sábado, 10 de junio de 2017

ATENEO HOSPITAL PINTOS 31/05/2017. VARÓN DE 60 AÑOS CON ENFERMEDAD DE VON HIPPEL LINDAU

Historia  Clínica
Hospital "Dr. Ángel Pintos" de Azul

Sexo: masculino Edad: 60 años


ANTECEDENTES
1994: Se detecta con motivo de Colecistectomía por colecistitis aguda  tumor bilateral de glándulas suparrenales . Es  estudiado posteriormente a la resolución del cuadro agudo con resultados de catecolaminas  aumentadas, tensión arterial elevada e imágenes ecográficas y RMN. Se deriva al paciente al Hospital Ramos Mejía (Dra. Judith Yampey: Jefa del Departamento de Endocrinología). Juntamente con la Dra. Susana Lupi, recomiendan repetir análisis de catecolaminas en el Hospital Gutierrez con la Dra. Marta Barontini, quién confirma los análisis de laboratorio con AVM elevado, Noradrenalina alta y Adrenalina normal. Se confirma diagnóstico de feocromocitoma bilateral en glándulas suprarrenales mediante centellograma con IMBG ( Iodo-Metil-Bencil-Guanidina) realizado por parte del Dr. Ibazeta en la ciudad de Azul donde se detecta   localización solamente suprarrenal del trazador.  Se deriva nuevamente al Hospital Ramos Mejía para práctica quirúrgica de suprarrenalectomía bilateral a cargo del Dr. Lami. La cirugía dura 8 horas. Con posterior normalización de valores catecolaminas y descenso de tensión arterial. Tratado con  una dosis diaria supletoria de 30 mg. diarios de hidrotisona.

2000: Se realizan análisis genéticos en Hospital Gutierrez cotejados por CONICET y Centro Especializado de Alemania, que confirman el origen genético del feocromocitoma y la enfermedad de Von Hippel Lindau. Se realiza la misma práctica a su padre con resultados negativos. Se sospecha dos orígenes: de su madre fallecida en 1963 de tumor de cerebro con antecedentes de pérdida de visión en un ojo, que podría atribuirse a presencia de hemagioblastoma.

2006: Consulta por dolor abdominal. Se detecta por Ecografía, TC y RM  lesión tumoral en cabeza de páncreas ( tamaño 11 cm.) Se deriva al Dr. Alejandro Oría, se realiza biopsia cuyo resultado es  tumor neuroendocrino, con imposibilidad de resecarlo por alto riesgo quirúrgico .
Se trata el mismo con radioquimioterapia. Se realizan prácticas con 25 rayos tridimensionales y quimioterapia endovenosa con Streptotocin, Fluracilo y Cortisona, durante 1 año y medio cada 14 días. Resultados poco satisfactorios reduciéndose la lesión pancreática a 7,4 cm.
2008: Se practica cirugía bilateral por presencia de feocromocitoma en glándulas suprarrenales a su hijo. Se confirma la existencia de la enfermedad de VHL mediante análisis en Hospital Gutierrez. A los pocos meses se diagnostican hemagioblastomas multiples cerebelosos y se somete a 5 neurocirugías. Fallece el 2 de Junio de 2015.






2009- 2010: Se detecta imagen dudosa en riñón izquierdo en uno de los múltiples quistes simples localizados en ambos riñones, adoptando una conducta expectante hasta abril de 2010, en que aparece hematuria. Se realiza nefrectomía de riñón izquierdo, y biopsia con resultados positivos de presencia de tumor renal de células claras, asociado a la enfermedad de base. Los valores de creatinina son anormales entre 1.9 y 2.6.  por Insuficiencia Renal Crónica.









2010-2012: Se detectan imágenes dudosas en hígado y bazo, las que no fueron tratadas, por confirmarse mediante biopsias su origen benigno.  Las mismas fueron desapareciendo en los controles de imágenes posteriores, focalizándose el tratamiento en el seguimiento de riñón derecho y páncreas. Una vez al año se tomaron imágenes de cerebro y cerebelo (RM) sin detectarse la presencia de hemagioblastomas, al igual que en los controles oftalmológicos.











2012: En un control de imágenes se detectan nódulos de 1 cm. en  ambos pulmones. Ante el crecimiento de una de ellos, localizado en pulmón derecho se realiza videotoracoscopia  y resección de metástasis de origen renal (células claras). En sucesivos controles aparecen nuevas lesiones en ambos pulmones de lento crecimiento pero sospechadas de tener el mismo origen.

2013: En agosto se resuelve una nueva cirugía en ambos pulmones. Se extraen 4, de las cuales 3 confirman la presencia de metástasis de origen renal y 1 benigna.
En septiembre, se detecta por tomografías  una imagen quística dudosa en el polo inferior del riñón derecho y por resonancia con alta definición y se confirma la presencia de una lesión presumiblemente Bostknia III o IV. Previsible de acuerdo a la evolución de la enfermedad de VHL. En consulta con oncólogo se resuelve reiniciar tratamiento con quimioterapia, previo ateneo con urólogo y nefrólogo, ya que la práctica de nuevas cirugías no dieron resultados favorables para la eliminación total de las lesiones y con alto riesgo quirúrgico y postquirúrgico de realizar nuevas prácticas. (El tamaño del nódulo es de 3,6 cm. no presentando modificaciones significativas hasta el último estudio realizado el 2-05-17)





10-09-2013 al 1-09-2014: Tratamiento con sunitinib de administración oral durante 28 días seguidos y 14 días de descanso. Controles de laboratorio mensuales, cardiológicos cada 3 meses e imágenes con TC con contrates oral, para seguir la evolución de las lesiones y efectividad del tratamiento. El uso del  antiangiogénico tiene múltiples efectos colaterales. Se logra reducir algunas lesiones y el resto se mantienen sin cambios significativos, salvo el tumor pancreático que disminuye a 6 cm. Debido a la alta toxicidad y la estabilización de las lesiones  se suspende el tratamiento.

