miércoles, 12 de agosto de 2020

GRANULOMA ANULAR FACIAL POSTERIOR A PICADURA DE INSECTO. A PROPÓSITO DE UN CASO

 

Paciente Masculino de 43 años de edad sin antecedentes de importancias, niega enfermedades cronico-degenerativas, niega alergias, que acude el día de la fecha de hoy a la consulta refiriendo mordedura o picadura por aracnido o insecto desconocido hace 3 meses en la zona de mejilla derecha que ha evolucionado con eritema tipo anular en la zona con prurito y edema leve del mismo.  Niega la presencia de fiebre, cefalea, otalgia, alteraciones visuales, secrecion, necrosis u otras alteraciones, documenta hace 2 semanas tratamiento con dexametasona de 8mg/2 ml cada 24 hrs IM por 3 dias (por cuenta propia) con leve mejoria de la sintomatologia. (Adjunto imagen)



Se trata de granuloma anular, secundario a picadura de insecto.

Dada la asociación de GA con dislipemia, diabetes, infección por VIH, o incluso neoplasias subyacentes, se realizó  un examen general clínico y humoral para descartar estas situaciones.  Los exámenes fueron negativos.



Gentileza

Dr. Emmanuel Gomez de Iztacala México. 




 

 GRANULOMA ANULAR

INTRODUCCIÓN

Descrita por primera vez en 1895 [ 1 ], el granuloma anular (GA) es un trastorno relativamente común, a menudo autolimitado, que puede afectar tanto a niños como a adultos. El GA localizado, que se presenta clásicamente como una placa anular no escamosa, eritematosa en la extremidad distal, es la forma más común de GA. La forma generalizada de GA, que representa aproximadamente el 15 por ciento de los casos, generalmente se presenta con numerosas pápulas y placas eritematosas en el tronco y las extremidades. Las formas menos comunes de GA incluyen variantes subcutáneas, perforantes y en parches.

 

Muchos casos de GA se resuelven espontáneamente en unos pocos años, y el tratamiento solo está indicado para pacientes que tienen lesiones sintomáticas o problemas estéticos. Las lesiones localizadas generalmente se tratan con corticosteroides tópicos o intralesionales. Las opciones para el tratamiento de GA generalizada incluyen terapias tópicas, fototerapia y medicamentos sistémicos.

 

EPIDEMIOLOGÍA

Se desconoce la prevalencia exacta de GA, pero se ha estimado que aproximadamente del 0,1 al 0,4 por ciento de los nuevos pacientes que acuden a dermatólogos tienen GA [ 2 ]. El GA localizado ocurre con mayor frecuencia durante las primeras tres décadas de la vida, aunque no se limita a este grupo demográfico [ 3 ]. En contraste, el GA generalizado se presenta con frecuencia durante las décadas cuarta a séptima.

 

El GA subcutáneo, el GA en parche y el GA perforante son manifestaciones menos comunes de este trastorno. El GA subcutáneo es más común en niños, mientras que el tipo en parche se ha informado principalmente en adultos [ 4 ]. El GA perforante es una variante rara que puede ocurrir tanto en adultos como en niños, y parece tener una mayor prevalencia en las islas hawaianas [ 2,5 ].

 

En general, las mujeres parecen estar en mayor riesgo de GA. Entre los casos de GA localizado, se estima que la proporción de mujeres y hombres es de aproximadamente 2.5 a 1 [ 2 ]. Un estudio retrospectivo de 100 pacientes con GA generalizado también observó un predominio femenino; La proporción de mujeres y hombres fue de 2,9 a 1 entre los pacientes con lesiones predominantemente anulares, y de 1,4 a 1 entre los pacientes con GA papular generalizada [ 6 ].

 

PATOGENIA

Aunque se desconoce la causa del GA, se ha informado de una variedad de posibles factores de incitación, incluidos traumatismos, picaduras de insectos, pruebas cutáneas de tuberculina, vacunas [ 7 ], exposición al sol, medicamentos [ 8-10 ], inmunoterapia subcutánea para enfermedades alérgicas [ 11 ] y diversas infecciones virales (p. Ej., Hepatitis B, hepatitis C, virus de Epstein-Barr, VIH) [ 12 ]. Un estudio que buscó evidencia de una etiología infecciosa no pudo confirmar la infección como contribuyente a GA; El ADN bacteriano, micobacteriano y fúngico estuvo ausente en las muestras de biopsia de los 10 pacientes con GA [ 13 ]. Además, cultivos para estos organismos tomados de cinco muestras de tejido y pruebas serológicas para Borrelia realizado en siete pacientes fueron negativos.

