lunes, 5 de marzo de 2012

Mujer de 44 Años con Lesiones Ulcerosas, Dolorosas, y Generalizadas en Piel.


Una mujer de 44 años se internó en un hospital debido a lesiones cutáneas ulceradas generalizadas y dolorosas.

La paciente había estado bien excepto por un eccema que había presentado hasta 4 años antes de esta internación, momento en que aparecieron erosiones en el cuero cabelludo, seguido por erupción papular generalizada. Se le prescribió dipropionato de betametasona y cefalexina sin mejoría. El examen por un dermatólogo, 2 años antes de esta internación reveló alopecia cicatrizal y múltiples placas en tronco y brazos. El examen histopatológico de dos lesiones en el brazo izquierdo fueron informadas como dermatitis liquenoide hipertrófica con eosinofilia. Los resultados de laboratorio se muestran en la Tabla 1. El test de la banda lúpica y los tests para el virus de la inmunodeficiencia humana, el virus de la hepatitis B, y hepatitis C fueron negativos. Durante los seis meses siguientes fue tratada con corticoides tópicos y prednisona oral e hidroxicloroquina, tacrolimus tópico, cefalexina, y fotoquimioterapia con psoralenos y luz ultravioleta A; todo ello le produjo alguna mejoría. Dos años antes de la admisión, desarrolló lesiones eritematosas en la cara y en el párpado inferior izquierdo que le produjeron dificultad para cerrar ese ojo, así como una sequedad que la obligaba a usar lágrimas artificiales y ungüentos con eritromicina por infecciones recurrentes.


Catorce meses antes de la internación actual la paciente concurrió al servicio de dermatología del hospital. En el examen había pápulas dolorosas, placas y nódulos de 3 a 6 cm de diámetro distribuidas difusamente sobre la piel de la cara, tronco, brazos y piernas; algunas eran eritematosas y su apariencia iba desde aspecto liquenoide hasta hipertróficas a verrugosas (Figuras 1 A y 1 B). Varias lesiones en la mejilla izquierda tenían erosiones centrales. Los resultados de laboratorio se muestran en la Tabla 1. Los tests para anti-DNA de doble cadena, y anti-Smith, anti-Ro, anti-La, anti-Jo, y anti-Scl-70 fueron negativos, lo mismo que el factor reumatoideo. Tacrolimus tópico para la cara dos veces por día, y clobetasol tópico en crema para el resto del cuerpo fueron prescriptos. El examen anatomopatológico de una biopsia de una lesión verrugosa en el muslo derecho y una gran lesión en la parte inferior de la pierna izquierda arrojaron como diagnóstico carcinoma espinocelular invasivo bien diferenciado. Se comenzó con isotretinoína (20 mg por día) por vía oral. Algunas de las lesiones disminuyeron de tamaño; el paciente presentó boca seca, anorexia y pérdida de cabello, pero aún así continuó el tratamiento.





Figura 1. Aspecto de la piel.

En la presentación 14 meses antes de la actual internación había placas verrugosas y nódulos hiperqueratósicos dispersos en ambos brazos (Panel A) y ambas piernas (Panel B). En la actual internación había placas anulares eritematosas coalescentes con ulceración central en las piernas (Panel C) y a lo largo de la cabeza, cuello y tórax (Panel D), con placas ulceradas anulares coalesciendo sobre el tórax y abdomen (Panel D inserto). 




Diez meses antes de la internación un examen de rutina no mostró grandes cambios en el aspecto de la mayoría de las lesiones. Había una placa eritematosa, saniosa de 4 o 5 cm de diámetro debajo de la mama izquierda, así como una lesión rezumante costrosa de 2 cm de diámetro sobre el borde externo del deltoides izquierdo. Se le prescribió mupirocina tópica para la lesión del deltoides. Se recomendó una biopsia de la lesión inframamaria pero la paciente no aceptó.

Ocho meses antes de la admisión, un reumatólogo consultado no encontró evidencias de sinovitis, miositis o acrosclerosis. Los resultados de laboratorio se muestran en la Tabla 1. La dosis de isotretinoina se aumentó a 40 mg por día. El examen anatomopatológico de la biopsia de una lesión nueva en el lado derecho del abdomen mostró otra vez carcinoma de células escamosas. Un test para papilomavirus humano (HPV) fue negativo. Durante los siguientes tres meses varias lesiones se sobreinfectaron; se prescribió cefalexina, y posteriormente tetraciclina después que se cultivara Staphylococcus aureus de una lesión. La paciente discontinuó el uso de isotretinoina debido a piel seca y ausencia de mejoría.

Tres meses antes de la internación, en el contexto de placas hiperqueratósicas verrugosas refractarias a múltiples tratamientos se recibió un test de anticuerpos antinucleares positivo (patrón moteado dilución 1:640), y un test positivo de anti-ribonucleoproteína. Se comenzó un tratamiento con micofenolato mofetil. Dos semanas más tarde las lesiones impresionaban como levemente mejoradas; sin embargo, 2 semanas después de eso, aparecieron nuevas placas anulares, eritematosas, y dolorosas en cuello y tórax. Durante las siguientes  3 semanas desarrolló nuevas placas necróticas, que presentaban ulceración negra central y exudado purulento por lo que fue remitida para internación.

En el examen en el hospital, la paciente tenía un eritema inflamatorio periorbitario izquierdo, ectropion, lagoftalmos, y queratopatía por exposición. Había placas anulares, infiltrativas ovales, eritematosas que dolían, en tórax, abdomen y región dorsolumbar, brazos, pierna derecha, y respetaban el cuero cabelludo, palmas y plantas. Las lesiones estaban en varios estadios de evolución, y diferían de los nódulos hiperqueratósicos que estaban todavía presentes predominantemente en las piernas. Una tomografía computada tóraco-abdómino-pélvica demostró linfadenopatías axilares bilaterales e inguinales de tamaño en el límite normal superior.  Los resultados de laboratorio se muestran en la Tabla 1.  El examen anatomopatológico de una muestra de biopsia de piel del abdomen mostró espongiosis epidérmica y una dermatitis de interfase con numerosos eosinófilos interpretado como compatible con reacción de hipersensibilidad. En los cultivos de piel creció S. aureus meticilino sensible y Pseudomonas aeruginosa. Se discontinuó micofenolato mofetil, se comenzó con levofloxacina, y un plan de descenso paulatino de la dosis de prednisona oral; se prescribió sulfato de morfina para control del dolor. La paciente fue dada de alta a su domicilio el 11º día de internación con un plan de visitas de enfermeras en su casa para curación de heridas, y seguimiento por consultorio externo de dermatología.

Diez días más tarde, nuevas lesiones eritematosas aparecieron en tronco brazos y piernas; se hizo diagnóstico de dermatitis por hipersensibilidad a la levofloxacina. Se suspendió el antibiótico y se comenzó con mupirocina tópica en las lesiones ulceradas. Algunas de las lesiones ulceradas se aplanaron y se cubrieron de costras  en las siguientes 2 semanas, pero la mayoría persistieron; un dolor severo, constante en las lesiones, que requerían narcóticos para control analgésico. Un test de pelo y uña para investigación de arsénico fue negativo. Tres semanas después del alta, apareció fiebre (máxima de 38ºC), y drenaje purulento de varias lesiones. En los cultivos de pus de las mismas desarrolló S. aureus y P. aeruginosa; una semana más tarde, la temperatura aumentó a 38,3ºC por lo que la paciente fue reinternada.

Un diagnóstico de eccema se había realizado a los 24 años; el mismo, afectaba la mayor parte de su cuerpo, respetaba la cara, y era pero en invierno, tratado intermitentemente con tacrolimus y corticosteroides. La paciente tenía antecedentes de migrañas, ansiedad, y depresión. Trabajaba como secretaria, vivía con su novio, había tenido un aborto espontáneo en el tercer trimestre y no tenía hijos. Estaba recibiendo un subsidio por discapacidad debido a su enfermedad; fumaba medio paquete de cigarrillos por día excepcionalmente tomaba alcohol, y no usaba drogas ilícitas. Había viajado al este de los EEUU y no tenía exposiciones a animales. Su madre había muerto de cáncer de pulmón; se desconocía sobre la salud de su padre. Era alérgica a la penicilina. Las medicaciones que estaba recibiendo en el momento de la internación eran prednisona 50 mg por día, oxicodona, sulfato de morfina de liberación lenta, zinc, lorazepan, citalopram, alendronato, gabapentin, eritromicina gel y mupirocina.




Tabla 1. Resultado de los Tests de Laboratorio.