2-09-2014 al 03-03-2016: Sin tratamiento con quimioterapia. En 2015 en uno de los controles de rutina se detecta un valor de 150 en ayunas de glucemia.
2016: En el control de imágenes se detectan crecimientos en las lesiones pulmonares confirmándose lo anticipado por los oncólogos de iniciar un nuevo tratamiento con pazopanib, via oral 400 mg./d. Se aumenta la dosis a 600 con vista a lograr la dosis de uso de 800. Por efectos colaterales, especialmente frecuentes diarreas y estado del paciente, se reduce la dosis a 400 que se mantiene hasta la actualidad.
El 24-05-2016 se realiza un control con Centellograma Oseo sin resultados de secundarismos.
En Junio de 2016, se detecta Poliglobulia, y aumento de la EPO, de El aumento de la EPO se atribuye a la enfermedad de base y también al uso de pazopanib. En abril 2017 se realizó el control de RM cerebral ante la presencia de vértigo, no detectándose la presencia de hemangioblastomas.
El último control con TC del 2-05-2017 indica que no existen modificaciones significativas de las imágenes nodulares. El control hematológico del 22-05-2017 indica Hemograma normal.


EN RESUMEN:

  • Feocromocitoma bilateral
  • Tumor neuroendocrino pancreático
  • Carcinoma renal de células claras
  • Análisis genético positivo para VHL
  • Antecedentes familiares: madre fallecida por probable hemagioblastoma, 1 hijo con feocromocitoma bilateral fallecido   por hemangiomatosis cerebelosa. Enfermedad de Von Hipell Lindau.


ENFERMEDAD DE VON HIPPEL-LINDAU
La enfermedad de Von Hippel-Lindau (EVHL) es una alteración multisistémica caracterizada por la aparición de neoplasias múltiples, entre las que se incluyen hemangioblastomas de la retina y del sistema nervioso central (SNC) (principalmente del cerebelo y la médula espinal), carcinoma renal de células claras, feocromocitoma, quistes del páncreas, riñón, hígado y epidídimo y, según se recoge en un estudio muy reciente, tumores del saco endolinfático1.

Los primeros casos descritos de este proceso se remontan a hace más de un siglo, aunque se conoce con este nombre sólo desde 1932. Eugene Von Hippel fue el primero en describir, en 1904, como hemangioblastomas los tumores de la retina. Arvid Lindau, en 1926, fue quien de modo definitivo asoció los hemangiomas retinianos con los del SNC y los procesos viscerales2,3.

Se trata de una enfermedad con una herencia autosómica dominante, de alta penetrancia, determinada por la alteración de un gen (gen VHL) localizado en el brazo corto del cromosoma 3 (3p25.5)4. Este gen tiene las características de un gen supresor tumoral, que responde al modelo two-hits5. Según este modelo, en los procesos cancerosos hereditarios debidos a un gen supresor tumoral, los pacientes heredan del padre afectado el alelo mutado (mutación germinal) (first-hit), que les predispone a desarrollar el tumor, pero se precisa una segunda mutación en el alelo normal, que procede del padre sano (mutación somática) (second-hit), para que el tumor aparezca, ya que sólo cuando las 2 copias de un gen supresor tumoral están inactivadas, aparece la neoplasia. La alteración del alelo normal se produciría por mutaciones puntuales o por hipermetilación6.

El gen VHL se localizó en el brazo corto del cromosoma 3 en 19887, fue clonado en 19938 y está compuesto por tres exones. Estos tres exones codifican una proteína VHL, de aproximadamente 30 kD, compuesta por 213 aminoácidos. Esta proteína se une a las proteínas denominadas elonguinas B y C y cullina 2, que regulan la elongación de la transcripción mediada por la ARN-polimerasa II. Las mutaciones en el gen VHL comprometen la capacidad de unión de la proteína VHL a las elonguinas B y C, siendo ésta incapaz de secuestrarlas, lo que estimula la actividad de la ARN-polimerasa II y aumenta la transcripción génica9,10. De todos modos, todavía no se conocen cuáles son los genes regulados por la proteína VHL, que probablemente se activan sólo en algunos tejidos específicos, en los que se desarrollan los tumores11. Las elonguinas y la cullina parecen actuar, especialmente, sobre proteínas reguladoras de algunos ARN mensajeros (ARNm) inducibles por hipoxia (como los ARNm del factor de crecimiento endotelial o del factor de permeabilidad vascular), lo que se ha relacionado con la naturaleza altamente vascularizada de los tumores de EVHL y con su capacidad para producir péptidos angiogénicos12,13.

EPIDEMIOLOGÍA
La EVHL es un proceso infrecuente con una incidencia estimada de entre 1/36.000 y 1/45.000 nacidos vivos. La prevalencia de portadores se ha calculado entre 1/53.000 y 1/85.000 habitantes14,15, siendo más elevada (1/39.000) en la Selva Negra alemana, donde las distintas familias afectadas parecen tener un ancestro común16-18.

CLÍNICA
La expresividad clínica de la EVHL es muy heterogénea. Cada familia afectada puede presentar diferentes manifestaciones de la enfermedad, según los distintos tipos y localizaciones de las mutaciones del gen. El National Cancer Institute de EE.UU. propuso en 1995 la clasificación de la EVHL en dos tipos: tipo 1, cuando no presenta feocromocitoma, y tipo 2, cuando lo presenta 19,20. La edad de aparición de las lesiones tumorales (hemangioma, feocromocitomas, carcinoma renal, etc.) es mucho más temprana que cuando estos procesos se presentan aislados. El 80% de las lesiones son clínicamente aparentes antes de los 40 años21 y a los 50 años el 95% de los afectados ya ha desarrollado una o más alteraciones2. A pesar de tratarse de un síndrome pluritumoral, en algunas series, la mitad de los afectados presenta alteración en un solo órgano16.

Según la revisión de Neumann y Wiestler16, en la que se recogen las características de las familias con más de 8 miembros afectados, las manifestaciones más frecuentes son los hemangioblastomas del SNC y los angiomas de la retina que aparecen entre el 8 y el 100% de los casos. Los hemangioblastomas del SNC son tumores generalmente quísticos, de crecimiento lento. Aparecen en el cerebelo (el 60-80% de casos), el bulbo raquídeo o la médula espinal, raramente son supratentoriales o se localizan en el nervio óptico y, en ocasiones, pueden ser múltiples15,22. Clínicamente, pueden presentarse como un síndrome cerebeloso, con hidrocefalia, hipertensión endocraneana, sangrado o siringomielia2,3. Según un registro regional de tumores en el norte de Inglaterra15, el 14% de los hemangioblastomas del SNC forman parte de una EVHL y constituyen, junto con el carcinoma renal, las causas de muerte más frecuentes de los pacientes con EVHL12,15,21.

