domingo, 26 de agosto de 2018

DÉFICIT DE COBRE Y DEGENERACIÓN COMBINADA SUBAGUDA DE LA MÉDULA


Una mujer de 61 años presentó una historia de 3 días de marcha cada vez más inestable y una incapacidad para parase. Desde hacía un año refería   entumecimiento y hormigueo en sus manos y pies. No se quejaba de dolor de cabeza, confusión, alteraciones  visuales, dolor de espalda, debilidad, trauma, fiebre, enfermedad reciente o episodios de caídas. No tenía incontinencia urinaria ni fecal.
Como antecedentes cursaba  una enfermedad renal en etapa terminal, por la cual estaba en diálisis peritoneal; enfermedad pulmonar obstructiva crónica; hipertensión; anemia debido a enfermedad renal en etapa terminal; infección crónica por virus de la hepatitis C; depresión; dolor de espalda crónico; enfermedad por reflujo gastroesofágico; y cáncer de mama, por lo que se había sometido a una mastectomía bilateral. No tenía antecedentes de enfermedad celíaca, inflamación enfermedad intestinal o cirugía gástrica. Sus medicamentos incluían amlodipino, bupropión, carvedilol, clonazepam, elbasvir-grazoprevir, epoetina alfa, tramadol, pantoprazol y venlafaxina. Un régimen de 220 mg de sulfato de zinc dos veces al día se inició 12 meses antes de la presentación del cuadro actual , cuando se había diagnosticado  déficit de zinc a raíz de que se quejaba de disgeusia. La dosis se había duplicado 9 meses antes de la presentación de los síntomas en curso, pero los síntomas no habían disminuido. Ella tenía una historia de tabaquismo de 23 paquetes/año y actualmente estaba fumando un cuarto de paquete de cigarrillos por día. Ella bebía alcohol raramente.
En el examen, la temperatura de la paciente fue 36,2 ° C. La presión sanguínea era 157/76 mm Hg.
Estaba alerta y orientada. Su conversación  era fluida. Los movimientos extraoculares estaban intactos. Había simetría facial, audición era normal. La fuerza en ambos esternocleidomastoideos y trapecios estaban  intactas. La lengua estaba en la línea media, sin fasciculaciones, el paladar  simétrico, y la úvula era la línea media. La fuerza era  5/ 5 en todos los grupos musculares, excepto para la fuerza de agarre (4 + de 5 en ambas manos) y fuerza en el hombro izquierdo (4+ de 5, debido a dolor). Todos los grupos musculares  tenían volumen normal y tono, sin alteraciones de los movimientos. Sensación de tacto superficial  y pinchazo estaban intactos en ambos brazos y se reducían  simétricamente en ambas piernas a nivel dela mitad de tibias hacia distal. El sentido vibratorio estaba reducido  en ambos pies, la  propriocepción se reducía notablemente en el Hallux  izquierdo. La prueba de Romberg no pudo ser realizada porque el paciente no podía soportar sin ayuda la bipedestación.  Los reflejos  bicipital,, braquiorradial y tricipital eran 1+ en ambos brazos, los patelares y aquilianos estaban ausentes.  El reflejo plantar era flexor en ambos pies.  La  prueba punta de dedo   nariz reveló un temblor cinético. La prueba de la marcha requería asistencia de dos personas, y el hallazgo más notable era la ataxia. Se observaban  los pies de la paciente golpear el suelo con cada paso. El resultado del resto de su examen físico fuer normal.
El nivel de creatinina fue de 7,9 mg por decilitro. Todos los demás niveles de electrolitos eran normales. El nivel de hemoglobina fue de 8,3 g/dl, lo cual era consistente con sus anteriores mediciones, con un ancho de distribución de glóbulos rojos (RDW) de 19,9% y un volumen corpuscular medio de 84 fl (rango de referencia, 78 a 94). El recuento de plaquetas y de células blancas era normal.
La VDRL fue negativa. El nivel de vitamina B12 fue 1207 pg por mililitro (rango de referencia, 180 a 914 pg por mililitro). El nivel de folato fue de 20,3 ng por mililitro ( intervalo de referencia 5,3 a 14,2 ng por mililitro). El nivel de tirotropina fue normal. Anticuerpos para  VIH fue negativo. Resultados de los estudios de hierro fueron normales. El índice de reticulocitos fue de 0,5%. Se realizó una punción lumbar:  presión de apertura no fue medido.  El nivel de glucosa fue de 64 mg por decilitro( rango de referencia, 40 a 70), y el nivel de proteína fue de 51 mg por decilitro (referencia, menos de 50 mg por decilitro). Un cultivo del líquido cefalorraquídeo no mostró  crecimiento. La PCR para citomegalovirus, Epstein- Barr y el virus varicela-zoster fueron negativos. Se realizó una RMN   de  columna vertebral sin contraste (Fig. 1).





Figura 1: Resonancia Magnética de columna.
En la imagen A se ve una RMN en secuencia T1 corte sagital que muestra la médula normal en tamaño, forma y posición.
Imagen B secuencia  T2 sagital muestra aumento de la señal en la porción media y posterior de la médula.
Imagen C (puntas de flecha). T2 axial que muestra hiperintensidad confinada a los cordones posteriores.