En el examen físico la paciente estaba alerta e impresionaba como muy enferma, lloraba, y presentaba dolor intenso. La temperatura era de 38,3ºC, el pulso de 105 por minuto, la presión arterial de 122/57 mm Hg, la respiración de 16 por minuto, y la saturación de oxígeno de 94% mientras respiraba aire ambiente. Presentaba placas cutáneas ulceradas anulares confluentes y generalizadas de hasta varios centímetros de diámetro (Figura 1C y 1D), que cubrían 60 a 70% de la superficie corporal. Las placas estaban más inflamadas, eran más numerosas y más gruesas que dos semanas antrás. Había múltiples pápulas hiperqueratósicas de 0,5 cm de diámetro predominantemente en piernas. Drenaba material purulento de las úlceras en el lado izquierdo del cuello, mama derecha, y talón derecho. Había inflamación periorbitaria y eritema. Había edema 2+ en ambas piernas. El resto del examen era normal. Los resultados de laboratorio se muestran en la Tabla 1. Se comenzó con cefepime y vancomicina por vía intravenosa.

Se llevó a cabo un procedimento diagnóstico.



Diagnóstico Diferencial.

Esta mujer con antecedentes de eccema, pápulas y nódulos cutáneos hiperqueratósicos y verrugosos, con muestras de biopsias interpretadas como carcinoma de células escamosas. La paciente había sido tratada con agentes tópicos y sistémicos sin mejoría; las lesiones parecieron responder a micofenolato mofetil pero al cabo de un mes de tratamiento, aparecieron nuevas lesiones de aspecto de placas y nódulos anulares ulcerados. Los tests de laboratorio demostraron la presencia de anticuerpos antinucleares y antiribonucleoproteínas, anemia leve, leucocitosis, y trombocitosis. 

Este complejo caso propone varias preguntas. Primero: ¿existen explicaciones alternativas a la interpretación de las lesiones que fueron diagnosticadas de carcinoma de células escamosas en la biopsia? Segundo: ¿las manifestaciones cutáneas, son un único proceso, o existen varios procesos? Finalmente: si son varios procesos, ¿están relacionados entre ellos?  



Cuál es el Diagnóstico?


PÁPULO-NÓDULOS HIPERQUERATÓSICOS GENERALIZADOS.

Empezaremos enfocando el diagnóstico diferencial de pápulo-nódulos hiperqueratósicos generalizados (Tabla 2).



Tabla 2. Diagnóstico Diferencial de Pápulo-Nódulos Hiperqueratósicos Generalizados.

Carcinomas Escamosos Diseminados.

Aunque pueden encontrarse múltiples carcinomas escamosos en áreas expuestas al sol en personas inmunocompetentes, la presencia de numerosos tumores (carcinomas de células escamosas), se ve típicamente en inmunosupresión o historia de inflamación crónica que este paciente parece no tener. (1) Más aún, el gran número y la distribución generalizada de las lesiones son inusuales para carcinomas escamosos diseminados.



Queratoacantomas Múltiples.

El queratoacantoma, una lesión de piel de crecimiento rápido y resolución habitualmente espontánea, de aspecto "carcinoma-like", que puede ocurrir en forma diseminada. En la variante hereditaria de Ferguson-Smith, el tumor aparece en la adolescencia y tiene curación espontánea; en la variante de  Grzybowski, cientos de tumores hacen erupción en la edad adulta. (2) Múltiples queratoacantomas han sido reportados en el síndrome de Muir-Torre, en los que pueden estar asociados con cánceres viscerales, particularmente del tracto gastrointestinal. Un diagnóstico de variante de queratoacantomas diseminados de Grzybowski encajaría perfectamente en las características de esta paciente, aunque la ausencia de diagnóstico anatomopatológico de queratoacantomas en reiteradas biopsias argumenta contra esta posibilidad.



Carcinomas Verrugosos.

La naturaleza verrugosa de las lesiones individuales y su conducta relativamente indolente acercan la posibilidad de carcinoma verrugoso. Los carcinomas verrugosos generalmente ocurren en la cavidad oral y laringe, pero pueden ocurrir también en la piel. (3) El HPV y los carcinógenos ambientales (tabaco, tabaco de mascar o betel quid) han sido culpados en muchos casos. Las lesiones pueden ser múltiples, y los hallazgos anatomopatológicos pueden superponerse con los del carcinoma escamoso. Sin embargo, en esta paciente no había evidencias de exposición a carcinógenos (además de sus antecedentes de tabaquismo), los tests para HPV fueron negativos, y las lesiones no respondían al uso de retinoides sistémicos, aunque las dosis eran bajas.  



Lupus Eritematoso.

Algunas formas de lupus pueden resultar en pápulas hiperqueratósicas verrugosas diseminadas. En la variante hipertrófica, gruesas lesiones vegetativas, discoides suelen ocurrir y son resistentes a la radioterapia. En el síndrome de superposición lupus-liquen plano, lesiones muy grandes y gruesas suelen ocurrir en zonas expuestas al sol a menudo pruriginosas y que pueden recordar el prurigo. Otra condición liquenoide, la queratosis liquenoide crónica, se manifiesta por lesiones papulares, nodulares y verrugosas en brazos y piernas. Finalmente hay reportes de carcinomas de células escamosas asentando en el contexto de lupus eritematoso hipertrófico. (4) Aunque el test positivo para anticuerpos antinucleares en esta paciente sugería enfermedad de tejido conectivo, no tenía otros elementos de enfermedad reumatológica relevantes, por lo que sería inusual que tuviese lupus eritematoso sistémico.



Infecciones.

Las causas infecciosas de enfermedades verrugosas incluyen micosis, micobacterias, y aún treponematosis y leishmaniasis. La mayoría de esas lesiones comparten hallazgos anatomopatológicos de hiperplasia seudoepiteliomatosa, que puede mimetizar el carcinoma de células escamosas. Sin embargo, esta paciente no tenía antecedentes de exposición a ninguno de esos organismos  y además, debieran haberse visto granulomas habitados por microorganismos en las biopsias de tejido. El hecho de que las lesiones no progresaran durante la terapia inmunosupresora es también un argumento en contra de infección.



Halógeno derma.

Considerada una respuesta de hipersensibilidad tardía a la exposición a haluros (bromuros, ioduros, fluoruros) las halógeno dermas se manifiestan como erupción pápulonodular acneiforme o placas pustulares. El examen anatomopatológico revela hiperplasia seudoepiteliomatosa y un infiltrado predominantemente neutrofílico con microabscesos y ulceración. En este caso, no existe historia de exposición a haluros, la paciente no tenía lesiones acneiformes pustulares, y la distribución extensa de las lesiones son atípicas para halógeno derma.  



PLACAS Y NÓDULOS ERITEMATOSOS CON ULCERACIÓN.

Dos meses antes de la internación aparecieron nuevas lesiones descriptas como dolorosas, placas y nódulos eritematosos que evolucionaron a necrosis  y ulceración central. Dichas lesiones son claramente distintas de las lesiones verrugosas hiperqueratósicas. La evolución de lesiones verrugosas a placas y nódulos ulcerados despierta la sospecha de linfoma de células-T cutáneo. Debemos entonces considerar la  clasificación de linfoma cutáneo de la organización mundial de la salud y de la organización Europea de investigación y tratamiento del cáncer.



Micosis Fungoides.

Varios aspectos de este caso son atípicos para micosis fungoide, el más común de los linfomas cutáneos de células-T. Primero, la paciente no presentó la evolución típica de máculas a placas, y de placas a tumores. Aunque el eczema reportado en la historia puede haber representado el estadio temprano de la micosis fungoides, las placas queratósicas diseminadas y la rapidez de inicio de la erupción final serían inusuales para ese diagnóstico. Más aún, los hallazgos de micosis fungoides sería raro que se interpretaran como carcinoma de células escamosas.



Trastornos Linfoproliferativos Cutáneos CD 30 +.

Los trastornos linfoproliferativos CD 30 +, incluyendo la papulosis linfomatoide y el linfoma anaplásico de células grandes, son el segundo grupo en importancia de los linfomas de células-T y se manifiestan por pápulo nódulos en la piel. (5,6)La papulosis linfomatoide consiste típicamente en lesiones pápulo necróticas que persisten por semanas a meses y se resuelven espontáneamente, mientras que los linfomas anaplásicos de células-T son nódulos solitarios o tumores que pueden ulcerarse y no retrogradan. En algunos pacientes las lesiones pueden ser multifocales y puede verse la hiperplasia epitelial.



Reticulosis Pagetoide.