Los hemangiomas retinianos son una de las primeras alteraciones en aparecer, incluso durante la primera década de la vida, aunque sus manifestaciones clínicas son posteriores2,23. Son tumores vasculares benignos, múltiples en más de la mitad de los casos, bilaterales (el 20% de los casos) y recurrentes24. Si no se identifican en fases tempranas y se tratan, evolucionan a la ceguera del ojo afectado, por hemovítreo.

El carcinoma renal de células claras se presenta aproximadamente en el 40% de los casos (entre el 13 y 91%)16,25. A diferencia de los casos aislados, no es más frecuente en los varones y puede ser multifocal. En las series más antiguas, se diagnosticaban con metástasis en el 50% de los casos y eran la causa de muerte en un tercio de los individuos afectados por la EVHL2. Los quistes renales, también muy frecuentes, a menudo albergan carcinomas.

Los feocromocitomas se presentan aproximadamente en el 20% de los pacientes20, aunque existen familias de EVHL en las que el feocromocitoma es mucho más frecuente4,26,27, e incluso puede ser la única manifestación de la enfermedad28,29. En este último caso, se ha sugerido clasificar a los pacientes como tipo 2C12. Pueden ser adrenales o extraadrenales30 y son generalmente benignos, aunque existen casos de malignidad26. La presentación clínica del feocromocitoma en la EVHL se diferencia de los casos aislados en que son de aparición temprana, incluso aparecen durante la primera década4, bilaterales (50%) y, en ocasiones, poco sintomáticos31. Si constituyen la primera manifestación de la EVHL, pueden confundirse con casos aislados o con feocromocitomas familiares26,27,32-35.

Los quistes pancreáticos y hepáticos parecen menos frecuentes, quizá porque no todas las series los registran (entre el 7-60% de los casos)16 y son de comportamiento generalmente benigno. En el páncreas, los cistadenomas pueden ser múltiples, afectando a toda la glándula36.

El cistadenoma del epidídimo aparece en la mitad de los varones afectados37 y se localiza principalmente en la cabeza del conducto. Pueden ser palpables, de tamaño en general inferior a los 2 cm, sólidos o quísticos, uni o bilaterales y de curso benigno. En las mujeres, se han descrito algunos casos de cistadenomas papilares en el ligamento redondo, de características histológicas muy semejantes a las descritas en el epidídimo38.

La última lesión que se ha asociado a la EVHL ha sido el tumor del saco endolinfático. Cuando se estudió detenidamente la función auditiva de una serie de 121 pacientes con EVHL, la prevalencia de trastornos auditivos fue muy elevada (> 65% de casos y bilateral en > 50%), con una incidencia de tumores del saco endolinfático del 11%1,39.

La bibliografía recoge otras lesiones esporádicas en el tiroides, el pulmón, el epiplón, meninges, el hueso, la piel, etc., que no se han llegado a establecer como manifestaciones propias de la enfermedad3,17.

Los tumores renales y los hemangioblastomas pueden acompañarse de un aumento de eritropoyetina, asociado a la policitemia, que presentan entre el 10-20% de los hemangioblastomas3 y a la producción de factores de crecimiento y permeabilidad vascular, a los que se atribuye la hipervascularización de dichos tumores13.

DIAGNOSTICO Y SEGUIMIENTO CLINICO
Hasta el descubrimiento del gen causante de la enfermedad, el diagnóstico se realizaba, siguiendo los criterios establecidos por Melmon y Rose en 1964, en aquellos pacientes con más de un hemangioblastoma del SNC o con un único hemangioma, asociado a otra de las manifestaciones viscerales de la enfermedad, y en aquellos que presentaban una sola manifestación, cuando existía historia familiar positiva3. Neumann et al32, en 1993, diagnosticaron clínicamente la EVHL en el 19% de los pacientes afectados de feocromocitomas, por lo que recomendaron descartarla en todos los feocromocitomas aislados. Posteriormente, al analizar las mutaciones en dicho grupo de pacientes, se descubrió que la gran mayoría tenían la misma mutación y que existía entre ellos un "efecto fundador" que explicaba el alto porcentaje de afectados18,40. Recientemente, Brauch y Bar18,41, en sujetos con feocromocitoma esporádico, sin antecedentes familiares, sólo encontraron mutaciones del gen VHL en un 3,7 y un 3% de los casos, por lo que sostienen que la EVHL es rara y no debe descartarse clínicamente en los casos de feocromocitoma aislado.

Cuando se siguen pacientes con EVHL o se estudia a los portadores de la mutación, la historia de los antecedentes familiares debe ser detallada, ya que el tipo de manifestación clínica y la cronología de su presentación dependen de cada familia. Actualmente, muchas de las manifestaciones pueden y deben diagnosticarse antes de su expresividad clínica. Los hemangioblastomas del SNC se diagnosticarán por resonancia magnética nuclear (RMN) con contraste y estudio angiográfico42, el feocromocitoma por determinación periódica de catecolaminas en orina, los hemangiomas retinianos por oftalmoscopia indirecta, el carcinoma renal y los quistes pancreáticos y hepáticos por tomografía computarizada (TC), y el cistadenoma del epidídimo por ecografía. En cuanto al tumor del saco endolinfático, los pacientes al diagnóstico deben ser estudiados detenidamente por ORL, con estudios audiométricos, potenciales evocados auditivos y RMN del peñasco del temporal.

El seguimiento de los individuos clínicamente afectados y de los portadores asintomáticos de la mutación debe abordarse desde una perspectiva multidisciplinaria12 y mantenerse desde el diagnóstico hasta los 50 años, ya que es raro que aparezcan manifestaciones por encima de esta edad2, aunque se han descrito casos de portadores que no manifiestan la enfermedad a los 65 años43. La pauta de exploraciones sistemáticas indicada es la siguiente2,4,44: estudio del fondo del ojo anual por oftalmoscopia indirecta desde los 5 años, determinación anual de catecolaminas en orina desde los 5 años, RMN craneal bianual desde los 15 años, ecografía o TC abdominal bianual a partir de los 20 años, y estudio auditivo, con una periodicidad todavía no establecida, con exploración por RMN del peñasco del temporal en cuanto aparezcan síntomas auditivos1; tampoco está establecida la edad para practicar la ecografía para descartar los cistadenomas del epidídimo. La aparición de cualquier síntoma o alteración en las exploraciones sistemáticas llevará a agotar las posibilidades diagnósticas. Las imágenes de lesiones renales, cuando aparecen, deben seguirse mediante TC semestral45. El coste del seguimiento clínico de un portador durante 20 años, sin estudio ORL, se ha calculado en 13.000 dólares4 (unos 2 millones de pesetas al cambio).