EVOLUCIÓN
La RMN  ponderada en T2 mostró una hiperintensidad intramedular posterior paramedial en cordón posterior que se extendía desde C2-C3 hasta C5-C6, lo que generó preocupación por la posibilidad de degeneración combinada subaguda de la médula. No se observó expansión de la médula espinal. Los hallazgos en la columna torácica fueron normales.  En la columna lumbosacra, se se observó una isla de hueso hipointenso dentro del cuerpo vertebral de  L2; los hallazgos en la cauda equina fueron normales.  La resonancia magnética del cerebro no mostró ninguna evidencia de infarto, hemorragia intracraneal, efecto de masa o edema. El nivel de alfa-tocoferol fue de 1,01 mg por decilitro (intervalo de referencia, 0,55 a 1,80 mg por decilitro). El nivel de anticuerpos glicoproteínicos asociados a la mielina no estaban elevados. El nivel de ceruloplasmina fue inferior a 4 mg por decilitro (rango de referencia, 20 a 56). El nivel de cobre fue inferior a 10 μg por decilitro ( rango de referencia 75 a 145 μg /decilitro). El nivel de zinc fue de 134 μg por decilitro (rango de referencia, 66 a 110 μgpor decilitro).


PONENTE
El nivel de alfa tocoferol fue normal. La ceruloplasmina era baja lo cual puede estar relacionada tanto con exceso de cobre como se ve en la enfermedad de Wilson, como con deficiencia de cobre. Clínicamente los hallazgos de esta paciente son compatibles con deficiencia y no sobrecarga de cobre. El nivel de cobre sérico que presentaba esta paciente muestra el severo déficit y el nivel de zinc está elevado. La deficiencia de cobre puede resultar en toxicidad por zinc dbido a que el zinc aumenta las proteínas que se unen al cobre en el enterocito y es así cómo un exceso de zinc fuerza al cobre a quedar atrapado en el enterocito, no disponible para su absorción (figura 2).Dado que esta paciente estaba recibiendo suplementos de zinc y tenía un alto nivel de zinc en suero el cuadro clínico de severa mielopatía con compromiso de los cordones posteriores se relaciona con deficiencia de cobre asociada a alto aporte de zinc exógeno.



EVOLUCIÓN
Se suspendió la administración de suplementos de zinc, y se comenzó tratamiento con cobre elemental  que se inició en una dosis de 2 mg al día, administrada por vía intravenosa, durante 5 días. Al quinto día de la terapia, la marcha mejoró notablemente, y pudo pararse y moverse independientemente con un andador. La propriocepción fue mejorada en los hallux izquierdo y derecho.  Continuó reportando parestesias de manos y los pies. Se realizó  transición de la terapia a la suplementación de cobre  oral en una dosis de 6 mg al día. Antes del alta, el cobre sérico había aumentado a 23 μg por decilitro, y se le dio el alta a un centro de rehabilitación por un corto período para la recuperación de la fuerza. Seis meses después del alta, continuó independiente aunque ayudada con un andador






COMENTARIO
Esta  paciente presentó una historia de 3 días de ataxia y se encontró que había reducido la sensibilidad, la sensación vibratoria y la  propriocepción en los pies. La hiperintensidad de la médula espinal, que fue demostrada en la resonancia magnética ponderada en T2, despertó preocupación por la posibilidad de degeneración combinada subaguda. Las pruebas de laboratorio descartaron las causas comunes de la enfermedad de los cordones posteriores (incluyendo deficiencia de vitamina B12, deficiencia de folato, infección por VIH y neurosífilis); su historia no era compatible  con varios otras condiciones asociadas con la degeneración combinada subaguda como  el síndrome de Sjögren, los efectos tóxicos del óxido nítrico y los efectos efectos de la quimioterapia (por ejemplo, nelarabina) .1,2
En última instancia, pruebas adicionales revelaron deficiencia de cobre en asociación con un nivel elevado de zinc.
Los pacientes con mielopatía por déficit de cobre típicamente presentan  dificultad de la marcha, parestesias de manos o pies y citopenias.3 Tienen ataxia sensorial debido a disfunción cordonal posterior columna dorsal, neuropatía sensitiva o motora (o ambas) manifestándose como reflejos distales disminuidos, pérdida sensorial en una distribución de medias  y guantes (limitado a los pies y las manos) y a veces paraparesia espástica.4,5 Signos  de neurona motora superior, aunque no se observaron  en esta paciente, están a menudo, pero no invariablemente presentes. Anormalidades hematológicas, incluyendo leucopenia o anemia, preceden típicamente a la manifestaciones de la deficiencia de cobre. La anemia es típicamente macrocítica, aunque puede ser normocítica y se han descrito también anemias microcíticas.  La biopsia de médula ósea puede revelar precursores mieloides y eritroides  vacuolados, sideroblastos en anillo y displasia de todas las series,  hallazgos que son consistentes con  síndrome mielodisplásico.3  Los niveles séricos de de ceruloplasmina y cobre son bajos en todos los pacientes con deficiencia de cobre. En pacientes con exceso de zinc que conduce a la deficiencia de cobre, los niveles séricos de zinc son típicamente altos y la excreción urinaria  de cobre es típicamente baja, pero ambas pueden ser normales. La excreción urinaria de cobre suele ser baja pero puede ser normal.4
La resonancia magnética de la médula espinal en pacientes con deficiencia de cobre revela lesiones hiperintensas en la región dorsal media a nivel de la región cervical y torácica en las secuencias ponderadas en T2 - un hallazgo que es indistinguible de la degeneración combinada subaguda.
Estudios de conducción nerviosa en pacientes con mielopatía asociada revelan varios grados de neuropatía periférica. La neuropatía puede ser neuropatía sensitiva,  motora y  mixta. La neuropatía puede ser motora pura o neuropatía sensitiva pura. Resultados de las pruebas de potenciales evocados somatosensitivos son típicamente  anormales debido a la lesión del nervio periférico o a lesiones de la vía sensitiva central.
La punción lumbar puede revelar una  concentración de proteínas y el recuento normal de células, como se observó en esta paciente.
El cobre es un oligoelemento que funciona como cofactor necesario en muchas reacciones enzimáticas integrales  para  la correcta función de los sistemas neurológico, vascular, hematológico y esquelético. Además de las   manifestaciones neurológicas y hematológicas  mencionadas arriba,  alteraciones  esqueléticas incluidas la osteoporosis y otras lesiones óseas pueden ocurrir en adultos y niños con deficiencia de cobre. En adultos, la deficiencia de cobre puede estar asociada aumento de los niveles de glucosa y colesterol y riesgo cardiovascular.4 Las reacciones cobre-dependientes  incluyen las esenciales para el  transporte y la fosforilación oxidativa de la cadena respiratoria mitocondrial, así como también  son necesarios para la defensa antioxidante, la biosíntesis de catecolaminas, para el  procesamiento de neuropéptidos y hormonas peptídicas y para la homeostasis del hierro en el cerebro.6
El cobre es un oligoelemento ubicuo y está presente en la mayoría de las dietas balanceadas, incluyendo dietas con restricciones renales.
La absorción de cobre ocurre en el estómago y el duodeno proximal. La deficiencia es rara, excepto en estados malabsortivos o en el caso del exceso de zinc
Cuando se ingiere zinc, este  incrementa las metalotioneína en los enterocitos.8 La metalotioneína es un ligando intracelular al cual el cobre se une con una afinidad mucho mayor que el zinc. Una mayor ingesta de zinc conduce a una mayor incremento (upregulation) de metalotioneína, y por lo tanto más metalotioneína se une preferentemente al cobre. Este cobre permanece en los enterocitos y se pierde en las heces cuando las células intestinales son descamadas lo que conduce a hipocupremia (Fig. 2) .6,9






