jueves, 28 de julio de 2022

Un varón de 49 años con hipoglucemias...

 

Un hombre de 49 años ingresó en este hospital debido a hipoglucemia.

 

El paciente había estado bien hasta 3 horas antes de esta admisión, cuando se desarrolló un estado mental alterado mientras estaba en el trabajo. Durante una reunión, sus compañeros notaron que no prestaba atención ni participaba en la conversación, lo cual era atípico en el paciente. En cambio, estaba inquieto y murmurando como si hablara con otra persona. Cuando sonó su teléfono móvil, dejó que siguiera sonando.

 

Dos horas antes de este ingreso, el paciente fue encontrado por colegas en el piso de una sala de conferencias. Tenía los ojos abiertos, pero estaba obnubilado y hacía movimientos sin propósito. Se llamó a los servicios médicos de emergencia. En la evaluación, una medición de glucosa por punción digital fue de 39 mg por decilitro (2,2 mmol por litro; rango de referencia, 70 a 109 mg por decilitro [3,9 a 6,1 mmol por litro]). Se administró dextrosa intravenosa y el paciente fue llevado al departamento de emergencias de este hospital para una evaluación adicional.

 

A su llegada al servicio de urgencias, el paciente estaba obnubilado y no reaccionó al roce esternal. Se administró dextrosa intravenosa adicional y se inició una infusión de dextrosa. El estado mental del paciente mejoró y pudo proporcionar antecedentes adicionales. Esa mañana, había sentido que estaba en un estado de “sueño”; no había otros síntomas. El estado mental alterado se había resuelto, pero no podía recordar la mayoría de los eventos de la mañana, incluida la reunión que tuvo lugar 3 horas antes de la admisión.

 

En la revisión de los síntomas se destacó el aumento de peso involuntario de una talla de pantalón durante los últimos 3 meses, así como mareos matutinos intermitentes durante los últimos 3 años, que se resolvían después de que el paciente comiera dulces o desayunara. No informó enfermedad reciente, depresión, ansiedad, cambio en la actividad o ejercicio, o cambio en la ingesta de alimentos o bebidas. En un día típico, desayunaba a las 5 a. m., un segundo desayuno a las 10 a. m., el almuerzo a la 1 p. m., la cena a las 6 p. m. y un refrigerio a las 8 p. m. El paciente había comido por última vez aproximadamente 7 horas antes de presentarse en el departamento de emergencias.

 

Dos años antes, el paciente había tenido un episodio de caída y disminución de la sensibilidad del lado izquierdo de la cara y dificultad para pronunciar palabras, que ocurrió mientras estaba en el trabajo. Acudió al servicio de urgencias de este hospital. El nivel de glucosa en sangre fue de 64 mg por decilitro (3,6 mmol por litro) y la prueba para la enfermedad de Lyme fue negativa. Recibió diagnóstico de parálisis de Bell y fue tratado con prednisona y aciclovir; los síntomas se resolvieron. A los dos meses, el paciente instauró atención en la consulta de atención primaria de este hospital. Las pruebas de laboratorio de rutina revelaron un nivel de glucosa en sangre de 46 mg por decilitro (2,6 mmol por litro).

El paciente tomaba suplementos de vitamina B 12 y vitamina D. No tomó otros medicamentos y no tenía alergias conocidas a medicamentos. Bebía alcohol en contadas ocasiones y no fumaba tabaco ni consumía drogas ilícitas. Dieciséis años antes, había emigrado a los Estados Unidos desde el sudeste asiático y ahora vivía solo en un área urbana de Nueva Inglaterra. Trabajó como enfermero registrado. Su padre y su hermano tenían diabetes tipo 2 y usaban insulina.

 

En el examen, la temperatura era de 35,7°C, la frecuencia cardíaca de 82 latidos por minuto, la presión arterial de 146/76 mm Hg y la frecuencia respiratoria de 14 por minuto. El índice de masa corporal (el peso en kilogramos dividido por el cuadrado de la altura en metros) fue de 27,6. El paciente parecía estar bien. No presentaba hepatoesplenomegalia ni hiperpigmentación cutánea, y el resto del examen físico era normal.

 

A su llegada al servicio de urgencias, el nivel de glucosa en sangre era de 36 mg por decilitro (2,0 mmol por litro); después de la administración de dextrosa, una medición de glucosa por punción digital fue de 158 mg por decilitro (8,8 mmol por litro). El hemograma completo y los niveles de electrolitos en sangre fueron normales, al igual que los resultados de las pruebas de función hepática y renal. El nivel de hemoglobina glicosilada fue de 5,4% (rango de referencia, 4,3 a 6,4). Los paneles toxicológicos en suero y orina fueron negativos. Los resultados de las pruebas de laboratorio se muestran en la Tabla 1 . El paciente fue ingresado en este hospital.



Tabla 1.

 

Se realizó una prueba diagnóstica.

 

Diagnóstico diferencial

Este hombre de 49 años presentó hipoglucemia sintomática recurrente. Informó que había aumentado de peso recientemente, que estaba haciendo cinco comidas al día y que tenía mareos matutinos intermitentes que se resolvían con la comida. Su historial médico incluía parálisis de Bell e hipoglucemia que no había sido evaluada previamente. Su historial social se destacó por su trabajo como enfermero en un centro médico y sus antecedentes familiares de diabetes. Las pruebas de laboratorio iniciales revelaron un nivel normal de hemoglobina glicosilada y un nivel bajo de glucosa (36 mg por decilitro).

 

Al desarrollar un diagnóstico diferencial, la característica más específica de la presentación de este paciente es la hipoglucemia sintomática. Presentó la tríada de Whipple, un signo que fue descrito por primera vez en la década de 1930 por el Dr. Allen Whipple, quien tenía como objetivo establecer los criterios para la cirugía pancreática de los insulinomas. 1 La tríada de Whipple incluye síntomas de hipoglucemia, que a menudo ocurren en ayunas o después del ejercicio; un nivel bajo de glucosa en plasma; y resolución de los síntomas con la administración de glucosa. Hoy en día, este signo es útil para identificar a las personas que deben someterse a una evaluación formal de hipoglucemia.

 

Al construir un diagnóstico diferencial para determinar la causa de la hipoglucemia, hay que considerar tres categorías amplias: enfermedad sistémica, ingestión de fármacos o toxinas y producción endógena de insulina.

 

ENFERMEDAD SISTÉMICA

La hipoglucemia es un problema común en los pacientes hospitalizados, tanto en los que tienen diabetes mellitus como en los que no; se puede ver con varios procesos de enfermedades sistémicas. 2La hipoglucemia puede ocurrir en pacientes con sepsis o una condición que causa un estado de desnutrición, como la anorexia nerviosa. También se puede observar en pacientes con insuficiencia hepática, insuficiencia renal, insuficiencia cardíaca congestiva, deficiencia hormonal (p. ej., insuficiencia suprarrenal) o trastornos del metabolismo de los carbohidratos. Normalmente, el cuerpo tiene varios mecanismos reguladores que previenen la hipoglucemia, incluidas las vías de señalización hormonal y neural que aseguran la disponibilidad de glucosa a partir de la ingesta, la gluconeogénesis hepática y renal y la glucogenólisis hepática. Sin embargo, en el contexto de enfermedades sistémicas, algunas de las vías pueden ser disfuncionales o deterioradas hasta el punto de que los procesos compensatorios normales se ven superados y se produce hipoglucemia.

 

Una enfermedad sistémica mucho menos común que puede causar hipoglucemia es el cáncer complicado por hipoglucemia de tumor de células no insulares. Este síndrome paraneoplásico da como resultado una sobreproducción del factor de crecimiento similar a la insulina II, que estimula el receptor de insulina. 3 Los pacientes con esta complicación suelen presentar tumores grandes y clínicamente evidentes, 4 como tumores mesenquimatosos, fibromas, adenocarcinomas o carcinomas hepatocelulares. 3

 

En este caso, estas causas de hipoglucemia son poco probables porque el paciente generalmente estaba bien y no tenía evidencia de una enfermedad sistémica, enfermedad renal o hepática o cáncer. Además, el hecho de que tuviera hipoglucemia persistente, a pesar de tener mecanismos compensatorios funcionales como la gluconeogénesis hepática, sugiere un mecanismo alternativo, concretamente medicación o hiperinsulinismo.