DIAGNOSTICO MOLECULAR
Confirma el diagnóstico clínico y permite identificar a los familiares asintomáticos. Debe realizarse en los casos índice y en sus familiares directos. Las mutaciones en el gen de la EVHL se detectan sólo en el 80% de las familias afectadas. Hasta la fecha, se han descrito más de 500 mutaciones46 (http://www.umd.necker.fr). Este gran número de mutaciones dificulta la correlación del genotipo con las diferentes manifestaciones fenotípicas. Cada mutación puede llegar a tener una expresión fenotípica característica. Se han descrito muy pocas mutaciones iguales en más de 2 familias, lo que indica que tienen un origen reciente, ya que de lo contrario se identificaría la misma mutación en un mayor número de familias, con un probable ancestro común29. De acuerdo con esta observación, se han descrito familias con mutaciones aparecidas de novo47.

Las mutaciones se han descrito en los tres exones del gen, especialmente en el 1 y el 3: extremo 5' del exón 3 y 3' del exón 1, siendo más raras en el exón 2. Las mutaciones son distintas según se trate de familias tipo 1 o tipo 2. Las mutaciones descritas en familias tipo 1 son microdeleciones, inserciones, macrodeleciones, mutaciones que dan lugar a un cambio en el marco de lectura y mutaciones que producen un codón de paro, situadas frecuentemente en el exón 1. En las familias tipo 2, se identifican mutaciones puntuales con mayor frecuencia (entre el 85-96% de los casos)41, especialmente en el exón 3, en los nucleótidos 712 o 713, que resultan en la sustitución de la arginina por triptófano o glutamina en el codón 23820,34,35. Este tipo de mutación se asocia a un riesgo para desarrollar feocromocitoma del 62%. Las mutaciones en los codones situados en los extremos del gen, probablemente, cambian poco la conformación de la proteína VHL y se asocian a las familias tipo 226,34, con escasas manifestaciones, a excepción del feocromocitoma, que puede ser la única manifestación de la enfermedad28.

Distintas mutaciones en el mismo codón provocan cambios que dan lugar a diferentes aminoácidos y a distintas expresiones fenotípicas, lo que puede reflejar un fenotipo específico para cada distinta sustitución de aminoácidos o un fenotipo variable, o simplemente, que el fenotipo no esté totalmente expresado en el momento del estudio genético26.

El gen VHL mutado se ha descrito no sólo en los pacientes afectados de EVHL, sino también en el tejido tumoral de los carcinomas de células claras, en hemangioblastomas del SNC y en cistadenomas del epidídimo de casos esporádicos19,48,49.

El diagnóstico molecular tiene un coste aproximado de 45.000 pesetas. Aunque la incidencia de la EVHL en los casos de feocromocitoma aislado sea baja y se haya aconsejado limitar el análisis genético a los casos de presentación clínica atípica (familiar, temprana y múltiple)34,41, como indican Brauch et al18, valorando el coste-beneficio del diagnóstico de un caso índice, puede estar indicado realizar dicho estudio molecular en los casos de feocromocitoma esporádico y probablemente la misma consideración deba aplicarse a otros de los tumores relacionados con la EVHL (hemangioblastomas, angiomas retinianos o carcinoma renal). El diagnóstico molecular permite, además, el consejo genético a los afectados por la mutación.

Como inconveniente del diagnóstico molecular, cabe señalar que entre el 20-38% de las mutaciones escapan a la detección, especialmente en familias con EVHL tipo 112,20,29.

TRATAMIENTO

Por tratarse de procesos neoplásicos, el tratamiento debe ser quirúrgico y supone la implicación de distintas especialidades para cada proceso. Cuanto más temprano sea el diagnóstico, menor será el tamaño del tumor, la resección quirúrgica podrá ser más radical y supondrá menor riesgo de complicaciones. Los hemangioblastomas del SNC se intervendrán, en función de su tamaño y localización, cuando las lesiones sean sintomáticas. La radioterapia o la radiocirugía pueden ser útiles en los casos no extirpables o residuales50. Los hemangioblastomas de la retina son susceptibles de fotocoagulación y crioterapia, especialmente efectivas en lesiones pequeñas o de vitrectomía si existe sangrado.

El carcinoma renal de células claras precisa de una cirugía conservadora con escisiones lo menores posible, ante la posible aparición de nuevos focos tumorales51. La cirugía radical debe reservarse para tumores de más de 5 cm52. En los casos de nefrectomía bilateral que se someten a trasplante, no se ha descrito que la terapia inmunosupresora aumente el riesgo de recurrencia tumoral53. El feocromocitoma tiene el mismo tratamiento que en los casos esporádicos, siendo preciso descartarlo en todos los pacientes afectados de la EVHL, antes de la intervención por cualquier otro proceso. Los tumores del saco endolinfático deben resecarse completamente, de lo contrario existe un alto índice de recurrencias, aunque el riesgo de pérdida auditiva por iatrogenia quirúrgica es considerable, si el tumor no es muy pequeño1. Los quistes hepáticos, pancreáticos y del epidídimo son raramente sintomáticos y no suelen intervenirse.

Pese a los grandes progresos que se han producido en los últimos 5 años en el conocimiento de esta enfermedad, es preciso desentrañar los mecanismos de actuación de la proteína del gen VHL para desarrollar nuevas estrategias terapéuticas dirigidas a inhibir el crecimiento tumoral12. Por el momento, el diagnóstico temprano de los casos índice y el diagnóstico molecular de portadores y su seguimiento estricto son los mejores medios para combatirla. Puesto que las lesiones tumorales de la EVHL pueden ser aisladas, asincrónicas y de diagnóstico y de estudio por especialidades diversas, la enfermedad puede pasar desapercibida en los casos índice. Hay que considerar el diagnóstico de EVHL en todos los pacientes con hemangioblastomas del SNC o la retina, feocromocitomas familiares o bilaterales, carcinomas renales familiares o multicéntricos o de aparición temprana y tumores del saco endolinfático bilaterales12.


Fuente: Elsevier.