Figura 2: EFECTOS DEL ZINC EN LA ABSORCIÓN ENTERAL DE COBRE
En el panel (A), se muestra cómo el cobre (Cu) es absorbido dentro del enterocito desde la luz intestinal vía la alta afinidad del Cu por la proteína de transporte (CTR1) y los transportadores de metales divalentes 1  (DMT1).En el extremo apical, el Cu alcanza la circulación periférica a través de la ATPasa transportadora (ATP7A). Una vez dentro del citoplasma del enterocito, el Cu se une a las metalotioneinas (MT) proteínas que sirven para prevenir efectos tóxicos del Cu. .9
En el panel (B) se muestra cómo elzinc (Zn) causa deficiencia de Cu como consecuencia de aumentar la síntesis citoplasmática de MT. Cuando el Cu se une a las MT, este se pierde en las heces como consecuencia de la apoptosis de las células intestinales
MTFI  son las siglas del factor 1 de transcripción regulatorio de metales.
ZIP4 significa proteínas  Zrt- y Irt-like.4



Ciertas poblaciones de pacientes son susceptibles a la deficiencia de cobre. Los pacientes que han sufrido cirugía intestinal o cirugía de bypass y pacientes con enfermedad celíaca están en riesgo, al igual que los reciben nutrición intravenosa sin reemplazo de cobre.10 La deficiencia de cobre es bien reconocida en personas que usan cremas dentales  a base de zinc en exceso5; también se ha visto en personas que toman suplementos de zinc.4 Como sucedió con esta paciente , la suplementación con zinc se prescribe frecuentemente en los pacientes con enfermedad renal terminal, que pueden ser deficientes en zinc.11 Los pacientes con altos niveles de zinc de causa desconocida que han generado deficiencia de cobre están descritos.
Raramente, la hipocupremia se produce como resultado de una condición hereditaria, como la enfermedad de Menkes, un trastorno ligado al X que es causado por una mutación en la proteína que media la absorción de cobre en los enterocitos13; La enfermedad de Menkes está asociada con retraso en el desarrollo, convulsiones y síntomas neurológicos consistentes con deficiencia de cobre. Hasta el 20% de los casos de deficiencia de cobre puede ser idiopática.
No existe un régimen de tratamiento estandarizado para la mielopatía por  deficiencia de cobre. A menudo se utiliza la suplementación oral con cobre. En una revisión de 55 informes de casos, las dosis eran iguales a 2 a 4 mg de cobre elemental; sin embargo, algunos pacientes requirieron hasta 8 a 9 mg.4 Como en esta paciente, el tratamiento parenteral puede darse inicialmente para evitar un mayor deterioro de la condición del paciente.4 Además de suplementos de cobre, fuentes exógenas de zinc deben ser removidas.
Las anomalías hematológicas generalmente se resuelven con suplementos de cobre, pero las respuestas neurológicas son más variables. En una revisión de 16 pacientes con deficiencia de cobre, la citopenia se resolvió en 14 de 15 pacientes (93%) dentro de 8 a 12 semanas después de la iniciación de la suplementación con cobre, 3 mientras que entre los 12 pacientes con signos y síntomas neurológicos , 3 (25%) tuvieron una reducción parcial de los síntomas sensitivos y motores, 5 (42%) tuvieron deterioro, y 4 (33%) presentaron progresión de la enfermedad a pesar del tratamiento.3 En otra revisión de 55 pacientes, de los cuales 47 tenían datos disponibles  del estado  neurológicos, 24 pacientes (51%) tuvieron estabilización de los síntomas y 23 (49%) reducción parcial de los síntomas después de la iniciación de la suplementación con cobre.4 Mejora en la función neurológica y variables hematológicas se han reportado que ocurre tan temprano como 6 semanas y hasta dos años y medio después del inicio de la suplementación, con el tiempo promedio  para mejoría entre 4 y 7 meses.5,12,14,15 No están descritos hasta el presente, casos de mejora tan rápida como la que presentó esta paciente. Existen pocos datos acerca de la normalización de los hallazgos medulares en RMN una vez que el cobre sérico se ha normalizado. 3,10,15
A pesar de las notables complicaciones, la deficiencia de cobre sigue siendo subdiagnosticada por médicos generales.En una revisión, el tiempo medio entre el inicio de los síntomas hasta el diagnóstico de hipocupremia inducida por zinc fue de 12 meses.  En el caso aquí reseñado, el conocimiento por parte de los médicos tratantes de que la deficiencia de cobre es  causa enfermedad de cordón posterior y que puede ser la consecuencia de el exceso de zinc condujo bastante rápidamente al diagnóstico correcto y por lo tanto el tratamiento oportuno puede explicar la mejoría rápida de los síntomas neurológicos.


