Un hombre de 74 años fue visto en un hospital por
nódulos pulmonares.
El paciente tenía ya diagnóstico de pénfigo vulgar que
se había realizado cinco meses antes después de una historia de 2 meses de
lesiones cutáneas que habían progresado desde erosiones en los labios del
paciente hasta múltiples ampollas y erosiones costrosas en el rostro, el
tronco, el cuero cabelludo, los labios y la mucosa oral. Las erosiones y las
ampollas eran pruriginosas y dolorosas y
se asociaban con dificultad para tragar, anorexia y pérdida de peso de 1,4 kg.
El paciente tenía antecedentes de diabetes mellitus, hipertensión e
hiperlipidemia. Los medicamentos que recibía incluía enalapril, nifedipina,
loratadina, simvastatina, hidroclorotiazida, metformina y ácido
acetilsalicílico; todos estos, excepto la metformina, habían sido
descontinuados por el médico de atención primaria del paciente cuando se
desarrolló por primera vez, antes de la evaluación del dermatólogo. En el
examen realizado por el dermatólogo en ese momento, había múltiples placas con
costras rosadas y ampollas flácidas en el tronco, la cara y el cuero cabelludo
y erosiones en la mucosa oral. El signo de Nikolsky era positivo en la parte
superior izquierda de la espalda. El nivel sérico de anticuerpos IgG para la
desmogleína 1 fue de 180.7 U (rango de referencia, menos de 14.0), y para la
desmogleína 3 fue de 154.6 U (rango de referencia, menos de 9.0). El examen
anatomopatológico de un espécimen de biopsia cutánea de las lesiones en la
parte inferior de la espalda mostró ampollas intraepidérmicas compatibles con
pénfigo vulgar.
Se comenzó la administración de prednisona (60 mg
diarios); las lesiones mejoraron rápidamente y la dosis se redujo a 40 mg
diarios. Se desarrolló hiperglucemia y se comenzó el tratamiento con glipizida.
Dos semanas más tarde, el nivel sérico de sodio fue de 131 mmol por litro, el
nivel de cloruro 97 mmol por litro y el nivel de glucosa de 213 mg por
decilitro; los niveles séricos de potasio, dióxido de carbono, calcio, proteína
total, albúmina y globulina fueron normales, al igual que los resultados de las
pruebas de la función hepática y renal y la actividad de tiopurina
metiltransferasa. El análisis de orina mostró glucosa 2+ (300 a 500 mg por
decilitro). Tres semanas después, PPD para tuberculosis fue negativa. La dosis
de prednisona se aumentó gradualmente a 60 mg diarios, y se inició tratamiento
con azatioprina (dosis inicial, 50 mg diarios) como un agente ahorrador de
glucocorticoides.
En el seguimiento en la clínica de dermatología 1
mes después, el paciente informó ronquera y tos con esputo amarillo de 1 semana
de duración. A pesar de la resolución de muchas de las lesiones cutáneas, las lesiones
orales persistieron. Refirió alimentarse bien y tomar líquidos sin problema;
sin embargo, su peso había disminuido de 60.0 kg a 56.4 kg. Se inició la
administración de trimetoprim-sulfametoxazol para la profilaxis contra la
infección, y el paciente fue remitido a un otorrinolaringólogo; El examen
laringoscópico de fibra óptica reveló compromiso de las cuerdas vocales por el
pénfigo. La prueba de autoanticuerpos de IgG para pénfigo paraneoplásico fue
negativa. La dosis de azatioprina aumentó a 100 mg al día.
En el seguimiento 5 meses después de la aparición de
los síntomas, el paciente informó menos molestias en la mucosa oral y la
resolución de su ronquera, pero informó nuevas lesiones dolorosas en la espalda
y ardor al orinar, sin frecuencia urinaria, hematuria o sangre en heces. El examen físico reveló nuevas erosiones
costrosas en su espalda. El recuento de leucocitos fue de 11.900 por milímetro
cúbico (88% de neutrófilos). El análisis de orina reveló un nivel de glucosa
superior a 1000 mg por decilitro, trazas de sangre y de 3 a 4 glóbulos rojos,
de 10 a 15 bacterias y de 3 a 10 células epiteliales por campo de gran aumento.
