transvaginal
Útero en AVF de tamaño y ecoestructura habitual.
Línea endometrial delagada de trayecto regular.
En anexo derecho “imagen en rosquilla” por lo que se sugiere descartar embarazo tubario vs absceso tubario. Imagen redondeada de contenido líquido de 2,5 cm en ovario izquierdo.
Pequeña cantidad de líquido libre en fondo de saco de Douglas y parauterino derecho.

Laboratorio
G rojos: 4.000.000/mm3. Hg: 11,6 gr/dl. Hto: 36,3%
Test de embarazo: negativo.

Laparoscopía Exploradora
Se constata líquido libre abdominal, se toman muestra para cultivo; Útero en AVF de 7x6x5 cm. Trompas congestivas; Formación quística de 4x5 cm en anexo izquierdo ; Se realiza quistectomía segmentaria y se envía a anatomía patológica.
Se observan gran cantidad de adherencias entre el hígado y la pared adbominal “en cuerdas de violín” Impresión laparoscópica perihepatitis por síndrome de Fitz-Hugh-Curtis.

Anatomía Patológica.
Material: resección de ovario izquierdo
Macroscopía: formación quística de 3 cm abierta de pared esclerosa interior lisa
Diagnóstico:Cistoma seroso simple
Post- operatorio de evolución favorable, fue dada de alta con ATB y seguimiento por consultorios externos de Ginecología.

Diagnóstico Final:
Infección Ginecológica.
Síndrome de Fitz-Hugh-Curtis.
Quiste de Ovario.


Conclusión del Ateneo.
Esta paciente de 33 años cursó un cuadro de infección urinaria por E coli, asociado probablemente a infección ginecológica, caracterizada por síndrome ureteral agudo, que cursaron sin tratamiento, ya que la paciente se hizo los estudios solicitados por guardia pero no retornó a la consulta sino hasta aproximadamente 1 mes después.
En la consulta llamaba la atención el intenso dolor en cuadrante superior derecho del abdomen, espontáneo y sobre todo a la palpación, lo que dificultaba hasta la respiración y los movimientos.
Se trató el cuadro inicialmente como una pielonefritis con lo que desapareció el cuadro febril, pero persistió el síndrome doloroso en región subhepática.
Con el hallazgo de la ecografía transvaginal consistente con infección en relación a trompa derecha, el antecedente de presunta uretritis de 1 mes de evolución se indicó laparoscopía con diagnóstico presuntivo de síndrome de Fitz.Hugh-Curtis de evolución subaguda/crónica. No se pudo realizar un correcto examen ginecológico con toma de muestras para cultivos ya que la paciente estaba menstruando durante la internación.
Los cultivos del líquido abdominal tomados durante la laparsocopía fueron negativos, haciendo la aclaración de que la paciente se encontraba desde hacía varios días con triple esquema ceftazidima-metronidazol-doxiciclina.
El hallazgo de la laparoscopía, de adherencias “en cuerdas de violín” confirmaron el síndrome de Fitz-Hugh-Curtis en etapa crónica.
No se pudo determinar etiología aunque sospechamos Chlamydia trachomatis, dado la respuesta espectacular al agregado de doxiciclina.


Síndrome de Fitz- Hugh-Curtis.


El síndrome de Fitz-Hugh-Curtis (SFHC) fue descripto por dichos autores en el año 1920 y consiste en un cuadro doloroso en el cuadrante superior derecho del abdomen, ocasionado por una inflamación de la cápsula hepática (“Glissonitis”) o el diafragma, secundaria a infección ascendente desde una enfermedad pélvica inflamatoria (EPI).
Descripto inicialmente asociado a Neisseria gonorrhoeae, la causa prevalente hoy es la infección por Chlamydia trachomatis en una relación de 5 a 1.
La infección asciende desde la pelvis hasta la cápsula hepática y el diafragma, probablemente a través del líquido intraabdominal ascendiendo por el espacio parieto-cólico derecho hasta los espacios subfrénico, y subhepático.

Frecuencia
La frecuencia estimada es de entre 15% a 30% de las pacientes con EPI.

Sexo.
Generalmente femenina aunque hay algunos casos descriptos en hombres.

Manifestaciones Clínicas
El SFHC cursa por dos etapas llamadas aguda y crónica

Fase Aguda.
Se inicia en forma aguda, con intenso dolor en el hipocondrio derecho, predominantemente en el reborde hepático inferior. En ocasiones se irradia al hombro derecho. Tiene algunas características pleuríticas, aumenta con la tos, el estornudo, con la maniobra de Valsalva, y con todas las maniobras que aumenten la presión intraabdominal, o con los movimientos.
Puede haber náuseas, vómitos, hipo, escalofrios, fiebre, sudoración, cefalea, y malestar general.
Puede haber simultáneamente síntomas de EPI , aunque no están necesariamente presentes.

Fase Crónica.
Se caracteriza por persistencia del dolor aunque generalmente de menor intensidad asociado a la disminución del resto de los síntomas de la etapa aguda.

Examen Físico.
Si no existe una sintomatología de EPI simultáneamente al SFHC el diagnóstico es difícil y se realiza por exclusión de otras causas.
No hay elementos típicos o patognomónicos en el examen físico. El diagnóstico es inferido por los síntomas y los cultivos positivos para gonococo o chlamydia.
La auscultación de la región del borde hepático puede revelar un frote.

Causas
Como se dijo el SFHC puede ser causado por infección por C trachomatis o N gonorrhoeae


Diagnóstico Diferencial
Puede confundir por el tipo y la localización del dolor con un sinnúmero de entidades médicas. Su similitud con la colecistitis aguda ha hecho que algunos la denominen “seudocolecistitis”. También se puede confundir con apendicitis aguda, colelitiasis, hepatitis viral, cólico renal, pancreatitis aguda o crónica, neumonía, embolia pulmonar, carcinoma adrenal, trauma abdominal, embarazo ectópico, pielonefritis, pileflebitis, peritonitis, absceso subfrénico.

Laboratorio.
Los estudios de laboratorio tienden a confirmar EPI. Se deben realizar cultivos de flujo cervical para gonorrea o chlamydia.
Suele haber un recuento de glóbulos blancos elevados con neutrofilia y desviación a la izquierda, y eritrosedimentación acelerada.
El hepatograma no suele estar alterado ya que el SFHC no afecta el parénquima hepático.
El laboratorio sirve también para descartar otras situaciones. Por ello se solicitan amilasa y lipasa para descartar pancreatitis, o enfermedad biliar, enzimas hepáticas para descartar hepatitis, análisis de orina y urocultivos para descartar infecciones de la vía urinaria y urolitiasis, SOMF para descartar perforación de úlcera péptica.

Imágenes.

Ultrasonografía. A veces pueden verse las adherencias que indican lesiones perihepáticas, sobre todo en presencia de líquido abdominal.

TAC. Es útil para detectar colecciones intraabdominales, y ayuda en la exclusión de otras patologías.