Fuente
Traducción de:  "An Element of Unsteadiness"
Danielle L. Saly, M.D., Ursula C. Brewster, M.D., Gordon K. Sze, M.D.,
Elan D. Louis, M.D., and Anushree C. Shirali, M.D.
The New England Journal of Medicine. 




References
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12. Hedera P, Fink JK, Bockenstedt PL, Brewer GJ. Myelopolyneuropathy and pancytopenia
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domingo, 19 de agosto de 2018

VARÓN DE 34 AÑOS CON DIARREA CRÓNICA Y DEBILIDAD GENERALIZADA


Un hombre de 34 años ingresó en este hospital debido a diarrea y debilidad.
Tres días antes de la admisión,  desarrolló debilidad en la mano derecha, seguida de una mayor debilidad en la mano izquierda. Durante los siguientes 2 días, la debilidad involucró progresivamente a todo el cuerpo, limitando la capacidad del paciente para caminar, y se asoció con dolor muscular difuso, vómitos episódicos y episodios múltiples de diarrea. Como consecuencia de ello quedó postrado en la cama y requirió asistencia con las actividades de la vida diaria. Fue llevado al servicio de urgencias de este hospital.
El paciente había tenido diarrea durante 6 meses, que según los informes había comenzado después de haber bebido "agua sucia" cuando estaba nevado en el norte de Nueva Inglaterra. Las deposiciones tenían mal olor y eran intermitentemente acuosas o blandas, sin sangre ni mucosidad, y se asociaron con dolor transitorio epigástrico; la frecuencia de las deposiciones había aumentado desde el comienzo de los síntomas hasta ser de 10 veces por día. Los episodios de vómitos no hemáticos  y no biliosos habían ocurrido una o dos veces al día durante el mes anterior. El paciente refirió pérdida de 27 kg de peso durante ese tiempo, desde su peso habitual de 82 kg. No tenía fiebre, escalofríos, sudores nocturnos, dolor de cabeza, dolor en el pecho, cambios en la visión, dificultad para respirar, tos, síntomas urinarios, entumecimiento u hormigueo. Cuatro años antes, había tenido un período prolongado de diarrea recurrente, que se había resuelto espontáneamente y no fue tan grave como la presente enfermedad. Se había fracturado el brazo en el pasado y su nariz después de un accidente automovilístico 5 meses antes. No tomó ningún medicamento, no buscó atención médica por su enfermedad debido a creencias religiosas, y no tenía alergias conocidas a los medicamentos. Había nacido en Brasil, se mudó al noreste de los Estados Unidos 8 años antes y vivía con amigos en la costa de Nueva Inglaterra. Era sexualmente activo con hombres y mujeres, incluida una pareja que era positiva para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). El paciente tenía antecedentes de abuso de alcohol y consumo ocasional ilícito de drogas (cocaína y marihuana); refirió que suspendió el consumo de alcohol 6 meses antes y dejó de fumar un año  antes de mudarse a los Estados Unidos. Había consumido leche y productos lácteos no pasteurizados,  pescado y carne crudos  aproximadamente 6 meses antes de la presentación. No había exposición a contactos o animales enfermos. Viajó solo en Brasil y el noreste de los Estados Unidos. No se sabía cuándo había sido la última vez que visitó Brasil. Varios parientes habían tenido cáncer; no había antecedentes familiares de enfermedades diarreicas.
En el examen, el paciente estaba alerta y parecía enfermo y demacrado. La temperatura era de 36.6 ° C, la presión arterial de 90/50 mm Hg, el pulso de 148 latidos por minuto, la frecuencia respiratoria de 24 respiraciones por minuto y la saturación de oxígeno del 99% mientras respiraba el aire ambiente. Las membranas mucosas estaban secas. Hubo un soplo de eyección sistólica de grado 2/6. Los ruidos intestinales eran hiperactivos, y el abdomen era blando, con sensibilidad suprapúbica y sin organomegalia o rebote. La fuerza de agarre fue de 1 de cada 5, y la fuerza de los flexores y extensores de bíceps, muñeca y dedos, los abductores de brazo y los músculos de las piernas fue 0 de 5. Los reflejos tendinosos profundos estaban ausentes, y los reflejos plantares eran flexores; El resto del examen era normal. Un electrocardiograma reveló taquicardia supraventricular con frecuencias auricular y ventricular de 131 latidos por minuto, con anomalías difusas, inespecíficas del segmento ST y de la onda T; el intervalo QT fue de 276 mseg, con un intervalo QT corregido para la frecuencia cardíaca (QTc) de 407 mseg. Los resultados de las pruebas de laboratorio se muestran en la Tabla 1