La reticulosis Pagetoide es una variante de la micosis funfoides que se manifiesta como una mácula solitaria psoriasiforme o hiperqueratósica que afecta la piel de los acros y es lentamente progresiva a diferencia de este caso. La llamada variante de reticulosis Pagetoide de Ketron-Goodman puede manifestarse como máculas psoriasiformes hiperqueratósicas diseminadas, y nódulos con ulceración; sin embargo, esta variante es hoy considerada como representativa de una entidad diferente, conocida como linfoma de células-T citotóxicas agresivo epidermotropo CD8+. (8)



Linfoma de Células-T Agresivo Epidermotropo CD8+.

Este raro trastorno recientemente reconocido con aproximadamente 30 casos reportados en la literatura se manifiesta por pápulas, nódulos, y tumores (a menudo con necrosis central) y máculas y placas hiperqueratósicas diseminadas. (7,8) Existe diseminación a sitios viscerales (incluyendo pulmón, testículos, sistema nervioso central, y mucosa oral), aunque los ganglios linfáticos habitualmente no están afectados. (9) Este linfoma habitualmente tiene un curso agresivo con una sobrevida media de menos de 3 años. El dramático desarrollo de placas y nódulos ulcerados que dominaron el cuadro de esta paciente durante la internación, son compatibles con linfoma de céluas-T agresivo epidermotropo CD8+




INTERPRETACIÓN DE ESTE CASO.

Se requiere un diagnóstico unificador en este caso que explique las lesiones verrugosas hiperqueratósicas y evolución  nodular y ulcerada posterior. Las lesiones originales pueden haber sido queratoacantomas o carcinomas de células escamosas con un linfoma de células-T desarrollado más tarde en la evolución, posiblemente en el contexto de terapia  inmunosupresora para el carcinoma de células escamosas. Alternativamente las lesiones escamosas pueden ser una forma de hiperplasia seudoepiteliomatosa haciendo pasar por alto un infiltrado linfomatoso temprano, o representando un fenómeno paraneoplásico asociado a un linfoma cutáneo en evolución. Hay entonces que distinguir esntre estas posibilidades. Los hallazgos últimos de esta paciente son más compatibles con linfoma agresivo de células-T citotóxicos epidermotrópicos CD8+, y sospecho que el procedimiento diagnóstico fue otra biopsia de piel.



Diagnóstico Presuntivo.

Linfoma primario agresivo epidermotrófico de células-T citotóxico CD8+.



Discusión Patológica.

Las muestras de biopsia fueron tomadas de una lesión del brazo y de otra lesión de región dorsal, cuello y muslo. Los hallazgos presentaban acantosis epidérmica con marcada espongiosis y formación de vesículas (Figura 2A), un prominente infiltrado epidermotrófico de tamaño medio, células linfoides pleomórficas con núcleos hipercromáticos (Figura 2B), e infiltrados superficiales perivasculares de células atípicas que eran CD3+, CD8+ (Figura 2C), CD7+ (Figura 2D), CD4–, CD25+, y positivas para el receptor β de células-T, antígeno 1 intracelular de células-T, y perforinas (Figura 2D inserto), así como  CD20–, CD2–, CD30–, y CD56–. Numerosos linfocitos T CD4+ estaban también presentes, y eran más numerosos que las células atípicas CD8+, lo que condujo a una interpretación inicial de linfoma T CD4+ consistente con micosis fungoides. En una revisión posterior se reconoció que las células atípicas eran de hecho CD8+. El análisis del gen del receptor de células T por medio de reacción de cadena de polimerasa (PCR) demostró una reorganización clonal que confirmó el diagnóstico de linfoma de células T. Retrospectivamente las células atípicas morfológicamente similares, aunque menores en número, estaban presentes en la muestra de biopsia de la internación previa.





Figura 2. Biopsia de Muestra de Piel Durante la Internación.

Una muestra de una lesión de piel en el abdomen, muestra acantosis epidérmica con espongiosis prominente y formación de vesículas (Panel A, hematoxilina eosina). La epidermis estaba infiltrada por células linfoides de tamaño mediano, células linfoides pleomórficas con núcleos irregulares hipercromáticos (Panel B hematoxilina eosina). Una tinción inmunohistoquímica para CD8 resaltó que la mayoría de los linfocitos atípicos de laepidermis eran positivos (Panel C inmunoperoxidasa). Los linfocitos atípicos expresaban CD3, CD25, receptor β de células T, CD7,  (Panel D), antígeno 1 intracelular de células T, y perforinas (Panel D inserto; inmunoperoxidasa), y eran negativos para CD2, CD4, CD30, CD56, y CD20.





La reevaluación de una biopsia previa de una lesión verrugosa mostró proliferación de células escamosas con hallazgos consistentes en carcinoma de células escamosas (Figura 3); sin embargo, la hiperplasia seudoepiteliomatosa no puede ser descartada. No había evidencia morfológica de linfoma en esa muestra, y el tejido era insuficiente para inmunofenotipación o estudios genético-moleculares para descartar este diagnóstico.


Figura 3.  Biopsia de Piel de Muslo Derecho, 14 Meses Antes de la Actual Internación. (Hematoxilina, eosina).
Hay hiperplasia epidérmica con patrón verrugoso, hiperqueratosis, e inflamación subepidérmica. Hay también leve atipía de células epiteliales (inserto), pero no hay linfocitos intraepiteliales, y los infiltrados dérmicos no contienen células linfoides atípicas.  



Los linfomas de células T cutáneos expresan más a menudo CD4 que CD8, o son negativos para ambos antígenos. Un inmunofenotipo CD8+ puede ser visto en raros casos de micosis fungoides; en 50% de los casos de reticulosis pagetoide; en algunos casos de papulosis linfomatoide, en linfomas de células grandes anaplásico CD30+, y en linfomas T cutáneos de tipo indeterminado; y típicamente en los linfomas de células T paniculitis-like subcutáneos y linfomas agresivos de células T citotóxicos CD8+. (5,6) En micosis fungoides el epidermotropismo es mayor que la espongiosis al revés de este caso. Los linfomas cutáneos de células grandes anaplásicos y la papulosis linfomatoide se caracterizan por infiltrados dérmicos no epidermotrópicos de grandes células T CD30+ con núcleos de forma irregular, nucléolos prominentes y abundante citoplasma. Los casos clasificados como reticulosis pagetoide generalizada en el pasado (variante de Ketron-Goodman), fueran probablemente o linfomas de células T citotóxicos CD8+ o linfomas cutáneos de células T gama/delta.

Los pacientes con linfomas cutáneos de células T gama/delta, se presentan con placas ulceradas generalizadas, nódulos o tumores, particularmente en brazos y piernas. Los infiltrados pueden ser epidermotrópicos, dérmicos, subcutáneos, o a menudo en combinación. Sin embargo, las células tumorales carecen característicamente tanto de células CD4 como CD8, así como receptores β de células T, y son CD56+ en contraste a las células de este caso.

La constelación de hallazgos clínicos, histológicos e inmunofenotípicos en este caso son más compatibles con linfoma de células-T cutáneo agresivo epidermotrópico citotóxico CD8+, (5,6), que se caracteriza por una epidermis acantósica o verrugosa con ulceración y espongiosis, formación de ampollas, y un infiltrado epidermotrópico de tamaño medio a grande de células T pleomórficas con núcleos hipercromáticos e inmunofenotipo CD3+, CD2–,CD4–,CD8+ y CD7+ or CD7– .

La hiperplasia pseudoepiteliomatosa ha sido ocasionalmente reportada en linfomas de células-T cutáneos (10) y puede mimetizar al carcinoma de células escamosas, al queratoacantoma, o a la queratosis seborreica. Las células T neoplásicas pueden expresar factor de crecimiento epidérmico, y factor de crecimiento transformador alfa, ambos de los cuales actúan a través del receptor del factor de crecimiento epidérmico para inducir hiperplasia epitelial. La expresión epidérmica del receptor del factor de crecimiento epidérmico por parte de los queratinocitos es mayor en los linfomas con hiperplasia pseudoepiteliomatosa que en aquellos sin hiperplasia, (11) hallazgo que sugiere un rol del receptor  en el desarrollo de la hiperplasia pseudoepiteliomatosa.



Discusión del Manejo.