Un cultivo de orina fue estéril. Según los informes, la ecografía de los
riñones realizada en otro hospital reveló cálculos renales no obstructivos
bilaterales. Se informó que una tomografía computarizada (TC) del abdomen y pelvis mostró nefrolitiasis e hipertrofia
prostática, sin obstrucción, con hallazgos incidentales de una consolidación
pulmonar y nódulos pulmonares en el lóbulo inferior derecho. Se comenzó el tratamiento
con insulina por hiperglucemia persistente.
Cinco semanas antes de la evaluación actual, la
dosis de azatioprina aumentó a la dosis objetivo de 150 mg diarios. El paciente
informó dolor en la lengua; el examen reveló placas blancas en los bordes
laterales de la lengua. Fluconazol (100 mg por vía oral, una vez a la semana)
se inició por probable candidiasis. La TC del tórax reveló, según los informes,
una agrandamiento de las densidades parenquimatosa y pleural (predominantemente
en el pulmón inferior derecho) y nódulos en ambos lóbulos inferiores, que no
habían estado presentes 4 años antes. La tomografía por emisión de positrones
con 18F-fluorodesoxiglucosa (FDG-PET) reveló, según los informes, la avidez por
FDG de los nódulos en ambos lóbulos inferiores y de la pleura del pulmón
derecho. Diecisiete días antes de esta evaluación, el recuento de leucocitos
fue de 5200 por milímetro cúbico (90% de neutrófilos); la dosis de azatioprina
disminuyó a 50 mg diarios. El paciente fue remitido a la clínica de cirugía en
este hospital para la evaluación de los nódulos pulmonares.
El paciente informó una pérdida de peso de 11,3 kg
asociada a su enfermedad; había recuperado 4.5 kg después de que los síntomas
habían mejorado. Tenía fatiga persistente y disuria; no tenía dolor de espalda,
dificultad para tragar, tos, dolor de garganta, ronquera, sangre en la orina o
las heces, dolor de cabeza, fiebre, escalofríos o sudores. Había tenido un
episodio de dolor en el pecho con un estudio de perfusión cardíaca normal 6
meses antes, hipertrofia ventricular izquierda leve a moderada de acuerdo con
la ecocardiografía e hipertrofia prostática; también se había sometido a una
apendicectomía. Los medicamentos orales incluyen prednisona, azatioprina,
metformina, glipizida, ácido acetilsalicílico, acetaminofén, ergocalciferol,
carbonato de calcio y trimetoprim-sulfametoxazol, con tramadol según sea
necesario para el dolor. Los medicamentos tópicos incluían ungüento de mupirocina,
violeta de genciana y ungüento de propionato de halobetasol para las lesiones
cutáneas activas, y lidocaína viscosa según fuera necesario para las úlceras
bucales dolorosas. El paciente era alérgico al maleato de rosiglitazona, que
había causado una erupción. Era nativo de Brasil y había inmigrado a los
Estados Unidos más de 10 años antes. Vivió en Nueva Inglaterra con su esposa y
se había jubilado. Había dejado de fumar 40 años antes, después de 5
paquetes-años, y no bebía alcohol ni usaba drogas ilícitas. Era monógamo con su
esposa y solo había viajado a Florida; no había regresado a Sudamérica. No
había antecedentes de exposición a productos sanguíneos o animales. Su padre
había muerto de cáncer de estómago a los 69 años de edad, y su madre había muerto
durante el parto. Uno de sus ocho hijos había muerto de un "problema
inmune"; no hubo antecedentes familiares de enfermedades de la piel.
En el examen, la altura fue de 157,5 cm y el peso de
54,9 kg. Los signos vitales eran normales. Había múltiples cicatrices rosadas
curadas en el pecho, el abdomen, los pliegues inguinales y el cuero cabelludo;
varias úlceras activas en la espalda en diversas etapas de curación; y varias
erosiones amplias en el paladar duro y blando. El resto del examen era normal.
Las pruebas de función pulmonar revelaron una capacidad vital forzada de 2,42
litros (76% del valor predicho) y un volumen espiratorio forzado en 1 segundo
de 1,83 litros (73% del valor predicho), y la capacidad de difusión de monóxido
de carbono fue del 80% el valor predicho. El recuento de leucocitos fue de 9800
por milímetro cúbico, y los niveles de electrolitos séricos fueron 134 mmol de
sodio por litro, 5.4 mmol de potasio por litro y 95 mmol de cloruro por litro. El resto del
conteo sanguíneo completo fue normal, al igual que las pruebas de coagulación y
la función hepática y renal.