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La Enfermedad de Von Hippel Lindau ( o angiomatosis del SNC) es un trastorno autosómico dominante causado por la deficiencia de un gen supresor tumoral en el cromosoma 3p25-p26 y que se caracteriza por angiomas retinianos, hemangioblastomas encefálicos ( generalmente cerebelosos) y de la médula espinal, carcinomas de células renales, tumores del saco endolinfático, feocromocitomas, cistoadenomas papilares de epidídimo, angiomas hepáticos y renales y quistes de páncreas, riñón e hígado .
Ambos sexos se afectan por igual.  








Presentó
Dr. Rodolfo H Álvarez Prat
Ex Jefe de Departamento de Clínica Médica


Hospital “Ángel Pintos” de Azul

jueves, 8 de junio de 2017

NISTAGMO PENDULAR





Paciente de 45 años con ataxia cerebelosa que se instaló 2 semanas después de un cuadro de probable etiología viral que afectó vías respiratorias superiores.
Comienza con vómitos, trastornos de la marcha caracterizados por alteraciones del equilibrio. No refirió fiebre, vértigos, pérdida de fuerzas ni alteraciones de la sensibilidad. No hubo alteraciones deglutorias ni disartria.
El examen físico era notable por severa ataxia de tronco, y un nistagmo espontáneo sin componente rápido y lento (nistagmo pendular) horizontal.
El paciente evolucionó favorablemente en forma espontánea.
El laboratorio fue normal. Están pendientes los resultados de serologías virales. No se consideró necesario estudiar el líquido cefalorraquideo.
TAC y RMN de cerebro normales.
Se hizo diagnóstico de ataxia cerebelosa aguda post-viral.








martes, 6 de junio de 2017

Una espiral diagnóstica...

En este ejercicio clínico se presenta un caso que es discutido por un médico internista al que se le van proporcionando datos de la historia clínica en forma secuencial, y este analiza el cuadro a la luz de los nuevos elementos, de una manera análoga al proceso diagnóstico en la práctica real de la medicina


Un hombre de 22 años se presentó al servicio de urgencias el día de Navidad con un cuadro de  5 días de mialgias, tos, disnea, emesis no biliar y diarrea no sanguinolenta. Aunque había estado enfermo durante varios días, finalmente buscó tratamiento porque los  vómitos eran incontrolables.  Informó que se sentía febril, aunque no había medido su temperatura, y notó un episodio de hemoptisis.

PONENTE
La presentación subaguda de fiebre, tos, mialgia y síntomas gastrointestinales en una persona joven durante la temporada de virus respiratorios lo más probable es que sea indicativo de  influenza u otras infecciones virales o bacterianas, como Legionella pneumophila o Mycoplasma pneumoniae. Si la hemoptisis ha ocurrido realmente, esto sería una manifestación inusual de estas infecciones, particularmente en ausencia de una tos productiva. La presencia hemoptisis debe ampliar el diagnóstico diferencial para incluir patógenos que podrían causar neumonía necrotizante y síntomas sistémicos, tales como Staphylococcus aureus, bacilos gramnegativos, y menos comúnmente, Leptospira Interrogans El paciente debe ser interrogado acerca de l comportamientos de riesgo de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH),  por  viajes y exposición a animales. La combinación de fiebre y hemoptisis también aumentan la posibilidad de enfermedades inflamatorias no infecciosas, como el síndrome de Goodpasture, que causan hemorragia alveolar y que a su vez pueden ser desencadenados por una infección.


EVOLUCIÓN
El paciente no había recibido la vacuna anual contra la influenza. Era sexualmente activo con una pareja femenina. Había fumado marihuana y medio paquete de cigarrillos diariamente durante varios años. No bebía alcohol ni usaba otras drogas. Vivía  en Baltimore con su abuela y no informó de ningún viaje reciente. También informó que no tenía antecedentes de  encarcelamiento.


PONENTE
El domicilio estable del paciente y la falta de encarcelamiento previo son importantes antecedentes para estimar el riesgo de exposición a la tuberculosis, aunque el ritmo de la actual enfermedad no sugiere que ese diagnóstico. La posibilidad de infección de VIH subyacente debe ser considerada en todos los pacientes sexualmente activos y debe ser abordada temprano, ya que la inmunosupresión afecta profundamente el diagnóstico diferencial de los procesos. El tabaquismo también puede conferir una predisposición a las infecciones  broncopulmonares. La inhalación de marihuana puede causar colonización de especies de aspergillus y otros mohos, que pueden ser particularmente problemáticos en inmunocomprometidos.



EVOLUCIÓN
En el examen físico, la temperatura del paciente era  36,4 ° C , la TA 102/50 mm Hg, la frecuencia cardíaca 108 latidos por minuto, frecuencia respiratoria 17 respiraciones por minuto y saturación de oxígeno 100% mientras respiraba aire ambiente. Él parecía estar bien. Los pulmones estaban claros a la auscultación. El abdomen era blando, sin náuseas, y sin organomegalia. No tenía dolor en el ángulo costovertebral. El recuento de glóbulos blancos fue de 12.650 por milímetro cúbico, con 63% de neutrófilos, 26% de bandas y 6% de linfocitos. El nivel de hematocrito fue del 40%, el volumen corpuscular medio 82 fl, y la plaquetas de 129.000 por milímetro cúbico. El nivel de sodio sérico  fue de 128 mmol por litro, potasio 3,7 mmol por litro, cloruro 83 mmol por litro, bicarbonato 21 mmol por litro, nitrógeno ureico en sangre 34 mg por decilitro, creatinina 3,9 mg por decilitro, y de  1,0 mg por decilitro 4 años antes. Glucosa 110 mg por decilitro, Magnesio 1,6 mg por decilitro, y calcio 10,1 mg por decilitro. El nivel de aspartato aminotransferasa fue
43 U por litro (intervalo de referencia, 0 a 37), alanina aminotransferasa 31 U por litro, bilirrubina total 1,9 mg por decilitro (referencia 0 a 1,2 mg por decilitro), fosfatasa alcalina 92 ​​U por litro, y lactato 2,8 mmol por litro (intervalo de referencia, 0,5 a 2.2). Tiempo de protrombina y tromboplastina parcia  normales. Los virus respiratorios no se detectaron en la investigación de PCR de hisopado nasal.  Una prueba para el VIH fue negativo. Un análisis de orina reveló, orina amarilla turbia con un pH de 5,5, densidad de 1,011,  proteínas 2+, y  eritrocitos 4 y glóbulos  blancos 21 por campo de alta potencia (rango de referencia, 0 a 5), aunque el paciente no informó disuria ni dolor en flanco. Una prueba de detección toxicológica de orina fue positiva para  cannabinoides.