La paciente fue tratada con ocho ciclos de quimioterapia que consistió en ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, y prednisona con soporte de factores de crecimiento (CHOP-14). Todas las lesiones cutáneas desaparecieron rápidamente, pero solamente algunas semanas después del último ciclo, las lesiones recurrieron. La paciente entonces fue tratada con cuatro ciclos más de la misma quimioterapia sin doxorrubicina, lo cual fue seguido de una segunda remisión. En este punto se decidió por un transplante de stem cell periférica alogénico dado que estos linfomas raramente se curen sólo con quimioterapia. (11,12,13)

Cuando se internó para el transplante, la paciente estaba cursando otra recidiva cutánea. Recibió tratamiento con ciclofosfamida 1800 mg/metro cuadrado de superficie corporal, seguida de irradiación corporal total de 14 Gy en siete fracciones de 10 cGy por minuto con protección pulmonar. Luego recibió el transplante de stem cell de sangre periférica de donante no relacionado. La profilaxis de la enfermedad de injerto versus huésped consistió en tacrolimus y metotrexato. Rápidamente después del transplante las lesiones desaparecieron; sin embargo, hubo una descamación corporal total entre los días 14 y 18 después del transplante. El día 24 después de que la piel estuvo curada, desarrolló una eritrodermia difusa; la biopsia de piel mostró enfermedad de injerto versus huésped cutánea aguda. Se le administró prednisona oral (2 mg por kg de peso de peso corporal) con lo cual se resolvió el cuadro.

Durante la disminución de la terapia inmunosupresora, nuevas lesiones de aspecto de placa desarrollaron en la piel del torso, miembros, y cuero cabelludo que ella describió como similares al ecczema que había tenido 20 años atrás (Figura 4).





Figura 4.  Aspecto de la Piel Después del Transplante Alogénico de Médula Ósea.

Tanto las lesiones hiperqueratósicas como los nódulos ulcerados se resolvieron dejando cicatrices. Nuevas lesiones de aspecto de placas incluyendo una en el brazo (inserto) desarrolló después del tratamiento para la enfermedad de injerto versus huésped; una biopsia demostró paraqueratosis y pústulas intracórneas consistentes con psoriasis temprana en evolución sin evidencias de poblaciones neoplásicas de células-T, y las lesiones se resolvieron con corticoides tópicos y antibióticos.

El examen de una biopsia mostró paraqueratosis y pústulas intracórneas compatibles con psoriasis. El análisis por PCR de los genes del receptor de células-T no mostraron evidencias de clones neoplásicos de células-T. Fue tratada con corticosteroides tópicos y antibióticos por sobreinfección, con lo cual las lesiones remitieron gradualmente. Ella está viva actualmente, y no tiene lesiones en piel 17 meses después del transplante de stem-cell periférica.

El hecho de que ambos tipos de lesiones remitieran con quimioterapia para linfoma son sugestivos de que estaban relacionadas. Si un linfoma poco agresivo indolente era responsable de las lesiones crónicas hiperqueratósicas, este se transformó en una forma más agresiva en los dos meses antes de la internación. Los clínicos que la vieron notaron una asociación directa entre la administración de micofenolato mofetil y el desarrollo de las lesiones linfomatosas de piel, por lo que se sospecho que la neoplasia había aparecido en el contexto de inmunosupresión. La dermatosis eczematosa o psoriasiforme que precedió a la actual enfermedad pudo haber sido un proceso autoinmune mediado por células-T el cual proveyó un sustrato para la transformación neoplásica clonal de células-T. Esto podría ser un fenómeno análogo al desarrollo de linfomas de células-B en tejido linfoide asociado a mucosas y la aparición de linfoma de células-T en asociación a enteropatía, en la que la reacción inmune a los antígenos exógenos o autoantígenos provee un contexto en los que la proliferación de células-B o células-T evolucionan a linfomas. (14)



Diagnóstico Anatómico.

Linfoma de células-T cutáneo agresivo epidermotrópico CD8+ citotóxico.

Departments of Dermatology and Pathology, University of Iowa Roy J. and Lucille A. Carver College of Medicine, Iowa City (V.L.); and the Division of Medical Oncology, Dana–Farber Cancer Institute (C.S.C.); the Department of Pathology, Massachusetts General Hospital (A.Z.Y.); and the Departments of Medicine (C.S.C.) and Pathology (A.Z.Y.), Harvard Medical School.




Conclusiones del Caso.

Siempre la interpretación definitiva de un linfoma cutáneo plantea dificultades a la hora de poner nombre y apellido a la entidad. Lógicamente, el advenimiento de la marcación inmunofenotípica de membrana, el análisis molecular y genético, agregan complejidad a la clásica interpretación histológica. A pesar de que la clínica sigue teniendo importancia en el diagnóstico de estas neoplasias, este ejercicio se encargó de demostrar el inestimable valor de los estudios complementarios en la categorización definitiva del trastorno.

La incidencia de los linfomas cutáneos de células T es baja, alrededor de 0,3 casos por cada 100.000 habitantes/año, lo que equivale a una pequeña proporción de los linfomas no Hodgkin.

Un grado mayor de dificultad suman las clasificaciones de entidades como la OMS y la EORTC  (European Organization for Research and Treatment of Cancer), que no se ponen de acuerdo en una sola clasificación. Ambas entidades coinciden sin embargo en lo esencial, que es dividir a las lesiones en indolentes entre las que están la micosis fungoide y sus variantes, y por otro lado los trastornos linfoproliferativos CD30+ y las lesiones agresivas como el síndrome de Sézari y el linfoma cutáneo T de células grandes CD30-.

El tumor que presentó hacia el final de la evolución esta paciente era agresivo y CD30-, pero estaba constituido por  células-T cutáneas agresivas epidermotrópicas CD8+ citotóxico, que es una variante rara de las formas agresivas CD30-, que surgió probablemente como complicación iatrogénica? de un proceso indolente no demostradamente neoplásico que presentaba crónicamente la paciente desde hacía 4 años, consistente en una dermopatía eccematosa psoriasiforme a la que se la trató con inmunosupresores.

Haremos una somera referencia de la micosis fungoide (MF) que es la forma más común de linfoma T cutáneo, a pesar de lo cual es una entidad rara con una incidencia de 0,29 casos/100.000 habitantes/año. Tiene importancia en medicina interna ya que puede confundirse durante mucho tiempo, a veces años, con otras entidades de menor gravedad como la parapsoriasis en placas. En realidad todavía no está firmemente establecida la relación entre parapsoriasis en placas y MF aunque existen fuertes presunciones de que esta exista. Actualmente se reconocen dos variedades de la parapsoriasis en placas una de placas pequeñas y otra de placas grandes. La parapsoriasis de placas pequeñas se caracteriza por placas muy delgadas, discretas, de menos de 5 cm, dispersas por el tronco. Son asintómaticas y están cubiertas por finas escamas muy adheridas Figura.



Parapsoriasis de Placas Pequeñas.

Afecta a individuos de edad media y está caracterizada por lesiones de menos de 5 cm de diámetro. Pueden durar varios meses hasta años y pueden desaparecer espontáneamente. Probablemente sea un proceso reactivo de células T CD4+. Histológicamente muestra un infiltrado perivascular con ligera hiperplasia epidérmica con acantosis e hiperqueratosis, con pequeños focos de paraqueratosis. No hay clonalidad. Parece entonces, consistir en un proceso benigno de tipo inflamatorio que nunca evoluciona a MF.

La parapsoriasis en placas grandes es un proceso inflamatorio crónico y la fisiopatología parece ser un estímulo antigénico crónico o prolongado.  Figura.



Parapsoriasis de Placas Grandes



Se asocia con  un clon dominante de células T que representa hasta el 50% del infiltrado de células T. Si la apariencia histológica es de benignidad sin linfocitos atípicos se hace diagnóstico de parapsoriasis de placas grandes. Si en cambio se ven linfocitos atípicos algunos lo clasifican como linfoma cutáneo de células T. 

El herpes virus humano tipo 8 se ha detectado en 87% de las lesiones de la parapsoriasis  de placas grandes, y el significado de este hallazgo todavía es incierto.

La estimación es que 10 a 30% de los pacientes con parapsoriasis de placas grandes evolucionan a MF.



Micosis Fungoide.

La MF es el más común de los linfomas cutáneos de células T, descripto en 1806 por Alibert, un dermatólogo Francés, quien habló de un trastorno severo en el que grandes tumores necróticos se asemejaban a hongos se presentaban en la piel.  

Puede confundirse durante mucho tiempo con procesos inflamatorios de piel. A veces como dijimos, es precedido por parapsoriasis en placas grandes. Generalmente comienza en la edad adulta aunque hay casos descriptos de comienzo en la adolescencia. Clásicamente se describen tres etapas sucesivas en su evolución: fase de parche, fase de placas y fase tumoral.

Las lesiones iniciales son máculas eritematosas descamativas localizadas en la parte inferior del tronco, glúteos, parte proximal de los muslos, cara interna de brazos, axilas y región submamaria.  Figuras.