Tabla 1 Datos de laboratorio


Las proteínas totales eran de 6.7 g/dl, la albúmina de 3,3 g/dl, y las globulinas de 2,6 g/dl
Una muestra de heces fue guayaco negativo, y una radiografía de tórax fue normal. Se inició un monitoreo cardiaco continuo. Se administraron cristaloides intravenosos y suplementos de cloruro de potasio, sulfato de magnesio y fosfato de sodio; cloruro de potasio oral también se le fue administrado. El paciente ingresó en la unidad de cuidados intensivos (UCI) y la ingesta oral se limitó a medicamentos. El nivel de tirotropina sérica fue de 6.7 μU por mililitro (rango de referencia, 0.0 a 5.0) y tiroxina libre 0.9 ng por decilitro (rango de referencia, 0.9 a 1.8 ng por decilitro) . Las pruebas de virus de hepatitis B y C fueron negativas, y los niveles de metahemoglobina y carboxihemoglobina fueron normales.
Durante el día de la admisión, las pruebas de laboratorio se repitieron cada 2 a 3 horas; los resultados adicionales de la prueba se muestran en la Tabla 1. El análisis de orina reveló un pH de 6.0 (rango de referencia, 5.0 a 9.0), 2+ sangre, trazas de albúmina y mucina; era por lo demás normal. Las radiografías del abdomen mostraron una leve dilatación del intestino delgado, probablemente representativa de un íleo del intestino delgado, con una sugerencia de aire libre en el cuadrante superior derecho. La producción acumulada de heces fue de 1600 ml durante las primeras 11 horas, y la producción de orina fue de 1600 ml; la ingesta intravenosa y oral acumulada fue de 2900 ml.
En la mañana del segundo día, el análisis de una muestra de heces reveló un nivel de sodio de 87 mmol por litro, un nivel de potasio de 50.6 mmol por litro, osmolalidad de 271 mOsm por kilogramo de agua y 33% de grasa (rango de referencia, menos de 20). El recuento de células T CD4 + fue de 125 por milímetro cúbico de sangre.
Una radiografía simple de abdomen obtenida en el servicio de urgencias mientras el paciente estaba en decúbito supino muestra una dilatación difusa y leve del intestino delgado sin un punto de transición. El intestino grueso no está dilatado. Estas características pueden ser consistentes con un íleo. Una lucencia extraluminal en el cuadrante superior derecho despertó preocupación por la posibilidad de aire libre en la cavidad (Figura 1A)








Figura 1  Una radiografía simple de abdomen obtenida con el paciente en posición supina muestra una dilatación difusa y leve del intestino delgado sin un punto de transición. El intestino grueso no está dilatado. Estas características sugieren un íleo. En el cuadrante superior derecho, hay una luminosidad extraluminal que sugiere aire libre (Panel A, flechas). La columna vertebral y las articulaciones sacroilíacas impresionan normales. No se observan cálculos biliares ni calcificación en la región pancreática.
Una tomografía computarizada abdominal obtenida 2 días más tarde (Panel B) muestra un intestino delgado prominente lleno de gas y líquido, sin una lesión obstructiva focal. El intestino grueso no está dilatado. No hay aire libre. Estas características son consistentes con un íleo del intestino delgado.


Se realizó un procedimiento de diagnóstico.


DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
Este hombre de 34 años presentó debilidad hasta el punto de parálisis. El paciente  no refirió  entumecimiento u hormigueo; sin embargo, sí refirió dolor muscular y los reflejos osteotendinosos profundos estaban ausentes. Las consideraciones iniciales en el departamento de emergencia deberían haber incluido neuropatía periférica grave (p. Ej., El síndrome de Guillain-Barré), efectos farmacológicos, intoxicación y afecciones neuromusculares, como el síndrome miasténico de Lambert-Eaton. Aunque las parestesias de manos y pies son comunes en pacientes con el síndrome de Guillain-Barré, el dolor muscular difuso sería atípico. Este paciente estaba demacrado y refirió diarrea crónica de al menos 6 meses de duración, con hasta 10 deposiciones voluminosas al día, lo que ocasionó la pérdida de más del 30% de su peso corporal. Es importante determinar si la debilidad y la parálisis son manifestaciones directas de una infección intestinal. Aunque hay ejemplos de infecciones intestinales con manifestaciones neurológicas (Tabla 2), ninguna de los patógenos clásicos parece probable en este caso. La causa más probable de la debilidad de este paciente parecería ser  la malabsorción y la pérdida de electrolitos debido a la diarrea crónica.





Tabla 2 Infecciones intestinales y Síndromes Neurológicos, Neuromusculares o Musculares.