PONENTE
Dado  que no hay antecedentes conocidos de enfermedad renal, la lesión renal es probablemente aguda y relacionada a la enfermedad actual. El vómito precedente y la diarrea puede haber llevado a azotemia prerrenal; sin embargo, la densidad de la orina no está elevada. La necrosis tubular aguda como complicación de la sepsis también es posible pero no se informó de cilindros  tubulares  en el sedimento de orina. La hemoptisis asociada a  lesiones renales agudas aumenta la preocupación por la posibilidad de enfermedad inflamatoria  no infecciosa. Procesos tales como enfermedad por anticuerpos anti- membrana basal glomerular , lupus eritematoso sistémico, y vasculitis, son posibles pero el paciente no tienen hematuria apreciable. En cambio, el sedimento contiene un número elevado de leucocitos, pero ni el examen ni sus síntomas sugieren pielonefritis o infecciones de transmisión sexual. Con exclusión de otras causas, la combinación de piuria y lesión renal aguda conduce a la consideración de nefritis  tubulointerstitial, que puede ser causada por una variedad de drogas, procesos inflamatorios, y menos comúnmente, infecciones, de las cuales la leptospirosis es una.

EVOLUCIÓN
Nueve horas más tarde, la presión arterial del paciente disminuyó a 59/31 mm Hg, a pesar del volumen de resucitación agresivo. Su temperatura era de 38,3 ° C, la frecuencia cardiaca de 120 latidos por minuto,  20 respiraciones por minuto y la saturación de oxígeno del 95% mientras respiraba aire. Se obtuvieron hemocultivos y se comenzó con vancomicina, cefepima, metronidazol, azitromicina y oseltamivir, así como norepinefrina. La tomografía computarizada de tórax, abdomen y  pelvis sin contraste mostró difusa
Espesamiento de la pared bronquial difuso  y nodularidad en “ árbol en  brote” (Figura 1).





Figura 1. Tomografía axial computarizada de tórax, mostrando nodularidad y nódulos Centrilobulares  en “árbol en brote” (“Tree in-Bud” pattern ) .
Una tomografía axial computarizada (TC) del tórax muestra nodularidad en árbol en brote difuso y centrilobular y nódulos que involucran los lóbulos superiores derecho e izquierdo (Panel A) y los lóbulos inferiores (Panel B).



PONENTE
Un patrón de árbol en brote sugiere enfermedad bronquial, con los restos y deshechos inflamatorios llenando las vías aéreas. Las más comunes causas son la infección y la aspiración, que dan cuenta de más del 80% de los casos. A pesar de que las infecciones indolentes por micobacterias y hongos patógenos están entre las posibles causas, la infección viral o bacteriana es mucho más compatible con el tiempo de curso de la enfermedad de este paciente. Un ensayo de PCR viral respiratoria fue negativo, pero los resultados falsos negativos para la gripe ocurren en hasta un 10% de los casos; En un paciente cuya condición es inestable, es justificable continuar tratamiento empírico con un inhibidor de neuraminidasa. Entre los patógenos respiratorios bacterianos, organismos piógenos, tales como Streptococcus pneumoniae, son poco propensos a causar sepsis grave sin neumonía obvia. Las bacterias "atípicas", incluyendo Bordetella pertussis, L. pneumophila y M. pneumoniae, puede causar bronquitis y radiografías con hallazgos similares a los de este paciente y ocasionalmente causan este grado de efectos tóxicos. Los dos últimos patógenos también se asocian con nefritis intersticial aguda. Aunque la leptospirosis encaja mejor con  el cuadro clínico de este paciente,   como enfermedad severa asociada con hemoptisis,  hiperbilirrubinemia, lahemoptisis en pacientes con leptospirosis es el resultado de hemorragia alveolar difusa, que la imagen de tórax no sugiere.



EVOLUCIÓN

La orina y los hemocultivos siguieron siendo negativos. Un cultivo de esputo reveló flora respiratoria; las tinciones de  esputos expectorados fueron negativos para bacilos ácido alcohol resistentes.  Las pruebas de heces fueron negativas para patógenos, huevos y parásitos. Pruebas de anticuerpos antinucleares (FAN), anticuerpos IgG contra  la membrana basal, mononucleosis y sífilis (Prueba treponémica) fueron todos negativos, al igual que pruebas de anticuerpos IgG e IgM contra parvovirus,  fiebre Q, e IgM contra la leptospira. Las pruebas para los anticuerpos contra hepatitis A y C y para antígeno de superficie de hepatitis B y anti-core fueron todos negativos. IgG e IgM contra la influenza tipo A fueron detectados por medio de complemento.  Prueba de fijación a un título de 1:16 (referencia menos de 1: 8); Pruebas de anticuerpos contra la influenza Tipo B fueron negativos. Una prueba de orina para antígeno de legionella y un cultivo de esputo para legionella ambos negativos. Un ensayo de liberación de interferón gamma (IGRA) para la tuberculosis fue positivo.


PONENTE
En un paciente desesperadamente enfermo, es común que se soliciten una amplia gama de pruebas, pero los resultados deben ser interpretados críticamente, teniendo en cuenta la probabilidad de pretest de una enfermedad dada y el rendimiento y cracterísticas de las pruebas elegidas. En este caso, dado que el ensayo de PCR respiratoria viral fue negativo, los hallazgos serológicos débilmente positivos para anticuerpos contra la gripe tipo A probablemente representen un resultado positivo falso debido a un reciente infección incidental de influenza o una respuesta prolongada a una infección o inmunización  remota. Por el contrario, los resultados serológicos para las infecciones pueden ser negativos si los títulos se miden en el curso agudo de la enfermedad. Dado  que la tuberculosis puede causar sepsis con cultivos negativos, la interpretación de la prueba  IGRA positiva es crucial. Un IGRA positivo no distingue entre tuberculosis latente y activa. La rápida progresión de la enfermedad de este paciente, y  la ausencia de inmunodeficiencia conocida no apoyan la tuberculosis activa como causa de la presentación actual. Aunque la tuberculosis es una causa clásica de patrón en  árbol-en-brote, estos casi siempre ocurren conjuntamente con una infección pulmonar parenquimatosa.



