lunes, 4 de julio de 2011

FIEBRE Y RASH EN PACIENTES INFECTADOS CON VIH.

INTRODUCCIÓN.

Las manifestaciones dermatológicas están presentes en 80 a 90 por ciento de los pacientes afectados con VIH (1-4). La frecuencia de las manifestaciones cutáneas ha sido ilustrado en una revisiónde 684 pacientes infectados con VIH, los cuales fueron seguidos por casi tres años; 540 pacientes (79 por ciento) tuvieron una o más de una manifestación dermatológica (promedio de 3,7) (3,5). Es muy importante mencionar que el número de enfermedades mucocutáneas en pacientes infectados con VIH se correlaciona con el pronóstico y el tiempo hasta el desarrollo de SIDA (6,7).

El rash puede ocurrir como manifestación de infección por VIH en si mismo, otra infección, algunas neoplasias, y frecuentemente reacción a drogas. El defecto de la inmunidad celular como resultado de infección por VIH, predispone a los pacientes infectados a ciertas bacterias, hongos, micobacterias, e infecciones virales, muchas de los cuales  son manifestaciones de piel. Además, muchos de los eventos asociados al síndrome de reconstitución inmune, son dermatológicos, y merecen ser siempre considerados en todo paciente infectado por VIH, que recientemente ha comenzado con terapia antirretroviral altamente activa (8).


INFECCIONES BACTERIANAS.

Los pacientes con infección por  VIH tienen un aumento de la incidencia de las infecciones bacterianas que se relacionan tanto con la deficiencia en la función de la inmunidad celular como con la disregulación de la inmunidad humoral  propia de la enfermedad avanzada.

Staphylococcus aureus.

Staphylococcus aureus es una causa muy común de de infección de piel en pacientes con SIDA. Los factores de riesgo para la bacteriemia por S. aureus incluyen la colonización nasal con S. aureus, uso de drogas intravenosas, linfedema secundario a sarcoma de Kaposi, neutropenia, y la presencia de catéteres intravasculares (9). La colonización con S. aureus está aumentado en pacientes infectados con VIH, así como un número creciente de aislamientos de meticilino-resistencia (10-13). Un antecedente de SAMR (S aureus meticilino-resistente), reciente uso de antibióticos sistémicos, u hospitalización reciente (dentro de los últimos seis meses), menores recuentos de CD4, así como antecedentes de haber estado encarcelado, son todos factores de riesgo de SAMR (14-17). La infección por VIH también parece aumentar el riesgo infección de piel y partes blandas por  SAMR de la comunidad (18). Además, la infección por VIH es un factor de riesgo independiente de recurrencia de infección debida a Staphylococcus aureus en pacientes con antecedentes de bacteriemia por S. aureus (19).

Las variedades de expresión de las manifestaciones del S. aureus en piel incluyen impétigo, foliculitis, celulitis, abscesos, ulceraciones, o ectima gangrenoso (Figura 1 y Figura 2).

Figura 1.
Staphylococcus aureus causó esta gran placa en el labio superior y mejilla.

Figura 2.
Solución de continuidad de la piel con pus en el punto de inserción de un catéter venoso central colocado durante 1 mes en un paciente VIH positivo.

La progresión de las infecciones estafilocóccicas pueden conducir a  botriomicosis cutáneas, que son respuestas inflamatorias granulomatosas, de apariencia de placas, nódulos o pápulas, que pueden confundirse con infecciones fúngicas, y caracterizadas por agregados bacterianos en piel, y eventualmente órganos internos (Figura 3).

También deben considerarse en el diagnóstico diferencial, las úlceras herpéticas, las lesiones traumáticas o abrasivas, el eczema, las reacciones cutáneas ocasionadas por drogas, y otras dermatosis.

Figura 3.
Botriomicosis de rodilla.


La terapia con antibióticos, debridamiento y drenaje de las lesiones, cuando están indicados es imperativo ya cualquiera de estas lesiones puede servir de puerta de entrada para infecciones sistémicas.


Figura 4.
Impétigo.
Vesiculopústulas con costras.






Figura 5.
Impétigo.
Costras melicéricas sobre una base eritematosa.






Figura 6.
Foliculitis estafilocóccica.
A) Pústulas y pápulas en región de muslo. B) Las mismas lesiones amplificadas.

Angiomatosis Bacilar.

La angiomatosis bacilar (Figura 7, y  Figura 8), una lesión cutánea vascular que puede mimetizar al sarcoma de Kaposi,  y al granuloma piogénico, se ve generalmente en el paciente infectado por VIH, cuando el recuento de CD4 es menor de 100 células/mm3. Esas lesiones cutáneas son el resultado de la proliferacion de pequeños vasos. El agente etiológico es Bartonella henselae y Bartonella quintana, que pueden causar septicemias, así como infecciones en hígado, ganglios, pulmones, huesos, médula ósea, cerebro y válvulas cardíacas. La exposición a gatos y  pulgas se asocian a infección por B. henselae, mientras que los piojos transmiten clásicamente B. quintana.


Figura 7.
Angiomatosis Bacilar.
La pequeña pápula lisa, brillante y rojiza, de apariencia vascular es más típica de angiomatosis bacilar que la lesión más grande, la cual es hiperqueratósica, más seca y polipoidea. Ambas son lesiones de angiomatosis bacilar.



Figura 8.
Angiomatosis Bacilar.
Lesiones papulares eritematosas en la zona de la barba y subcutáneas cervicales.


Las lesiones de piel asociadas a Bartonella, pueden ser aisladas o múltiples, son típicamente angiomatosas, pequeñas, y papulares antes de hacerse más grandes, nodulares, y potencialmente friables. Ocasionalmente las lesiones son subcutáneas (con o sin eritema) y aparecen como quistes (Figura 8), o se manifiestan como pequeñas masas.

La fiebre intermitente se asocia a menudo con bacteriemia por Bartonella, y debe ser considerada en todo paciente con SIDA y síndrome febril prolongado.

Neisseria gonorrheae.

Los pacientes infectados por VIH tienen aumento de la frecuencia de infecciones gonocóccicas, relacionadas más a sus conductas sexuales que a su inmunosupresión. Fiebre, rash, tenosinovitis, y poliartralgias, son típicamente parte de la llamada infección gonocóccica diseminada (DGI). El rash  típicamente presenta lesiones indoloras, a menudo de entre dos y diez en número, frecuentemente localizadas en tronco, extremidades, o palmoplantares. Las lesiones son la mayoría de las veces pustulares, o vesículo-pustulares, aunque las máculas hemorrágicas, pápulas o nódulos, pueden ocurrir (Figura 9).

Figura 9.
Infección Gonocóccica Diseminada.
Típica lesión pustular en piel de palma de mano en un paciente con infección gonocóccica diseminada.


Las lesiones pustulares o vesiculares cutáneas son a menudo transitorias, aún sin tratamiento, y pueden durar sólo tres o cuatro días.

 Sífilis.

La sífilis es una enfermedad  importante de reconocer dado su importante implicancia en salud pública, incluyendo la asociación con la adquisición aumentada y seroprevalencia de VIH (23,24). Las manifestaciones cutáneas de la sífilis son a menudo importantes pistas diagnósticas, y aunque puedan estar alteradas en el contexto de la infección por VIH, generalmente se presentan de manera similar a los pacientes no infectados con VIH (25). Se requieren todavía más grandes estudios bien diseñados para evaluar el efecto del status VIH en la presentación y curso de la sífilis (26,27).

Sífilis Primaria.

El primer estadio o sífilis primaria se presenta como un chancro, generalmente dos a tres semanas después de un contacto sexual con una pareja infectada. Una pápula indolora en superficie mucosa, donde el  Treponema pallidum, agente causal de la sífilis fue inoculado  (Figura 10).


Figura 10.
Chancro Sifilítico del Pene.

Un chancro debido a sífilis es una lesión ulcerosa, a menudo indolora de carácter indurado. El chancro asienta en el lugar inicial de inoculación del organismo.