 

INGESTIÓN DE DROGAS O TOXINAS

La hipoglucemia puede deberse a la ingestión de fármacos o toxinas. El consumo excesivo de alcohol puede provocar hipoglucemia en personas que tienen un estado nutricional deficiente o una función hepática alterada debido al agotamiento del glucógeno hepático. 5,6 Este paciente informó que rara vez bebía alcohol y tenía un nivel de etanol de 0 mg por decilitro al ingreso; además, no tenía evidencia de deficiencias nutricionales o enfermedad hepática.

 

Aparte de los medicamentos para la diabetes, varios medicamentos se han asociado con la hipoglucemia, aunque en una revisión sistemática de 164 medicamentos, la calidad de la evidencia que respalda la asociación fue solo de baja a moderada. 7 Los medicamentos comúnmente implicados como causas de hipoglucemia incluyen fluoroquinolonas, quinina, bloqueadores beta e inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina. También se ha informado hipoglucemia después de la ingestión de productos a base de hierbas que están contaminados con sulfonilureas y gliburida. 8,9 Este paciente estaba tomando suplementos de vitamina B 12 y vitamina D, pero no informó haber usado otros medicamentos o suplementos herbales, y la naturaleza crónica de sus síntomas de hipoglucemia sugiere que los medicamentos no son la causa de su hipoglucemia.

 

Los medicamentos que se usan para tratar la diabetes (insulina y secretagogos de insulina, como sulfonilureas y meglitinidas) pueden causar hipoglucemia. La hipoglucemia accidental ocurre cuando un paciente toma involuntariamente un medicamento para la diabetes, o alguien administra involuntariamente un medicamento para la diabetes al paciente, debido a una confusión o contaminación del medicamento. Por el contrario, la hipoglucemia ficticia ocurre cuando un paciente intencional o subrepticiamente toma un medicamento para la diabetes para inducir un nivel bajo de azúcar en la sangre. Una persona con un episodio de hipoglucemia ficticia puede tener diabetes, puede estar en contacto cercano con alguien que tiene diabetes o puede ser un profesional médico. La persona también puede tener un trastorno psiquiátrico subyacente, como depresión mayor, o tener antecedentes de tendencias suicidas 10; en un informe de caso, 2 de cada 10 pacientes con un episodio de hipoglucemia ficticia se suicidaron. 11 Finalmente, la hipoglucemia maliciosa ocurre cuando alguien administra intencionalmente un medicamento para la diabetes al paciente para inducir un nivel bajo de azúcar en la sangre, lo que se puede ver en casos de síndrome de Munchausen. 12 La hipoglucemia accidental, ficticia y maliciosa a menudo ocurre en momentos aleatorios, sin relación con un estado de ayuno o comidas.

 

Cabe destacar que este paciente probablemente tuvo acceso a medicamentos para la diabetes porque tenía familiares con diabetes y era enfermero, pero no tenía antecedentes de enfermedad mental o depresión. Además, sus episodios de hipoglucemia no fueron aleatorios; fueron inducidos por un estado de ayuno.

 

HIPERINSULINISMO ENDÓGENO

Las causas de la producción endógena de insulina incluyen el síndrome de hipoglucemia pancreatógena no insulinomatosa (NIPHS) (Noninsulinoma pancreatogenous hypoglycemia syndrome ), la hipoglucemia autoinmune a la insulina y los insulinomas. El NIPHS se caracteriza por la presencia de células de los islotes con características morfológicas anormales, que incluyen hipertrofia y nesidioblastosis, en ausencia de un tumor de células de los islotes. 13 El NIPHS es menos común que los insulinomas y se asocia con hipoglucemia que ocurre de 2 a 4 horas después de las comidas, mientras que la hipoglucemia ocurrió en ayunas en este paciente. 13

 

La hipoglucemia autoinmune a la insulina es causada por anticuerpos que se dirigen a la insulina o al receptor de insulina. Una forma de hipoglucemia autoinmune a la insulina es la enfermedad de Hirata (síndrome autoinmune a la insulina), que ocurre cuando se desarrollan autoanticuerpos contra la insulina endógena. Los pacientes con enfermedad de Hirata pueden presentar episodios de hipoglucemia que varían en gravedad, aunque los episodios suelen ser leves y posprandiales. 14 El síndrome a menudo se desencadena por la exposición a medicamentos como los compuestos de tiol 15 o por virus, 16 y puede estar asociado con enfermedades autoinmunes o trastornos hematológicos. 17 La enfermedad de Hirata se describió por primera vez en Japón y es la tercera causa más común de hipoglucemia allí. 15Sin embargo, la enfermedad es rara a nivel mundial, con solo 380 casos informados en todo el mundo entre 1970 y 2009.19

 

Una forma aún más rara de hipoglucemia autoinmune a la insulina es el síndrome de resistencia a la insulina tipo B, que ocurre cuando se desarrollan autoanticuerpos contra el receptor de insulina. Solo se han informado 67 casos de síndrome de resistencia a la insulina tipo B en todo el mundo hasta 2014. 20 Los pacientes con síndrome de resistencia a la insulina tipo B presentan con mayor frecuencia diabetes grave y resistencia extrema a la insulina, pero también pueden presentar hipoglucemia. 18 En bajas concentraciones, los anticuerpos anti-receptor de insulina pueden causar hipoglucemia, con un efecto similar al de la insulina; en concentraciones más altas, estos anticuerpos pueden causar resistencia a la insulina e hiperglucemia. 20,21 El síndrome de resistencia a la insulina tipo B también está fuertemente asociado con enfermedades autoinmunes.Este paciente no tenía diabetes mellitus ni evidencia de otros trastornos autoinmunitarios o hematológicos, por lo que es improbable que padezca tanto la enfermedad de Hirata como el síndrome de resistencia a la insulina tipo B.

 

Los insulinomas son tumores productores de insulina que surgen de las células beta del páncreas. Hasta el 6% de los insulinomas están asociados con la neoplasia endocrina múltiple tipo 1 (MEN1), un trastorno autosómico dominante caracterizado por la presencia de dos o más tumores de la glándula paratiroides, la glándula pituitaria o las células de los islotes pancreáticos. 22 Casi todos los pacientes con insulinomas presentan síntomas de hipoglucemia, que pueden ser progresivos y, a menudo, son provocados por un estado de ayuno; estos síntomas rara vez ocurren en un estado posprandial. 23 Un reporte de caso mostró que el 77% de los pacientes tenía síntomas autonómicos y el 96% tenía síntomas neuroglucopénicos. 23Este paciente informó antecedentes de mareos matutinos intermitentes que se resolvieron con la comida; en la mañana de su presentación actual con hipoglucemia, se lo encontró obnubilado en el piso del trabajo, habiendo comido por última vez 7 horas antes de la presentación. Además, el aumento de peso se observa en 18 a 56 % de los pacientes con insulinomas, 23,24 y este paciente reportó aumento de peso involuntario reciente, que posiblemente se debió a una tendencia a comer comidas frecuentes para evitar síntomas de hipoglucemia.

 

En una serie de casos que incluyó a 237 pacientes con insulinomas, el 43 % de los pacientes eran hombres, la mediana de edad de presentación fue de 50 años y la mediana de duración de los síntomas antes del diagnóstico fue de 1,5 años. 22 Este paciente era un hombre de 49 años en quien se había identificado hipoglucemia durante una evaluación de laboratorio de rutina 2 años antes y los síntomas de hipoglucemia habían estado ocurriendo durante al menos 3 años.

 

La edad del paciente, la presentación, la historia clínica y la duración de los síntomas son más consistentes con un diagnóstico de insulinoma. Para establecer este diagnóstico, iniciaría un ayuno supervisado para controlar la hipoglucemia sintomática. Además, mediría los niveles séricos de glucosa, insulina, péptido C, proinsulina y β-hidroxibutirato.

 

DIAGNÓSTICO PRESUNTIVO

INSULINOMA.

 

PRUEBAS DE DIAGNÓSTICO

Se realizó un ayuno supervisado para controlar los episodios hipoglucémicos sintomáticos espontáneos. Durante el ayuno, el paciente consumía sólo agua. Cada 2 horas, se obtuvo una medición de glucosa por punción digital en el punto de atención y se realizó una evaluación clínica de síntomas subjetivos de hipoglucemia y evidencia objetiva de alteración del estado mental. 25A las 4 horas, la medición de glucosa por punción digital fue de 53 mg por decilitro (2,9 mmol por litro) y no hubo síntomas de hipoglucemia ni signos de alteración del estado mental. Se obtuvieron muestras de sangre para medir los niveles séricos de glucosa (en un tubo que contenía agente glicolítico), insulina, péptido C, proinsulina y β-hidroxibutirato. Se continuó con el ayuno supervisado, con un plan para obtener otra medición de glucosa por punción en el dedo en 30 minutos.