Radiografía de Tórax.
El hemidiafragma derecho puede estar elevado.
Ayuda en la exclusión de neumoperitoneo.

Procedimientos.

Laparoscopía Diagnóstica.
Es el gold standard para establecer el diagnóstico.
La mayoría de los diagnósticos se realizan después de la visualización directa de la cápsula hepática. Durante la fase aguda, se observa inflamación del peritoneo y de la cápsula hepática, con un exudado grisáceo y descamativo o granular.
Durante la fase crónica se ven las adherencias clásicas en “cuerdas de violín” desde la cápsula hepática hasta la pared abdominal o hasta el diafragma. (imagen)

Imagen. Típicas adherencias en “cuerdas de violín” ("Violin-string" adhesions”) del SFHC crónico.

Tratamiento
Los ATB son la piedra angular del tratamiento del SFHC, el mismo es el mismo que el de la EPI.
En general el tratamiento puede ser realizado en forma ambulatoria, excepto que la paciente sea HIV positiva, que exista absceso tubo-ovárico, que presente náuseas o vómitos que dificulten la ingesta de ATB o la correcta hidratación oral, en caso de embarazo, o en caso de fracaso de tratamiento ambulatorio.

Tratamiento Quirúrgico
La laparoscopía es el gold standard diagnóstico.
La lisis de las adherencias para aliviar el dolor es discutible.




Fuente
Suzanne Moore Shepherd, MD, MS, DTM&H, FACEP, FAAEM, Associate Professor, Department of Emergency Medicine, Hospital of the University of Pennsylvania; Director of Education and Research, PENN Travel Medicine.

Presentó la Dra. María de los Ángeles Pomilio.
Residente de Clínica Médica Segundo Año.
Hospital Municipal de Azul.

Mujer de 56 Años con Vértigo y Ataxia Rápidamente Progresivos.

Una mujer de 56 años fue admitida en el hospital debido a vértigo y ataxia rápidamente progresivos.
La paciente había estado bien hasta hacía aproximedamente 10 semanas antes de la admisión, cuando comenzó a presentar mareos ocasionales y náuseas, seguido durante las siguientes semanas por incremento del vértigo posicional y vómitos severos. Se administraron agentes antieméticos, con lo cual se resolvieron los vómitos, y mejoraron los mareos. Posteriormente se instalan palabra arrastrada, ataxia rápidamente progresiva, y dificultad en la marcha.
Aproximadamente 6 semanas antes de la internación, la paciente vió a un clínico en otro hospital. Se le realizó una RMN de cráneo que mostró una señal aumentada en T2 en la suatancia blanca periventricular que se interpretó como isquemia o desmielinización. Una TAC de cerebro no mostró lesiones. Se inició terapia con warfarina que fue rápidamente suspendida debido a que los estudios de coagulación arrojaron resultados supraterapéuticos. Se le infundió plasma fresco congelado, y los resultados de los tests de coagulación volvieron a lo normal. Un test para anticoagulante lúpico fue negativo Un estudio completo de sangre, nivel de proteínas séricas, electrolitos, calcio, fósforo, y resultados de tests hepáticos y renales fueron todos normales. Una punción lumbar reveló una presión normal de apertura; los resultados de los análisis del líquido cefalorraquídeo se muestran en la Tabla 1. No se vieron microorganismos en las tinciones ni en los cultivos; un test de antígeno criptocóccico, y una PCR para virus del herpes simplex fueron ambos negativos. Tests para HIV 1 y 2, FAN, y VDRL fueron negativos.

Tabla 1. Resultados del test de Líquido Cefalorraquídeo.

Clickear sobre la Tabla para ampliarla.







Una semana más tarde, una segunda RMN mostró una nueva, y pequeña área linear de aumento de la señal en la región de la protuberancia en FLAIR (fluid-attenuated inversion recovery). Una angio RMN de las arterias carótidas reveló una variante anatómica de la arteria vertebral izquierda, leves irregularidades de la arteria basilar sin evidencias de oclusión, y menos de 15% de estenosis de las arterias carótidas. Un curso de tratamiento de 3 días con altas dosis de metilprednisolona fue administrado, seguido por un descenso lento de la dosis, sin obtener mejoría.
Aproximadamente 3 semanas antes de la internación, la paciente fue evaluada en un consultorio de neurología en otro hospital. En el examen ella estaba sentada en una silla de ruedas y tenía un temblor de cabeza y cuello, hipoafectividad, y una palabra severamente disártrica. Ella estaba alerta y orientada, con alguna dificultad en llevar a cabo órdenes en múltiples pasos. Los tests visuales revelaron seguimiento disminuído, y movimientos sacádicos. Los movimientos alternantes de las manos estaban severamente enlentecidos, había leve debilidad flexora en la cadera y paratonía; la fuerza y el tono muscular eran normales. El test dedo-nariz reveló severa dismetría bilateralmente, y el test talón rodilla no pudo ser llevado a cabo. La paciente era incapaz de caminar. Los reflejos eran normales.
Una semana antes de la internación, una TAC de tórax reveló un mínimo engrosamiento pleural en el pulmón derecho, bandas de atelectasias subsegmentarias o fibrosis en el seno costofrénico posterior derecho, y una cisura oblicua en el pulmón izquierdo. La mamografía y la TAC de abdomen y pelvis no mostraron anormalidades.
Una semana más tarde, la paciente vió a un neurólogo de este hospital. Sus síntomas neurológicos se habían mantenido estables las 2 semanas previas.
Ella tenía hipertensión e hipercolesterolemia. Sus antecedentes médicos incluían un antecedente de otitis media, 7 años antes, y ligadura de trompas bilateralmente. No tomaba alcohol, y había dejado de fumar 20 años antes. Estaba casada, y tnía una hija de 35 años en buen estado de salud. Su madre había tenido cáncer de mama en su octava década, y su padre tenía enfermedad de Parkinson. No había antecedentes familiares de esclerosis múltiple. Sus medicamentos incluían atorvastatin, aspirina, hidroclorotiazida, con prometazina según necesidad para los mareos.
Los signos vitales eran normales. La paciente estaba alerta y orientada, con temblores y tartamudeo en su discurso. El score del Mini-Mental State Examination fue de 27 (el score más alto posible es 30), con pérdida de puntos en cálculo y en recordar 2 de 3 objetos a los 5 minutos de habérselos nombrado. Había dificultad en la pronunciación de la letra K, y el reflejo deglutorio estaba disminuído. El primer nervio craneal (olfatorio) no fue testeado; los nervios craneales II a VII estaban intactos. El examen motor y de sensibilidad eran normales; los reflejos estaban 2+ a 3+ en forma generalizada. Había una marcada dismetría y disdiadococinesia en los brazos, y había dificultad con la amplitud y velocidad de los movimientos finos de los dedos y con el control de los movimientos durante el examen de la fuerza. El examen de las piernas reveló dismetría. La paciente era incapaz de mantenerse parada a menos que tuviese ayuda, y era incapaz de caminar. No había respuesta a la estimulación plantar. El resto del examen físico era normal.
La paciente fue admitida a este hospital ese día. Un análisis completo de sangre, tiempo de protrombina y tiempo parcial de tromboplastina, tests de función hepática y renales , y niveles séricos de electrolitos, inmunoglobulinas, CA 125, CA19-9, CEA, tiroxina, TSH fueron normales; quedaron pendientes otros resultados adicionales.
En el 2º día de internación, una RMN reveló una masa, de 12 mm de diámetro en la región inferior de la mama izquierda. Una TAC tóraco abdominal mostró cambios grasos focales en el hígado, y un nódulo de 11 mm de diámetro en la glándula adrenal izquierda que impresionaba como adenoma; no se vieron otras anormalidades.