Las imágenes de tomografía computarizada del tórax
sin la administración de material de contraste revelan múltiples nódulos
pulmonares coalescentes mal definidos, de forma bilateral pero principalmente
en el lóbulo inferior derecho periférico. Las lesiones son de diferentes
tamaños, de hasta aproximadamente 3 cm de diámetro, con broncogramas aéreos y
sin evidencia de calcificación ni cavitación (Figura 1A y 1BFigura 1).
Figura 1. Imágenes
La TC del tórax sin la administración de material de
contraste muestra múltiples nódulos pulmonares mal definidos bilaterales (A).
Cuando se combina la tomografía computarizada con la tomografía por emisión de
positrones (PET), los nódulos tienen una marcada avidez de FDG, lo que indica
un aumento de la actividad metabólica (B). Una combinación PET-TC también
muestra un aumento de la actividad metabólica en la pleura posterior derecha que
no se ve solo en la TC (C).
En el resto del estudio no hubo evidencia de
linfadenopatía mediastínica o hiliar, y no hubo hallazgos importantes en el
abdomen o la pelvis
Se realizó un procedimiento de diagnóstico.
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
El diagnóstico diferencial es amplio e incluye
afecciones malignas, enfermedades inflamatorias e infección (Tabla 1).
Tabla 1. Diagnósticos diferenciales de nódulos
pulmonares en el contexto de este paciente.
NEOPLASIAS DEL PULMÓN
La enfermedad metastásica puede presentarse como
nódulos pulmonares que varían en tamaño y ubicación, y suelen ser redondos con
bordes marcadamente nítidos. En este paciente, los nódulos tienen bordes mal
definidos; los nódulos malignos de este tipo tienen una tendencia a la hemorragia.
El linfoma también debe considerarse; sin embargo, este paciente no tiene
ganglios linfáticos agrandados o metabólicamente activos y los otros órganos
son normales. El paciente es negativo para el virus de la inmunodeficiencia
humana (VIH), lo que hace improbables las afecciones malignas asociadas con el
VIH, como el sarcoma de Kaposi.
ENFERMEDADES INFLAMATORIAS DEL PULMÓN
Este paciente está tomando glucocorticoides y
azatioprina. La falta de respuesta clínica mientras el paciente recibe estos
medicamentos inmunosupresores argumenta contra las enfermedades inflamatorias.
Muchos de los hallazgos característicos de la poliangitis granulomatosa
pulmonar (anteriormente conocida como granulomatosis de Wegener) están ausentes
en este paciente, incluida la afectación de la vía aérea superior, la
linfadenopatía hiliar y la cavitación. No presenta signos de artritis
reumatoide ni hallazgos sugestivos de amiloidosis. Finalmente, la sarcoidosis
no es probable, debido a los hallazgos radiográficos y la falta de lesiones de
la piel, las articulaciones y los ojos. También debemos considerar la
granulomatosis linfomatoidea, aunque faltan fiebre, anomalías neurológicas,
dolor en el pecho, nódulos subcutáneos y cavitación, y no hay distribución
peribroncovascular. Tampoco hay antecedentes de exposición que sugiera
neumoconiosis.
INFECCIÓN
La evaluación de los nódulos pulmonares debe incluir
la consideración de émbolos sépticos de una fuente endovascular. Este paciente
tenía hemocultivos negativos, y el ecocardiograma no mostró vegetaciones.
Además, las lesiones pulmonares de émbolos sépticos a menudo cavitan, y no
tenemos evidencia de cavitación en este caso. Algunos parásitos, como
Paragonimus westermani, suelen migrar hacia el pulmón o a través de él, pero
este paciente no tiene antecedentes de viajes a Asia para sugerir este tipo de
infección.