Figura. Micosis Fungoide en Estadio Temprano. (Parche)


A veces las lesiones alcanzan los 10 cm de diámetro. Otras veces adoptan un curso intermitente apareciendo y desapareciendo lo cual dificulta su diferenciación con eccema. Un porcentaje variable de pacientes evolucionarán a etapas más avanzadas de la enfermedad caracterizada por la aparición de placas induradas de coloración variable desde rosadas hasta parduscas. Figura.



Figura. Micosis Fungoide en Etapa de Placa.


Los pacientes con evidencias de parches o placas pueden tener también o evolucionar a la etapa tumoral. Estos tumores consisten en nódulos violetas con forma de domo, exofíticos, ulcerados. Figura.



Figura. Fase Tumoral de Micosis Fungoide.



A veces las lesiones tumorales desarrollan de entrada sin pasar por las etapas previas.

La eritrodermia puede verse en cualquier etapa de la enfermedad generalmente acompañado de adenopatías y células neoplásicas circulantes (>1000/mm3). A esto se lo conoce como síndrome de Sézari y se ve en alrededor de 3% de los casos. Cuando hay compromiso de ganglios puede afectarse cualquier órgano pero la extensión a la médula ósea no se ve hasta etapas muy avanzadas de la enfermedad.


Eritrodermia.





Uñas de Sézary.

El pronóstico de la enfermedad depende del estadio, y por ejemplo los pacientes con afectación cutánea exclusiva, de tipo parche (lesiones incipientes) de menos de 10% de la superficie corporal sobreviven más de 15 años. En cambio, la afectación extracutánea es de mal pronóstico, con 40% de sobrevida a 5 años en la afectación ganglionar y 30 meses si hay compromiso visceral.



Histología.

Fase de parches: en esta etapa o de parches hay alteraciones de la arquitectura más que alteraciones citológicas, ya que la atipía de las células linfoides es mínima. Hay infiltrado linfoide que afecta la dermis papilar y la epidermis (Figura).



Figura. Micosis fungoide: imagen característica de una fase inicial con linfocitos dispuestos a lo largo de la unión dermo-epidérmica.






La epidermis puede mostrar hiperplasia psoriasiforme moderada, mientras que en la dermis hay un grado de fibrosis que debe llamar nuestra atención. Los linfocitos se disponen a lo largo de la unión dermo-epidérmica de un modo análogo a una dermatitis de interfase, aunque el cambio vacuolar es prácticamente inexistente. La extensión de células linfoides a la epidermis no se acompaña de espongiosis importante. A pesar de que la atipia citológica no suele ser un dato llamativo, los núcleos de los linfocitos en la epidermis suelen tener mayor tamaño y ser más hipercromáticos que los de los localizados en la dermis.



Fase de placas: conserva las características arquitecturales de la etapa anterior, pero se acentúan de tal manera que debe permitir el diagnóstico de la lesión por criterios estrictamente histológicos. Hay infiltrado linfoide dérmico denso, dispuesto a modo de banda a lo largo de la epidermis, la cual muestra hiperplasia psoriasiforme. El epidermotropismo de las células linfoides es la característica más destacada y los acúmulos de linfocitos intraepidérmicos (microabscesos de Pautrier) son una característica habitual en este momento (Figura).



Figura. Micosis fungoide, fase de placa: marcado epidermotropismo de las células linfoides con los característicos acúmulos intraepidérmicos (microabscesos de Pautrier).



La atipia de las células linfoides puede apreciarse con facilidad y suelen verse diversas proporciones de células con aspecto inmunoblástico, células plasmáticas y eosinófilos, entremezclados con las células linfoides.

Fase tumoral: en este momento el epidermotropismo ya no es una característica llamativa del proceso y se aprecia un denso infiltrado que ocupa la dermis papilar y reticular, que puede desplazar o destruir los anejos cutáneos. Las células linfoides son de tamaño pequeño o intermedio, con núcleos obviamente irregulares. Las células de aspecto blástico no deben superar el 25% del infiltrado, en caso contrario habría que descartar la transformación en un linfoma de alto grado.

La biopsia cutánea en la fase eritrodérmica es particularmente difícil de interpretar ya que el epidermotropismo es relativamente escaso.

Existen múltiples variedades histológicas de micosis fungoide, más o menos bien reconocidas: granulomatosa, folicular, siringotrópica-foliculotrópica, espongiótica, vesículo-bullosa, hipopigmentada, pustular, ulcerativa, papular-liquenoide, verrucosa, asociada a vasculitis y de tipo acantosis nigricans. Como puede deducirse de la gran cantidad de variedades, el aspecto histológico puede apartarse significativamente de la descripción típica que hemos realizado con anterioridad. A continuación revisaremos algunos aspectos de las más relevantes.

La forma granulomatosa se refiere a una variedad histológica caracterizada por la gran abundancia de histiocitos o macrófagos que acompaña al infiltrado linfoide, de forma intersticial o nodular, pero con características clínicas indistinguibles de la MF convencional. Puede ser difícil de diferenciar de la piel laxa granulomatosa, de hecho se han publicado casos que muestran cierta superposición clinico-patológica entre ambas entidades y, en ocasiones, de dermatitis granulomatosas no neoplásicas, al menos desde el punto de vista histopatológico.

Es bien conocido que la afectación anexial de la MF puede producir el cuadro conocido como mucinosis folicular. Actualmente, se tiende a considerar éste como un patrón de reacción tisular y no hay características histológicas bien definidas que permitan diferenciar taxativamente entre una forma primaria y otra asociada a linfoma. El diagnóstico histológico en estos casos debe hacerse valorando la piel interfolicular, aunque hay formas exclusivamente foliculocéntricas, en cuyo caso se ha postulado que la ausencia de una cantidad significativa de mucina intrafolicular sugiere el diagnóstico de la variedad folicular de MF.

Por último, hay que señalar que la MF puede presentarse en la infancia. En esta etapa de la vida la principal diferencia clínica con la MF de adultos radica en la mayor frecuencia de lesiones hipopigmentadas. Histológicamente, se ha descrito un incremento en el número de células de Langerhans intraepidérmicas, sin que se conozca su importancia. El pronóstico no parece diferir de la forma convencional en adultos. Debe prestarse particular atención al diagnóstico diferencial con el linfoma CD30+, algo más habitual en este momento de la vida.



Inmunohistoquímica y biología molecular.

El perfil inmunohistoquímico habitual de las células de la MF es el siguiente: CD2+, CD3+, CD4+, CD5+, CD7-, CD8- y CD45R0+. Rara vez pueden presentarse casos CD4- y CD8+ (24) o CD45RA+ (29). Se ha intentado agrupar como una variedad con características propias a aquellos casos con CD8+ y CD45RA+, que podrían mostrar una presentación clínica inhabitual (erupción generalizada de placas y nódulos) y peor pronóstico, aunque es algo no aceptado en la actualidad.

El estudio del reordenamiento para el receptor de células T (TCR) se ha postulado como una herramienta diagnóstica de utilidad en la MF, vistas las dificultades que presenta el diagnóstico histológico al inicio de la enfermedad. En los últimos años se han publicado diversos estudios sobre el tema y todavía se debate su valor diagnóstico real. La incidencia de reordenamientos monoclonales ha oscilado entre el 50 y el 90% de las biopsias. Hay que señalar diversos aspectos que complican la interpretación de los resultados, como son que se han reseñado reordenamientos clonales en procesos no neoplásicos (papulosis linfomatoide, enfermedad de Mucha-Haberman o psoriasis), que muchos estudios se han llevado a cabo sobre material incluido en parafina y que la mayor parte de ellos emplean el estudio de TCR gamma, cuando el receptor expresado con más frecuencia por las células linfoides tanto neoplásicas como reactivas es el alfa o beta. Además, debe recordarse que la expansión clonal de un grupo celular no implica necesariamente el desarrollo de una neoplasia.



Fuente de “Conclusiones del caso”

Begoña Vieites Pérez-Quintela, José Manuel Suárez Peñaranda

Servicio de Anatomía Patológica. Complexo Hospitalario Universitario de Santiago de Compostela. Choupana, s/n. 15706 Santiago de Compostela.



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martes, 21 de febrero de 2012

"Un Enmascarado Conocido..."


En este ejercicio clínico se presenta un caso que es discutido por un médico internista al que se le van proporcionando datos de la historia clínica en forma secuencial, y este analiza el cuadro a la luz de los nuevos elementos, de una manera análoga al proceso diagnóstico en la práctica real de la medicina




Un varón de 61 años con artritis reumatoidea seropositiva consultó a su reumatólogo por dolor en cadera derecha de tres semanas de evolución.