Una ecografía de pelvis no mostró alteraciones.
El 4º día de internación, una RMN de cerebro mostró moderada pérdida de volumen en hemisferios cerebelosos sin evidencias de señales anormales en T2, o en la difusión. Había múltiples focos de hiperintensidad en T2 en la sustancia blanca, con un sutil realce con gadolinio en la corona radiata derecha. Dos días más tarde, un PET scan (positron-emission tomographic) mostró focos hipermetabólicos en ambas axilas, y en una vértebra dorsal baja, aproximadamente D10. Sin embargo, una revisión de la TAC de tórax obtenida antes en esta misma hospitalización, no mostró masas o adenopatías en las regiones axilares. La electroforesis proteica sérica reveló un patrón anormal, con una banda de muy baja concentración, identificada como un componente M (monoclonal) de IgG kappa. En el 7º día de hospital, una biopsia de una masa sólida hiperecoica de la mama izquierda, llevada a cabo bajo control ultrasonográfico, reveló tejido mamario atrófico sin células malignas. Al día siguiente, una biopsia escisional de la lesión de la mama izquierda reveló un fibroadenoma mixoide, sin evidencias de cáncer.
Ese mismo día se recibió el resultado de un test, que fue diagnóstico.

Diagnóstico Diferencial:

Dr. Josep Dalmau: Puedo ver los estudios de imágenes?

Dr. R. Gilberto Gonzalez: La RMN obtenida en la internación de la paciente en este hospital reveló evidencias de atrofia cerebelosa y del tronco cerebral, con señales anormales en la sustancia blanca. Una imagen sagital en la línea media en T1 del cerebro (Figura 1 A) muestra atrofia del vermis cerebeloso con cisuras prominentes. Imágenes en T2 a través de la fosa posterior mostró pérdida de tejido en el cerebelo, con expansión del líquido cefalorraquídeo a la fosa posterior, y agrandamiento del cuarto ventrículo. Los hemisferios cerebelosos, vermis, y protuberancia eran pequeños. En el cerebro, habían focos dispersos de hiperintensidad en T2 en la sustancia blanca subcortical. La anormalidad de señal más grande era un foco de 8 mm de diámetro en la corona radiata que mostraba un sutil realce de las imágenes obtenidas después de la administración de material de contraste.

Figura 1. Estudio de Imágenes.
Una RMN sagital en T1 (Panel A) muestra atrofia del vermis cerebeloso (flecha). Un PET obtenido después de la administración de 18F-fluorodeoxiglucosa (Panel B) muestra un pequeño foco de captación en axila izquierda y uno levemente más grande en axila derecha (flecha). Un PET de seguimiento obtenido 4 meses más tarde (Panel C) muestra una captación anormal del trazador en la región de la axila derecha y pared torácica (flecha).

Un PET scan con 18F-fluorodeoxiglucosa obtenido el sexto día mostró tres focos anormales, uno en cada axila (Figura 1 B) y el tercero en una vértebra dorsal, aproximadamente D10.
Dr. Dalmau: En esta paciente adulta, sin antecedentes de inmunodeficiencia, el desarrollo subagudo de un síndrome predominantemente cerebeloso con alteraciones inflamatorias en el líquido cefalorraquídeo con focos hipermetabólicos en un PET scan corporal total estrecha la lista de diagnósticos diferenciales a unos pocos trastornos. Los diagnósticos que podrían haber sido considerados antes del PET se muestran en la Tabla 2. La ausencia de alcoholismo y deficiencias nutricionales, el curso rápido de la enfermedad, los hallazgos inflamatorios en el líquido cefalorraquídeo, los cambios atróficos en las regiones sintomáticas de la RMN, y los hallazgos del PET, solos o en combinación, descartan la mayoría de esos trastornos.

Tabla 2. Causas Posibles de Ataxia Cerebelosa Rápidamente Progresiva en Pacientes Inmunocompetentes.

Enfermedad Cerebrovascular.
El desarrollo rápido de disartria y ataxia y la presencia de factores de riesgo para enfermedad cerebrovascular, sugirieron inicialmente stroke en el sistema vértebro-basilar. Se comenzó un tratamiento con warfarina, pero se notó un efecto supraterapéutico por lo que se suspendió este tratamiento. Se descartó la presencia de un anticoagulante lúpico. Estos hallazgos no descartan la posibilidad de una tendencia subclínica a la fibrinolisis, que ocurre en algunas condiciones malignas. (1) En esta paciente, el resultado de la angio-RMN descartó oclusión vascular, y los hallazgos en el líquido cefalorraquídeo sugieren otras causas en lugar de stroke.

Enfermedades Desmielinizantes.
La paciente fue tratada con corticosteroides, probablemente debido a que se pensó en enfermedad desmielinizante. Los pacientes con esclerosis múltiple, tienen un promedio de edad al momento del diagnóstico, de 30 años. Esta mujer tiene 56 años, y no tiene antecedentes de déficits neurológicos, ni visuales. Los hallazgos en la RMN en T2 son más sugestivos de enfermedad isquémica de pequeños vasos. El nivel elevado de proteína básica de mielina en el líquido cefalorraquídeo, puede ocurrir en diversos trastornos además de la esclerosis múltiple (2), y puede ocurrir también en síndromes paraneoplásicos. Este hallazgo, asociado a la mala respuesta a los corticoides no sostiene el diagnóstico de esclerosis múltiple.