EVOLUCIÓN
El paciente fue ingresado en la unidad  de cuidados intensivos donde desarrolló distress respiratorio; su frecuencia respiratoria fue de 30 por minuto, y la saturación de oxígeno 85% con 4 litros de suplemento de Oxígeno administrado a través de una cánula nasal. El recuento de glóbulos blancos fue de 14.500 por milímetro cúbico (Con un 73% de neutrófilos, un 14% de bandas y un 3% Linfocitos), el hematocrito al 31% y la plaquetas  84.000 por milímetro cúbico. El frotis de sangre periférica  mostró anemia normocrómica con equinocitos, trombocitopenia y aumento  de neutrófilos inmaduros, con cuerpos de Dohle, granulaciones tóxicas y vacuolas citoplasmáticas. El nivel de potasio fue 3,4 mmol por litro, Bicarbonato 15 mmol por litro, creatinina 3,5 mg por decilitro, lipasa 1171 U/L (16 a 63), ferritina 841 \ mu g por litro (rango de referencia, 30 a 400), y lactato 2 mmol por litro. La TGO fue de 65 U por litro (rango de referencia, 0 a 37), y la TGP 34 U por litro y bilirrubina total  3,0 mg por decilitro (directa, 2,9 mg por decilitro). Una radiografía del tórax reveló cambios notables con aumentos significactivos de los infiltrados en ambos pulmones (Figura 2)







Figura 2. Radiografía anteroposterior del tórax, mostrando infiltrados parcheados.
Una radiografía anteroposterior del tórax, obtenida con equipos portátiles poco después de la admisión del paciente a la unidad de cuidados intensivos, muestra infiltrados irregulares con el pulmón derecho mostrando mayor compromiso que el izquierdo




PONENTE
Durante un curso hospitalario complicado, puede ser difícil determinar si los nuevos hallazgos obedecen a empeoramiento o progresión de la propia enfermedad de base,   o bien representan complicaciones del tratamiento. El diagnóstico diferencial  en un paciente que presenta  agravamiento de la hipoxemia con progresión de la enfermedad del espacio aéreo en  ambos pulmones incluye:   empeoramiento de un supuesto cuadro infeccioso de base, neumonitis por aspiración, sobrecarga de líquidos debido a la reanimación volumétrica agresiva, y lesión pulmonar aguda por sepsis. El tiempo de aparición de estas nuevas manifestaciones es demasiado temprano para considerar neumonía asociada al cuidado médico (neumonía intrahospitalaria). Desde el momento de la internación, el paciente ha tenido un ligero aumento en el nivel de aspartato aminotransferasa  y un aumento del nivel de bilirrubina, que podría ser resultado de una infección directa del hígado o de colestasis asociada a sepsis. Mientras  que el antibiótico macrólido puede causar un patrón similar de alteraciones en el hepatograma , estos efectos tóxicos típicamente ocurren más tarde durante el curso de la terapia. Dado que el nivel elevado de bilirrubina es principalmente  a expensas de la fracción conjugada , esto no apoya un diagnóstico de anemia hemolítica para explicar la disminución en el nivel de hematocrito. El hallazgo clínico más sorprendente es el marcadamente elevado nivel de lipasa. La ausencia de factores de riesgo (por ejemplo, uso de alcohol o enfermedad biliar), y la falta de dolor abdominal en el momento de la presentación, además de que el cuadro estuvo precedido por  pródromos como fiebre, tos y mialgias, hacen que sea poco probable  la presencia de pancreatitis aguda grave. La pancreatitis puede ser parte del proceso multisistema que está ocurriendo en este paciente. Las infecciones y los procesos  inflamatorios  como las vasculitis o el lupus, pueden causar una enfermedad febril subaguda que involucra el pulmón, páncreas, tracto gastrointestinal y riñones. En este hombre previamente sano, las  posibilidades más probables incluyen una infección viral inusualmente grave, tal como adenovirus o uno de los patógenos  "atípicos  ya mencionados - L. pneumophila, M. pneumoniae, o L. interrogans. La Legionelosis (“enfermedad de los legionarios”) raramente se presenta de manera tan severa de entrada en un paciente joven sin condiciones preexistentes. La  leptospirosis severa (“enfermedad de Weil'),   se manifiesta generalmente con hiperbilirrubinemia y aminotransferasa con elevaciones más marcadas que las observadas en este paciente. A menos que una historia convincente de exposición a roedores, la infección por M. pneumoniae sería más común dada su edad.


EVOLUCIÓN
En el transcurso de los 3 días siguientes, la condición del paciente mejoró sustancialmente. Él no
Requirió más vasopresores, oxígeno, y la insuficiencia renal se resolvió. Todos los cultivos  permanecieron negativos. Las pruebas de anticuerpos contra  M. pneumoniae mostró un nivel de IgG de 2,01 (Valor negativo, menos de 0,90), pero el nivel de IgM fue de 101 U por mililitro (valor negativo, menos de 770). El tratamiento con vancomicina, cefepima y oseltamivir fue interrumpido. Se comenzó con  ceftriaxona se inició azitromicina continuó. El recuento de plaquetas aumentó a 226.000 por milímetro cúbico, el recuento de glóbulos blancos ascendió a 18.000 por milímetro cúbico, y la bilirrubina  total a 13,3 mg por decilitro, con una bilirrubina directa de 11,4 mg por decilitro. El re-interrogatorio al paciente durante su internación, reveló  que recientemente había evadido a un oficial de policía corriendo por un callejón, donde cayó y tuvo una abrasión en su muslo.


PONENTE
El historial adicional y la información clínica sugieren un diagnóstico de leptospirosis. La leptospirosis puede adquirirse mediante varias vías, incluyendo la inoculación mucosa o cutánea, y posiblemente ingestión del organismo. En este caso, el momento de su lesión en el callejón, que probablemente haya estado estaba infestada de ratas, despierta la sospecha de inoculación cutánea como la posible vía de transmisión. La rápida reducción de los síntomas con antibióticos y eventual desarrollo de ictericia colestática severa son consistentes con el diagnóstico.