 

También se han informado casos múltiples en los que GA se desarrolló dentro de las cicatrices del herpes zoster [ 14-18 ]. La relación entre GA y enfermedades sistémicas sigue sin estar clara.

 

También es incierto si los factores genéticos influyen en la susceptibilidad a GA. Se han documentado casos familiares, pero los estudios que investigan las asociaciones de la enfermedad con los genes del antígeno leucocitario humano (HLA) han arrojado resultados inconsistentes [ 19,20 ]. El aumento de la frecuencia de HLA-B35 en pacientes con GA generalizadO se ha informado en dos estudios [ 21,22 ].

 

Un infiltrado linfohistiocítico dérmico y colágeno degenerado son hallazgos histopatológicos típicos en GA y pueden ofrecer pistas sobre la patogénesis de este trastorno [ 23 ]. Una reacción de hipersensibilidad de tipo retardado en la que los linfocitos Th1 estimulan a los macrófagos para expresar citocinas proinflamatorias y enzimas que degradan el colágeno pueden desempeñar un papel [ 24 ]. La lesión de las fibras elásticas dérmicas también se ha propuesto como un factor incitante para GA [ 25 ]. Se pensaba que la vasculitis inmunomediada era un factor contribuyente [ 26 ]; sin embargo, estudios posteriores no han identificado la vasculitis como una característica prominente en GA [ 23 ].

 

CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS

El GA puede presentar una variedad de hallazgos clínicos. Las características histopatológicas compartidas apoyan la clasificación de estas variantes clínicas en un solo trastorno.

 

 

GA LOCALIZADO

Como la forma más común de GA, el GA localizado se presenta clásicamente como una placa asintomática, de color de piel o eritematosa, anular o arciforme con un borde moderadamente firme, similar a una cuerda y un claro central. Se pueden observar pápulas discretas de 1 a 2 mm en la periferia de las lesiones que no han desarrollado un borde continuo.

En una minoría de casos, las pápulas también pueden estar presentes centralmente.Las lesiones de GA localizadas generalmente crecen lentamente en un patrón centrífugo; La mayoría de las lesiones tienen menos de 5 cm de tamaño [ 2 ]. Los lugares más frecuentes para GA localizada son las muñecas, los tobillos, dorso de manos  y  pies. La afectación de las palmas es rara [ 27 ]. Aproximadamente el 50 por ciento de los pacientes tendrán más de una lesión [ 2 ].

Con poca frecuencia, el GA localizado también puede presentarse como grupos de pápulas pequeñas sin una configuración anular o arcuata.

 

GA GENERALIZADO   

El GR generalizado se presenta con amplias pápulas eritematosas generalizadas, a pápulas y placas, que van desde milímetros a unos pocos centímetros de diámetro de color piel. Las placas anulares están presentes en hasta dos tercios de los pacientes [ 6,28 ]. El tronco y las extremidades son sitios prominentes de participación en la GA generalizada, mientras que la cabeza, el cuello, las palmas, las plantas y las membranas mucosas generalmente están libres. La piel afectada puede ser asintomática o pruriginosa.

 

GA SUBCUTÁNEO

Nódulos indoloros únicos o múltiples,  dérmicos profundos  o subcutáneos,  en el cuero cabelludo o las extremidades son el sello del GA subcutáneo. La piel que recubre los nódulos parece normal. Las lesiones de GA subcutáneo generalmente tienen menos de 4 cm de tamaño y se localizan con mayor frecuencia en la parte inferior de las piernas, manos, cabeza y glúteos de los niños [ 29 , 30 ].

GA PERFORANTE

El GA perforante es una variante de GA en la que se daña el colágeno de la dermis el cual se extruye sobre la superficie de la piel. Esta variante, que se observa con mayor frecuencia en niños y adultos jóvenes, se caracteriza por pápulas eritematosas asintomáticas que evolucionan a pápulas umbilicadas amarillentas que descargan líquido transparente o blanco [ 5 ]. Algunas lesiones pueden parecerse a pústulas. El GA perforante puede ser localizado (generalmente en las extremidades) o generalizado [ 2 ]. El prurito o el dolor están presentes en una minoría de pacientes. Las lesiones sanan con cicatrices.