Sarcoidosis.
La sarcoidosis debe ser incluída en la lista de diagnósticos diferenciales. Sin embargo, los síntomas de sarcoidosis no son tan agudos como los de esta paciente, y los nervios craneales, las meninges basales, el hipotálamo, y la región pituitaria están comprometidos frecuentemente en la sarcoidosis, y no es el caso de esta paciente. Una TAC de tórax es anormal en 60 a 70% de los pacientes con sarcoidosis. En esta paciente, la ausencia de tales hallazgos, y el nivel normal de enzima convertidora de angiotensina en el líquido cefalorraquídeo, argumentan contra el diagnóstico de sarcoidosis. (3)

Síndromes Paraneoplásicos que afectan el Sistema Nervioso Central.
Yo sospecho que esta paciente tiene una complicación neurológica de un cáncer. El compromiso metastásico del sistema nervioso central es improbable, dada la ausencia de alteraciones que realcen con contraste en fosa posterior. Tumores raros tales como linfomas intravasculares (4), y las llamadas “encefalitis carcinomatosas” causadas por metástasis miliares (5) pueden no presentar realce con contraste en las imágenes ni efecto de masa, pero el síndrome predominantemente cerebeloso en esta paciente, asociado a las alteraciones del líquido cefalorraquídeo no sostienen estos diagnósticos.
Los trastornos paraneoplásicos pueden afectar cualquier parte del sistema nervioso central, y son considerados inmuno-mediados. (6) La probabilidad de que un trastorno sea paraneoplásico depende del síndrome clínico del paciente (por ejemplo degeneración cerebelosa, o encefalitis límbica), y de que se detecten anticuerpos, y por supuesto un tumor. (7) En el 60% de los pacientes con trastornos paraneoplásicos, los síntomas neurológicos preceden al diagnóstico de cáncer; la ausencia de cáncer conocido en esta paciente es por lo tanto, típica. Se ha postulado la hipótesis de que la respuesta inmune antitumoral pueda contribuir al escaso desarrollo del tumor original y a su pequeño tamaño, lo que dificulta su detección. (8)La combinación de TAC y PET facilitan la detección de esos tumores. (9)

Características Inmunológicas de los Síndromes Paraneoplásicos.
Las respuestas inmunes asociadas a los síndromes paraneoplásicos se muestran en la Tabla 3. Los anticuerpos parecen ser necesarios pero no suficientes para causar disfunción neurológica, y la respuesta de las células T está también involucrada. (10,11,12) En esta paciente, la identificación de cualquiera de los anticuerpos listados en la Tabla 3 confirmaría el diagnóstico de síndrome paraneoplásico; dependiendo del anticuerpo identificado, este hallazgo dirigiría la búsqueda del tumor. (6) En aproximadamente 40% de los pacientes, no se identifican anticuerpos. (13)

Tabla 3. Anticuerpos Asociados con Degeneración Cerebelosa Paraneoplásica

Características Clínicas de la Degeneración Cerebelosa Paraneoplásica.
El desarrollo de degeneración cerebelosa paraneoplásica es usualmente rápida, llevando al paciente a una severa discapacidad en el término de días a semanas. (14) La presentación de esta paciente es típica, comenzando con mareos, vértigo, y náuseas que pueden sugerir un problema vestibular periférico. Esos síntomas son seguidos de ataxia de tronco y miembros, oscilopsia (sensación subjetiva de que los objetos se mueven) variable, visión borrosa, diplopia, nistagmo, disartria, temblor, y a veces disfagia. Las alteraciones oculomotoras pueden ser complejas debido a que siempre hay algún grado de compromiso del tronco cerebral en los estudios de autopsias. (15) Las características clínicas en esta paciente indican disfunción cerebelosa predominante; la alteración del reflejo faríngeo sin otras alteraciones de los nervios craneales sugiere compromiso leve del tronco cerebral. Leves déficits cognitivos y de la memorias, detectados durante el examen, ocurren en 20% de los pacientes con degeneración cerebelosa paraneoplásica. (14)
Las alteraciones en el líquido cefalorraquídeo son sugestivas de proceso inflamatorio o inmunomediado; alteraciones similares se encuentran en pacientes con degeneración cerebelosa paraneoplásica. Los anticuerpos paraneoplásicos antineuronales nucleares (anticuerpos anti-Hu y anti-Ri) no fueron detectados en el líquido cefalorraquídeo de esta paciente; no sabemos si se hicieron tests para otros anticuerpos en esta paciente.
Los dos anticuerpos que tienen mayor especificidad para disfunción cerebelosa son los anticuerpos anti Yo (16,17) y anti Tr. (18) El resto de los anticuerpos listados en la Tabla 3 están asociados con síndromes que frecuentemente afectan otras áreas del sistema nervioso además del cerebelo, o son raramente detectados en pacientes con síndromes paraneoplásicos (por ejemplo mGluR1).
En la mayoría de los pacientes con síndromes degeneración cerebelosa paraneoplásica, la RMN es normal en estadios tempranos, como ocurrió en este caso. (13,14,16,19) La alteración en el FLAIR en tronco cerebral puede estar relacionada con inflamación transitoria, que ocurre en el hipocampo en pacientes con encefalitis límbica. (20) EL realce sutil en la corona radiata sugiere telangiectasia, y las alteraciones en T2 son probablemente hallazgos inespecíficos de enfermedad isquémica de pequeños vasos.

Tumores Asociados a Síndromes Paraneoplásicos del Sistema Nervioso Central.
Que neoplasia es responsable de la enfermedad de esta paciente? A su edad, los tumores más frecuentemente asociados a degeneración cerebelosa son: el cáncer de ovario, mama, pulmón y linfoma. (13,14,16,19) La ausencia de síntomas abdominales, los resultados negativos de los marcadores tumorales, y la distribución de los hallazgos del PET scan, no son sugestivos de cáncer de ovario. La paciente tiene familiar de cáncer de mama, y existe una débil evidencia de que un fibroadenoma de mama sea un factor de riesgo para cáncer. (21) Sin embargo, el compromiso axilar bilateral y una metástasis en D10 serían una inusual presentación de un cáncer de mama. Un pequeño foco de captación de 18 F-fluorodeoxiglucosa en la axila en el lado de la inyección de dicho material radiactivo, puede ocasionar una infiltración radiactiva que puede ocasionar resultados falsos positivos. (22)
El cáncer de pulmón, particularmente el cáncer de pequeñas células, es el cáncer que más frecuentemente se asocia a síndromes paraneoplásicos del sistema nervioso central. Esos síndromes pueden manifestarse por disfunción cerebelosa, que puede mantenerse aisladamente o progresar al compromiso de otras partes del sistema nervioso central (encefalomielitis) y a menudo se asocia a anticuerpos anti-Hu. (23) Alrededor del 40% de los pacientes con cáncer de pulmón de células pequeñas y degeneración cerebelosa sin anticuerpos anti-Hu, tienen anticuerpos contra los canales de calcio disparados por voltaje, que también están presentes en el síndrome miasteniforme de Eaton-Lambert. (24) Excepto por leve debilidad proximal en las piernas, esta paciente no tuvo síntomas sugestivos de síndrome de Eaton-Lambert. El antecedente remoto de tabaquismo, la ausencia de alteraciones en el pulmón y en el mediastino en el PET scan, y la ausencia de anticuerpos anti-Hu hacen que el diagnóstico cáncer de pulmón sea muy improbable.
Los linfomas son los siguientes tumores más frecuentes asociados a degeneración cerebelosa paraneoplásica. La distribución de los hallazgos del PET y la presencia de un componente M IgG kappa puede sugerir linfoma no-Hodgkin, aunque este último hallazgo sucede en 1% de la población sana. Una gamapatía monoclonal IgG es típica de mieloma múltiple, pero este tumor, raramente está asociado a degeneración cerebelosa, y no afecta ganglios axilares. Los pacientes con degeneración cerebelosa y linfoma de Hodgkin tienen anticuerpos anti-Tr, (18)mientras que aquellos con linfomas no-Hodgkin raramente tienen algún anticuerpo de los que se conocen que producen degeneración cerebelosa paraneoplásica. (25) Además, de la degeneración cerebelosa, esta paciente puede haber tenido coagulopatía paraneoplásica que contribuyó al efecto supraterapéutico de la warfarina. La coagulopatía puede ocurrir en asociación con diversos tipos de cáncer o neoplasias de células-B. (1) El nivel sérico de LDH en esta paciente no está detallado, pero un nivel elevado apoyaría el diagnóstico de linfoma.