 

Resultados clínicos y de laboratorio de un estudio de ayuno supervisado (hasta 72 h), según la causa de la hipoglucemia y resultados en este paciente.

A las 4,5 horas, la medición de glucosa por punción digital fue de 45 mg por decilitro (2,5 mmol por litro) y no hubo síntomas de hipoglucemia ni signos de alteración del estado mental. Se obtuvieron muestras de sangre para medir los niveles séricos de glucosa, insulina, péptido C, proinsulina y β-hidroxibutirato, y se realizó un cribado de hipoglucemiantes orales. Se concluyó el ayuno supervisado y se administró dextrosa. Los resultados del estudio en ayunas mostraron hiperinsulinismo endógeno compatible con insulinoma ( Tabla 2 ).

 


Tabla 2. Resutados clínicos y de laboratorio del estudio supervisado de ayunas (hasta 72 horas).

 

 Se realizaron estudios de localización, incluyendo tomografía computarizada (TC) y ultrasonografía endoscópica.

 

ESTUDIOS DE IMÁGENES

Tomografía computarizada del abdomen.

Debido a que la hipoglucemia sugería un tumor neuroendocrino pancreático, se realizó una tomografía computarizada helicoidal del abdomen con filas de detectores múltiples en dos fases de realce de contraste. Las imágenes obtenidas durante la fase arterial tardía mostraron un foco de realce de 7 mm en la cabeza del páncreas, inmediatamente adyacente a una burbuja de gas en un divertículo duodenal periampular ( Figura 1A ). Este hallazgo no fue visible en las imágenes obtenidas durante la fase venosa portal estándar, aproximadamente 25 segundos después ( Figura 1B ).

 


Figura 1. TC  de abdomen

Una imagen obtenida durante la fase arterial tardía del contraste (panel A) muestra un foco de 7 mm de realce (flechas) en la cabeza del páncreas, adyacente a una burbuja de gas en un divertículo duodenal. Una imagen obtenida durante la fase venosa portal de realce de contraste (Panel B), aproximadamente 25 segundos más tarde, no mostró la lesión.

 

 

Las imágenes de fase arterial realzadas con contraste pueden ser la única oportunidad para detectar tumores neuroendocrinos funcionales, que por lo general son pequeños y realzan transitoriamente. El éxito informado de la TC para la localización de estos tumores varía ampliamente, con una sensibilidad del 63 al 82% y una especificidad del 83 al 100%. 26 Una declaración de consenso de 2009 estimó una sensibilidad del 73 % y una especificidad del 96 %. 27

 

La resonancia magnética nuclear (RMN) a menudo se usa en lugar de la TC o además de ella para localizar los tumores neuroendocrinos pancreáticos sospechosos. La resonancia magnética es más susceptible que la tomografía computarizada a la degradación por el movimiento del paciente, y la calidad de la imagen depende de la capacidad del paciente para permanecer quieto. Sin embargo, la RM ofrece ventajas sobre la TC. Las imágenes potenciadas en T2 y potenciadas en difusión pueden mostrar la hiperintensidad de los tumores neuroendocrinos pancreáticos, en comparación con el tejido pancreático normal. Además, los avances recientes permiten obtener múltiples conjuntos de imágenes durante la fase arterial de realce; La alta resolución temporal aumenta la probabilidad de que se capture el breve rubor de un tumor neuroendocrino pancreático. La resonancia magnética también ayuda a distinguir los tumores neuroendocrinos quísticos raros de las neoplasias mucinosas papilares intraductales de los conductos de rama. Para las lesiones en la cola pancreática, la MRI puede identificar esplenulos intrapancreáticos que pueden simular tumores neuroendocrinos pancreáticos. En este caso no se realizó resonancia magnética.

 

Tampoco se realizó en este caso la tomografía por emisión de positrones (PET) híbrida y la TC (PET-CT), o la PET y la RM (PET-MRI) introducidas más recientemente, con un fármaco nuclear análogo de la somatostatina marcado con galio-68. Estas técnicas se pueden utilizar para la localización de insulinomas, pero normalmente se utilizan para detectar metástasis de tumores neuroendocrinos malignos con suficiente diferenciación para tener receptores de somatostatina. 28

 

Estudios endoscópicos

 

Imágenes de Ultrasonido Endoscópico.

Después de localizar la lesión en las imágenes abdominales, se realizó una ultrasonografía endoscópica con el uso de un ecoendoscopio de matriz lineal. La ultrasonografía endoscópica identifica con éxito hasta el 92% de los tumores neuroendocrinos pancreáticos que tienen un diámetro tan pequeño como de 3 a 5 mm. En este caso, la ultrasonografía endoscópica reveló una masa hipoecoica en la cabeza del páncreas ( Figura 2). La masa medía 11 mm por 10 mm de diámetro de sección transversal máxima. Los bordes endosonográficos estaban bien definidos. Después de confirmar la ausencia de estructuras vasculares intermedias en imágenes Doppler color, realizamos una biopsia con aguja fina para obtener un núcleo visible de tejido. El examen citológico rápido de la muestra reveló células malignas que sugerían un tumor neuroendocrino. Sobre la base de estos hallazgos, el paciente fue remitido para resección quirúrgica y se sometió a una enucleación exitosa de la cabeza del páncreas 15 días después de la presentación inicial.

 


Figura 2. Imágenes de la ecoendoscopía

Los paneles A y B muestran una masa redonda hipoecoica (flechas) en la cabeza del páncreas. La masa mide 11 mm por 10 mm de diámetro máximo de la sección transversal. Los bordes endosonográficos están bien definidos. El panel C muestra la ausencia de estructuras vasculares intermedias (flechas) en imágenes Doppler color.

 

DISCUSIÓN PATOLÓGICA

La muestra de enucleación de la cabeza pancreática se seccionó para revelar superficies de corte homogéneas, suaves y de color canela. En el examen histológico, el tumor mostró nidos y rosetas de células con núcleos redondos uniformes, cromatina gruesa en “sal y pimienta” y abundante citoplasma rosa granular ( Figura 3A ). Las características arquitectónicas y citológicas eran características de un tumor neuroendocrino bien diferenciado. En la tinción inmunohistoquímica, las células tumorales dieron positivo para los marcadores neuroendocrinos sinaptofisina y cromogranina y el marcador hormonal insulina ( Figura 3B, 3C y 3D ). Estos hallazgos confirmaron el diagnóstico de insulinoma.

 


Figura 3. Muestra de enucleación de cabeza pancreática.

La tinción con hematoxilina y eosina (Panel A) muestra que el tumor está compuesto de células (flechas) con núcleos redondos monomórficos, cromatina gruesa y abundante citoplasma. Tinción inmunohistoquímica para sinaptofisina (Panel B), la cromogranina (Panel C) y la insulina (Panel D) muestran una positividad difusa dentro de las células tumorales.

 

Los tumores neuroendocrinos representan del 2 al 5% de todas las neoplasias pancreáticas, y la mayoría son esporádicos y no funcionales. 29 Pueden estar asociados con síndromes, más notablemente MEN1 y enfermedad de von Hippel-Lindau, y es más probable que sean multifocales cuando ocurren en el contexto de estos síndromes. La caracterización de un tumor neuroendocrino funcional no puede basarse únicamente en la expresión inmunohistoquímica de productos hormonales, dado que la mayoría de los tumores no funcionales producen pequeñas cantidades subclínicas de péptidos hormonales; se basa principalmente en el síndrome clínico relacionado con hormonas. 29

 

El insulinoma es el tipo más común de tumor neuroendocrino pancreático funcional y representa del 4 al 20% de los casos resecados. No se conocen factores causales para el desarrollo de insulinomas solitarios esporádicos, aunque del 4 al 5% de estos insulinomas están asociados con MEN1. 30 Los insulinomas se localizan casi exclusivamente en el páncreas y son más indolentes que otros tumores funcionales; las metástasis ocurren en menos del 10% de los casos y generalmente se asocian con tumores que miden 2 cm o más de diámetro.