La pápula puede crecer hasta 0,5 a 2 cm de diámetro, y ulcerarse formando una lesión bien demarcada con márgenes indurados. Se ven frecuentemente, adenomegalias duras e indoloras. Aunque los chancros son usualmente solitarios, puede haber chancros múltiples, particularmente en el contexto de infección por VIH (Figura 11)(28). 


Figura 11.
Chancros sifilíticos múltiples en un paciente con infección por VIH.

Sífilis Secundaria.

El rash es el hallazgo más característico de la sífilis secundaria, ya que ocurre en 80% de los pacientes. Ocurre tres a seis semanas después de la resolución estadio primario, y se caracteriza por la diseminación hematógena de los treponemas. Síntomas y signos  adicionales incluyen malestar, febrícula, odinofagia, linfadenopatía, alopecia, artralgias, y cefalea.

Las manifestaciones dermatológicas de sífilis secundaria puede presentarse en una variedad de formas incluyendo rash macular no pruriginoso, máculo-papular, pápulo-escamoso, placas, rash eritema multiforme-like, o pustular; las lesiones vesiculares están notablemente ausentes. Una infrecuente presentación de la sífilis secundaria aunque severa, es la forma  úlcero-nodular, también conocida como lúes maligna, ha sido reportada en pacientes VIH positivos (Figura 11/1)(29). Los condilomas planos (condiloma lata) son vistos frecuentemente en pacientes VIH positivos con sífilis secundaria (Figura 11/0).




Figura 11/0
Condilomas planos en paciente VIH con sífilis secundaria.



Figura 11/1.
Lúes Maligna en Paciente VIH Positivo.
Sífilis secundaria con forma úlcero-necrótica en piel de abdomen (A) y brazo (B).


El rash  usualmente comienza en el tronco y las extremidades. Cuando las lesiones son vistas en las palmas y plantas hay que considerar siempre sífilis secundaria (Figura 12).



Figura 12.
Rash en Sífilis Secundaria.

El rash de la sífilis secundaria afecta característicamente las palmas y plantas. Puede tener muchas apariencias, pero  es generalmente pigmentadas y maculares.



Figura 13.
Sífilis Secundaria.
Múltiples pápulas eritematosas ligeramente descamativas están presentes en el tronco de este paciente con sífilis secundario.





Figura 14.
Rash en Tronco Producido por Sífilis Secundaria.





Figura 15.
Lesiones Mucosas en Sífilis Secundaria.

Las lesiones mucosas de la sífilis secundaria pueden aparecer en múltiples membranas mucosas. Son abundantes en microorganismos y por lo tanto, altamente infecciosas.




Figura 16.
Ganglio Cervical en Paciente con Sífilis Secundaria.





Figura 17.
Alopecía en Parches de la Sífilis Secundaria.

La pérdida localizada del cabello asociado a sífilis secundaria es usualmente parcheada o en placas, produciendo la llamada apariencia “apolillada”.


Sífilis Terciaria.

Las lesiones gomatosas de la sífilis tardía benigna pueden afectar cualquier órgano, incluyendo la piel. A menudo los gomas son lesiones solitarias que se presentan como pápulo-escamosas, nodulares o ulceradas, generalmente en tronco, extremidades y cara (Figura 18, Figura 19). Los pacientes infectados por VIH tienen un intervalo más corto hasta el desarrollo de las lesiones gomatosas que los pacientes VIH negativos (28,32).   



Figura 18.
Goma Sifilítico en Región Anterior de la Pierna.





Figura 19.
Goma Ulcerado de Labio Superior.


Neumococo.

La infección por VIH es un factor de riesgo común para enfermedad neumocóccica invasiva (33,36). La incidencia de enfermedad neumocóccica bacteriémica parece estar disminuyendo desde la implementación de la terapia antirretroviral de alta intensidad comparado con la era previa (37), y desde la introducción de la vacuna conjugada para niños (38).

Las manifestaciones cutáneas de la infección neumocóccica diseminada pueden incluir celulitis y púrpura fulminante (Fig 20) (39,40).


Figura 20.
Rash Purpúrico en Sepsis Neumocóccica.
Púrpura con patrón reticular en abdomen y flanco en un paciente infectado por VIH que presentó neumonía neumocóccica.


Helicobacter cinaedi.

El Helicobacter cinaedi puede causar celulitis recurrente o lesiones  eritema nodoso like, fiebre, artritis, y bacteriemia en pacientes infectados por VIH (41,42). Este es un organismo fastidioso, y requiere condiciones de crecimiento especiales en los cultivos. Así, la infección puede ser pasada por alto si el laboratorio no es notificado de su sospecha, para entonces utilizar medios de cultivo especialmente enriquecidos.    


ENFERMEDADES MICOBACTERIANAS.

Las manifestaciones de la tuberculosis cutánea incluyen escrofuloderma, y lesiones gomatosas (43). La enfermadad cutánea puede poner sobre la pista de una infección micobacteriana generalizada. La tuberculosis miliar cutánea, una manifestación inusual, ha sido reportada en pacientes infectados con VIH (Fig 21) (44,47). El examen microscópico de las lesiones de piel demostrará abundantes bacilos ácido-alcohol resistentes.


Figura 21.
Tuberculosis Miliar Cutánea.



Micobacterias Atípicas.

Las micobacterias atípicas, incluyendo Mycobacterium avium intracellulare y M. kansasii, pueden también presentarse como enfermedad cutánea aislada (Fig 22) (48-50). M. haemophilum, una causa poco frecuente de infecciones micobacterianas, se presenta primariamente como enfermedad cutánea o subcutánea en el contexto de inmunocompromiso (51).


Figura 22.
Paciente mujer de 36 años VIH positiva con enfermedad cutánea por Mycobacterium avium. Fig A) Fotografía de las lesiones de piel en pierna derecha tomada antes del tratamiento. B) Apariencia histopatológica de la biopsia de piel de una lesión de pierna (hematoxilina-eosina x 40).


ENFERMEDADES VIRALES.

Las lesiones de piel debidas a infecciones virales son comunes en pacientes infectados con VIH, incluyendo la infección aguda por VIH.

Infección Aguda por VIH.

El rash cutáneo puede ser una manifestación de síndrome retroviral agudo, o síndrome mononucleósico o flu-like que ocurre después de la infección primaria por VIH en hasta el 75% de los casos (Fig 23 y 24) (57). Síntomas y signos adicionales incluyen fiebre, sudoración nocturna, fatiga, malestar general, linfadenopatías generalizadas, odinofagia, artralgias, mialgias, cefalea, náuseas, vómitos, y diarrea (58,59).  

Figura 23.
Rash de aspecto rojo violáceo en región superior del tronco en un paciente con infección aguda por VIH.



Figura 24. Rash máculo papular en la región anterior del tórax, característico de la infección aguda por VIH.


Una erupción generalizada ocurre típicamente 48 a 72 horas después del inicio de la fiebre, y persiste por cinco a ocho días. La parte superior del tórax, cuello y cara son los lugares más a menudo comprometidos, aunque el cuero cabelludo y las extremidades, incluyendo palmas y plantas, pueden estar afectados. Las lesiones son característicamente pequeñas (5 a 10 mm), son máculo pápulas bien circunscriptas, ovales, o redondas, rosadas a  rojo intensas (Fig 23 y 24) (60). Erupciones urticarianas, vesiculares y pustulosas también han sido reportadas (59,61), pero no tan frecuentemente como el rash máculo papular. El prurito es raro y cuando está presente es leve. Puede haber enantema orofaríngeo y ulceraciones orales (60).

La infección aguda por VIH debe ser considerada en el diagnóstico diferencial de todo paciente que se presenta con una enfermedad mononucleosis-like. En un estudio retrospectivo de 563 muestras de suero obtenidas de pacientes con síndrome mononucleósico y anticuerpos heterófilos negativos, 11 (2%) fueron positivos para RNA-VIH 1, y cuatro tenían más de 100.000 copias/ml de carga viral VIH, lo cual era compatible con infección aguda por VIH 1.