Resumen.
Creo que el diagnóstico en este caso es un síndrome paraneoplásico con degeneración cerebelosa predominante. El cáncer de mama asociado a anticuerpos anti-Yo sería mi primer diagnóstico. El procedimiento diagnóstico probablemente sea una biopsia de la lesión de la axila derecha o de la lesión del cuerpo vetebral de D10 detectado por PET scan.

Dr. Nancy Lee Harris (Patología): Dr. Batchelor, podría usted resumirnos su opinión, y decirnos que tests adicionales fueron realizados?

Dr. Tracy T. Batchelor (Neuro-oncología): En esta paciente, se sospechó fuertemente el diagnóstico de degeneración cerebelosa. Se recibió el resultado del test de anticuerpos anti-Yo llevado a cabo en el primer hospital, siendo su resultado positivo. Nosotros repetimos el panel de anticuerpos paraneoplásicos.

Diagnóstico Clínico.
Síndrome paraneoplásico con degeneración cerebelosa predominante.

Diagnóstico del Dr. Josep Dalmau.

Síndrome paraneoplásico con degeneración cerebelosa paraneoplásica, probablemente asociados a anticuerpos anti-Yo y cáncer de mama primario.

Discusión Patológica

Dr. Batchelor: Una batería de tests para anticuerpos MaTa, CV2/CRMP5, anticuerpos antineuronal nuclear (Hu, Ri), anticuerpos anti-CAR, y anticuerpos anti canales de calcio activados por voltaje (asociados al síndrome miasteniforme de Eaton-Lambert) se recibieron del laboratorio, siendo todos ellos negativos. Un test para anticuerpos anti células de Purkinje (Yo) fue positivo.
Un ensayo de 5 días de inmunoglobulinas intravenosas no condujo a mejoramiento en la condición neurológica de la paciente, y fue dada de alta a un centro de rehabilitación el día 12. Dada la preocupación por un cáncer de ovario oculto, se llevó a cabo una histerectomía laparoscópica con salpingo-ooforectomía fueron llevadas a cabo dos meses después del alta; no se encontró tumor maligno. Nosotros repetimos entonces la TAC y el PET scan.

Dr. Gonzalez: Un PET scan obtenido 4 meses después del PET inicial reveló anormalidades en la axila derecha y pared torácica. (Figura 1 C). Había todavía una anormalidad en la vértebra D10. La axila izquierda no mostraba alteraciones. La TAC mostró la presencia de un ganglio aumentado de tamaño, de 1,4 cm de diámetro en la axila derecha, que realzaba con la inyección del material de contraste.

Dr. Melinda F. Lerwill: La escisión de un ganglio axilar derecho reveló una neoplasia maligna pobremente diferenciada (Figura 2A); las células malignas eran grandes, con abundante citoplasma eosinofílico, y marcado pleomorfismo nuclear (Figura 2 B). El diagnóstico diferencial incluía carcinoma, linfoma y melanoma.
Los estudios inmunohistoquímicos mostraron que las células tumorales eran positivas para citoqueratina, sosteniendo el diagnóstico de carcinoma, y negativos para el marcador linfoide antígeno común leucocitario y el marcador de melanoma S-100. Las células tumorales eran positivas para citoqueratina 7, y negativas para citoqueratina 20, un perfil común a carcinomas de sitios diversos, incluyendo mama, pulmón, y ovario. Las células eran difusamente positivas para la “proteína del fluido de la enfermedad quística” (GCDFP-15) (Gross cystic disease fluid protein-15 ) (Figura 2C), un marcador de diferenciación apócrina, que se expresa en 62 a 77% de los carcinomas de mama, así como de glándulas salivales y tumores anexiales de piel. (26)
La proteína del fluido de la enfermedad quística-15 es sólo raramente positivo en otros cánceres, y es por lo tanto un marcador fuertemente específico de cáncer originado en mama, habiendo descartado tumor en glándulas salivales y anexos cutáneos.
Una conjunción de cuadro clínico, y hallazgos inmunohistoquímicos en este caso sostienen el diagnóstico de carcinoma de mama metastásico. El tumor no expresaba ni receptores de estrógenos ni de progesterona, pero mostraban sobreexpresión 3+ de Her-2/neu (Figura 2D).




Figura 2. Biopsia de Ganglio Axilar Mostrando Compromiso Tumoral Difuso.
La mayor parte de la arquitectura del ganglio está borrada por un infiltrado difuso de células tumorales grandes (Panel A, hematoxilina y eosina). Las células tumorales tienen abundante citoplasma eosinofílico, núcleos pleomórficos, y macronucléolos (Panel B, hematoxilinay eosina).
Ocasionales células contienen vacuolas intracitopasmáticas (Panel B flecha), aumentando la posibilidad de que la células contengan mucina y sugiriendo el diagnóstico de carcinoma metastásico. Las células tumorales muestran tinción citoplasmática difusa para la proteína del fluido de la enfermedad quística-15 (Panel C, tinción de inmunoperoxidasa para proteína del fluido de la enfermedad quística-15), hallazgo visto en mama, glándulas salivales, y cánceres anexiales de piel). La mayoría de las células tumorales muestran fuerte tinción de inmunoperoxidasa para HER-2/neu, constituyendo un score 3+ de sobreexpresión (Panel D).


Menos de 1% de las pacientes con cáncer de mama se presentan con metástasis axilares como primer manifestación de enfermedad. (27) La evaluación clínica y radiográfica de las mamas, a menudo no muestra alteraciones en estas pacientes, aún con el uso de RMN. (27,28) Un carcinoma primario, es detectado en el examen patológico de la mama en 50 a 80% de los casos, (27) a veces meses a años después de que las metástasis axilares son detectadas. En casi dos tercios de los casos en que las metástasis axilares son la primer indicación de cáncer de mama, el carcinoma es pobremente diferenciadado, tiene un patrón de crecimiento difuso, y está compuesto por abundantes células grandes con abundante citoplasma eosinofílico, núcleos pleomórficos, y macronucléolos, todos hallazgos presentados por el tumor de esta paciente. (29)

Dr. Harris: Dr. Schmahmann, podría comentarnos la evolución de esta paciente?