Los hallazgos clínicos y radiográficos son
consistentes con una infección fúngica del pulmón. La histoplasmosis es
endémica en algunas áreas de Brasil, donde este paciente había pasado la mayor
parte de su vida. Sin embargo, las características que podrían ser sugestivas
de histoplasmosis están ausentes, como linfadenopatía, neumonía cavitaria,
pericarditis, estrechamiento esofágico, eritema nodoso o antecedentes de
histoplasmosis tratada que podrían haber sido reactivadas. También se debe
considerar la coccidioidomicosis, y ocurre en Brasil, pero este diagnóstico no
se puede respaldar porque el paciente no tiene antecedentes de infección ni
ningún viaje reciente a un área donde la coccidioidomicosis es endémica. La
infección con un hongo filamentoso no puede descartarse, pero las lesiones
pulmonares asociadas con la aspergilosis invasiva y otros mohos invasores
suelen tener un halo circundante de atenuación en vidrio esmerilado debido a la
hemorragia local y la cavitación, que en este caso está ausente.
CRIPTOCOCOSIS
La criptococosis se observa con mayor frecuencia en
los Estados Unidos en pacientes con infección avanzada por VIH, pero varias
otras condiciones pueden conferir una predisposición a la infección
criptocócica, que incluye linfocitopenia CD4 idiopática, 1 trasplante,
enfermedad del tejido conectivo, tumores malignos, terapia con
glucocorticoides, crónica enfermedad pulmonar obstructiva, cirrosis y
sarcoidosis. Esta infección también puede desarrollarse sin un claro factor
predisponente. La terapia con glucocorticoides se asocia con hasta 30% de los
casos de infección criptocócica en personas que son VIH negativas. 2,3 La
infección por criptococos también se ha notificado en pacientes que toman
azatioprina.4 Además, la infección se ha notificado en personas con pénfigo
vulgar 5, pero puede no haber asociación con la enfermedad subyacente.
La infección criptocócica comienza con la inhalación
de las basidiosporas (o células) del hongo. Las células criptocócicas son
levaduras con una pequeña cápsula. La supervivencia de las células
criptocócicas en el medio ambiente y dentro de los mamíferos y los huéspedes no
mamíferos depende de la presencia de la cápsula y la producción de la melanina
antioxidante.6-8 Como es el caso de la mayoría de los pacientes con infección
criptocócica clínicamente sintomática, este paciente fue el más probablemente
expuesto a cryptococcus alguna vez en el pasado y haya desarrollado una infección primaria que fue asintomática.
La infección probablemente persistió en un estado latente hasta que se suprimió
el sistema inmune del paciente, en cuyo punto se produjo la infección activa.9
Sin embargo, también es posible la infección primaria.
Si este paciente tiene criptococosis, lo más
probable es que esté infectado con Cryptococcus neoformans var. grubii, que
tiene distribución mundial y es más común en pacientes inmunosuprimidos que en
aquellos que no están inmunosuprimidos. C. neoformans var. Los neoformans
también causan enfermedades en huéspedes inmunocomprometidos, pero es más común
en algunas partes de Europa. C. gattii puede causar enfermedad en personas sin
factores predisponentes bien definidos; aunque es típicamente endémico en áreas
con climas tropicales, como Australia y Papua Nueva Guinea, se ha extendido a
otras áreas, como la isla de Vancouver, el noroeste de los Estados Unidos
Pacífico y Brasil.
Para establecer el diagnóstico de criptococosis, se
debe realizar una biopsia pulmonar. Una prueba sérica de criptococos y
antígenos no es adecuada para hacer el diagnóstico en este caso, ya que entre
los pacientes con VIH negativo es positiva en solo el 56% de los pacientes con
enfermedad pulmonar.3 Además, una punción lumbar, con evaluación del líquido
cefalorraquídeo para determinar si ha
existido diseminación de la infección
criptocócica, se debe realizar en este paciente inmunocomprometido. 9,10
Se decidió proceder con una biopsia pulmonar. El
paciente fue examinado con un broncoscopio flexible, lavado broncoalveolar y
toracoscopia asistida por video en el lado derecho con biopsias pleurales y
diafragmáticas y resección en cuña de la masa en el lóbulo inferior derecho.
DIAGNOSTICO CLINICO PROBABLE
CRIPTOCOCOSIS PULMONAR, CON POSIBLE AFECTACIÓN DEL SISTEMA
NERVIOSO CENTRAL.
DISCUSIÓN PATOLÓGICA
Una biopsia con sacabocados de una ampolla que se
había formado en la espalda del paciente 5 meses antes de la evaluación actual
que mostraba acantolisis, lo que provocaba el desprendimiento de la epidermis de
la dermis (Figura 2A).