Virus del Herpes Genital.

El episodio primario de infección por virus del herpes simplex genital (HSV) usualmente se presenta con fiebre, cefalea y malestar, asociado a síntomas de localización, con dolor y prurito en el área de las lesiones vesiculares. Sin embargo, la mayoría de las infecciones genitales por HSV  ocurriendo en pacientes VIH positivos son reactivaciones de infecciones pasadas, y la aparición de lesiones, generalmente no va acompañada de fiebre. Las tasas de reactivación parecen estar en relación inversa con el nivel de recuentos de CD4 (63). Además, la reactivación de la infección por HSV asociados al síndrome de reconstitución inmune (SRI), parecen más comunes que otras manifestaciones (8).  

La presentación clínica de los episodios sintomáticos de infección por HSV pueden incluir extenso compromiso mucocutáneo, una apariencia variable de lesiones genitales, y el desarrollo de úlceras recurrentes crónicas sin tendencia a la curación. Han sido reportadas lesiones símiles tumorales (64). Las recurrencias son a menudo frecuentes, más extensas, y de mayor duración que en los pacientes inmunocompetentes (Figuras 25, 26, y 27).


Figura 25.
Herpes Simplex Crónico en un Paciente VIH.
Estas extensas ulceraciones en el pene se resolvieron con aciclovir oral.





Figura 26.
Úlcera y Vesícula en Herpes Simplex Crónico.
Úlcera persistente de muñeca con lesiones vesiculares alrrededor en un paciente infectado con VIH.





Figura 27.
Herpes Simplex Crónico del Pabellón Auricular y Cuello.
Extensa lesión ulcerada que afecta la región posterior de la oreja y cuello debido a herpes simplex en un paciente VIH.


Hay que tener presente que las infecciones por herpes simplex tipo 2 pueden aumentar el riesgo de adquirir VIH.


Virus Varicela Zóster.

La reactivación de un virus Varicela zóster (VZV) latente dentro de los ganglios sensoriales resulta en el típico cuadro de herpes zóster o “culebrilla”, síndrome caracterizado por una erupción vesicular o vésicoampollar unilateral dolorosa en distribución dermatómica. La incidencia de la infección por virus de varicela zóster (VZV) es mayor en pacientes infectados con VIH comparados con los pacientes VIH negativos (69).  El riesgo de infección por VZV aumenta a medida que los recuentos de CD4 caen (70,71). El herpes zóster recurrente, que ha sido reportado en hasta 22% de los pacientes infectados por VIH, parece más común que entre los pacientes no VIH (72,73). Como la infección crónica por HSV, las infecciones mucocutáneas crónicas (más de un mes) por virus de varicela zóster están bien descriptos (Fig 28, Fig 29) (74). Un estudio realizado en la era de la terapia antirretroviral de alta actividad reportó que tener un recuento de CD4 de 50 a 200 células/mm3 y estar bajo tratamiento antirretroviral se asoció a aumento de riesgo de herpes zóster cuando se comparó con un recuento de CD4 por debajo de 50 células/mm3 (75). En forma similar, otros estudios han mostrado que el aumento de casos de herpes zóster se asoció a uso de terapia antirretroviral.

Figura 28.
Herpes Zóster en una Mujer con VIH.





Figura 29.
Niña portadora de VIH con herpes zóster en territorio del oftálmico.


Existen presentaciones atípicas en pacientes  con VZV, las cuales incluyen a la varicela verrugosa,  que ha sido descripta en el contexto de infección por VIH (Fig 29) (71,78). Este diagnóstico debe ser considerado en pacientes con  lesiones crónicas múltiples de aspecto verrugoso (78,79).


Figura 30.
Lesión de varicela verrugosa en pierna.


Parvovirus.

El parvovirus B19 puede causar fiebre, artralgias, y un rash reticular en tronco y extremidades, tanto en individuos  inmunocompetentes como en inmunocomprometidos. La “mejilla en cachetada” es típica de la quinta enfermdad ocasionada por el parvovirus humano B19 (Fig 31). Las vasculitis cutáneas debidas a parvovirus humano B19 han sido reportadas (80). Sin embargo, en el contexto de infección por VIH, predomina la anemia severa, crónica sobre todo en la inmunodepresión avanzada (81,82).


Figura 31.
Rash facial típico de la quinta enfermedad, “mejilla en cachetada”(“slapped cheek”).



Hepatitis B.

Dado las vías de transmisión compartidas, los pacientes infectados por VIH, pueden adquirir también hepatitis B a través de actividades sexuales no protejidas con parejas infectadas, o a través de inyección de drogas intravenosas. La hepatitis B aguda puede ser precedida por un síndrome enfermedad del suero-like, caracterizado por fiebre, rash cutáneo artralgias y artritis, los cuales clásicamente desaparecen al instalarse la ictericia.



INFECCIONES FÚNGICAS.

Las lesiones cutáneas pueden ser la manifestación inicial de una infección fúngica sistémica. En un paciente VIH y lesiones en piel y enfermedad sistémica deben siempre considerarse los hongos endémicos. Los hongos pueden diseminarse fácilmente cuando la inmunidad está comprometida, tanto durante la infección aguda como durante la reactivación de una enfermedad previa (83,85). Los pacientes infectados por VIH pueden albergar más de una especie de hongos como responsables de infección sistémica, y dar manifestaciones cutáneas, resaltando la importancia de la evaluación histopatológica y microbiológica de las lesiones de piel (86).  

Criptococosis.

Criptococo neoformans es un hongo capsulado encontrado en todo el mundo, y por lo tanto, es causal de infección oportunista en pacientes con SIDA e inmunocompromiso. 

Aproximadamente 10% de los pacentes infectados con VIH que desarrollan infección criptocóccica tienen manifestaciones cutáneas de la enfermedad (87). Las lesiones de piel secundarias a C. neoformans pueden representar una pista centinela de una infección diseminada.

Las lesiones cutáneas por criptococo pueden ser de lo más diversas, pero las úlceras, nódulos, pápulas, pústulas, o lesiones vesiculares umbilicadas “molusco contagioso-like”, son vistas comúnmente (Figura 32, y 33).



Figura 32. Criptococosis Diseminada.







Figura 33. Criptococosis Diseminada. Lesiones “molusco contagioso-like”.


También puede presentarse simulando una celulitis o alguna neoplasia cutánea tal como carcinoma basocelulas o espinocelular.

Las lesiones cutáneas ocasionadas por C. neoformans se localizan frecuentemente en cabeza y cuello (88).

Dado que las infecciones criptocóccicas de piel pueden simular molusco contagioso, es muy útil en el examen semiológico como pista diagnóstica el hallazgo de un pequeño centro hemorrágico, así como una rápida evolución a pápulas en criptococosis (Fig 33, y 34) (89).


Figura 34.
Criptococosis diseminada. Lesiones umbilicadas similares a molusco contagioso pero con centro hemorrágico.


Se ha descripto la enfermedad criptocóccica asociada al síndrome de reconstitución inmune (SRI) que incluye linfadenitis (90).


Histoplasmosis.

La histoplasmosis es una enfermedad ocasionada por un hongo dimórfico, de amplia distribución planetaria. Los pacientes con infección por VIH adquieren histoplasmosis primaria cuando visitan áreas endémicas, o pueden desarrollar reactivación de la enfermedad muchos años más tarde, en el contexto de inmunosupresión avanzada (91). Las lesiones cutáneas parecen más comunes en pacientes con histoplasmosis diseminada en pacientes con SIDA cuando se los compara con los pacientes no VIH (92). 

Aproximadamente 10% de los pacientes infectados con VIH e histoplasmosis diseminada, tienen lesiones mucocutáneas, incluyendo úlceras orofaríngeas, máculas, pápulas, pústulas, placas (pueden ser verrugosas), nódulos, o vesículas (93,94) (Figuras 35, 36 y 37)).