Dr. Jeremy D. Schmahmann (Neurología): Yo ví a esta paciente durante su primera admisión, y la noté golpeada por el deterioro mental combinado con déficit cambiantes en la esfera de la memoria, disminución de la fluidez verbal, limitación del aprendizaje verbal y memoria inmediata afectada con apatía. Dado el componente cerebeloso, la presencia de anticuerpos anti-Yo, y la ausencia de afectación demostrada de los hemisferios cerebrales, yo interpreté el cuadro como un síndrome cognitivo afectivo cerebeloso. (30) Este trastorno neuroconductual se caracteriza por déficits en la performance de las esferas ejecutiva, visuo-espacial, y lingüística, con desorden en la regulación del afecto. El tratamiento con sertralina mejoraron el humor y el comportamiento. El reconocimiento de el síndrome cognitivo afectivo cerebeloso en este caso fue así clínicamente relevante, ya que el tratamiento del mismo permitió mejorar su calidad de vida.

Dr. David P. Ryan (Oncología-Médica): Los marcadores tumorales fueron repetidos; el nivel de CA 15-3 fue de 45 U/ml (normal 0 a 30), y el nivel de CEA fue de 14,8 ng/ml (normal menos de 3,4). Se repitió la RMN que mostró pérdida progresiva de volumen cerebeloso. La paciente fue tratada con vinorelbina y trastuzumab por 6 meses. El seguimiento por TAC mostró regresión completa de las alteraciones de la axila y de la pared torácica, sin nueva enfermedad metastásica; los niveles de los marcadores tumorales volvieron a sus valores normales. Sin embargo, el status neurológico de la paciente se mantuvo sin cambios. Dos años más tarde del comienzo de sus síntomas, ella permanecía libre de cáncer, aunque su status neurológico no mejoró, aunque no se deterioró más.

Un clínico: El tumor de estos pacientes expresan antígeno Yo?

Dr. Dalmau: Si, el tumor en pacientes con anticuerpos anti-Yo expresan antígeno Yo. (31)

Dr. Robert H. Brown, Jr. (Neurología): Cuales son las proteínas a los que el anticuerpo está dirigido? Hay alguna correlación entre la distribución en sistema nervioso central y el fenotipo del síndrome paraneoplásico?

Dr. Dalmau: En la mayoría de estos síndromes, los antígenos han sido identificados, y los genes clonados. (32) El antígeno Yo es una proteína citoplasmática llamada CDR2 que interactúa con c-Myc. La proteína es expresada predominantemente en las células de Purkinje del cerebelo, y las grandes neuronas del tronco cerebral. Hay estudios que sugieren que CDR2 secuestra a c-Myc en el citoplasma, y down-regula su actividad. La disrupción de esta interacción por los anticuepos anti-Yo puede aumentar la actividad de c-Myc, llevando a la apoptosis de las células de Purkinje. Los anticuerpos pueden por lo tanto jugar un rol patogémico inicial, aunque se cree que las células T son responsables de la respuesta inmune y el factor patogénico fundamental en la degeneración neuronal. (33)

Diagnóstico Anatómico.
Degeneración cerebelosa paraneoplásica debida a anticuerpos anti-Yo.
Carcinoma pobremente diferenciado, afectando ganglio de axila derecha, consistente con metástasis de cáncer primario de mama (receptor estrogénico y de progesterona negativos, con sobreexpresión de HER2/neu).

Traducción de:
Case 4-2007 — "A 56-Year-Old Woman with Rapidly Progressive Vertigo and Ataxia"
Josep Dalmau, M.D., Ph.D., R. Gilberto Gonzalez, M.D., Ph.D., and Melinda F. Lerwill, M.D
Volume 356:612-620 February 8, 2007 Number 6
The New England Journal of Medicine



CASE RECORDS OF THE MASSACHUSETTS GENERAL HOSPITAL

Fuente.
From the Division of Neuro-oncology, Department of Neurology, Hospital of the University of Pennsylvania, University of Pennsylvania, Philadelphia (J.D.); the Departments of Radiology (R.G.G.) and Pathology (M.F.L.), Massachusetts General Hospital, Boston; and the Departments of Radiology (R.G.G.) and Pathology (M.F.L.), Harvard Medical School, Boston.


Conclusiones del Caso
Esta mujer de 56 años en buen estado de salud 2 meses y medio antes, comenzó con cuadro de vértigo, náuseas, y vómitos, seguidos de severa ataxia que en pocas semanas la confinaron a silla de ruedas, configurando un síndrome cerebeloso de evolución subaguda.
Depués de descartar rápidamente las principales causas de síndrome cerebeloso en base a la historia clínica de la paciente (Tabla 2) surge rápidamente la probabilidad de que el mismo esté ocasionado por un síndrome paraneoplásico.
La localización del tumor primario nunca fue realizada, y la sospecha de la localización mamaria, surge del propio síndrome paraneoplásico, descripto en cáncer de mama, la presencia de metástasis axilares derechas con histología que, aunque altamente indiferenciada, es compatible con cáncer de mama, y la inmunohistoquímica del material tumoral, que aunque no expresaba receptores de estrógenos ni progesterona, tenía sobreexpresión de Her-2/neu. Sin embargo, el tumor primario de mama no fue visto en mamografías, ecografías, RMN ni en el PET!!! De hecho, el caso nunca ameritó realizar mastectomía, y la paciente parece no tener evidencias de actividad de su enfermedad de base después del tratamiento con anticuerpos contra el factor de crecimiento epidérmico humano (trastuzumab) asociado a quimioterapia.
A pesar de que hay discusión al respecto, es evidente, que la fuerte respuesta inmunológica disparada por el tumor, hace que este sea objeto de la misma también, y sus posibilidades de crecimiento o diseminación se vean acotadas. Seguramente, el accionar de los anticuerpos y más aún, de la inmunidad celular sobre el tumor en estos interesantes aunque poco frecuentes situaciones, estén disparando líneas de investigación que involucren modelos similares de ataque inmunológico anti neoplásico, tratando de que a su vez este no dañe a las células normales. Si ya sabemos que la pérdida de la vigilancia inmunológica está implicada en la génesis de muchos tumores, también es cierto que una respuesta inmunológica adecuada puede controlar el proceso proliferativo en algún punto.
Aunque los síndromes paraneoplásicos tengan una incidencia baja, los tumores que con más frecuencia los producen (pulmón, mama, linfomas, y ovario) tienen una alta prevalencia. Por ello, debemos conocerlos, y estar atentos a su forma de presentación, sabiendo que muchas veces, el tipo de síndrome paraneoplásico, sugiere la localización tumoral primaria. Aunque mucho más sofisticada pero no menos redituable, es la investigación de los anticuerpos en juego, ya que también estos pueden ser indicadores del tipo de neoplasia de base.
Un alto porcentaje de los síndromes paraneoplásicos se presentan antes de que la neoplasia desencadenante sea reconocida, por lo que el umbral de sospecha debe ser alto ante cualquier cuadro compatible con síndrome paraneoplásico, porque establecer un diagnóstico precoz del mismo puede cambiar el pronóstico del paciente. En el caso bajo discusión, la paciente tuvo una RMN de cerebro casi normal dos meses antes, observándose en el estudio siguiente una importante atrofia cerebelosa. Seguramente si el diagnóstico se hubiese establecido antes, el tratamiento con vinorelbina-trastuzumab hubieran frenado antes el proceso apoptótico, y probablemente la secuela neurológica hubiera sido menor.