Mi primera preocupación sería averiguar si el dolor en la cadera está relacionado con la artritis reumatoidea. Quisiera saber si la cadera derecha estuvo afectada en el pasado por la enfermedad de base y si existe algún antecedente traumático reciente. Sería importante saber también si el paciente está siendo tratado con corticosteroides ya que una de las preocupaciones es que el cuadro doloroso obedezca a una necrosis aséptica o infección de la cadera.



El dolor era severo y localizado en la cresta ilíaca derecha, con ocasional irradiación al escroto. A veces, el dolor aumentaba cuando el paciente se acostaba sobre el lado derecho, pero no se veían afectados por actividades como vestirse o caminar. No había antecedentes de traumatismos. Tampoco tenía dolores en otras articulaciones, síntomas genitourinarios, ni síntomas sistémicos. 



El dolor irradiado al escroto puede ser la pista de un proceso retroperitoneal o  intraabdominal, y puede ser más importante que la localización del dolor en la cresta ilíaca. La ausencia de dolor en actividades como caminar, correr o vestirse, y el aumento del dolor cuando el paciente se recuesta sobre su lado derecho, me hace sospechar dolor referido. Si no existen antecedentes de traumáticos, la posibilidad de fractura es menos probable. La ausencia de síntomas en otras articulaciones es sugestiva de que no existe un brote inflamatorio de su artritis reumatoidea ni sepsis. También parece improbable que el paciente tenga litiasis urinaria o cólico renal dado la ausencia  de síntomas genitourinarios. No sabemos todavía qué medicación estaba tomando, específicamente corticosteroides u otros agentes inmunosupresores. 



El paciente tenía una artritis reumatoidea seropositiva de tres años de evolución, con sinovitis intermitente que afectaban ambas manos, muñecas, codos, hombros, rodillas y tobillos. Sus síntomas habían respondido a la prednisona e hidroxicloroquina. Sus antecedentes médicos incluían: reemplazo de válvula mitral, cirugía de by-pass coronario, miotomía septal por miocardiopatía hipertrófica, colecistectomía, y hemorragia digestiva por enfermedad ulcerosa péptica. Su medicación actual incluía prednisona (5 mg por día), hidroxicloroquina (200 mg por día), timolol (10 mg por día), dinitrato de isosorbide (20 mg cuatro veces por día), digoxina (0,25 mg por día), nitroglicerina y warfarina.  



Excepto por la warfarina, no encuentro conexión obvia con los síntomas actuales. Los pacientes anticoagulados pueden sangrar en el espacio retroperitoneal, y las hemorragias en el psoas pueden ciertamente causar dolor en cadera referido al escroto. El manejo de un paciente con antecedentes de hemorragia digestiva por enfermedad ulcerosa péptica, que debe estar obligatoriamente anticoagulado como este (por su reemplazo valvular) es extremadamente dificultoso. La prednisona me produce cierta preocupación acerca de alguna complicación infecciosa, aunque la ausencia de síntomas sistémicos acota la posible lista de diagnósticos diferenciales.



Existía un punto exquisitamente doloroso sobre el el borde superior de la cresta ilíaca derecha con hinchazón sobre la piel suprayacente. El movimiento de la cadera no estaba afectado. Inicialmente, el examen del cuadrante inferior derecho del abdomen despertó un leve dolor, pero este hallazgo no se repitió. No había masas abdominales ni signos peritoneales. El resto del examen físico era irrelevante. Una Rx de pelvis fue normal. El médico que asistía al paciente no tenía en claro la etiología del dolor y recomendó analgésicos y calor local.



El punto doloroso sobre la cresta ilíaca con hinchazón de la piel suprayacente no puede ser pasado por alto ni minimizado. Por otro lado, el rango de movimiento normal de la cadera es tranquilizador acerca de probable fractura o de artritis séptica. La ausencia de masas abdominales o signos peritoneales no descarta la posibilidad de algún proceso retroperitoneal. Un signo del psoas positivo o un signo del obturador me haría pensar en que puede haber ocurrido una hemorragia importante.



Una semana má tarde el dolor no se había modificado. Un centelleograma óseo fue informado como: “leve aumento de la captación en la hemipelvis derecha y extremidad inferior derecha de significado inespecífico.” Dos semanas más tarde el dolor era tan severo durante la noche que el paciente tenía ocasionalmente dormir sentado en una silla. En el examen físico había una sensibilidad marcada en la cresta ilíaca con induración suprayacente, calor y eritema. Había dolor leve en el cuadrante inferior derecho del abdomen. El examen rectal era normal. El lóbulo derecho de la próstata era más grande que el izquierdo pero no se palpaban nódulos. El recuento de glóbulos blancos era de 6000 por mm3 con un recuento diferencial normal. La eritrosedimentación era de 43 mm por hora. Los resultados de los tests de función hepática eran normales.

El médico le administró oxicodona-acetamminofen y recomendó al paciente que aumentara la dosis de prednisona hasta tener el resultado de la tomografía de abdomen que solicitó en ese momento; concertó una nueva visita para tres semanas más tarde. 



Cuál es el diagnóstico?

Si mi preocuación fuera un sangrado retroperitoneal, actuaría más agresivamente y no sólo esperaría el curso de la evolución natural del cuadro. No me sorprende que el dolor no se haya modificado después de una semana, pero me alegro que no haya empeorado. Los resultados del scan óseo no aportan nada importante y se trata de hallazgos inespecíficos. Estoy intrigado respecto al cambio del carácter del dolor, y que más tarde el paciente tuvo que dormir sentado en una silla. Este último dato sugiere que la extensión del miembro inferior derecho es más dolorosa que la flexión. En el signo del psoas,  al extender la cadera se produce dolor. Esto se ve  si existe un hematoma retroperitoneal o inflamación apendicular. Dado que el paciente parece estar más confortable con su cadera flexionada, el psoas y el músculo obturador están probablemente comprometidos. La mayor sintomatología de los hallazgos en la cresta ilíaca implica un proceso en progreso.

Aunque tanto procesos infecciosos como inflamatorios pueden causar los síntomas y signos de este caso, el cuadro clínico completo es algo atípico, dado que el paciente no ha empeorado, y dado que sus síntomas sistémicos tales como fiebre no han aparecido. El recuento de glóbulos blancos también hace que un proceso infeccioso sea menos probable, y la eritrosedimentación no es de mucha ayuda, sobre todo en un paciente con artritis reumatoidea. Aunque debo mantener una causa infecciosa en mi lista de diagnósticos diferenciales, en este momento es más probable un cuadro inflamatorio. El leve dolor a la palpación del cuadrante inferior derecho del abdomen aumenta la probabilidad de un proceso intraabdominal.

Esperar tres semanas más para realizar una tomografía me parece mucho tiempo.



La TC de abdomen fue altamente sugestiva de apendicitis perforada, con un trayecto fistuloso que se dirigía hacia la pared anterolateral del abdomen.  En el examen, la paciente continuó afebril. La sensación de presión sobre la cresta ilíaca continuó.  Sólo se objetivó dolor en el cuadrante inferior derecho del abdomen, pero se palpó una zona de crepitación en ese sitio.

El paciente fue intervenido quirúrgicamente. En la cirugía se identificó un absceso apendicular retrocecal. Se realizó apendicectomía y se drenó el absceso. El curso postoperatorio estuvo complicado por angina de pecho asociado a una caída inexplicable del hematocrito, pero el paciente fue dado de alta el día 16º de su postoperatorio sin dolor residual en abdomen ni en cadera.



Aún en forma retrospectiva, me sorprende este hallazgo, aunque la apendicitis pudo haber sido crónica y de presentación atípica. Afortunadamente para este hombre, el proceso pudo solucionarse a tiempo.



Comentario.

El contexto en el cual el clínico interpreta los hallazgos clínicos de un paciente, es a menudo sumamente estrecho. (1) Si este contexto es demasiado amplio, aún los clínicos experimentados pueden tener dificultades para hurgar y encontrar datos importantes entre tanta cantidad de información irrelevante, y formular una hipótesis coherente. Los clínicos expertos se distinguen de los nóveles por su destreza para separar las pistas relevantes entre una montaña de información. Esa destreza depende de mantener enfocado un pequeño número de puntos. Pero como con toda estrategia de resolución de problemas, tal estrechamiento del foco puede a veces hacernos perder el rumbo. A veces los clínicos cierran prematuramente la exploración de pistas porque eligen otras hipótesis que le son especialmente atractivas. (2,3)  Cuando el foco es demasiado estrecho, los clínicos pueden considerar irrelevantes, pistas importantes, o pueden malinterpretar otros hallazgos desde su perspectiva errónea de presumida certeza diagnóstica.