Figura 35.
Histoplasmosis Diseminada en un paciente con SIDA.
Erupción máculo-papular y vesículo-pustular que recuerda la infección por virus de varicela-zóster.





Figura 36.
Lesión ulcerada en labio superior en paciente con SIDA e histoplasmosis diseminada.






Figura 37.
Lesiones pápulo-nodulares faciales con formación de costras en un paciente con SIDA e histoplasmosis diseminada.


La histoplasmosis cutánea puede mimetizar al eritema multiforme, al molusco contagioso. Pioderma gangrenoso, vasculitis, dermatitis exfoliativa, y lesiones herpéticas, acneiformes y psoriásicas. Las lesiones se localizan comúnmente sobre la cara, tórax, y extremidades superiores.

Blastomicosis Norteamericana.

El Blastomyces dermatitidis es un hongo dimórfico que se ve en EEUU, Canadá y África. La blastomicosis Norteamericana  puede presentarse como una severa enfermedad diseminada en pacientes con infección por VIH, usualmente en el contexto de inmunosupresión avanzada.

En una revisión de 15 pacientes VIH  infectados con blastomicosis, ocho tuvieron enfermedad cutánea (97). Las posibles manifestaciones dermatológicas de la blastomicosis incluyen pápulas, pústulas, úlceras profundas, y úlceras pápulo-pustulares, pápulo nodulares, o verrugoideas (Figuras 38 y 39) (97,98)



Figura 38.
Blastomicosis Diseminada.
Lesión nodular del párpado superior izquierdo con una superficie granular en un paciente con blastomicosis diseminada.







Figura 39.
Blastomicosis Diseminada.
Placa verrugosa en la parte superior de la mejilla debida a blastomicosis diseminada.



Coccidioidomicosis.

El hongo dimórfico Coccidioides immitis es endémico en América del Norte Centro y Sudamérica (particularmente en Argentina). Un estudio prospectivo de pacientes infectados con VIH en áreas altamente endémicas reportó que el desarrollo de infección activa por Coccidioides fue de 25 por ciento en una cohorte de seguimiento de 3,5 años (99). En otro análisis un uno por ciento de los pacientes con SIDA tuvieron coccidioidomicosis.

La diseminación hematógena de este organismo a menudo se manifiesta en piel. Las lesiones cutáneas en esta enfermedad pueden adoptar varias formas incluyendo pústulas, nódulos, úlceras, placas verrugosas, y pápulas; aunque inespecíficas, esas lesiones son usualmente hemorrágicas (101) (Figura 40)


Figura 40.
Coccidioidomicosis.

Lesiones nodulares en coccidioidomicosis en paciente con SIDA. Nódulos prominentes en nariz y mejilla por coccidioidomicosis diseminada.

Una detallada historia clínica acerca de viajes hechos en tiempos remotos  debe ser obtenida, ya que la presentación de esta enfermedad fúngica puede ser una reactivación de una infección previa. Hay que tener en cuenta que de los pacientes con SIDA y coccidioidomicosis diseminada, sólo alrededor de la mitad de los pacientes vive en zonas endémicas (100).


Esporotricosis

Sporothrix schenckii es un hongo ubicuo en climas cálidos del planeta. Las manifestaciones cutáneas de la infección pueden ocurrir por inoculación directa a través de la piel, en la forma de infección linfocutánea (Figura 41), que clásicamente sigue a un pichazo por espina de rosa.


Figura 41.
Esporotricosis Linfocutánea Localizada o Fija.


Menos comúnmente la esporotricosis se presenta con compromiso cutáneo extenso (nódulos ulcerados con costras) en pacientes con SIDA avanzado, consistente con enfermedad diseminada de base (Figura 42 y 43).



Figura 42.
Lesiones Dermatológicas en un Paciente con Esporotricosis y SIDA con Severa  Inmunodepresión.





Figura 43.
Esporotricosis Sistémica Extensa Facial, en Paciente con SIDA.


Penicillium marneffei.

Penicillium marneffei es un hongo patógeno endémico dimórfico del Sudeste Asiático, India, y China (105,106). La presentación clínica a menudo incluye pérdida de peso, fiebre, síntomas respiratorios y anemia. Las enfermedades usualmente ocurren cuando el nivel del recuento de CD4 es menor de 50 células/mm3, y más comúnmente afecta la piel, sangre, médula ósea, ganglios linfáticos, hígado, y pulmones (107).

En una serie de 80 pacientes infectados con VIH en Tailandia con infección por P. marneffei, 71 por ciento tuvieron compromiso cutáneo (108). En otra serie de 46 pacientes en India con infección por P. marneffei, las lesiones de piel fueron comunicadas en 81 por ciento de los casos (109). Las lesiones papulares, a menudo con umbilicación central están típicamente localizadas en tronco y cara, pudiendo recordar al molusco contagioso (Figura 44). Las lesiones orales y genitales también están descriptas.


Figura 44.
Penicillium marneffei  en paciente con VIH.
Lesiones cutáneas resultado de la diseminación del hongo desde los pulmones en un paciente con SIDA.


Pneumocystis.

Pneumocystis jirovecii (antiguamente llamado P. carinii), la causa más común de neumonía en inmunocomprometidos incluyendo pacientes con SIDA, puede dar manifestaciones cutáneas. Las formas reportadas incluyen lesiones maculares, papulares, polipoides, nodulares y lesiones “molusco contagioso-like” (113-115).


INFECCIONES PARASITARIAS.

La infección parasitaria cutánea más frecuente en pacientes VIH positivos es la escabiosis. 

Escabiosis.

En pacientes infectados con VIH puede ser generalizada, presentándose como una erupación pápuloescamosa eritematosa (116) (Figura 45 Y Figura 46). Las lesiones típicamente afectan las extremidades, y menos comúnmente la cara, cuero cabelludo, dorso y lechos ungueales (117). Las lesiones psoriasis-like, las dermatitis máculopapulares, y las pápulas rojas han sido también descriptas (118). Estas lesiones altamente contagiosas contienen miles de organismos, y son el origen de las infecciones nosocomiales (119). Estas lesiones pueden sobreinfectarse secundariamente con bacterias, siendo puerta de entrada para bacteriemias. Suele llamarse a esta agresiva forma clínica escabiosis costrosa o “Noruega” y se ve en inmunodeprimidos como los pacientes con infección por VIH, en población añosa, o portadores de neoplasias hematológicas como linfomas o leucemias.


Figura 45.
Escabiosis en paciente VIH.
Forma clínica costrosa o “Noruega”.






Figura 46.
Escabiosis costrosa o “Noruega”: prominentes placas hiperqueratósicas fisuradas y nódulos en las palmas de este paciente con SIDA.


Leishmaniasis.

La leishmaniasis puede ser clasificada geográficamente como del Nuevo Mundo o del Viejo Mundo, y las infecciones, de acuerdo a las diferentes especies pueden ser divididas en cutáneas, mucocutáneas, o enfermedad visceral. En pacientes con SIDA, esta enfermedad infecciosa emergente representa la segunda infección asociada a protozoarios (120,121).

Algunas especies de leishmanias son primariamente dermatotropas, mientras que otras son principalmente víscerotropicas. Se sabe actualmente sin embargo, que algunas especies frecuentemente asociadas a leishmaniasis visceral pueden producir lesiones en piel, y viceversa, especies usualmente encontradas en piel pueden tener diseminación visceral. Esto fue ilustrado en un reporte de 32 pacientes VIH con leishmaniasis visceral, seis de los cuales tuvieron lesiones cutáneas (122) Los hallazgos cutáneos incluyeron lesiones maculares, papulares, nodulares y lesiones de aspecto de placas (Figura 47 y Figura 48).


Figura 47.
Úlcera en Pierna por Leishmania.






Figura 48.
Izquierda: forma mucocutánea; derecha: forma cutánea difusa.