Para una más detallada actualización de síndromes paraneoplásicos neurológicos desarrollado por la Dra Mariana Perez de Antueno:

http://elrincondelamedicinainterna.blogspot.com/2008/07/sndromes-paraneoplsicos-neurolgicos.html

References
1) Glaspy JA. Hemostatic abnormalities in multiple myeloma and related disorders. Hematol Oncol Clin North Am 1992;6:1301-1314. [ISI][Medline]
2) Whitaker JN, Lisak RP, Bashir RM, et al. Immunoreactive myelin basic protein in the cerebrospinal fluid in neurological disorders. Ann Neurol 1980;7:58-64. [CrossRef][ISI][Medline]
3) Sharma OP. Neurosarcoidosis: a personal perspective based on the study of 37 patients. Chest 1997;112:220-228. [CrossRef][ISI][Medline]
4) Baehring JM, Longtine J, Hochberg FH. A new approach to the diagnosis and treatment of intravascular lymphoma. J Neurooncol 2003;61:237-248. [CrossRef][Medline]
5) McGuigan C, Bigham S, Johnston D, Hart PE. Encephalopathy in a patient with previous malignancy but normal brain imaging. Neurology 2005;65:165-165. [Free Full Text]
6) Bataller L, Dalmau JO. Paraneoplastic disorders of the central nervous system: update on diagnostic criteria and treatment. Semin Neurol 2004;24:461-471. [CrossRef][ISI][Medline]
7) Graus F, Delattre JY, Antoine JC, et al. Recommended diagnostic criteria for paraneoplastic neurological syndromes. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2004;75:1135-1140. [Free Full Text]
8) Darnell RB. Paraneoplastic neurologic disorders: windows into neuronal function and tumor immunity. Arch Neurol 2004;61:30-32. [Free Full Text]
9) Younes-Mhenni S, Janier MF, Cinotti L, et al. FDG-PET improves tumour detection in patients with paraneoplastic neurological syndromes. Brain 2004;127:2331-2338. [Free Full Text]
10) Sommer C, Weishaupt A, Brinkhoff J, et al. Paraneoplastic stiff-person syndrome: passive transfer to rats by means of IgG antibodies to amphiphysin. Lancet 2005;365:1406-1411. [CrossRef][ISI][Medline]
11) Rousseau A, Benyahia B, Dalmau J, et al. T cell response to Hu-D peptides in patients with anti-Hu syndrome. J Neurooncol 2005;71:231-236. [CrossRef][Medline]
12) Albert ML, Austin LM, Darnell RB. Detection and treatment of activated T cells in the cerebrospinal fluid of patients with paraneoplastic cerebellar degeneration. Ann Neurol 2000;47:9-17. [CrossRef][ISI][Medline]
13) Mason WP, Graus F, Lang B, et al. Small-cell lung cancer, paraneoplastic cerebellar degeneration and the Lambert-Eaton myasthenic syndrome. Brain 1997;120:1279-1300. [Free Full Text]
14) Peterson K, Rosenblum MK, Kotanides H, Posner JB. Paraneoplastic cerebellar degeneration. I. A clinical analysis of 55 anti-Yo antibody-positive patients. Neurology 1992;42:1931-1937. [Free Full Text]
15) Verschuuren J, Chuang L, Rosenblum MK, et al. Inflammatory infiltrates and complete absence of Purkinje cells in anti-Yo-associated paraneoplastic cerebellar degeneration. Acta Neuropathol (Berl) 1996;91:519-525. [CrossRef][Medline]
16) Rojas-Marcos I, Rousseau A, Keime-Guibert F, et al. Spectrum of paraneoplastic neurologic disorders in women with breast and gynecologic cancer. Medicine (Baltimore) 2003;82:216-223. [CrossRef][Medline]
17) Shams'ili S, Grefkens J, de Leeuw B, et al. Paraneoplastic cerebellar degeneration associated with antineuronal antibodies: analysis of 50 patients. Brain 2003;126:1409-1418. [Free Full Text]
18) Bernal F, Shams'ili S, Rojas I, et al. Anti-Tr antibodies as markers of paraneoplastic cerebellar degeneration and Hodgkin's disease. Neurology 2003;60:230-234. [Free Full Text]
19) Sillevis Smitt P, Kinoshita A, De Leeuw B, et al. Paraneoplastic cerebellar ataxia due to autoantibodies against a glutamate receptor. N Engl J Med 2000;342:21-27. [Free Full Text]
20) Ances BM, Vitaliani R, Taylor RA, et al. Treatment-responsive limbic encephalitis identified by neuropil antibodies: MRI and PET correlates. Brain 2005;128:1764-1777. [Free Full Text]
21) El-Wakeel H, Umpleby HC. Systematic review of fibroadenoma as a risk factor for breast cancer. Breast 2003;12:302-307. [CrossRef][ISI][Medline]
22) Chiang SB, Rebenstock A, Guan L, Burns J, Alavi A, Zhuang H. Potential false-positive FDG PET imaging caused by subcutaneous radiotracer infiltration. Clin Nucl Med 2003;28:786-788. [CrossRef][ISI][Medline]
23) Dalmau J, Graus F, Rosenblum MK, Posner JB. Anti-Hu-associated paraneoplastic encephalomyelitis/sensory neuronopathy: a clinical study of 71 patients. Medicine (Baltimore) 1992;71:59-72. [Medline]
24) Graus F, Lang B, Pozo-Rosich P, Saiz A, Casamitjana R, Vincent A. P/Q type calcium-channel antibodies in paraneoplastic cerebellar degeneration with lung cancer. Neurology 2002;59:764-766. [Free Full Text]
25) Clouston PD, Saper CB, Arbizu T, et al. Paraneoplastic cerebellar degeneration. III. Cerebellar degeneration, cancer, and the Lambert-Eaton myasthenic syndrome. Neurology 1992;42:1944-1950. [Free Full Text]
26) Lerwill MF. Current practical applications of diagnostic immunohistochemistry in breast pathology. Am J Surg Pathol 2004;28:1076-1091. [ISI][Medline]
27) Rosen PP. Rosen's breast pathology. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2001.
28) Galimberti V, Bassani G, Monti S, et al. Clinical experience with axillary presentation breast cancer. Breast Cancer Res Treat 2004;88:43-47. [CrossRef][ISI][Medline]
29) Haupt HM, Rosen PP, Kinne DW. Breast carcinoma presenting with axillary lymph node metastases: an analysis of specific histopathologic features. Am J Surg Pathol 1985;9:165-175. [CrossRef][ISI][Medline]
30) Schmahmann JD, Sherman JC. The cerebellar cognitive affective syndrome. Brain 1998;121:561-579. [Free Full Text]
31) Mathew RM, Cohen AB, Galetta SL, Alavi A, Dalmau J. Paraneoplastic cerebellar degeneration: Yo-expressing tumor revealed after a 5-year follow-up with FDG-PET. J Neurol Sci 2006;250:153-155. [CrossRef][ISI][Medline]
32) Darnell RB, Posner JB. Paraneoplastic syndromes involving the nervous system. N Engl J Med 2003;349:1543-1554. [Free Full Text]
33) Okano HJ, Park W-Y, Corradi JP, Darnell RB. The cytoplasmic Purkinje onconeural antigen cdr2 down-regulates c-Myc function: implications for neuronal and tumor cell survival. Genes Dev 1999;13:2087-2097. [Free Full Text]

Ateneo Hospital Pintos 03/03/2010. Paciente Varón de 71 años con Esplenomegalia, Fiebre y Pancitopenia.