 

Los factores pronósticos más importantes para los tumores neuroendocrinos pancreáticos son el estadio y el grado. En este caso, el tumor medía 12 mm de diámetro. No hubo evidencia de invasión linfovascular, invasión perineural o metástasis en los ganglios linfáticos, aunque el tumor colindaba con el margen de resección, que suele ser el caso en los procedimientos de enucleación. Sobre la base del tamaño del tumor (<2 cm), la ubicación intraparenquimatosa y la ausencia de ganglios linfáticos positivos, se determinó que el estadio patológico era pT1N0, de acuerdo con el sistema de estadificación tumor-ganglio-metástasis del American Joint Committee on Cancer .

 

La clasificación de tumores neuroendocrinos pancreáticos de la Organización Mundial de la Salud (OMS) de 2017 separa los tumores bien diferenciados en tres grados histológicos según el recuento mitótico y el índice de proliferación Ki-67. 29 En este caso, el tumor tenía solo 1 mitosis por 2 mm 2 y tenía un índice de proliferación Ki-67 de 2,75 %, características indicativas de un tumor neuroendocrino bien diferenciado grado 1 (asociado con < 2 mitosis por 2 mm 2 y un Índice de proliferación Ki-67 de <3%).

 

Los tumores neuroendocrinos pancreáticos bien diferenciados de grados 1 y 2 son neoplasias de bajo potencial maligno con un pronóstico general favorable. Un cambio importante con respecto a la clasificación de la OMS de 2010 que se refleja en la clasificación de la OMS de 2017 es la diferenciación entre dos tipos biológicamente distintos de neoplasias neuroendocrinas de alto grado: tumores neuroendocrinos bien diferenciados de grado 3 (asociados con características morfológicas neuroendocrinas características pero con >20 mitosis por 2 mm 2o un índice de proliferación Ki-67 de >20%) y carcinomas neuroendocrinos pobremente diferenciados, ya sean carcinomas neuroendocrinos de células pequeñas o de células grandes (asociados con células tumorales manifiestamente malignas sin una clara semejanza con las células neuroendocrinas pero con expresión de marcadores de diferenciación neuroendocrina ). El diagnóstico anatomopatológico preciso de las neoplasias neuroendocrinas de alto grado tiene implicaciones importantes para el manejo clínico. Los tumores neuroendocrinos bien diferenciados de grado 3 crecen más lentamente y, por lo general, son susceptibles de resección quirúrgica. Los carcinomas neuroendocrinos pobremente diferenciados crecen más rápidamente, con tasas de supervivencia deprimentes, y la opción de tratamiento de primera línea es la quimioterapia directa basada en platino. 31En este caso, el diagnóstico anatomopatológico final fue de tumor neuroendocrino secretor de insulina pancreático bien diferenciado (insulinoma).

 

SEGUIMIENTO:

La hiperglucemia transitoria es común después de la resección del insulinoma, por lo que se obtuvieron mediciones de glucosa por punción digital en el lugar de atención cada 6 horas durante el primer día después de la cirugía. El nivel de glucosa en sangre del paciente se mantuvo entre 93 y 156 mg por decilitro (5,2 y 8,7 mmol por litro), sin necesidad de insulina suplementaria. Dado que hasta el 6% de los pacientes con insulinomas tienen MEN1, se realizó un cribado de hiperparatiroidismo primario con evaluación simultánea de los niveles de calcio, 25-hidroxivitamina D y hormona paratiroidea 22; todas estas medidas eran normales. El paciente no tenía antecedentes familiares de MEN1 ni signos clínicos de otros tumores asociados con MEN1. Al alta se le colocó un glucómetro para medir la glucemia de forma intermitente, dado su antecedente de desconocimiento de hipoglucemias.

 

En la visita de seguimiento de 1 mes, el paciente informó que los mareos y la urgencia de desayunar habían desaparecido y que los niveles de glucosa en sangre en ayunas habían estado entre 90 y 110 mg por decilitro (5,0 y 6,1 mmol por litro). En la visita de seguimiento a los 9 meses, no informó síntomas nuevos. Debido a que tenía una reserva pancreática disminuida debido a la cirugía pancreática, un fuerte historial familiar de diabetes tipo 2 y un nivel de hemoglobina glucosilada en el rango prediabético (5,8%), se recomendaron cambios en el estilo de vida para el tratamiento de la prediabetes y controles anuales de hemoglobina glucosilada.

 

DIAGNOSTICO FINAL

TUMOR NEUROENDOCRINO SECRETOR DE INSULINA PANCREÁTICO BIEN DIFERENCIADO (INSULINOMA).

Traducción de:

A 49-Year-Old Man with Hypoglycemia

Amy W. Baughman, M.D., Nancy J. Wei, M.D., Peter F. Hahn, M.D., Ph.D., Brenna W. Casey, M.D., and M. Lisa Zhang, M.D.

 

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMcpc2115858?query=TOC&cid=NEJM+eToc%2C+July+28%2C+2022+DM1292814_NEJM_Non_Subscriber&bid=1087990255

Referencias

1. Whipple AO. The surgical therapy of

hyperinsulinism. Int J Surg 1938;3:237-76.

2. Hulkower RD, Pollack RM, Zonszein

J. Understanding hypoglycemia in hospi[1]talized patients. Diabetes Manag (Lond)

2014;4:165-76.

3. Bodnar TW, Acevedo MJ, Pietropaolo

M. Management of non-islet-cell tumor

hypoglycemia: a clinical review. J Clin En[1]docrinol Metab 2014;99:713-22.

4. Dynkevich Y, Rother KI, Whitford I,

et al. Tumors, IGF-2, and hypoglycemia:

insights from the clinic, the laboratory,

and the historical archive. Endocr Rev

2013;34:798-826.

5. Steiner JL, Crowell KT, Lang CH. Im[1]pact of alcohol on glycemic control and

insulin action. Biomolecules 2015;5:2223-

46.

6. Williams HE. Alcoholic hypoglycemia

and ketoacidosis. Med Clin North Am

1984;68:33-8.

7. Murad MH, Coto-Yglesias F, Wang AT,

et al. Clinical review: drug-induced hypo[1]glycemia: a systematic review. J Clin En[1]docrinol Metab 2009;94:741-5.

8. Kao SL, Chan CL, Tan B, et al. An un[1]usual outbreak of hypoglycemia. N Engl J

Med 2009;360:734-6.

9. Dalan R, Leow MKS, George J, et al.

Neuroglycopenia and adrenergic responses

to hypoglycaemia: insights from a local

epidemic of serendipitous massive over[1]dose of glibenclamide. Diabet Med 2009;

26:105-9.

10. Orr DP, Eccles T, Lawlor R, Golden M.

Surreptitious insulin administration in

adolescents with insulin-dependent dia[1]betes mellitus. JAMA 1986;256:3227-30.

11. Grunberger G, Weiner JL, Silverman

R, Taylor S, Gorden P. Factitious hypogly[1]cemia due to surreptitious administration

of insulin: diagnosis, treatment, and long[1]term follow-up. Ann Intern Med 1988;

108:252-7.

12. Marks V, Teale JD. Hypoglycemia: fac[1]titious and felonious. Endocrinol Metab

Clin North Am 1999;28:579-601.

13. Service FJ, Natt N, Thompson GB,

et al. Noninsulinoma pancreatogenous

hypoglycemia: a novel syndrome of hy[1]perinsulinemic hypoglycemia in adults

independent of mutations in Kir6.2 and

SUR1 genes. J Clin Endocrinol Metab

1999;84:1582-9.

14. Cappellani D, Macchia E, Falorni A,

Marchetti P. Insulin autoimmune syn[1]drome (Hirata disease): a comprehensive

review fifty years after its first descrip[1]tion. Diabetes Metab Syndr Obes 2020;13:

963-78.

15. Takayama-Hasumi S, Eguchi Y, Sato

A, Morita C, Hirata Y. Insulin autoim[1]mune syndrome is the third leading cause

of spontaneous hypoglycemic attacks in

Japan. Diabetes Res Clin Pract 1990;10:

211-4.

16. Bodansky HJ, Grant PJ, Dean BM, et al.

Islet-cell antibodies and insulin autoanti[1]bodies in association with common viral

infections. Lancet 1986;2:1351-3.

17. Wong SL, Priestman A, Holmes DT.

Recurrent hypoglycemia from insulin auto[1]immune syndrome. J Gen Intern Med

2014;29:250-4.