SARCOMA DE KAPOSI.

El sarcoma de Kaposi no es a menudo causa de fiebre. Se asocia a la infección por herpes virus humano 8 (HHV-8) (123).  Desde la introducción de la terapia antirretroviral de alta efectividad (HAART), la incidencia de morbilidad y mortalidad por sarcoma de Kaposi ha declinado significativamente, y ya no es más la causa más común de neoplasia asociada al VIH (124). De hecho, en la era  HAART el cáncer cutáneo más común es el carcinoma basocelular (125).

Las lesiones orales se encuentran clásicamente en paladar duro, aunque las amígdalas, encías (Figura 49, 52), paladar blando, lengua, o labios pueden estar afectados.


Figura 49.
Infiltración gingival por sarcoma de Kaposi.
La encía aparece como una infiltración púrpura.


Las lesiones cutáneas ocurren más comúnmente en tronco (Figura 50, 51), extremidades, y cara. Inicialmente papulares o enparches, las lesiones del sarcoma de Kaposi evolucionan a placas o nódulos. El color de las lesiones cambia con el tiempo desde amarronadas o rosadas, hasta violeta m´ñas oscuro. Otras variantes cutáneas son descriptas como placas exofíticas, queloides-like, telangiectásicas, infiltrativas, linfangiomas-like, quísticas, bullosas, linfadenopáticas o equimóticas  


Figura 50.
Sarcoma de Kaposi con Patrón Folicular.
Esta placa central está formada por la confluencia de pequeñas lesiones rodeadas por pápulas en el muslo.





Figura 51.
Sarcoma de Kaposi  en Miembros Inferiores..





Figura 52.
Sarcoma de Kaposi en Encías.








Las lesiones pueden ser confundidas con la Bartonella cutánea (angiomatosis bacilar), ya descripta.


REACCIONES POR DROGAS.

Las reacciones por drogas, partcularmente las manifestaciones mucosas, son comunes en el paciente infectado por VIH, y parecen estar directamente relacionadas  al grado de inmunocompromiso (3,128-131). Un rash morbiliforme (74%) ha sido más frecuentemente descripto (particularmente con el uso de inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa reversa), seguido por erupciones urticarianas (17%) (3).  La fiebre puede ser un síntoma prominente en la presentación de estos cuadros.

Entre los pacientes con infección por VIH, la trimetoprima-sulfametoxazol, sulfadiazina, trimetoprima-dapsona, y aminopenicilinas se han asociado a la más alta incidencia de efectos adversos cutáneos por drogas (3). Amprenavir, atazanavir, abacavir, efavirenz, nevirapina, y delavirdina son los agentes antirretrovirales  más comúnmente asociados a reacciones por hipersensibilidad (132-134). Otros agentes anti-VIH incluyen tipranavir, darunavir, etravirine, raltegravir, y maraviroc, todos asociados a reacciones cutáneas de varios tipos (129). Enfuvirtide, un inhibidor de fusión, casi siempre resulta en reacciones locales en el sitio de la inyección, que incluye dolor, induración, eritema, nódulos quísticos, prurito, y /o equimosis (135).

Figura 54.
Reacción por Drogas en Paciente VIH, con Eritema Difuso.






Figura 55.
Reacción exantemática por Drogas Antirretrovirales en un Paciente VIH.





Figura 56.
Exantema típico por Efavirenz.




Fig 57.
Exantema Típico de Reacción por Efavirenz com Mayor Detalle.






Fig 58.
Rash por Nevirapina.


Abacavir causa una reacción por hipersensibilidad bien descripta en aproximadamente 5 por ciento de los pacientes dentro de las seis semanas de comenzado este inhibidor nucleósido de la transcriptasa reversa. Esta hipersensibilidad consiste en un rash (típicamente máculo-papular o urticariano), fiebre, síntomas generales, y molestias gastrointestinales. Los pacientes en riesgo de desarrollar esta reacción pueden ser identificados por screening farmacogenético para la invetsigación del HLA-B (*) alelo 5701 (136,137). La resolución de los síntomas ocurre dentro de los tres días de la discontinuación de la droga (138). No se aconseja reintroducir abacabir en los pacientes que presentan esta reacción (Fig 59).  


Figura 59.
Hipersensibilidad por Abacavir.



 Reacciones cutáneas severa tales como síndrome de Stevens-Johnson (Figura 60) y necrólisis epidérmica tóxica (NET) (Figuras 61,62,63) se describen más frecuentemente en pacientes infectados por VIH comparados con los seronegativos, y comúnmente se asocian a sulfodrogas (139,140).

Figura 60.
Síndrome de Stevens-Johnson, em Paciente com VIH Tratado com Sulfodrogas.






Fig 61.
Necrólisis Epidérmica Tóxica en Paciente VIH.
Eritema Difuso y Grandes Áreas de Descamación.





Fig 62.
Necrólisis Epidérmica Tóxica.
Múltiples Bullas Sobre un Fondo de Eritema Difuso.





Figura 63.
Necrólisis Epidérmia Tóxica en Paciente VIH.


Además, las reacciones adeversas cutáneas secundarias a terapia antituberculosa están aumentadas en el contexto de la infección por VIH (141).

El síndrome de reconstitución inmune es reportado en el 25 por ciento de los pacientes que comienzan terapia antirretroviral (8). Las manifestaciones cutáneas son comunes y pueden ser secundarias a infecciones por virus, hongos, micobacterias, y parásitos.

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martes, 28 de junio de 2011

Una Ventana de Oportunidad.

En este ejercicio clínico se presenta un caso que es discutido por un médico internista al que se le van proporcionando datos de la historia clínica en forma secuencial, y este analiza el cuadro a la luz de los nuevos elementos, de una manera análoga al proceso diagnóstico en la práctica real de la medicina



Una mujer de 62 años se presentó al departamento de emergencias por dolor epigástrico y cuadrante superior derecho del abdomen. El dolor había comenzado insidiosamente cinco días antes y era constante, severo, y exacerbado por la inspiración profunda. También refería anorexia, náuseas, fatiga, sudoración nocturna, y escalofríos, pero no tenía fiebre, vómitos, diarrea, melena, hematoquecia, ictericia o pérdida de peso.

Varios elementos de la historia clínica son útiles al momento de enfocar una lista de diagnósticos diferenciales de dolor abdominal agudo. El dolor de la colecistitis aguda se localiza comúnmente tanto en epigastrio como en hemiabdomen superior;  la enfermedad ulcerosa péptica y la pancreatitis aguda frecuentemente se localizan en el epigastrio, y el dolor causado por la distensión hepática se siente típicamente en el cuadrante superior derecho. Las alteraciones pulmonares pueden también inicialmente  referirse al abdomen superior. La obstrucción del tracto biliar puede estar caracterizada por episodios de aumento de la intensidad del dolor, a menudo asociado a sudoración y  náuseas. El cólico biliar alcanza su máxima intensidad rápidamente, y puede mantenerse en forma sostenida; igual que  el dolor de la úlcera péptica, el cólico biliar puede despertar al paciente del sueño. En este punto me preocupa principalmente un trastorno hepatobiliar. 




La paciente tenía como antecedentes artritis reumatoidea, estenosis espinal, hipotiroidismo, y EPOC leve. Su medicación incluia prednisona (5 mg/día), lanzoprazol, levotiroxina, y bajas dosis de naproxeno. Ella había dejado de fumar 18 años antes, y refería ingesta ocasional de alcohol.




Las manifestaciones gastrointestinales son comunes en pacientes con artritis reumatoidea. Aunque menos comunes que en otras enfermedades reumáticas, la vasculitis necrotizante de los vasos mesentéricos, puede ocurrir, y complicarse con colecistitis, apendicitis, y pancreatitis. En pacientes con hipotiroidismo, tanto el tránsito intestinal como la contractilidad de la vesícula pueden estar alterados. La prevalencia de enfermedad ulcerosa péptica está aumentada en pacientes con EPOC, independientemente de su condición actual de fumador. El uso de corticosteroides puede enmascarar la fiebre, y suprimir la inflamación, y el uso concomitante de AINES, también aumenta el riesgo de ulceración gastrointestinal.