Figura 2. Biopsia de piel
Una muestra de biopsia con punch de una ampolla
muestra acantolisis, que condujo al desprendimiento de la epidermis de la
dermis (Panel A). La separación epidérmica se realizó en una ubicación suprabasal,
y los queratinocitos basales, aunque separados entre sí por la pérdida de
inserción, permanecen firmemente unidos a la dermis como una hilera de lápidas
(Panel B). Estos hallazgos son típicos del pénfigo vulgar.
La separación epidérmica tuvo lugar suprabasalmente.
Los queratinocitos basales, aunque separados entre sí, permanecieron firmemente
anclados a la dermis como una hilera de lápidas (Figura 2B). Un estudio de
inmunofluorescencia destacó la deposición intercelular basilar de IgG y C3 pero
no la deposición de IgA, IgM o fibrina. Los hallazgos son consistentes con
pénfigo vulgar.
El procedimiento de diagnóstico consistió en una
biopsia por cuña toracoscópica de uno de los nódulos pulmonares, así como una
biopsia pleural. La muestra de biopsia en cuña del pulmón mostró que una amplia
área del parénquima pulmonar había sido reemplazada por un proceso de llenado
alveolar que consistía en inflamación granulomatosa que contenía un gran número
de células gigantes multinucleadas y fibrosis (Figura 3A).
Figura 3.
Biopsia de Pulmón.
Una muestra de biopsia en cuña de un nódulo pulmonar
muestra una amplia área del parénquima pulmonar que ha sido reemplazada por un
proceso de llenado alveolar que consiste en una inflamación granulomatosa vaga
que contiene un gran número de células gigantes multinucleadas y fibrosis
(Panel A, puntas de flecha, hematoxilina y eosina). En gran aumento, se
observan abundantes microorganismos en forma de levadura dentro de las células
gigantes o en el estroma (Panel B, flechas, hematoxilina y eosina), con una
variabilidad sustancial en el tamaño, de 2 μm a 15 μm. Ocasionalmente también
se presentaron formas de gemación de base estrecha (Panel C, flecha, plata
metenamina Gomori). La tinción de Mucicarmine define la cápsula de los hongos
en forma de levadura (Panel D, flechas) y la tinción con Fontana-Masson revela
precursores de melanina dentro de las paredes celulares (Panel E, flechas).
Estos hallazgos son característicos de cryptococcus.
Muestra de biopsia pulmonar). Numerosos
microorganismos en forma de levadura, que varían en tamaño desde 2 μm a 15 μm,
se observaron dentro de las células gigantes o en el estroma (Figura 3B).
Ocasionalmente también se presentaron formas de gemación de base estrecha
(Figura 3C). La tinción de Mucicarmine define la cápsula de las formas de
levadura (Figura 3D) y la tinción de Fontana-Masson resalta los precursores de
melanina dentro de las paredes celulares (Figura 3E). Estas características son
características de cryptococcus y están asociadas con su virulencia.
Las lesiones pleurales tenían esencialmente las
mismas características que los nódulos pulmonares. Por lo tanto, el diagnóstico
final del pulmón y las lesiones pleurales fue neumonitis granulomatosa y
pleuritis debido a la infección por criptococo. El cultivo de tejido pulmonar
creció C. neoformans, lo que confirma el diagnóstico.
El criptococo puede producir varias formas de
enfermedad en el pulmón, dependiendo en parte del grado de inmunosupresión del
paciente.12 En pacientes con un bajo grado de inmunosupresión, la infección produce
un criptococoma fibrocaseoso con necrosis central rodeada por una cápsula
fibrosa, o como en este paciente, que da como resultado una neumonía
granulomatosa menos bien circunscrita. Se puede observar neumonía histiocítica
o neumonía mucoide con pocas células inflamatorias en pacientes que tienen un
alto grado de inmunosupresión. En un huésped profundamente inmunosuprimido, las
formas de levadura pueden taponar los capilares como una manifestación de sepsis
criptocócica, con esencialmente ninguna reacción celular en los alvéolos. 12,13
Este paciente no tenía síntomas o hallazgos en el
examen físico que sugirieran la participación de la piel, los huesos o la
glándula prostática. Sí informó un dolor de cabeza intermitente que asociaba
con el consumo de té; debido a la posibilidad de meningitis criptocócica, se
sometió a una punción lumbar. La presión de apertura no fue elevada; el examen
del LCR reveló un nivel de proteína total de 56 mg por decilitro y un nivel de
glucosa de 95 mg por decilitro; había 13 glóbulos blancos, predominantemente
linfocitos. El resultado de una prueba de antígeno criptocócico en LCR fue de
1: 1024, y la tinción con tinta china del LCR mostró formas de levadura con una
cápsula. El resultado de una prueba de antígeno criptocócico en suero fue 1:
4096. La prueba de anticuerpos del VIH fue negativa, y el recuento de CD4 fue
de 500 células por milímetro cúbico. Un cultivo de LCR finalmente creció
cryptococcus; los hemocultivos permanecieron estériles.