Siguiendo diferentes sendas cognitivas, el reumatólogo que atendía a este paciente con apendicitis, y el internista que discutió el caso, fallaron ambos en diagnosticar una forma atípica de presentación de una ruptura apendicular con formación de absceso que casi produjo un desastre. Sin embargo, el clínico no cerró prematuramente ninguna hipótesis en su razonamiento. (2) Él  más bien se mantuvo preocupado por alguna enfermedad seria que se le estaba escapando, y que no lograba determinar. ¿Por qué entonces, ambos médicos desestimaron el dolor vago en el cuadrante inferior derecho y continuaron enfatizando en la ausencia de signos de infección o síntomas sistémicos en un paciente que sabían, estaba recibiendo corticosteroides?

La aparición de un dolor en la cadera, con una Rx irrelevante condujo al reumatólogo que seguía al paciente a enfocar el problema desde una perspectiva reumatológica. Una vez que hubo descartado fractura, o artritis séptica, pareció considerar el problema como una enfermedad menor, como podemos inferir de su conducta. Aún cuando los síntomas persistían, el reumatólogo prescribió sólo tratamiento sintomático y un pequeño aumento de la dosis de corticosteroides. Se indicó un estudio de imágenes para las futuras semanas, sólo en el caso de que el problema no se resolviese espontáneamente con el tiempo.

El internista que discutió el caso enfocó inmediatamente el problema de las potenciales complicaciones del uso de corticosteroides (4,5,6), pero pareció más preocupado por las complicaciones causadas por el uso de esteroides que con la posibilidad de que los mismos puedan enmascarar otros problemas. Los corticosteroides pueden enmascarar infecciones crónicas tales como tuberculosis; también pueden hacerlos más susceptibles a infecciones nuevas; y pueden hacer que un abdomen agudo sea más difícil de reconocer. Cuando fueron evaluadas todas las drogas que el paciente tomaba, el médico que discutió el caso también consideró las complicaciones iatrogénicas relacionadas con la anticoagulación.

Al considerar la posibilidad de hemorragia retroperitoneal, el internista colocó a las complicaciones del uso de corticosteroides en un segundo plano. Esto no debiera sorprendernos, ya que el cerebro humano es incapaz de jugar con un gran número de items simultáneamente en la memoria de corto plazo. (2) Cuando los hallazgos clínicos o las hipótesis específicas pueden ser organizadas en construcciones con sentido sin embargo (las llamadas hipótesis de trabajo), los clínicos experimentados pueden ampliar su memoria de corto plazo, y aún recordar la presentación del cuadro con sorprendente detalle.  Cuando no hay disponible una única hipótesis diagnóstica, hallazgos aparentemente desconectados entre sí, pueden ser desestimados (a veces inapropiadamente) de la consideración.  El internista pareció reservar un lugar en la lista de sus diagnósticos para las enfermedades iatrogénicas, pero no pudo mantener en mente dos diferentes consideraciones al mismo tiempo.

Silen señala que el dolor abdominal, no importa cuán trivial sea, no debe ser subestimado en pacientes que toman corticosteroides. (7) Una simple regla: “Disminuir el umbral para solicitar estudios en todo paciente que toma corticosteroides y tiene una enfermedad no diagnosticada”, implica que la solicitud de estudios de imágenes puede ser una importante estrategia para ayudar a estrechar el foco del diagnóstico diferencial. Pero seleccionar un estudio de imágenes es especialmente dificultoso si se trata de una apendicitis aguda, cuyo diagnóstico se basa principalmente en los datos la historia clínica y del examen del abdomen. La mayoría de las imágenes son poco sensibles hasta que la enfermedad está en una etapa evolucionada (7,8,9) (en esto hay que hacer una salvedad, y es que este ateneo data de varios años, cuando no existía la TC de alta resolución y los estudios por ultrasonido eran poco sensibles para el diagnóstico de apendicitis aguda).

Treinta años atrás nuestras herramientas diagnósticas eran tan limitadas que el diagnóstico de apendicitis perforada no se hacía a veces sino hasta el examen post mortem. Las imágenes disponibles hoy día permiten a los clínicos establecer diagnósticos oscuros o difíciles casi por casualidad. En este caso, el clínico “trastabilló” en arribar a un diagnóstico correcto hasta que el estudio de TC llevado a cabo tardíamente arrojó la luz definitiva al diagnóstico.



Traducción de:

“A Masked Marauder”

Stephen G. Pauker, and Richard I. Kopelman.
Clinical Problem-Solving
N Engl J Med 1994; 330:1596-1598June 2, 1994.

Conclusiones del Caso.
La elaboración de hipótesis sobre las que hay que trabajar para arribar al diagnóstico definitivo, se basan esencialmente en una historia clínica completa, y en la obtención de datos certeros del examen físico. En este sentido, es esta una historia “tramposa”.

El artículo original del caso comieza diciendo: “A 61-year-old man with seropositive rheumatoid arthritis consulted his rheumatologist because of a three-week history of pain in the right hip”, es decir, que parte de un dato como es dolor en la cadera (coxalgia).  Este puede haber sido el origen de la toma de un rumbo inicial equivocado, basado en un dato del examen semiológico erróneamente interpretado. ¿Qué puede pensar un reumatólogo en un paciente con AR que comienza con dolor en cadera? Seguramente pensará en infección, fractura, necrosis aséptica. Más raramente pensará en un brote de actividad de la enfermedad de base en cadera, hecho bastante improbable si el resto de las articulaciones no muestran signos inflamatorios, y sobre todo si la cadera nunca estuvo comprometida en brotes anteriores.  Sin embargo, en el devenir de la información que se va agregando, existe un dato semiológico relevante y es que la cadera no despierta dolor en su examen, no tiene limitaciones en el rango de movimientos, y no hay elementos locales de flogosis. Más adelante dice la historia, que el dolor en “cadera”, es en realidad en la cresta ilíaca!!!, relieve muy distante de la cadera, si nos atenemos a una  correcta descripción anatómica, y no la que puede aportarnos el pacientes en sus propios términos. Es muy común que los pacientes describan sus síntomas haciendo una interpretación inexacta de localización, y es así que muchas veces “la cadera” es referida por el paciente para describir  la región lumbar para dar un ejemplo. En este caso, había además, dolor en fosa ilíaca derecha (cuadrante inferior derecho en la literatura sajona que utiliza una partición más abarcativa del abdomen en cuatro cuadrantes). Difícilmente un médico no considere apendicitis entre los diagnósticos diferenciales de un dolor en fosa ilíaca derecha.

Por otro lado, este paciente no tenía una apendicitis aguda, sino una complicación tardía de la misma, que es un absceso retrocecal bloqueado. Los síntomas obedecían a un trayecto fistuloso que se estaba estableciendo, y que probablemente fuese a drenar espontáneamente en la zona de piel que se veía progresivamente más tumefacta, con signos de flogosis, a la altura de la cresta ilíaca, que era la zona donde el paciente presentó el síntoma que lo llevó a consultar inicialmente, el dolor.

Una apendicitis aguda puede cursar a veces sin demasiados síntomas locales o generales en pacientes como este que recibía corticosteroides, así como también puede verse este tipo de presentación en población añosa. No es raro aún, la ausencia de fiebre y a veces hasta ausencia de leucocitosis importante (dato aún mas raro en pacientes que toman corticosteroides). Pero sin embargo, existe un dato de laboratorio que es extremadamente sensible en la apendicitis aguda, y es la desviación a la izquierda, es decir el aumento del porcentaje de neutrófilos en cayado que normalmente es de 1 a 3 por ciento, y en estos casos puede elevarse muy significativamente ( más de 20 o 30 por ciento!!!). La ausencia de este dato en este paciente apoya la presencia de una colección bloqueada y controlada por un plastrón inflamatorio en etapa crónica, lo cual a su vez explica la ausencia de síntomas sistémicos.  Y finalmente explica la actitud expectante del médico que seguía al paciente, concertando una cita, así como solicitando imágenes para tres semanas más tarde, seguramente apostando a la resolución espontánea, como pasa tantas veces en la práctica médica…

Seguramente el buen aspecto del paciente y la ausencia de compromiso importante más allá del dolor, junto a datos anodinos de laboratorio hicieron que el médico descartara cualquier proceso intraabdominal agudo.

Para finalizar, el paciente presentó un cuadro anginoso disparado por una anemia inexplicable? en el curso del post operatorio. La anemia es bastante esperable en un paciente con artritis reumatoidea que junto a la infección son causantes de anemia de los trastornos crónicos por freno medular de la eritropoyesis, así como por atrapamiento de hierro en el sistema ´retículoendotelial, seguramente empeorada por extracciones de sangre para estudios de laboratorio previos al procedimiento, asociada a las pérdidas obligadas de cualquier cirugía.