En el examen la paciente estaba afebril y sin dolor intenso ni malestar general. La presión arterial era de 92/50 mmHg, su frecuencia cardíaca de 105 por minuto, y la frecuencia respiratoria de 16 por minuto. El examen de los pulmones era normal. El abdomen era obeso, no distendido, con ruidos intestinales normales. Había marcado dolor a la palpación de epigastrio y cuadrante superior derecho, sin reacción peritoneal. El examen rectal no mostraba alteraciones, y la investigación de sangre oculta era negativa. No había ictericia. El resto del examen físico, incluyendo piel y aparato neurológico eran normales.
El laboratorio mostraba: recuento de glóbulos blancos 10.700/mm3, hemoglobina 12,7 g/dl, recuento de plaquetas 297.000/mm3, KPTT 30,8 seg y in RIN de 1,2, creatinina sérica 1,8 mg/dl, urea 25 mg/dl, aspartato aminotransferasa 1659 U/L, y alanino aminotransferasa de 1386 U/L, fosfatasa alcalina de 650 U/Lcon una bilirrubina total de 2.0 mg/dl y una bilirrubina directa de 1,9 mg/dl. Los electrolitos séricos, amilasa, y lipasa estaban normales. La Rx simple de abdomen y el electrocardiograma era normal.



El nivel de aspartato aminotransferasa de más de 1000 U/L se ven típicamente en pacientes con injuria hepática isquémica, viral, o inducida por tóxicos, aunque los pacientes con hepatitis autoinmune ocasionalmente se presentan con marcadas elevaciones de las aminotransferasas. A pesar de la hipotensión relativa, la paciente no parece tener suficiente reducción de la tensión arterial como para conducir a una hepatitis isquémica. La obstrucción al flujo venoso hepático (síndrome de Budd-Chiari), una forma de injuria isquémica que ocurre predominantemente en pacientes con enfermedades neoplásicas de base, también se ha descripto en pacientes con artritis reumatoidea. El dolor abdominal y la ascitis son las manifestaciones iniciales más comunes; la hepatomegalia puede estar ausente. La infección con virus de hepatitis A o de hepatitis B, con o sin coinfección con virus de la hepatitis D, es más probable que produzcan este grado de elevación del nivel de aminotransferasas que la infección con hepatitis C. La injuria hepática asociada a drogas, incluyendo la hepatotoxicidad asociada a hierbas medicinales, debe ser considerada en todo paciente con este grado de elevación de aminotransferasas, pero el dolor abdominal es infrecuente en esos casos. Los síntomas iniciales de la obstrucción biliar aguda pueden darse con elevaciones importantes de las aminotransferasas aunque transitorias. La injuria hepática colestática, se caracteriza por una relación de alanino-aminotransferasa/fosfatasa alcalina de 2 o menos, mientras que una relación de 5 o más, sugiere la presencia de un patrón mixto de injuria colestásica/hepatocelular.



La paciente fue admitida al hospital, con diagnóstico presuntivo de colecistitis aguda, o colangitis ascendente. Fue agresivamente hidratada y recibió levofloxacina, metronidazol, y dosis anti-stress de hidrocortisona, famotidina, y meperidina.  Una ecografía abdominal reveló un pequeño cálculo en el cuello de la vesícula. La vesícula, era por otro lado normal, y no había dilatación biliar. Una TAC de abdomen y pelvis sin contraste EV reveló engrosamiento focal mural del antro gástrico con posible constricción de la luz, inflamación peripancreática adyacente, y múltiples ganglios linfáticos retroperitoneales. El hígado era macroscópicamente normal.





Los hallazgos son atípicos para colecistitis aguda o colangitis ascendente, y esos diagnósticos no son apoyados por los estudios radiológicos ni por el laboratorio. La ausencia de dilatación de la vía biliar en la ecografía, es una fuerte evidencia en contra de colédocolitiasis, aunque la obstrucción puede ser intermitente, o demasiado reciente para se haya producido dilatación aún. Una ultrasonografía con Doppler de las venas hepáticas sería de ayuda para descartar síndrome de Budd-Chiari; el hallazgo de la TAC  sin utilización de sustancia de contraste es a menudo inespecífica en pacientes con enfermedades hepatobiliares. Me preocupa la presencia de la anormalidad antral, por lo que recomendaría una endoscopía digestiva alta para descartar úlcera gástrica o cáncer gástrico, aunque no explicarían las marcadas alteraciones del laboratorio. A propósito, yo seguiría monitoreando esas alteraciones de laboratorio y trataría de determinar si existe un empeoramiento de la función hepática, si aparece una prolongación del tiempo de protrombina que puedan contraindicar una biopsia hepática, o si existe un aumento de la hiperbilirrubinemia.




Se llevó a cabo una endoscopía de esófago, estómago, y duodeno el segundo día de internación, que mostró esófago normal, hernia hiatal, pliegues gástricos edematosos sin masas o ulceración. El duodeno impresionaba normal. Posteriormente, la paciente fue sometida a  una colangiopancreatografía retrógrada endoscópica (CPRE), que mostró anatomía biliar intra y extrahepática normal. El conducto cístico se llenaba bien, y la pancreatografía fue normal.




El resultado normal de la CPRE descarta causas extrahepáticas de colestasis tales como colédocolitiasis, y restringe las posibilidades diagnósticas a las causas intrahepáticas de colestasis. Una biopsia percutánea puede en este momento brindar información útil, considerando que esta paciente tiene un patrón mixto de injuria hepática colestásica/hepatocelular, pero la necesidad de llevar a cabo la biopsia debería ser tomada en el contexto de la tendencia de las anormalidades bioquímicas del hepatograma y del resultado de los tests serológicos para virus y de hepatitis autoinmune. Dado la preocupación de que la paciente presente un síndrome de Budd-Chiari, yo llevaría a cabo un eco Doppler, o una TAC de abdomen con contraste EV.






En el tercer día de internación, el dolor abdominal de la paciente empeoró y comenzó a presentar emisión de heces blandas con hilos de sangre, apareciendo disnea e hipoxemia. El abdomen se distendió más y se tornó ictérica. El nivel de aspartato aminotransferasa fue de 5564 U/L, y la alanino aminotransferasa de 2979 U/L, con bilirrubina de 4,3 mg/dl. Su recuento de glóbulos blancos fue de 1200/mm3, con una hemoglobina de 10,8 g/dl y un recuento de plaquetas de 127.000/mm3. El tiempo parcial de tromboplastina y el tiempo de protrombina estaban moderadamente elevados. Los tests para antígeno de superficie de hepatitis B, IgG e IgM anti core de hepatitis B,  IgM anti hepatitis A, y anti C fueron todos negativos.




La paciente tiene signos de injuria hepática progresiva. A menudo la biopsia hepática no puede ser llevada a cabo en pacientes con fallo hepático agudo y coagulopatía, y no está claro si la ventana de la oportunidad para llevar a cabo este estudio, ya está cerrada. Hay que hacer todos los esfuerzos para obtener una muestra de biopsia hepática, ya sea en forma percutánea o trasvenosa, administrando concomitantemente plasma fresco congelado si fuera necesario, y hacer esto cuanto antes, ya que la coagulopatía está empeorando. Aunque los pacientes con infección con hepatitis B  serán positivos para el antígeno de superficie por varias semanas, hasta la mitad de aquellos con fallo hepático agudo asociado a infección por virus B, tienen un clearence viral rápido, de modo que la posibilidad  de infección por hepatitis B no ha sido excluída. La pancitopenia puede ocurrir en la hepatitis B aguda y en otras infecciones virales; citomegalovirus, virus de  Epstein-Barr, y virus del herpes simplex (HSV) 1, 2 y 6 han estado todos ellos implicados como causales de hepatitis aguda severa. La hepatotoxicidad asociada a drogas (incluyendo acetaminofen), terapias herbarias, o ingestión de hongos deben ser aún consideradas en el diagnóstico diferencial.  El empeoramiento del dolor abdominal, diarrea, y hematoquezia, sugieren la ocurrencia de insuficiencia venosa mesentérica, aumentando otra vez la posibilidad de síndrome de Budd-Chiari. SI durante las siguientes 24 horas, existiera mayor deterioro de la condición de la paciente, debiera gestionarse la derivación de la paciente a un centro de transplante hepático.