18. Censi S, Mian C, Betterle C. Insulin

autoimmune syndrome: from diagnosis

to clinical management. Ann Transl Med

2018;6:335.

19. Uchigata Y, Hirata Y, Iwamoto Y.

Drug-induced insulin autoimmune syn[1]drome. Diabetes Res Clin Pract 2009;

83(1):e19-e20.

20. Arioglu E, Andewelt A, Diabo C, Bell

M, Taylor SI, Gorden P. Clinical course of

the syndrome of autoantibodies to the in[1]sulin receptor (type B insulin resistance):

a 28-year perspective. Medicine (Balti[1]more) 2002;81:87-100.

21. Taylor SI, Barbetti F, Accili D, Roth J,

Gorden P. Syndromes of autoimmunity

and hypoglycemia: autoantibodies direct[1]ed against insulin and its receptor. Endo[1]crinol Metab Clin North Am 1989;18:123-

43.

22. Placzkowski KA, Vella A, Thompson

GB, et al. Secular trends in the presenta[1]tion and management of functioning in[1]sulinoma at the Mayo Clinic, 1987–2007.

J Clin Endocrinol Metab 2009;94:1069-73.

23. Peltola E, Hannula P, Huhtala H, et al.

Characteristics and outcomes of 79 pa[1]tients with an insulinoma: a nationwide

retrospective study in Finland. Int J Endo[1]crinol 2018;2018:2059481.

24. Harrington MG, McGeorge AP, Bal[1]lantyne JP, Beastall G. A prospective sur[1]vey for insulinomas in a neurology de[1]partment. Lancet 1983;1:1094-5.

25. Cryer PE, Axelrod L, Grossman AB,

et al. Evaluation and management of adult

hypoglycemic disorders: an Endocrine

Society clinical practice guideline. J Clin

Endocrinol Metab 2009;94:709-28.

26. Kartalis N, Mucelli RMP, Sundin A.

Recent developments in imaging of pan[1]creatic neuroendocrine tumors. Ann Gas[1]troenterol 2015;28:193-202.

27. Sundin A, Vullierme M-P, Kaltsas G,

Plöckinger U. ENETS consensus guide[1]lines for the standards of care in neuroen[1]docrine tumors: radiological examinations.

Neuroendocrinology 2009;90:167-83.

28. Subramaniam RM, Bradshaw ML,

Lewis K, Pinho D, Shah C, Walker RC.

ACR practice parameter for the perfor[1]mance of Gallium-68 DOTATATE PET/CT

for neuroendocrine tumors. Clin Nucl

Med 2018;43:899-908

29. WHO Classification of Tumours Edi[1]torial Board. Digestive system tumours.

5th ed. Vol. 1. Geneva: World Health Or[1]ganization, 2019 (https://publications.iarc

.fr/Book-And-Report-Series/Who

-Classification-Of-Tumours/Digestive

-System-Tumours-2019).

30. Falconi M, Eriksson B, Kaltsas G, et al.

ENETS consensus guidelines update for

the management of patients with func[1]tional pancreatic neuroendocrine tumors

and non-functional pancreatic neuroen[1]docrine tumors. Neuroendocrinology 2016;

103:153-71.

31. Sorbye H, Welin S, Langer SW, et al.

Predictive and prognostic factors for treat[1]ment and survival in 305 patients with

advanced gastrointestinal neuroendo[1]crine carcinoma (WHO G3): the NORDIC

NEC study. Ann Oncol 2013;24:152-60

jueves, 21 de julio de 2022

Mujer de 34 años con lesiones cavitarias pulmonares...


Una mujer de 34 años ingresó a este hospital con hipercortisolismo en el contexto de un tumor neuroendocrino pancreático metastásico.

 

La paciente había estado bien hasta 4 años antes de esta presentación, cuando desarrolló dolor abdominal, diarrea y ascitis. Finalmente se diagnosticó un tumor neuroendocrino pancreático con metástasis en hígado y bazo, iniciándose tratamiento con octreótido y everolimus.

 

Tres años antes de esta presentación, se inició tratamiento con radionúclidos receptores de péptidos; se completaron cuatro ciclos en el transcurso de los siguientes 2 años. Ocho meses antes de esta presentación, la paciente decidió dejar de tomar everolimus por fatiga.

 

Siete meses antes de esta presentación,  fue evaluada en otro hospital por aumento de peso, hiperglucemia y cambios de humor. Se encontró que tenía niveles elevados de corticotropina en la sangre y niveles elevados de cortisol en saliva y orina.

 

La resonancia magnética nuclear (RMN) de la cabeza reveló una lesión pituitaria que medía 1,3 cm en su dimensión mayor. Una muestra de sangre obtenida del seno petroso inferior identificó una fuente hipofisaria de secreción de corticotropina.

 

Se suspendió el tratamiento con octreotida y 3 meses antes de esta presentación se realizó una resección transesfenoidal de la lesión hipofisaria. Después de la cirugía, los niveles de cortisol y corticotropina permanecieron elevados. La resonancia magnética repetida de la cabeza reveló una lesión pituitaria residual. Se realizó resección transesfenoidal de la lesión residual 2 meses antes de esta presentación.

 

Después de la segunda cirugía, los niveles de cortisol y corticotropina disminuyeron pero no se normalizaron. La evaluación patológica de una muestra pituitaria resecada reveló una arquitectura pituitaria anterior normal que no era consistente con un adenoma corticotropo. En una cita de seguimiento en la consulta de endocrinología después de que la paciente fuera dada de alta, el nivel de cortisol libre en orina de 24 horas volvió a estar elevado y se inició tratamiento con pasireotide.

 

Diez días antes de esta presentación, la paciente comenzó con confusión, incontinencia urinaria y caídas recurrentes. Fue evaluada en el servicio de urgencias de otro hospital. Su esposo notó comportamientos impulsivos atípicos, como compras en línea y comer en exceso.

 

La resonancia magnética de la cabeza reveló un pequeño foco de realce disminuido dentro de la cara inferior izquierda de la silla turca, un hallazgo que era consistente con cambios posquirúrgicos o adenoma residual.

 

Un nivel de cortisol en la sangre por la mañana fue de 80 μg por decilitro (4 a 23 μg por decilitro), y el nivel de corticotropina en la sangre fue de 519 pg por mililitro (rango de referencia, 7,2 a 63 pg por mililitro). El nivel de cortisol libre en orina de 24 horas fue de 9450 μg (rango de referencia, 3,5 a 45 μg).

 

La resonancia magnética del abdomen reveló una masa exofítica en la cola del páncreas que colindaba ampliamente con la glándula suprarrenal izquierda, engrosamiento de ambas glándulas suprarrenales, metástasis retroperitoneales en el lado izquierdo y metástasis hepáticas extensas con transformación cavernosa crónica de la vena porta.

 

Se suspendió el tratamiento con pasireotida y se inició tratamiento con ketoconazol, además de suplementos de potasio y espironolactona para la hipopotasemia. El décimo día en el otro hospital, la paciente fue trasladada a este hospital para recibir tratamiento adicional.

 

En la evaluación en este hospital, el paciente informó fatiga pero no fiebre, escalofríos, sudores nocturnos ni pérdida de peso. No presentaba tos, hemoptisis ni dolor torácico; sin síntomas reumatológicos; y sin antecedentes de disfagia o enfermedad por reflujo gastroesofágico. Su historial médico incluía asma y trombosis de la vena porta complicada con ascitis, así como hipotiroidismo y diabetes insípida central después de haber sido sometida a una resección transesfenoidal de las lesiones hipofisarias. Los medicamentos incluyeron atovacuona, colecalciferol, desmopresina, ketoconazol, levotiroxina, metformina, pantoprazol, espironolactona y cloruro de potasio. No tenía alergias conocidas a medicamentos. No bebía alcohol ni usaba tabaco ni productos de vapeo; ella fumaba marihuana ocasionalmente. Vivía con su esposo en Vermont y anteriormente había trabajado en un centro de atención médica. La paciente refirió que había sido sometida a varios test cutáneos para Mycobacterium tuberculosis debido a su trabajo en el ámbito sanitario, y ninguno había sido positivo. Antes de su enfermedad, con frecuencia había trabajado en el jardín y caminado localmente. Había viajado a Canadá, pero por lo demás no había viajado fuera de Nueva Inglaterra. Una tía paterna había tenido cáncer de ovario.