Fuente

From the Divisions of Clinical Decision Making and General Internal Medicine, New England Medical Center, Tufts University School of Medicine, Boston.

Address reprint requests to Dr. Pauker at New England Medical Center, Mailstop 35K9, Box 302, 750 Washington St., Boston, MA 02111.

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miércoles, 15 de febrero de 2012

"Cerrándole la Puerta al Hierro".


La hemocromatosis genética es una enfermedad prevalente de sobrecarga de hierro, resultado de la producción inadecuada de la hormona regulatoria del hierro hepcidina. Recientemente Preza y colegas han desarrollado una droga biológicamente activa por vía oral que mimetiza la hepcidina y que ofrece un nuevo approach experimental para el tratamiento de la hemocromatosis así como otras enfermedades por sobrecarga de hierro.

La fisiología del hierro en los mamíferos es compleja , pero la comprensión  de dos proteínas clave, la hepcidina y la ferroportina proveen explicación a la gran mayoría de los trastornos por sobrecarga de hierro. (Figura 1)


Figura 1. Eje Hepcidina-Ferroportina.

Ferroportina, el mayor exportador de hierro transmembrana actúa en las células epiteliales intestinales, en los macrófagos recicladores de hierro, y otras células que manejan hierro para transferirlo a la circulación. La actividad de la ferroportina es controlada por hepcidina, una hormona peptídica que se une al asa extracelular de la ferroportina para disparar su internalización y degradación lisosómica. Preza y col, han desarrollado minihepcidinas que mimetizan la actividad del péptido nativo. El exceso de hepcidina conduce a la deficiencia de hierro y a eritropoyesis restringida de hierro como se ve en las anemias por deficiencia de hierro  refractarias al hierro o IRIDA (iron-refractory iron-deficiency anemia), y la anemia de los trastornos crónicos. La disminución de la actividad de la hepcidina conduce a aumento de la absorción intestinal de hierro y a la sobrecarga de hierro asociadas a las hemocromatosis y las talasemias


Eje Hepcidina-Ferroportina.

La ferroportina es un transportador de hierro de transmembrana que transfiere hierro fuera de las células. Esta proteína es importante en el epitelio intestinal donde permite al hierro de la dieta ser captado por las células absortivas para entrar a la circulación, y en los macrófagos que reciclan el hierro utilizado de eritrocitos senescentes.  La hepcidina, un pequeño péptido producido por el hígado controla la actividad de la ferroportina uniéndose a ella y apuntando a la proteína para destrucción en el lisosoma. Los niveles de hepcidina fluctúan en respuesta a las necesidades de hierro por el organismo. En términos simples, más hepcidina, menos absorción de hierro y menos hepcidina más absorción de hierro.                             

La mayoría de las alteraciones del balance del hierro pueden ser atribuidos a la producción aberrante de hepcidina. La anemia por deficiencia del hierro refractaria al hierro o IRIDA (Iron-refractory iron-deficiency anemia), es una condición genética caracterizada por una producción inapropiadamente alta de hepcidina, que limita la absorción del hierro y su utilización. (2) La anemia de los trastornos crónicos  es multifactorial, pero principalmente explicada por elevada producción de hepcidina en respuesta a citoquinas inflamatorias. (3) Inversamente, la hemocromatosis resulta de una mutación de los genes que normalmente inducen la expresión de hepcidina, y su severidad está inversamente correlacionada con los niveles de hepcidina. Experimentos de prueba en ratones han mostrado que un aumento artificial de la expresión de hepcidina  previene la hemocromatosis. (4) En la talasemia y otras anemias complicadas por sobrecargas secundarias de hierro, la disminución de la producción de hepcidina conduce a un aumento en la absorción de hierro, exacerbando la sobrecarga producida por las transfusiones. Sorprendentemente el tratamiento genético de ratones talasémicos con hepcidina no sólo mejoró la sobrecarga férrica sino que mejoró la eritropoyesis. (5) Así, la manipulación de los niveles de hepcidina puede ser útil en una variedad de trastornos. Desafortunadamente, la terapia con hepcidina en si misma no es posible en humanos debido a que es un péptido técnicamente dificultoso para producir cantidades suficientes.  

Preza y colegas, llevaron a cabo estudios estructurales detallados de hepcidina y ferroportina para determinar qué parte de cada una era importante para su interacción molecular. (1) Concluyeron que los primeros nueve aminoácidos de la hepcidina humana eran la porción importante, debido a que ese fragmento era capaz de unirse a la ferroportina e inducir su degradación.  Ellos produjeron un péptido sintético al que llamaron minihepcidina, y a la que modificaron en su estructura para hacerla más resistente a la proteólisis. Ulteriores modificaciones de la molécula fueron introducidas para aumentar la solubilidad de la minihepcidina, reducir su inmunogenicidad, hacerla absorbible por vía oral, y reducir su clearence renal.    

Varias de las más potentes minihepcidinas que fueron testeadas en ratones mostraron reducir la concentración de hierro sérico y prevenir la acumulación de hierro en el hígado, indicando así su efectividad. Estos efectos auguran buenos resultados en humanos dado que la interacción entre hepcidina y ferroportina en ratones y humanos parece ser muy similar.             

La terapia con agonistas de hepcidina serían obviamente ventajosos en tratar la hemocromatosis. Sin embargo, la terapia standard que ha sido usada por más de 60 años, las flebotomías, son seguras y baratas.  Aunque la hemocromatosis es una enfermedad común, y los pacientes seguramente preferirán una alternativa a las flebotomías, el desarrollo de estas nuevas drogas es muy costoso. No obstante existe una urgente necesidad de reducir la absorción del hierro sérico en pacientes con síndromes talasémicos o sobrecarga de hierro secundaria a otras anemias congénitas (por ejemplo anemias sideroblásticas y anemia diseritropoyética congénita), dado que tales pacientes usualmente no se someten a flebotomías debido a su condición de base un mercado mucho menor que para el tratamiento de la hemocromatosis. Es teóricamente posible que la terapia con agonistas de la hepcidina pueden ir más allá del bloqueo en la absorción de hierro,  y en realidad también potencian la excreción del hierro. En este escenario, los agonistas de la hepcidina atrapan hierro que es obtenido por las células epiteliales de la circulación, resultando en una pérdida de hierro del organismo con la continua descamación de las células de la superficie mucosa. Esta idea tiene sentido aunque no ha sido testeada formalmente.    

Puede ser posible también el diseño de moléculas que al revés de los agonistas de la hepcidina, sean antagonistas de la hepcidina, esto es moléculas que eviten la destrucción o degradación de la ferroportina inducida por hepcidina. Los antagonistas de la hepcidina pueden aliviar la anemia en pacientes con IRIDA y la anemia de los trastornos crónicos. Es posible que los antagonistas de la hepcidina puedan tener un uso más amplio acelerando la repleción del hierro oral en pacientes con anemia por deficiencia adquirida de hierro. Tanto la anemia de los trastornos crónicos como las anemias de la pérdida de hierro ofrecen un atractivo mercado para el desarrollo de etsas drogas.                                                         


Traducción de:
Clinical Implications of Basic Research

“Closing the Iron Gate

Nancy C. Andrews, M.D., Ph.D.

N Engl J Med 2012; 366:376-377January 26, 2012

Duke University School of Medicine, Durham, NC.



Bibliografía.
1) Preza GC, Ruchala P, Pinon R, et al. Minihepcidins are rationally designed small peptides that mimic hepcidin activity in mice and may be useful for the treatment of iron overload. J Clin Invest 2011 November 1 (Epub ahead of print).

2) Finberg KE, Heeney MM, Campagna DR, et al. Mutations in TMPRSS6 cause iron-refractory iron deficiency anemia (IRIDA). Nat Genet 2008;40:569-571
CrossRef | Web of Science | Medline

3) Roy CN, Andrews NC. Anemia of inflammation: the hepcidin link. Curr Opin Hematol 2005;12:107-111
CrossRef | Web of Science | Medline

4) Nicolas G, Viatte L, Lou DQ, et al. Constitutive hepcidin expression prevents iron overload in a mouse model of hemochromatosis. Nat Genet 2003;34:97-101
CrossRef | Web of Science | Medline

5) Gardenghi S, Ramos P, Marongiu MF, et al. Hepcidin as a therapeutic tool to limit iron overload and improve anemia in beta-thalassemic mice. J Clin Invest 2010;120:4466-4477
CrossRef | Web of Science | Medline