 

GA PARCHEADO

Los  pacientes con el tipo de GA parcheado presentan parches anulares o no anulares, no escamosos, que pueden estar localizados o generalizados ( figura 16 ) [ 4,31,32 ]. Las lesiones comúnmente involucran las extremidades proximales.

 

OTRAS VARIANTES

Además de las variantes establecidas, se ha informado que GA ocurre en un patrón lineal y como pápulas y placas inusualmente dolorosas en la piel acral.

 

Las presentaciones lineales de GA se han documentado en algunos pacientes ( imagen 17 ) [ 33-35 ]. En uno de estos casos, la lesión apareció después de una venectomía [ 33 ].

Se notificaron pápulas o placas eritematosas agudas, dolorosas en las manos y los pies con hallazgos histopatológicos consistentes con GA en cuatro pacientes [ 36 ]. Las artralgias acompañaron los síntomas en dos de los pacientes.

 

CONDICIONES ASOCIADAS

 

DIABETES MELLITUS: los  datos entran en conflicto sobre si existe una asociación entre la diabetes mellitus y el GA. En general, los estudios que investigan este vínculo han sido de mal diseñados y se han visto comprometidos por fallas metodológicas.

 

MALIGNIDAD: no  está claro si GA augura un mayor riesgo de malignidad [ 41,42 ]. Una revisión de 16 informes de casos y dos estudios retrospectivos publicados entre 1966 y 2001 no pudo identificar una relación definitiva entre malignidad y GA, pero señaló que los casos relacionados con malignidad generalmente ocurrieron en pacientes con una presentación atípica de GA [ 41 ]. El linfoma fue la asociación más común, representando aproximadamente el 50 por ciento de los tumores malignos. Los cánceres se diagnosticaron entre 18 meses antes y 42 meses después del diagnóstico de GA. En base a estos hallazgos, los autores sugirieron evaluar a los adultos mayores con presentaciones clínicas atípicas de GA para malignidad subyacente.

 

Para complicar la interpretación de la literatura está la preocupación de que algunos casos de GA que se han asociado con malignidad pueden haber sido casos de dermatitis granulomatosa intersticial (IGD) que se diagnosticaron erróneamente. IGD puede asemejarse clínica e histológicamente a GA y se ha asociado con el desarrollo de malignidad [ 43 ].

 

En resumen, no existe una asociación definitiva entre GA y malignidad [ 44 ].

 

 

DISLIPIDEMIA:  GA puede estar asociada con dislipidemia. En un estudio de casos y controles de 140 adultos con GA idiopática y 420 controles, la dislipidemia fue significativamente más prevalente entre los adultos con GA (79 versus 52 por ciento; odds ratio ajustado 4.04, IC 95% 2.53-6.46) [ 45 ]. Las tasas más altas de dislipidemia se observaron con GA generalizada (los 23 pacientes) y GA con lesiones anulares (65 de 76 pacientes [86 por ciento]).

 

 

OTROS:  una amplia variedad de exposiciones a medicamentos se ha relacionado con el desarrollo de GA. Los ejemplos de asociaciones informadas incluyen alopurinol , amlodipino , diclofenac , oro, levetiracetam , calcitonina intranasal, paroxetina , secukinumab , talidomida , topiramato , inhibidores del factor de necrosis tumoral (TNF) -alfa y tocilizumab [ 46-54 ].

 

Varios informes de casos han relacionado GA con la enfermedad de la tiroides [ 55-58 ]. También ha habido múltiples informes de GA en el contexto de la infección por VIH [ 59-62 ]. En una serie de 34 pacientes con VIH y GA, la variante generalizada de GA fue más común, ocurriendo en aproximadamente el 60 por ciento de los pacientes [ 59 ].

 

PATOLOGÍA

Un infiltrado linfohistiocítico, la degeneración de colágeno y el depósito de mucina son características histopatológicas características de GA; Estos hallazgos a menudo se presentan en un patrón intersticial o empalizada [ 23,63,64 ]. El patrón intersticial ocurre en aproximadamente el 70 por ciento de los casos, mientras que se observa un patrón de empalizada en aproximadamente el 25 por ciento de las biopsias [ 63 ]. La deposición de mucina se puede resaltar con manchas de hierro azul o coloidal alciano.