Paciente masculino de 71 años.
Motivo de Internación: Esplenomegalia. Síndrome de repercusión general.
Antecedentes Personales: HTA, DBT2, ex alcoholista, ex tabaquista.
Antecedentes de Enfermedad Actual: Consulta en la vecina localidad de Tapalqué en Diciembre de 2009 por anorexia, síndrome de impregnación, adelgazamiento por lo que queda internado. En dicha internación se constata paciente lúcido febril, hemodinámicamente estable, hepatoesplenomegalia, y resto del examen físico normal.
En el laboratorio se constata anemia con formación de rouleaux, y leucopenia.
Rx de tórax normal.
Ecografía Abdominal: hepatoesplenomegalia.
TAC de tórax: adenopatías pretraqueales, en ventana aorto-pulmonar y precarinales.
TAC de abdomen: hepatomegalia difusa, esplenomegalia difusa con áreas hipodensas mal definidas.
RMN de cerebro: involución encefálica cortical.
RMN de columna cervical: cuerpos vertebrales y espacios intersomáticos con cambios degenerativos acorde a la edad.
Serología para hepatitis A, B, y C negativas. HIV negativo.
Biopsia de Médula Ósea: Cilindro óseo de 2 cm de longitud. Microscopía: sector óseo sin alteraciones. Sector hemopoyético con conservación de las 3 series e infiltrado linfoide nodular con CD3+ y CD20 + compatible con proliferación policlonal. Diagnóstico: sector hemopoyético normotípico con reacción nodular linfoide policlonal de posible origen reactivo. Negativa para síndrome linfoproliferativo.
Medulograma: hipoplasia grado III? No hay células atípicas.
Videocolonoscopía: múltiples orificios diverticulares.
Pendiente FEDA, y biopsia hepática.

Se decide su traslado a Hospital Municipal de Azul para completar sus estudios.
Se interna en el Servicio de Clínica Médica del Hospital Municipal de Azul:

Resumen de Internación en Azul:
Paciente en mal estado general, febril, taquicárdico, normotenso.
Adenomegalia axilar izquierda de 2 cm indolora, móvil, y laterocervical bilateral.
Candidiasis oral. Esplenomegalia grado III.
Laboratorio: GR 1.390.000/MM3, Hto 15,7%, Hb 5,1 g/dl. GB 1400/mm3, Plaquetas 110.000/mm3. Glucemia 189 mg/dl, urea 36 mg/ml, creatinina 1,05 mg/dl, ionograma Na134, K 3,95, Cl 103. Hepatograma TGO 27 UI/L, TGP 69 UI/L FAL, 320 UI/L, BT 0,78, BD 0,26, BI 0,52.
LDH 489 UI/L. ERS 60 mm/hora.
PPD negativa. Pendientes proteinograma electroforético B2 microglobulina.
Hemocultivos, urocultivo, coprocultivo negativos.
Rx de tórax normal. ECG taquicardia sinusal.
Se transfunden 2 unidades de glóbulos rojos y se comienza tratamiento con Ceftazidima/Amikacina con lo cual desaparece la fiebre.
Biopsia escisional de ganglio axilar izquierdo.
Se realiza nueva PAMO el día 22/02/2010: celularidad francamente disminuida con hipoplasia grado III/IV. Serie roja francamente disminuida, sin alteraciones morfológicas. Serie mieloide hipoplásica con desviación a la izquierda sin alteraciones morfológicas. No hay infiltrado mononuclear ni células atípicas. Diagnóstico: Aplasia Medular. Se sugiere 80 mg de prednisona/día.
El día 25/02/2010 se recibe resultado de biopsia de ganglio axilar izquierdo que informa: Microscopía: proliferación linfoide monomorfa con reemplazo de la estructura ganglionar con elementos CD20 + y otros CD3 + abundantes. Se halló además el mismo cuadro de infiltración en médula ósea con elementos CD20 + y CD3 + abundantes. Diagnóstico: cuadro histológico e inmunohistoquímico compatible con linfoma B rico en células T.
Con este resultado se comienza tratamiento con rituximab (anti CD20) 375 mg/m2/semana, y CHOP, eritropoyetina 10.000UI/trisemanal, filgrastim 300 mg/díay deltisona 80 mg/día.
Actualmente el paciente se encuentra afebril, con buen estado general, y buena respuesta al tratamiento.


Conclusiones.
Este paciente de 71 años, portador de un síndrome linfoproliferativo consistente con linfoma de células B aún no caracterizado de acuerdo a la clasificación actual, y aplasia medular, se presentó con algunas dificultades diagnósticas:

En primer lugar, existió discrepancia entre dos estudios de médula ósea respecto del medulograma. En la primera de ellas, realizada en otra institución, se informa: “Sector hemopoyético con conservación de las 3 series” Posteriormente en otro estudio realizado se informa aplasia grado III/IV, que era más coherente con el cuadro periférico de pancitopenia que presentaba el paciente.

En segundo lugar, en el primer estudio de médula ósea menciona un infiltrado linfoide nodular con CD3+ y CD20 + compatible con proliferación policlonal. Esta proliferación linfocitaria es interpretada como reactiva, descartándose inicialmente un síndrome linfoproliferativo. Sin embargo, en la biopsia ganglionar, esas mismas células son caracterizadas como correspondientes a linfoma de células B CD20 + rico en células T CD3 +.

En tercer lugar, el cuadro se presentó como una asociación de linfoma asociado a aplasia medular, lo que todavía es motivo de discusiones en cuanto a la interpretación de la asociación, a la responsabilidad de cada uno de dichos componentes en la sintomatología del paciente, y sobre todo del manejo terapéutico.
Se planteó como una hipótesis diagnóstica que las células T acompañantes (CD3 +) se comportasen como supresoras de la hemopoyesis normal.
El caso todavía no está cerrado, y cualquier aporte a través de este medio es bienvenido.

Presentó:
Dr Martín Maraschio.
Médico Residente de segundo año de Clínica Médica.
Hospital Municipal de Azul.