DIARREA CRÓNICA
La evaluación adicional de este caso debe enfocarse en dilucidar la naturaleza de la diarrea crónica. ¿El proceso intestinal es inflamatorio o no inflamatorio? Se nos dice que el paciente no tenía antecedentes de fiebre y que no había sangre en las heces, características que podrían sugerir un proceso intestinal no inflamatorio. La diarrea no inflamatoria se puede categorizar como secretora u osmótica, y la osmolalidad de las heces de 271 mOsm por kilogramo de agua sería consistente con un proceso secretor.1 Este paciente también tiene una serie de características que son consistentes con malabsorción, incluyendo 33% de grasa fecal ( rango normal, menos de 20%), anemia con trombocitosis (sugiriendo deficiencia de hierro), un tiempo de protrombina elevado (sugiriendo deficiencia de vitamina K), un nivel de albúmina sérica bajo normal (consistente con pérdida de proteína o síntesis pobre) y bajo contenido total de calcio en la sangre y niveles de fósforo. Estas características serían consistentes con la mala absorción de grasas, vitaminas y micronutrientes. La malabsorción de carbohidratos también puede estar presente; sin embargo, la anormalidad de laboratorio más llamativa es la hipokalemia severa.

HIPOKALEMIA
La hipokalemia puede deberse a una ingesta deficiente; pérdidas excesivas a través del intestino, los riñones o la piel; y la redistribución de las reservas de potasio al entorno intracelular. La hipokalemia de este paciente probablemente fue multifactorial. Estaba perdiendo potasio a causa de la diarrea y los vómitos, tal vez estaba perdiendo potasio en la orina en el contexto de la pérdida de bicarbonato asociado al vómito y contracción del volumen, y probablemente tuvo un consumo deficiente debido a los vómitos recurrentes. La hipokalemia (y la hiperkalemia) pueden asociarse con síntomas neuromusculares que van desde debilidad y calambres musculares hasta parálisis completa2-4; se cree que el mecanismo de acción se debe a alteraciones relacionadas con el potasio de los potenciales de acción nerviosa. Las características clínicas incluyen debilidad, íleo, cambios electrocardiográficos y miopatía. Se debe considerar la parálisis hipopotasémica periódica en este paciente; sin embargo, la naturaleza crónica de su enfermedad argumentaría en contra de esta entidad.3,5

TRASTORNOS INTESTINALES QUE CAUSAN HIPOPOTASEMIA
¿CUÁLES SON LOS PROCESOS INTESTINALES MÁS PROBABLES QUE PODRÍAN RESULTAR EN PARÁLISIS ASOCIADA A LA HIPOKALEMIA EN UN PACIENTE CON DIARREA CRÓNICA, EMACIADO, CON MALABSORCIÓN ASOCIADA A DIARREA SECRETORA VOLUMINOSA?
Muchas entidades infecciosas y no infecciosas pueden causar diarrea crónica (Tabla 3).






TABLA 3 CAUSAS DE DIARREA CRÓNICA). 


La falta de marcadores inflamatorios argumentaría en contra de la enfermedad inflamatoria intestinal. El síndrome del intestino corto sería poco probable en ausencia de cirugía abdominal previa. Los tumores neuroendocrinos pueden presentarse de manera similar, pero son relativamente raros. La diarrea asociada con el abuso de laxantes generalmente es osmótica. La enfermedad celíaca no suele ser tan grave como la enfermedad de este paciente. Aunque la insuficiencia pancreática puede presentarse con una diarrea malabsortiva crónica, el paciente no tiene antecedentes de pancreatitis grave, no hay calcificaciones en las imágenes abdominales del lecho pancreático y el paciente no tiene diabetes, aunque la función endocrina y exocrina puede ser dispar. El grado de enfermedad en este paciente sería altamente atípico para la intolerancia a la lactosa como un diagnóstico único. Del mismo modo, la aparición de la esprúe tropical 8 años después de inmigrar a los Estados Unidos sería altamente inusual.
No hay características clínicas que sugieran trastornos de la motilidad o síndromes asociados con mala absorción de sales biliares, y la diarrea de Brainerd, una entidad de causa indeterminada, se ha definido de forma clásica en situaciones epidémicas. Es posible la enteropatía posinfecciosa y el síndrome del intestino irritable, pero no se nos ha dado un historial de un evento incitador, y la naturaleza voluminosa de la diarrea con ausencia de calambres severos y periodos alternantes de estreñimiento lo hacen poco probable. La colitis microscópica puede presentarse con una diarrea secretora crónica, pero la malabsorción sería rara. Otra entidad que al menos debería considerarse en un paciente con diarrea y cambios neurológicos sería la pelagra debido a la deficiencia de niacina, pero la neuropatía periférica y la ausencia de una dermatitis clásica descartan con eficacia ese diagnóstico8.
Las causas infecciosas de la diarrea crónica suelen ser protozoarios, aunque se debe considerar el sobrecrecimiento bacteriano del intestino delgado, así como la colitis crónica por Clostridium difficile y la campilobacteriosis, pero la ausencia de sangre y marcadores inflamatorios en las heces argumentan fuertemente en contra de estos últimos diagnósticos. La infección con microsporidios puede producir diarrea crónica, aunque generalmente en personas que tienen síndrome de inmunodeficiencia adquirida avanzada (SIDA) o que están gravemente inmunodeprimidos con otras deficiencias mediadas por células.9 De forma similar, la criptosporidiosis intestinal crónica, la leishmaniasis y la cistocosporiasis (anteriormente conocida como isosporiasis). ) también podría resultar en una enfermedad debilitante y un proceso diarreico crónico, pero el grado de enfermedad de este paciente generalmente se observaría en personas con inmunidad celular comprometida, como aquellos con infección avanzada por VIH, 10 aunque la infección por Cystoisospora belli (también conocida como Isospora belli) puede causar diarrea crónica en personas inmunocompetentes. Sin embargo, en personas inmunocompetentes con cistodisporosis crónica, a menudo se presenta eosinofilia periférica, una característica que este paciente no tiene. La amebiasis intestinal y la balantidiasis también pueden causar diarrea crónica, pero la ausencia de sangre en las heces o los marcadores intestinales de inflamación en este paciente argumentan en contra de estos diagnósticos. La giardiasis crónica causada por Giardia lamblia se debe considerar seriamente en este paciente, ya que puede causar diarrea secretora crónica con malabsorción y no requiere un estado inmunocomprometido subyacente.