EVOLUCIÓN

Después de recibir cefalosporinas intravenosas durante 7 días, el paciente fue dado de alta a su  casa con instrucciones para completar 14 días de doxiciclina por presunta leptospirosis severa. Una repetición de la prueba de hemaglutinación indirecta para anticuerpos contra la leptospira que fue enviada al hospital el día  4 fue positivo a un título de 1: 200 (positivo Valor, igual o mayor1: 100). En una cita de seguimiento 3 semanas después de su presentación inicial, estaba libre de síntomas.La prueba del suero convaleciente obtenido en el momento de la cita mostró títulos de 1: 3200 contra L. interrogans (serogrupos icterohaemorrhagiae Y Australia), que es diagnóstico de leptospirosis. Él rechazó el tratamiento de tuberculosis  latente que se le propuso



COMENTARIO
La leptospirosis es endémica en todo el mundo, aunque  más prevalente en ambientes tropicales y rurales.1 Sus reservorios más importantes son los roedores  y amíferos pequeños por  el contacto con sus orinas, y a menudo a través del agua contaminada son las principales vías de transmisión.2 Leptospira entra al cuerpo a través de las vías mucosas, por la vía cutánea directa o transmisión por aerosolización.2 De los aproximadamente 1 millón de casos anuales en todo el mundo, se estima que hay 13.000 en los Estados Unidos y Canadá.3 En los Estados Unidos, la leptospirosis es más comúnmente diagnosticada entre los viajeros que han regresado de zonas en las que la enfermedad es endémica (particularmente Asia sudoriental, América Central y el Caribe) y entre residentes de regiones tropicales o semitropicales, con Hawai teniendo la incidencia más alta. La exposición al agua  es un riesgo clave, tanto a nivel doméstico como en ambientes abiertos alaire libre, con múltiples brotes notificados asociados con carreras de aventura y ecoturismo.4,5  Un factor de riesgo menos conocido es la residencia en una ciudad con una gran población de roedores; un estudio en Baltimore mostró que el 65% de las ratas tenían anticuerpos contra L. interrogans.1,6,7 Múltiples casos de infección por leptospirosis urbana, cuyo  presunto mecanismo de infección  fue una lesión en piel y contacto con excretas de roedores en ámbitos domiciliarios o en callejones como sucedió en este paciente. 8,9 La leptospirosis tiene una amplia gama de manifestaciones, desde la enfermedad subclínica  auto-limitada (Aproximadamente el 90% de las infecciones), hasta la Enfermedad de Weil, que se caracteriza por insuficiencia renal, ictericia y hemorragia y que iene una tasa de mortalidad del 5 al 15 %.2 Los síntomas se desarrollan después de un período de incubación de 5 a 14 días.2 Las infecciones leves son a menudo indistinguibles de otras enfermedades febriles. La manifestación de enfermedad puede ser variable; algunos pacientes tienen una fase septicémica inicial, seguida de una reducción de los síntomas, y luego una fase inmune,  potencialmente crítica, mientras que otros pacientes tienen síntomas que progresan directamente a  enfermedad fulminante. Este paciente mostró muchas características cardinales de leptospirosis grave: insuficiencia renal no-oligúrica; hiperbilirrubinemia marcada (nivel de bilirrubina deHasta 30 a 40 mg por decilitro en algunos casos), con elevaciones menos severas de los niveles de aminotransferasa; trombocitopenia y  afectación pulmonar.1 El espectro de la afectación pulmonar es amplia, pero las manifestaciones serias son hemorragia alveolar difusa y el síndrome de dificultad respiratoria aguda. 9 Síntomas comunes ausentes en este caso son la sufusión conjuntival (conjuntivitis extrema enrojecimiento sin exudado), sensibilidad muscular y meningitis aséptica. Los síntomas inespecíficos, fiebre, malestar gastrointestinal, dolor de cabeza, tos, y faringitis, también son comunes.1,4,5 La infección con serogrupos icterohemorrhagiae ha sido asociadas a un mayor riesgo de enfermedad grave o muerte.1,10 Existe controversia sobre si los antibióticos pueden disminuir la gravedad de la leptospirosis. Una revisión de siete ensayos aleatorios mostraron que la evidencia a favor o en contra de la terapia con antibióticos en la leptospirosis es insuficiente; la duración de la enfermedad parece ser más corta entre los pacientes tratados con antibióticos que entre los que no recibieron antibióticos, pero las diferencias en un estudio observacional retrospectivo mostró que el retraso en el inicio de los antibióticos (Por 2 días o más) se asoció con más enfermedad grave.10 Directrices y opinión de expertos apuntan al tratamiento inmediato con antibióticos en casos sospechosos y  casos confirmados.12,13 Doxiciclina oral se utiliza para tratar la enfermedad leve, y la penicilina vía intravenosa se utiliza para tratar una enfermedad grave. Un ensayo que comparó ceftriaxona (1 g diario) con Penicilina (1,5 millones de unidades cada 6 horas) 7 días no mostraron diferencias significativas en el tiempo hasta la resolución de la fiebre. El diagnóstico de leptospirosis puede ser un reto de confirmar. El organismo requiere medios de cultivo especializados  y crece en un período de semanas.  Las pruebas serológicas son a menudo negativas temprano en el curso de la enfermedad.4 Pruebas basadas amplificación por PCR de  ácidos nucleicos de sangre, orina o  líquido cefalorraquídeo son mucho más sensibles que el cultivo y se puede realizar temprano en el curso de la enfermedad, pero tales pruebas no  están ampliamente disponibles.1 Dadas estas limitaciones, la mayoría de los diagnósticos todavía son confirmados por pruebas serológicas. Un título único de hemaglutinación indirecta de al menos 1: 200 pero menos de 1: 800 es sugestivo de una infección por leptospirosis; Se confirma una infección por un título único de al menos 1: 800 o por un título de muestra de suero de convaleciente de al menos cuatro veces más alto que el título de una fase aguda en suero.15 En este caso, los impedimentos para hacer el diagnóstico incluía un retraso en la historia de la exposición; la ausencia de algunos de los síntomas más reconocibles de la leptospirosis, particularmente la sufusión conjuntival; y las pruebas  serológicas que fueron inicialmente negativas. sin embargo, el reconocimiento de que la leptospirosis puede causar enfermedad en un adulto sano, junto con hallazgos específicos de hiperbilirrubinemia marcada y hemorragia pulmonar, condujo finalmente al diagnóstico correcto y un resultado favorable.


Fuente
NEJM

Spiraling Out of Control
Sara Mixter, M.D., M.P.H., R. Sedighi Manesh, M.D.,
Sara C. Keller, M.D., M.P.H., M.S.H.P., Laura Platt, M.D.,
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