 

En el examen, la temperatura era de 36,9 °C, la presión arterial de 152/87 mm Hg, el pulso de 77 latidos por minuto, la frecuencia respiratoria de 18 por minuto y la saturación de oxígeno del 97% mientras respiraba aire ambiente. El índice de masa corporal era de 24,0. La paciente estaba alerta y orientada y respondía preguntas adecuadamente. Su cara era redondeada y presentaba acné y adelgazamiento del cabello. Abdomen con aumento de adiposidad y estrías palpables. Había varios moretones en sus brazos y piernas. Una radiografía de tórax obtenida al ingreso en este hospital mostró un dispositivo de acceso venoso implantado y una opacidad parcheada en la zona superior del pulmón derecho.

 

Se reinició tratamiento con octreótido y se continuó con el resto de medicamentos que venía recibiendo. Se pensó que el hipercortisolismo se debía a la secreción de corticotropina del tumor neuroendocrino pancreático metastásico. Se planificó una suprarrenalectomía bilateral, pero el segundo día de hospitalización, la paciente se volvió retraída y no hablaba, no tomaba ningún medicamento oral ni consumía ningún alimento. Fue trasladada a la unidad de cuidados intensivos y se inició infusión de etomidato; la dosis se ajustó para alcanzar un nivel de cortisol en sangre entre 10 y 20 μg por decilitro. El tratamiento subsiguiente con lorazepam intravenoso dio como resultado una marcada mejoría en el estado mental de la paciente, de modo que seguía órdenes y respondía apropiadamente a las preguntas. En el sexto día de hospital, Se realizó suprarrenalectomía bilateral. En el postoperatorio se inició tratamiento con hidrocortisona endovenosa y al séptimo día de hospitalización se trasladó a la paciente a la unidad de medicina de este hospital para continuar con su atención.

 

En el octavo día de hospital, se desarrolló taquicardia sinusal. La tomografía computarizada (TC) de tórax, realizada después de la administración de material de contraste intravenoso de acuerdo con un protocolo de embolia pulmonar ( Figura 1 ), reveló una consolidación parcheada en el lóbulo superior derecho con áreas de cavitación y opacidades en árbol en brote adyacentes. así como pequeños derrames pleurales bilaterales. No hubo evidencia de embolismo pulmonar. Aunque las imágenes anteriores no estaban disponibles para su revisión, las notas clínicas indicaron que la tomografía por emisión de positrones-TC realizada en otro hospital 8 meses antes de esta presentación había revelado un nuevo nódulo cavitario en el lóbulo superior derecho que medía 7 mm de diámetro.

 

 


Figura 1. TAC de Tórax.

Imágenes de tomografía computarizada del tórax, obtenidas después de la administración de contraste intravenoso (Paneles A a D), muestran una consolidación parcheada en el lóbulo superior derecho con áreas de cavitación (Paneles A, C y D, flechas negras) y opacidades de árbol en brote asociadas (Panel A, puntas de flecha negras), así como pequeños derrames pleurales bilaterales (Paneles B, C, y D, flechas blancas). Las imágenes axial, coronal y sagital que se muestran en los Paneles A, C y D, respectivamente, fueron obtenidas con ventanas de pulmón, y la imagen axial que se muestra en el Panel B se obtuvo con ventanas de tejidos blandos.


Un cultivo de esputo mostró pocas células epiteliales escamosas, leucocitos polimorfonucleares raros y pocos organismos mixtos grampositivos y gramnegativos sin predominio de ningún tipo específico; no se observaron bacilos acidorresistentes en un frotis de micobacterias de una muestra de esputo inducido. Los análisis de orina para antígenos de Legionella pneumophila y Streptococcus pneumoniae fueron negativos, al igual que un análisis de sangre para antígeno criptocócico. El nivel en sangre de 1,3-β- d - glucano fue inferior a 31 pg por mililitro (valor de referencia, <60), y el índice de galactomanano en sangre fue de 0,05 (rango de referencia, 0 a 0,49). En la Tabla 1 se muestran otros resultados de pruebas de laboratorio.

 


Tabla 1. Datos de laboratorio.

 

En el noveno día de hospitalización se realizó broncoscopia; Se obtuvieron muestras de lavados bronquiales y lavado broncoalveolar (BAL), y no se observaron secreciones purulentas. La tinción de Gram del líquido BAL reveló pocos organismos mixtos grampositivos y gramnegativos, y no se observaron organismos en un frotis de bacilos acidorresistentes o en un frotis de bacilos acidorresistentes modificado. El examen del líquido BAL para Pneumocystis jirovecii fue negativo.

 

En el día 11 de hospitalización, el cultivo del líquido BAL mostró el crecimiento de algunos organismos Staphylococcus aureus sensibles a la meticilina. Se inició tratamiento con vancomicina, cefepima y metronidazol intravenosos. En el día 12 de hospitalización, una prueba de orina para antígeno de histoplasma fue positiva, a un nivel de 2,25 ng por mililitro (rango de referencia, 0,00 a 0,10 [negativo]; 0,11 a 1,10 [indeterminado]; ≥1,11 [positivo]).

 

Se tomaron decisiones de gestión y se recibieron los resultados de una prueba de diagnóstico.

 

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

Esta mujer de 34 años con un tumor neuroendocrino pancreático metastásico, complicado con secreción ectópica de corticotropina e hipercortisolismo, presenta hallazgos pulmonares progresivos en imágenes transversales. Aunque tiene una historia compleja y presenta una gran cantidad de datos clínicos, primero me concentraré en las características específicas de la presentación de esta paciente e intentaré eliminar parte de la información superflua para llegar a un diagnóstico de manera eficiente.

 

REPRESENTACIÓN DE PROBLEMAS — SEÑALES VERSUS RUIDO

Cuando los médicos se enfrentan a un caso complejo, a menudo tienen la tarea de clasificar las características más destacadas contenidas en grandes cantidades de datos, ya sea del paciente durante el encuentro o mediante la revisión del historial médico. El primer paso para desarrollar un diagnóstico diferencial en este caso es diferenciar “señal” de “ruido”. El historial médico de esta paciente es notable por un tumor raro que se manifiesta por una complicación rara y por el cual ha recibido múltiples líneas de terapia. Su tratamiento incluye inmunomoduladores y análogos de somatostatina, y su tumor ha provocado otras afecciones, incluida la hipertensión portal no cirrótica resultante de la trombosis de la vena porta. Sin embargo, nuestra primera tarea es considerar las posibles causas de los hallazgos de imágenes pulmonares en el contexto de la producción de grandes cantidades de glucocorticoides endógenos en presencia de un tumor neuroendocrino secretor de corticotropina. Debido a la hipercortisolemia de esta paciente, se la puede considerar inmunocomprometida.

 

La creación de una representación de un problema implica la destilación de datos destacados de la narración de un paciente en una declaración breve que resume el problema clínico en cuestión. 1 Por lo general, la representación de un problema incluye información que caracteriza al paciente, como los factores de riesgo epidemiológicos para ciertas enfermedades, así como el ritmo del proceso de la enfermedad y el síndrome clínico de presentación. 2Sobre la base de la información proporcionada en este caso, construiría la representación del problema de la siguiente manera: una mujer de 34 años con un sistema inmunológico comprometido debido a un hipercortisolismo prolongado que ahora presenta opacidades de árbol en brote crónicas, insidiosas y progresivas y lesiones pulmonares cavitarias. Al crear una representación del problema, podemos enmarcar el enfoque de este caso y reducir nuestro diagnóstico diferencial sobre la base de los hallazgos de imagen del paciente.

 

PUNTOS DE PIVOTE: LESIONES PULMONARES CAVITARIAS Y OPACIDADES DE ÁRBOL EN BROTE

Un punto de pivote se define como una faceta de un caso que tiene un diagnóstico diferencial limitado en el que un diagnosticador puede enfocarse para llegar a un diagnóstico. 3 Los puntos de pivote pueden ser muy útiles en casos con datos clínicos extensos porque funcionan para minimizar la carga cognitiva y disminuir el número de posibilidades de diagnóstico. He elegido las lesiones pulmonares cavitarias de este paciente y las opacidades de árbol en brote como dos puntos de pivote para este caso.