¿CUÁL DE ESTOS ES EL DIAGNÓSTICO MÁS PROBABLE EN ESTE PACIENTE?
Una pregunta fundamental es si creemos que está severamente inmunocomprometido, en particular con una inmunodeficiencia que afecta la inmunidad celular, como la que se observa en la infección crónica por VIH tipo 1 (VIH-1). Sabemos que tiene un recuento muy bajo de células T CD4 +, ha tenido encuentros sexuales con una persona VIH positiva, tiene una enfermedad crónica consuntiva y ha ingresado con un nivel de globulina sérica moderadamente elevado. Todas estas características son consistentes con la infección avanzada por VIH-1. Sin embargo, un recuento de glóbulos blancos periférico de 18,000 a 22,600 por milímetro cúbico y un recuento de plaquetas de 485,000 por milímetro cúbico son algo atípicos en personas con infección por VIH avanzada.
Por lo tanto, consideraría dos enfoques para generar un diagnóstico diferencial final. Aunque se han asociado varias infecciones intestinales con parálisis hipopotasémica, que incluye giardia, salmonella, yersinia, strongyloides y cistoisospora, 12-16 si el paciente no tiene infección por VIH, creo que el diagnóstico más probable es la giardiasis. Sin embargo, la giardiasis de esta gravedad sugeriría una deficiencia de inmunoglobulina subyacente, ya que la hipogammaglobulinemia se asocia con giardiasis grave, recalcitrante y recurrente.17 La ausencia de una infección anterior de cabeza y cuello o vía aérea es contraria a una deficiencia de IgA, y el elevado nivel de globulina sérica argumenta contra panhipogammaglobulinemia.
Si este paciente está infectado con el VIH, creo que los principales diagnósticos serían la criptoisporiasis intestinal, la cistoisosporiasis, la leishmaniasis o la microsporidiosis. Todas estas infecciones intestinales pueden dar como resultado procesos diarreicos intestinales graves y crónicos. De estos, la cistoisosporiasis se ha asociado con la parálisis hipopotasémica en una persona infectada por el VIH.
Nos queda la realidad de que ninguna de estas infecciones se asocia clásicamente con leucocitosis periférica o trombocitosis, características presentes en este caso. La trombocitosis puede reflejar una infección crónica, un estado inflamatorio y quizás anemia por deficiencia de hierro. La leucocitosis puede reflejar una pequeña perforación intestinal que podría estar asociada con el íleo grave y podría sugerirse por el hallazgo radiográfico de posible aire intraperitoneal libre. Aunque la perforación intestinal no es una característica típica de ninguna de estas infecciones, hay un caso de informe de perforación intestinal en un paciente infectado con VIH con microsporidiosis.18

RESUMEN
En resumen, creo que este paciente tiene parálisis asociada a hipokalemia debido a una infección crónica por protozoos o microsporidios intestinales, ya sea giardiasis grave si no está infectado con el VIH y tiene una deficiencia en un subtipo de inmunoglobulina o cistoisospoiasis intestinal, criptosporidiosis, microsporidiosis, o leishmaniasis si él está infectado por el VIH. Todas estas infecciones pueden dar como resultado procesos diarreicos intestinales graves y crónicos. Cistoisospora se ha asociado con parálisis hipopotasémica en una persona infectada por VIH, 16 por lo que posiblemente sería la mejor opción si este paciente está infectado por el VIH. ¿Cómo debemos proceder?
Debido a la posibilidad de una perforación intestinal, recomendaría iniciar antibióticos de amplio espectro, incluido el metronidazol. Repondría  potasio por vía parenteral y minimizaría la ingesta de alimentos orales para minimizar la secreción de insulina a corto plazo y evitar la exacerbación de los cambios de potasio. También repondría otros electrolitos, incluido el magnesio, e hidrataría al paciente y lo controlaría cuidadosamente.
Para hacer un diagnóstico, haría una prueba de anticuerpos anti-VIH. También examinaría una muestra de materia fecal para detectar la presencia de huevos y parásitos, usando tinciones ácido-resistentes, tinción con tricrómico y ensayos de inmunofluorescencia para protozoos y microsporidios intestinales y ensayos de detección de antígenos para giardia y criptosporidios. Si estas pruebas no son reveladoras, repetiría los estudios de heces y realizaría análisis serológicos adicionales, incluida la evaluación de los anticuerpos anti-gliadina. Si el estudio nuevamente no revela, procedería a imágenes y endoscopia adicionales después de la estabilización clínica del paciente.

SERVICIO DE PATOLOGÍA
En vista de la historia clínica y la presentación clínica del paciente, pensamos que podría haber avanzado la infección por el VIH; por lo tanto, preferimos un diagnóstico de diarrea crónica con causas infecciosas, particularmente microsporidios, cistoisosporas, criptosporidios, giardia y Entamoeba histolytica.


DIAGNOSTICO CLINICO PRESUNTIVO
PARÁLISIS ASOCIADA A HIPOPOTASEMIA DEBIDO A UNA INFECCIÓN PROTOZOARIA INTESTINAL CRÓNICA.