El paciente fue tratado con anfotericina liposomal
intravenosa y flucitosina oral durante aproximadamente 3 semanas, con mejoría
clínica. También se sometió a un descenso de dosis de prednisona y se inició inmunoglobulina
intravenosa para el tratamiento de su enfermedad de la piel. Un examen de LCR
repetido al final de su terapia intravenosa mostró una disminución del recuento
de glóbulos blancos, y el cultivo fue estéril. La terapia antifúngica se cambió
a fluconazol oral.
Este paciente tenía una larga historia de disuria, y
sabemos que el criptococo vive en la próstata, particularmente en personas que
están infectadas con el VIH. Es posible que este paciente VIH negativo haya
tenido una afectación de la próstata dado la disuria del paciente, pero su examen de
próstata no mostró ningún tipo de inflamación o sensibilidad y sus cultivos de
orina fueron negativos para cryptococcus. La próstata puede estar involucrada
con la infección criptocócica. Los órganos comunes de la participación con criptococo
en pacientes VIH-positivos y VIH-negativos son los pulmones, el sistema
nervioso central y la piel. El compromiso de la próstata con la infección
criptocócica a menudo se pasa por alto, pero siempre se debe considerar.
Este paciente tuvo una TC de tórax de seguimiento 2
meses después del inicio de la terapia con fluconazol, y las lesiones nodulares
no se habían resuelto. Se pensó en realizar un nuevo PET-TC para evaluar la efectividad de la terapia,
pero se decidió no hacerlo ya que actualmente no se usa este método para monitorear la respuesta terapéutica en
casos de infección.14,15
El pénfigo tardó un tiempo en responder a la
prednisona y la azatioprina. Después de aproximadamente 4 meses de tratamiento,
que es cuando el paciente ingresó por criptococosis, sus membranas mucosas y su
piel se habían aclarado por completo. Desafortunadamente, cuando se desarrolló
esta infección, tuvimos que disminuir la dosis de glucocorticoides a niveles
fisiológicos y comenzar la inmunoglobulina intravenosa. Aunque tuvo una
respuesta inicial a la inmunoglobulina intravenosa, tuvo una recurrencia de
lesiones cutáneas y tuvimos que aumentar la dosis de prednisona. Finalmente, no
pudimos destetar al paciente de la prednisona, y posteriormente se sometió a
plasmaféresis para disminuir los títulos de anticuerpos en preparación para el
rituximab. El paciente ha completado cuatro infusiones semanales de rituximab,
y posteriormente hemos podido reducir la dosis de prednisona a 15 mg cada dos
días, alternando con 10 mg cada dos días. Está clínicamente libre de
enfermedades de la mucosa y la piel.
El plan original era completar un ciclo de
tratamiento antimicótico de 12 meses, utilizando el estado clínico general del
paciente y la respuesta radiológica para determinar la duración exacta del
tratamiento. Un año después del diagnóstico, estaba clínicamente bien y las
imágenes de tórax revelaron una mejoría en las lesiones pulmonares nodulares.
Sin embargo, se ha decidido continuar con fluconazol mientras recibe terapia
inmunosupresora adicional, incluido rituximab, por su enfermedad de la piel.
DIAGNÓSTICO ANATÓMICO
INFECCIÓN CRIPTOCÓCICA DEL PULMÓN Y EL SISTEMA
NERVIOSO CENTRAL.
Fuente: A 74-Year-Old Man with Pemphigus Vulgaris and
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