 

Las lesiones pulmonares cavitarias son lesiones sólidas con cavidades llenas de gas, consolidaciones o masas en el pulmón que se pueden ver en estudios de imágenes y son causadas por una variedad de procesos. Las causas no infecciosas se pueden dividir en gran parte en enfermedad autoinmune y cáncer. Las enfermedades autoinmunes asociadas con la cavitación pulmonar incluyen granulomatosis con poliangitis, sarcoidosis y artritis reumatoide. Tanto los tumores pulmonares primarios como el cáncer metastásico pueden causar lesiones pulmonares cavitarias y son una consideración diagnóstica importante. Sin embargo, la mayoría de las lesiones pulmonares cavitarias son causadas por infecciones y la lista de patógenos potenciales es extensa, especialmente en huéspedes inmunocomprometidos. 4

 

Las opacidades de árbol en brote, que se pueden ver en la tomografía computarizada, son el resultado de inflamación o impactación en los bronquiolos distales del pulmón y no deberían estar presentes en pulmones sanos. Estas opacidades reciben su nombre por su patrón de nódulos agrupados alrededor de un bronquiolo central, que se asemeja a ramas de árboles rodeadas de hojas en ciernes. Las opacidades de árbol en brote con frecuencia son causadas por infección o aspiración de contenido bucofaríngeo o gástrico; sin embargo, en casos raros, estas opacidades también pueden ocurrir con ciertas enfermedades autoinmunes, como el síndrome de Sjögren y la artritis reumatoide con compromiso pulmonar. Las causas infecciosas de las opacidades incluyen infecciones micobacterianas tuberculosas y no tuberculosas, infecciones fúngicas e infecciones causadas por patógenos bacterianos comunes como S. aureus y Haemophilus influenzae . 5

 

DIAGRAMAS SECUENCIALES DE VENN

A pesar del uso de estos dos puntos de pivote, el diagnóstico diferencial sigue siendo amplio. Como tal, necesitaremos implementar otra estrategia cognitiva, la construcción de un diagrama de Venn, para ayudar a reducir la lista de posibles diagnósticos. Los diagramas de Venn se usan comúnmente para resaltar características compartidas entre diferentes conjuntos de información. En el razonamiento clínico, nos permiten descartar diagnósticos que no están asociados con las características que aparecen en las regiones superpuestas del diagrama.

 

Si consideramos los diagnósticos que se manifiestan tanto por opacidades en árbol en brote como por lesiones cavitarias en el pulmón, podemos descartar cáncer y quedarnos con procesos infecciosos o autoinmunes ( Figura 2 ). Si agregamos un tercer círculo a nuestro diagrama de Venn que denota el sistema inmunológico comprometido de este paciente, las áreas superpuestas pueden ayudarnos a reducir aún más el diagnóstico diferencial a un proceso infeccioso. Este diagrama de Venn también nos permite centrarnos únicamente en las infecciones que causan tanto la opacidad del árbol en brote como la cavitación.

 

Figura 2. Diagramas de Venn.

Los diagramas de Venn se usan comúnmente para representar características compartidas entre diferentes conjuntos de información. En el razonamiento clínico, estos diagramas nos permiten descartar diagnósticos que no estén asociados a las características que aparecen en las regiones superpuestas del diagrama. Si consideramos los diagnósticos que son manifestados por opacidades de árbol en brote y lesiones cavitarias en el pulmón, podemos descartar cáncer y nos quedamos con procesos infecciosos o autoinmunes. Si añadimos un tercer círculo a nuestro diagrama de Venn que denota el compromiso del sistema inmunitario dañado, las áreas superpuestas pueden ayudarnos a enfocarnos más en la causa más probable de sus características de imagen: infección. Este diagrama de venn también nos permite centrarnos únicamente en las infecciones que causan tanto el árbol en brote  y cavitación. En última instancia, cuando agregamos un cuarto círculo a incluir el historial de exposición del paciente y también considerar el hecho de que su prueba de micobacterias fue negativa, podemos concluir que el hallazgo de imágenes, lo más probable es que las enfermedades sean causadas por una infección por hongos.

 

INFECCIÓN BACTERIANA

A pesar de que S. aureus se aisló de las muestras respiratorias de esta paciente y que puede asociarse con ambos patrones de imagen, la persistencia de los hallazgos de imagen combinados con la ausencia de síntomas en esta paciente proporcionan una fuerte evidencia de que S. aureus no es el patógeno causal en este caso. Aunque actinomyces o nocardia podrían ser compatibles con la presentación de esta paciente, las pruebas microbiológicas fueron negativas, lo que hace que las infecciones bacterianas típicas y atípicas sean poco probables.

 

INFECCIÓN MICOBACTERIANA

Tanto las micobacterias tuberculosas como las no tuberculosas pueden generar hallazgos de imágenes pulmonares compatibles con los observados en esta paciente y están presentes de manera desproporcionada en huéspedes inmunocomprometidos; por lo tanto, la infección por estos patógenos es difícil de descartar. Debido a que ha trabajado en centros de salud, se le han realizado varias pruebas cutáneas de tuberculina, y nos dicen que todas fueron negativas, aunque estas pruebas pueden ser falsamente negativas en pacientes con inmunodepresión. Quizás las pruebas más importantes a considerar con respecto a la posibilidad de una infección por micobacterias son que una muestra de esputo inducido y muestras de BAL obtenidas durante la broncoscopia fueron negativas para bacilos acidorresistentes. En presencia de enfermedad cavitaria,6 Por lo tanto, dada la ausencia de bacilos acidorresistentes en la tinción de sus muestras respiratorias, es poco probable que la infección de esta paciente sea causada por micobacterias.

 

INFECCIÓN MICÓTICA

Se nos dice que a esta paciente le gusta la jardinería y que ocasionalmente fuma marihuana, lo que nos permite agregar otro círculo a nuestros diagramas secuenciales de Venn. Las áreas superpuestas nos conducirán al diagnóstico. Ambas exposiciones la ponen en riesgo de inhalación de hongos. Por lo tanto, al considerar la totalidad del caso, lo que más me preocupa es una infección fúngica invasiva, específicamente aspergilosis, histoplasmosis o blastomicosis. Podemos utilizar sus factores de riesgo epidemiológicos y los resultados de las pruebas de diagnóstico proporcionadas para llegar a un diagnóstico.

 

Aspergillus es un moho ubicuo que afecta con mayor frecuencia a huéspedes inmunocomprometidos. La aspergilosis causa una variedad de síndromes clínicos que van desde la alergia hasta la invasión directa de los vasos sanguíneos; si ingresa a los pulmones, puede causar hemoptisis e insuficiencia respiratoria. La combustión de cannabis se ha asociado con aspergilosis pulmonar. 7Aunque se puede observar aspergilosis en pacientes que reciben tratamiento prolongado con glucocorticoides, la presencia de neutropenia prolongada confiere el mayor riesgo de enfermedad invasiva. El diagnóstico definitivo de aspergilosis se establece mediante el cultivo del organismo o mediante la visualización directa del moho en una muestra de biopsia o una muestra respiratoria. La prueba del líquido del BAL o de la sangre para detectar la presencia de galactomanano, un componente de la pared celular fúngica, suele ser un marcador sustituto útil de la infección por aspergillus, siempre que se tengan en cuenta las limitaciones de la prueba al interpretar el resultado. Esta paciente no tenía neutropenia y tenía una prueba de galactomanano en sangre negativa, lo que hace que el diagnóstico de aspergilosis sea poco probable en este caso.

 

Esta paciente tuvo una prueba de orina positiva para el antígeno de histoplasma. La histoplasmosis es una micosis endémica causada por el hongo dimórfico Histoplasma capsulatum. Aunque este organismo es endémico en los valles de los ríos Ohio y Mississippi, también se puede encontrar en el este de los Estados Unidos, Texas y América Central y del Sur. La infección primaria por histoplasma suele ser asintomática, aunque puede manifestarse por un síndrome neumónico con características extrapulmonares. Es importante señalar que la prueba de orina para el antígeno de histoplasma tiene reactividad cruzada con otros hongos dimórficos, lo que convierte a este antígeno en un marcador sensible pero no específico de infección aguda y diseminada. 8La presentación clínica de este paciente, los hallazgos de imagen y la prueba de orina positiva para el antígeno de histoplasma son consistentes con el diagnóstico de histoplasmosis. Sin embargo, el histoplasma produce 1,3-β- d - glucano, 9 un componente de la pared celular fúngica, y la medición del nivel sanguíneo de 1,3-β- d - glucano se usa a menudo como marcador de infección fúngica invasiva. Esta paciente tenía un nivel indetectable de 1,3-β- d - glucano en sangre, lo que hace que el diagnóstico de histoplasmosis sea menos probable.