DISCUSIÓN PATOLÓGICA
Se realizó una prueba de infección por VIH al ingresar en este hospital. Un inmunoensayo enzimático fue positivo para anticuerpos contra VIH-1 o VIH-2. Un análisis de transferencia de Western para HIV-1 también fue positivo y reveló una respuesta de anticuerpos maduros. Esto confirmó el diagnóstico de infección por VIH-1. Además, las pruebas de ARN del VIH revelaron una carga viral de 334,000 copias por mililitro de plasma, verificando independientemente el diagnóstico.
Una muestra de materia fecal recogida el día 2 del hospital se examinó en busca de huevos y parásitos y reveló la causa de la diarrea prolongada del paciente. Se detectaron  oocistos de C. belli en una preparación húmeda después de que la muestra de heces se había concentrado con el uso de la técnica de formalina-acetato de etilo (Figura 2A).





FIGURA 2  ESTUDIOS DE MATERIA FECAL.
Se detectaron ooquistes de Cystoisospora belli en un soporte húmedo no teñido preparado después de la concentración de la muestra de heces mediante la técnica de formalina-acetato de etilo (Panel A, flecha) y en un frotis fecal teñido mediante el método de tinción ácido-modificado de Kinyoun (Panel B). Los oocistos de Cystoisospora son de paredes delgadas y elipsoidales y varían de 20 a 33 μm de largo y de 10 a 19 μm de ancho19. Los oocistos son inmaduros (no esporulados) cuando se encuentran en heces recién pasadas y pueden contener un solo esporoblasto esférico (punta de flecha) o puede carecer de un esporoblasto distinto (flechas) .19 Después de algunos días de incubación a temperatura ambiente, los oocistos maduran a oocistos esporulados que contienen dos esporoquistes (Panel C, puntas de flecha). Los ooquistes mostrarán autofluorescencia cuando los montajes húmedos se examinen mediante microscopía de fluorescencia, lo que facilita la detección.



El hallazgo se confirmó mediante el examen de un frotis tratado con una tinción ácido-resistente modificada (Figura 2B), que resalta los ooquistes, y mediante la observación de las características morfológicas correctas después de la maduración del oocisto en una solución de dicromato de potasio (Figura 2C).
Cystoisospora se distribuye en todo el mundo, pero las infecciones son más comunes en áreas tropicales y subtropicales (www.dpd.cdc.gov/dpdx/html/cystoisosporiasis.htm). Se adquiere a través de la ruta fecal-oral. Aunque nuestro paciente informó haber consumido "agua sucia" antes del inicio de la diarrea, esta exposición tuvo lugar en el norte de Nueva Inglaterra, una región en la que el organismo es poco común. Es más probable que la infección haya sido adquirida durante una visita a su Brasil natal; no se sabe qué tan recientemente el paciente viajó allí. También se podría considerar la posibilidad de que la infección se haya adquirido antes de la inmigración y se haya reactivado después de la inmunosupresión. La recurrencia de la infección latente se ha propuesto como una posible explicación de la mayor prevalencia de cistoisospora entre los inmigrantes con SIDA que entre los nacidos en EE. UU con SIDA.20 Sin embargo, el organismo infecta principalmente el epitelio intestinal, que experimenta un rápido recambio y, por lo tanto, es improbable sirven como un reservorio a largo plazo para organismos latentes.20 También se ha sugerido la transmisión sexual a través del contacto oral-anal21, pero parece improbable, ya que los oocistos excretados en las heces suelen ser inmaduros y deben existir fuera del huésped durante 1 o 2 días antes de volverse infectivos.
El paciente ingresó en la UCI médica. El potasio fue repuesto agresivamente lo que resolvió su debilidad. Fue tratado inicialmente con agentes antimicrobianos de amplio espectro, y una vez que los resultados del análisis de las heces para los huevos y parásitos estuvieron disponibles, el tratamiento se redujo a trimetoprim-sulfametoxazol. La diarrea disminuyó durante los siguientes 5 o 6 días, y luego fue transferido fuera de la UCI. El curso hospitalario se complicó con una trombosis venosa profunda asociada con un catéter central insertado periféricamente, infección del tracto urinario con especies de klebsiella y neumonía adquirida en el hospital, pero finalmente el paciente se recuperó y fue dado de alta después de 11 días en el hospital. Fue seguido por el servicio de enfermedades infecciosas mientras estaba en el hospital, y el plan era continuar el tratamiento con trimetoprim-sulfametoxazol e iniciar la terapia contra el VIH de forma ambulatoria durante las siguientes 2 semanas. Desafortunadamente, él no vino a sus citas de seguimiento. Después de varias llamadas telefónicas, dijo que no quería atención médica adicional. Debido a sus creencias religiosas, prefirió buscar terapias alternativas.
Cuatro meses después, el paciente fue readmitido con fiebre, debilidad en el brazo derecho y una afasia expresiva. Se descubrió que tenía una lesión que realzaba el anillo en los ganglios basales en el lado izquierdo y cambio en la línea media, presumiblemente debido a la toxoplasmosis. Después del tratamiento para la toxoplasmosis, mejoraron la afasia y la debilidad. Después del alta, se inició la terapia antirretroviral. En el último seguimiento, el paciente tomaba su medicamento y su recuento de células T CD4 + era de 233 por milímetro cúbico.


DIAGNÓSTICO PATOLÓGICO
ENTERITIS POR CYSTOISOSPORA BELLI  E INFECCIÓN POR VIH.


Fuente
A 34-Year-Old Man with Diarrhea and Weakness
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