Líquidos intravenosos y antibióticos de amplio espectro fueron continuados por el dolor abdominal de causa desconocida. Una biopsia de mucosa gástrica reveló sólo inflamación crónica leve. Una revisión del frotis de sangre periférica mostró una anemia normocítica normocrómica;  neutropenia con granulaciones tóxicas, y trombocitopenia leve. Se comenzó a disminuir la dosis de corticosteroides.

En el cuarto día de internación hospitalaria, desarrolló acidosis metabólica progresiva e hipotensión, y fue transferida a la unidad de terapia intensiva donde requirió intubación de la vía aérea.  Ella se puso letárgica y se despertaba sólo con estímulos. Su nivel de aminotransferasas continuó aumentando, y apareción una insuficiencia renal progresiva, con marcada elevación de los tiempos de protrombina y de tromboplastina parcial. Se le administró bicarbonato intravenoso, medicación vasopresora, acetilcisteína empíricamente, y hemoderivados según necesidad, transfiriendo a la paciente a un centro de cuidados terciarios en otro hospital.




Dado que su hepatitis aguda severa se acompaña de coagulopatía y encefalopatía, ella reúne los criterios de fallo hepático agudo. La presencia de fallo multiorgánico y acidosis metabólica, implica un pronóstico pobre, aún si el proceso hepático primario comenzara a recuperarse. Una evaluación para transplante hepático debe rápidamente ser llevada a cabo. Aunque la experiencia con sistemas (devices) de soporte hepático es limitada (lo era al menos al momento de desarrollarse esta historia), ellos podrían proveer un puente  hasta que exista un órgano disponible, o se produzca la recuperación espontánea (improbable en este caso). Yo agregaría empíricamente aciclovir a régimen terapéutico para cubrir una hepatitis por HSV, una causa potencialmente reversible de fallo hepático agudo, mientras se espera los resultados de los tests virales adicionales.




La paciente permaneció hipotensa a pesar de la terapia vasopresora. Se tornó estuporosa, y su examen neurológico reveló hiperreflexia y clonus. Tenía un abdomen distendido y tenso con equimosis en piel. En el hospital de referencia, los hijos de la paciente revelaron que la paciente había estado tomando medicamentos herbarios de origen desconocido para su artritis reumatoidea dos semanas antes del inicio de su enfermedad. Los niveles en sangre de salicilato y acetaminofen fueron indetectables. Una ecografía de abdomen reveló un parénquima hepático heterogéneo, ascitis, y engrosamiento de la pared vesicular con barro biliar y pequeños cálculos pero sin dilatación de la vía biliar.



La hepatotoxicidad por hierbas debiera considerarse como causa potencial de hepatitis aguda severa, que ha progresado a fallo hepático. Aunque el dolor abdominal es reportado como una de las manifestaciones clínicas por ejemplo de hepatotoxicidad por chaparral (arbusto que crece en climas mediterráneos), el severo dolor presentado por esta paciente me lleva a pensar en otras causas de fallo hepático. Su condición clínica es tal, que dudo que un transplante hepático sea útil en este momento. A pesar de los cuidados intensivos, y del uso empírico de aciclovir (basado o apoyado por una  pancitopenia probablemente inducida por enfermedad viral) las chances de sobrevida son escasas. Debiera informarse a la familia la seriedad del pronóstico.



A pesar de los cuidados de sostén, la encefalopatía, la coagulopatía, la hipotensión, y la acidosis, progresaron, y se consideró que la paciente no era candidata a transplante hepático. En el quinto día de internación, ocurrió asístole y la paciente no pudo ser resucitada.  En el momento de la muerte, las causas de su fallo hepático se consideraron consecuencia de exposición a hierbas o a síndrome de Budd-Chiari.




Cuál es el diagnóstico?






En la autopsia, su hígado estaba congestivo y tenía extensa colestasis. Microscópicamente había necrosis amplia y hemorragia, así como inclusiones virales consistentes con la presencia de hepatitis herpética fulminante. (Figura 1 y Figura 2). El día después de su muerte, se recibieron los tests de anticuerpos  IgM e IgG contra HSV informados como positivos.   

Figura 1.

Hepatocitos Multinucleados con Inclusiones Intranucleares (Flechas) en una Muestra de Hígado Obtenida en Autopsia. (Hematoxilina-Eosina x 20)







Figura 2.

Mayor Magnificación de Hepatocitos Multinucleados con Inclusiones Intranucleares (Flecha) después de Inmunotinción con Anticuerpos contra Proteína del Virus de Herpes Simplex.

Comentario.

El fallo hepático agudo es infrecuente, y considerado que afecta aproximadamente 2000 personas en los EEUU anualmente. (1) La mortalidad global entre pacientes con fallo hepático agudo no inducido por acetaminofen es de 80% (2), aunque esta tasa está declinando por el uso creciente del transplante hepático, así como las medidas de soporte intensivas utilizadas en estos pacientes. (1) Debe ponerse énfasis por lo tanto, en identificar las causas potencialmente reversibles (por ejemplo hepatitis autoinmune, toxicidad inducida por acetaminofen, enfermedad de Wilson, síndrome de Budd-Chiari, y hepatitis por HSV) y transferir rápidamente a todo paciente con fallo hepático agudo  a centros de transplante hepático, si la condición se deteriora y se augura un mal pronóstico.

En el momento de la presentación de esta paciente, sus médicos sospecharon enfermedad biliar extrahepática, basados en el dolor en cuadrante superior derecho del abdomen, y al alto nivel de fosfatasa alcalina, aunque el marcado aumento del nivel de aminotransferasas era más consistente con la presencia de injuria hepatocelular que con colestasis extrahepática. En pacientes con obstrucción biliar extrahepática, el nivel de aminotransferasas es casi invariablemente menor de 1000 U/L, (3) aunque en la obstrucción biliar aguda puede superar ampliamente este valor, en forma transitoria, y siempre acompañada de colestasis. Niveles mayores  de 1000 U/L generalmente indican la presencia de marcada injuria hepatocelular secundaria a medicamentos o toxinas, virus, o isquemia; menos comúnmente, la hepatitis autoinmune, el síndrome de Budd-Chiari, y la enfermedad de Wilson. (1,4)  Como señaló el médico que discutió el caso, la presencia de injuria hepatocelular predominante debe obligar a la búsqueda inmediata de causas de enfermedad hepatocelular.

Varios hallazgos que finalmente fueron irrelevantes, desviaron la atención del enfoque clínico. La TAC mostró una anormalidad antral, que condujo a una endoscopía alta innecesaria. El antecedente de exposición herbaria condujo a los clínicos a presumir que una reacción idiosincrásica a drogas era responsable del cuadro de fallo hepático.  Muchas medicaciones herbarias han estado implicadas en injuria hepática aguda, incluyendo chaparral, germander, kava, camelia sinensis etc. (4) Dado que medicamentos y toxinas se han transformado  en causas más frecuentes de fallo hepático agudo, (1) esta presunción era correcta.