 

La blastomicosis es una micosis endémica causada por el hongo dimórfico Blastomyces dermatitidis. Blastomyces comparte muchas características clínicas con el histoplasma, aunque su distribución en América del Norte está más concentrada a lo largo de la costa este de los Estados Unidos, extendiéndose hacia Canadá. A diferencia de histoplasma, blastomices no produce 1,3-β- d - glucano en su pared celular, 10una característica que es consistente con el resultado de la prueba de este paciente. Además, existe una reactividad cruzada conocida entre las pruebas de orina para antígenos de histoplasma y blastomices, lo que podría explicar la prueba positiva de antígeno de histoplasma de esta paciente. Junto con sus factores de riesgo epidemiológicos, incluida la exposición al suelo en Vermont y Canadá, sospecho que tiene blastomicosis. Para establecer el diagnóstico de blastomicosis esperaría la maduración de los cultivos fúngicos; si son negativos, buscaría una biopsia transbronquial de las lesiones cavitarias para tinción y cultivo de hongos.

 

DIAGNÓSTICO PRESUNTIVO

BLASTOMICOSIS.

 

DISCUSIÓN PATOLÓGICA

El procedimiento de diagnóstico en este caso fue BAL. El examen citológico del fluido BAL ( Figura 3 ) reveló formas de levadura en gemación que eran más compatibles con blastomices. Aunque el examen microscópico de una preparación directa fúngica en húmedo de la misma muestra fue negativo, el cultivo fúngico produjo colonias de B. dermatitidis , que se identificaron morfológicamente y se confirmaron con el uso de una sonda de hibridación de ácido nucleico. Un análisis de sangre para antígeno de blastomices también fue positivo (0,25 ng por mililitro). En conjunto, estos hallazgos establecieron el diagnóstico de infección por B. dermatitidis.

 


Figura 3. Muestra de lavado broncoalveolar.

Tinción de Papanicolaou de un frotis citológico preparado de la muestra de lavado broncoalveolar (BAL) (Panel A) muestra grandes (8 a 12 micras de diámetro) de paredes gruesas células de levadura con gemación de base amplia. El cultivo de la muestra de BAL después de la incubación a 30 °C (Panel B) muestra colonias de moho que crecían lentamente y se volvían blancas y algodonosos a medida que maduraban. Examen microscópico de las colonias de moho con una tinción azul de algodón de lactofenol (Panel C) muestra hifas septadas con coni corto o largo dioforos rematados por reproducciones redondas en forma de pera estructuras reproductivas conocidas como conidios. (Imagen en Panel A)

 

DIAGNÓSTICO PATOLÓGICO

INFECCIÓN POR BLASTOMYCES DERMATITIDIS .

 

DISCUSIÓN DE MANEJO

Varios aspectos de la condición de la paciente debían ser considerados en la selección de un régimen antimicótico. Primero, necesitábamos evaluar si había compromiso del sistema nervioso central (SNC) debido a las preocupaciones que teníamos con respecto al estado mental alterado en curso del paciente. Para ello se realizó una punción lumbar; los estudios del líquido cefalorraquídeo no mostraron evidencia de pleocitosis linfocítica, lo cual fue tranquilizador. Las preparaciones húmedas fúngicas y los cultivos del líquido cefalorraquídeo también fueron negativos. Además, con consultores de neurorradiología, revisamos retrospectivamente las imágenes de resonancia magnética de la cabeza y la columna vertebral que se habían obtenido anteriormente en el curso del hospital, y no hubo evidencia de compromiso del SNC. Segundo, necesitábamos determinar si los hallazgos pulmonares del paciente estaban asociados con alguna condición cutánea o extrapulmonar. No identificamos ninguna evidencia de tal compromiso y, por lo tanto, concluimos que la presentación del paciente probablemente representaba una infección pulmonar localizada leve. Finalmente, discutimos sus planes de quimioterapia a corto plazo con el equipo de oncología para evaluar el potencial de cualquier interacción farmacológica prohibitiva.

 

En última instancia, recomendamos el tratamiento con solución oral de itraconazol, que se prefiere a la formulación en comprimidos debido a su mayor biodisponibilidad. 11 También recomendamos un control estricto del nivel de itraconazol en la sangre y una evaluación cuidadosa de las interacciones farmacológicas. 12 Habíamos considerado el tratamiento inicial con anfotericina B liposomal, pero posteriormente decidimos no hacerlo después de sopesar los riesgos de efectos tóxicos relacionados con el medicamento con los beneficios potenciales en este caso particular, dado que la paciente estaba asintomática y tenía una infección pulmonar localizada.

 

Habíamos planeado que la paciente completara un ciclo prolongado de itraconazol (al menos 12 meses) con el potencial de un ciclo supresor a largo plazo de itraconazol, dependiendo de su grado de inmunosupresión en curso. Durante su ingreso hospitalario, también fue tratada con un curso de 14 días de agentes antibióticos para la neumonía por S. aureus superpuesta. Posteriormente fue trasladada a otro hospital para continuar con el tratamiento, donde completó la terapia antibacteriana y se cambió su tratamiento con itraconazol solución oral a itraconazol tabletas, dado que había comenzado a tener efectos secundarios molestos con la solución de itraconazol. Fue dada de alta a casa poco después.

 

Desafortunadamente, el cáncer del paciente progresó y, en consecuencia, se reinició la terapia con everolimus. La tomografía computarizada de tórax más reciente, que se realizó aproximadamente 6 meses después de haber comenzado el tratamiento con itraconazol, mostró una marcada disminución en la extensión de la consolidación en el lóbulo superior derecho y las opacidades de árbol en brote. Se espera que la paciente continúe tomando itraconazol indefinidamente, dada su inmunosupresión continua como resultado del tratamiento con everolimus.

 

DIAGNOSTICO FINAL

INFECCIÓN POR BLASTOMYCES DERMATITIDIS.

 


Traducción de:

“A 34-Year-Old Woman with Cavitary Lung Lesions”

Daniel Restrepo, M.D., Adina Haramati, M.D., Suzanne M. McCluskey, M.D., and John A. Branda, M.D.

 

 

  https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMcpc2201238?query=featured_home


References

1. Bowen JL. Educational strategies to

promote clinical diagnostic reasoning.

N Engl J Med 2006;355:2217-25.

2. Nendaz MR, Bordage G. Promoting

diagnostic problem representation. Med

Educ 2002;36:760-6.

3. Anderson IB, Sudhakar S, Keenan CR,

Srinivasan M. The elusive SIRS diagnosis.

J Gen Intern Med 2013;28:470-4.

4. Gadkowski LB, Stout JE. Cavitary pul[1]monary disease. Clin Microbiol Rev 2008;

21:305-33.

5. Miller WT Jr, Panosian JS. Causes and

imaging patterns of tree-in-bud opacities.

Chest 2013;144:1883-92.

6. Matsuoka S, Uchiyama K, Shima H,

et al. Relationship between CT findings

of pulmonary tuberculosis and the num[1]ber of acid-fast bacilli on sputum smears.

Clin Imaging 2004;28:119-23.

7. Benedict K, Thompson GR III, Jack[1]son BR. Cannabis use and fungal infec[1]tions in a commercially insured popula[1]tion, United States, 2016. Emerg Infect

Dis 2020;26:1308-10.

8. Wheat J, Wheat H, Connolly P, et al.

Cross-reactivity in Histoplasma capsulatum

variety capsulatum antigen assays of urine

samples from patients with endemic my[1]coses. Clin Infect Dis 1997;24:1169-71.

9. Egan L, Connolly P, Wheat LJ, et al.

Histoplasmosis as a cause for a positive

Fungitell (1→3)-beta-D-glucan test. Med

Mycol 2008;46:93-5.

10. Theel ES, Doern CD. β-D-glucan test[1]ing is important for diagnosis of invasive

fungal infections. J Clin Microbiol 2013;

51:3478-83.

11. De Beule K, Van Gestel J. Pharmacol[1]ogy of itraconazole. Drugs 2001;61:Suppl

1:27-37.

12. Chapman SW, Dismukes WE, Proia

LA, et al. Clinical practice guidelines for

the management of blastomycosis: 2008

update by the Infectious Diseases Society

of America. Clin Infect Dis 2008;46:1801-

12