Aunque la hepatitis por HSV es rara (con aproximadamente 300 casos descriptos en la literatura), varias pistas en esta paciente debieron sugerir este diagnóstico mucho antes. La alteración de la inmunidad celular aumenta la probabilidad de diseminación del HSV, y los corticosteroides pueden promover un curso más fulminante de una hepatitis por HSV. (6,7) La mayoría de los adultos con infección por HSV diseminada,  están inmunodeprimidos o son embarazadas. (8) Tanto el uso de corticosteroides como la enfermedad autoinmune,  pudo por lo tanto, predisponer a esta paciente a infección por HSV diseminada.  Los elementos clínicos de la hepatitis herpética son inespecíficos. (5,8) La fiebre está presente en 75 a 82% de los pacientes, pero es menos común en los pacientes inmunocomprometidos. (8,9) El médico que discutió el caso identificó apropiadamente la pancitopenia de la paciente como sugestiva de enfermedad de causa viral.  A pesar de la presencia de niveles de aminotransferasas marcadamente elevados, hasta el 90% de los pacientes afectados pueden estar anictéricos, (10) y, como en esta paciente, las lesiones mucocutáneas pueden estar ausentes en 31 a 67% de los pacientes. (5,9,120,11)

El diagnóstico de hepatitis herpética fue realizado ante-morten en menos del 25% de los casos publicados. (6,8) El diagnóstico definitivo de hepatitis  por  HSV,  se basa en la biopsia hepática, que muestra necrosis parenquimatosa, inclusiones virales características, y cambios nucleares.  El HSV puede también ser identificado  por estudios de PCR y cultivos de sangre y lesiones mucocutáneas, cuando tales lesiones están presentes.  En pacientes inmunocomprometidos, la hepatitis por HSV puede ocurrir como parte de reactivación de la infección, pero en inmunocompetentes, la infección es generalmente primaria (primoinfección por HSV) (5) Dado que los tests para anticuerpos IgM contra HSV pueden ser negativos en pacientes con reactivación de la infección, y tempranamente en la infección primaria, los datos serológicos pueden ser utilizados para apoyar el diagnóstico, pero no para excluirlo.  En ausencia de lesiones mucocutáneas, la biopsia hepática llevada a cabo eficientemente, más probablemente conduzca al diagnóstico.  Aunque el médico que discutió el caso enfatizó el rol de  la biopsia hepática precoz en el curso de la enfermedad, en realidad, la necesidad de la biopsia no fue reconocida hasta el momento en que la coagulopatía la contraindicaba.

Sin terapia antiviral, la tasa de mortalidad de la hepatitis herpética fulminante excede el 80%. (10) Estudios no controlados retrospectivos, reportan tasas de sobrevida entre 62 y 80% con el uso de aciclovir. (5,10,12,13) Entre los pacientes que recibieron  aciclovir, los factores asociados con la mayor sobrevida fueron el menor nivel inicial de aminotransferasas, y el embarazo. (13) El diagnóstico temprano, facilitado por un completo examen mucocutáneo generalizado, y el examen de cualquier lesión sospechosa, así como la biopsia hepática transyugular, pueden aumentar la sobrevida. (11) Dado el probable beneficio del tratamiento temprano, se puede argumentar que el tratamiento empírico con aciclovir debiera haberse aplicado a esta paciente, aún en ausencia de un diagnóstico.

Retrospectivamente, la ventana de oportunidad  para diagnosticar  y tratar una infección por HSV en esta paciente, fue estrecha, y el diagnóstico no fue considerado hasta el momento en que ya el pronóstico era malo.  La hepatitis fulminante por HSV debe ser considerada en pacientes que están embarazadas o inmunocomprometidas, si su nivel de aminotransferasas está marcadamente elevado, en ausencia de ictericia, o si su enfermedad es acompañada por fiebre, lesiones mucocutáneas, leucopenia, o trombocitopenia. Sólo entonces puede, un diagnóstico apropiado y una intervención terapéutica acorde, cambiar la evolución del paciente antes que la ventana de oportunidades se cierre.




Traducción de: “A Window of Opportunity

Autores: Sandra J. Bliss, M.D., Richard H. Moseley, M.D., John Del Valle, M.D., and Sanjay Saint, M.D., M.P.H.

“The New England Journal of Medicine”




Conclusiones del Caso.

El fallo hepático agudo es un cuadro dramático al que a veces nos enfrentamos los internistas, caracterizado por una severa injuria hepática, alteraciones de la función sintética, y encefalopatía dentro de las ocho semanas de comenzado el cuadro, en personas que previamente tenían un hígado normal o que tenía una hepatopatía previa compensada. También a esto se lo llama fallo hepático fulminante, para diferenciarlo del fallo hepático subfulminante, que es aquel que se instala más lentamente en el término de seis meses de comenzado el cuadro.

De esta manera, nos ubicamos en una entidad, que afecta a pacientes en cualquier etapa de su vida, y que generalmente estaban sanos hasta pocos días antes de comenzar sus síntomas. Es una situación que se desarrolla rápida y abrumadoramente, frente a los ojos del médico, y de los familiares del paciente.

Las preguntas que nos formulamos ante esta situación son varias, pero la que inicialmente surge es: cuál es la etiología del proceso. En este sentido debemos decir que los factores etiológicos son variados, pero para no olvidar ninguno de los más importantes es útil la regla mnemotécnica del A,B,C,D,F.




A         Acetaminofeno. Hepatitis A. Hepatitis Autoinmune.

B         Hepatitis B.

C         Hepatitis C. Criptogenética.

D         Hepatitis D.

E         Causas Esotéricas como Enfermedad de Wilson, y el síndrome de Budd-Chiari.

F          Fatty infiltration (infiltración grasa), como se ve en el hígado graso agudo del embarazo y en el síndrome de Reye.






Más allá de un correcto diagnóstico sindrómico, una estadificación pronóstica de cada caso, así como la indicación del lugar más adecuado para su manejo (generalmente unidades de cuidados intensivos), debemos en estos pacientes pensar en dos cosas. La primera es establecer desde el primer día, una comunicación fluida con un centro de transplante hepático, al que el paciente deberá ser derivado de acuerdo a la evolución.  La segunda es, preguntarnos qué causas de falla hepática fulminante pueden ser modificadas en su evolución con un tratamiento específico. Muchos de estos tratamientos específicos tendrían indicación empírica mientras se espera la confirmación de la sospecha  diagnóstica.

En esta discusión se mencionan como causa de falla hepática fulminante de potencial reversibilidad con tratamiento específico, a la toxicidad por acetaminofen (paracetamol), la hepatitis autoinmune, la enfermedad de Wilson, el síndrome de Budd-Chiari, y la hepatitis por virus del herpes simplex, que fue la causa de muerte del caso presentado.

Por lo tanto, hay que estar atentos a estos probables diagnósticos, sospecharlos siempre, y tener un bajo umbral para indicación de tratamientos empíricos, especialmente cuando los potenciales beneficios, superen a los riesgos de la terapia en si misma.

El uso de acetilcisteína cuando no puede descartarse con seguridad la ausencia de ingesta intencional o por error de paracetamol en dosis altas, los corticosteroides en caso de que el paciente (más comúnmente LA paciente) tenga elementos de hepatitis autoinmune, el aciclovir si se sospecha hepatitis por herpes simplex, sobre todo en el contexto de inmunodepresión o embarazo, la diuresis forzada y la utilización de carbón activado si existe sospecha de ingesta del hongo amanita phaloides, la indicación de antivirales análogos de nucleósidos si la sospecha es de hepatitis B, o la colocación de un TIPS si se logra confirmar por imágenes un síndrome de Budd-Chiari.

Saber por último, que muchas de estos cuadros pueden tener reversibilidad espontánea, y un excelente pronóstico desde el punto de vista de la recuperación hepática, pero que las complicaciones agudas durante el período de estado de fallo hepático hacen que muchos pacientes fallezcan de complicaciones como sepsis, hipertensión endocraneana, coagulopatía, insuficiencia renal, alteraciones metabólicas y  del medio interno etc. Por lo tanto, es crucial brindar a estos pacientes la mejor calidad de atención, a la espera de la resolución espontánea del cuadro, o de un eventual transplante hepático.

 

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La resolución del caso se publicará el 01/07/2011