El patrón intersticial se caracteriza por histiocitos incrustados en la mucina basófila que se infiltra entre los haces de colágeno en la dermis media a superior. La degeneración incompleta de las fibras de colágeno está presente.

El patrón de empalizada se caracteriza por infiltrados inflamatorios linfohistiocíticos que empalizan alrededor de focos de colágeno y degeneración de elastina en la dermis media a alta. Las áreas de degeneración de colágeno aparecen como material fibrilar eosinofílico separado por depósitos de mucina basofílica ( imagen 19, 20 y 21 ). Los eosinófilos también pueden estar presentes.

Raramente, los nódulos histiocíticos epitelioides que se asemejan a hallazgos en sarcoidosis se pueden ver en GA.

 

El patrón intersticial puede ser sutil y difícil de diagnosticar. La tinción para CD163, un marcador de histiocitos, se ha sugerido como un método para ayudar a distinguir el patrón intersticial de GA de otras entidades. En una serie de 69 casos de GA que demuestran un patrón intersticial, se demostró una fuerte tinción para CD163 en células mononucleares pequeñas en todos los casos [ 65 ].

 

Tanto los patrones intersticiales como los de empalizada pueden ocurrir en GA localizada y generalizada. El patrón intersticial generalmente está asociado con el tipo de parche GA; La GA subcutánea se presenta frecuentemente con grandes empalizadas histiocíticas que rodean el colágeno y la mucina degenerados en los tabiques del tejido conectivo dentro del subcutis [ 30 ]. El GA perforante muestra la eliminación transepidérmica de las fibras de colágeno mucinosas y degenerativas rodeadas de granulomas linfohistiocíticos empalizantes [ 5 ].

 

La necrobiosis lipoídica diabética y los nódulos reumatoides pueden presentar características histopatológicas similares a los granulomas necrobióticos empalisantes de GA. Las características histopatológicas que pueden ayudar a distinguir estos trastornos de GA incluyen:

 

Necrobiosis lipoídica diabética : amplias áreas de necrobiosis que a veces se extienden hacia el subcutis están presentes dentro de la dermis superficial y profunda. Los depósitos de lípidos son visibles dentro de las áreas de necrobiosis y no hay depósito de mucina.

 

Nódulo reumatoide: los nódulos reumatoides son difíciles de distinguir de GA histopatológicamente. Áreas agudas e irregulares de necrobiosis están presentes dentro del subcutis y la dermis reticular profunda. La endoarteritis aguda o crónica adyacente a los focos necrobióticos es evidente en algunos casos. A diferencia de GA, la mucina generalmente está ausente.

 

DIAGNÓSTICO Y EVALUACIÓN

El reconocimiento de las características clínicas clásicas de GA localizada suele ser suficiente para el diagnóstico; La presencia de una placa asintomática, no escamosa, eritematosa, anular o arcuata con pápulas periféricas y claro central es característica del GA localizado. Una biopsia es útil para presentaciones atípicas o cuando el diagnóstico está en duda. Se debe realizar una preparación de hidróxido de potasio (KOH) o un cultivo fúngico cuando el diagnóstico diferencial incluye una infección por dermatofitos.

La naturaleza generalizada y la morfología de la lesión variable en la GA generalizado contribuyen a la necesidad de una biopsia por punción para confirmar el diagnóstico en la mayoría de los casos.

 

La falta de cambios cutáneos suprayacentes puede dificultar el diagnóstico clínico de GA subcutánea; Se debe realizar una biopsia por escisión cuando se cuestiona el diagnóstico.

 

No hay pruebas serológicas útiles para el diagnóstico de GA. Aunque se necesitan más estudios para confirmar los hallazgos del estudio de casos y controles que encontró una asociación entre GA y dislipidemia en adultos [ 45 ], debido a los riesgos asociados con la dislipidemia, generalmente obtenemos un perfil de lípidos en adultos que presentan GA. Los estudios de laboratorio para evaluar la presencia de otras enfermedades asociadas son innecesarios para la mayoría de los pacientes. Se debe preguntar a los pacientes con GA sobre signos o síntomas de diabetes mellitus y, si está presente, se deben realizar pruebas de detección. Los pacientes con GA que tienen factores de riesgo o síntomas sugestivos de infección por VIH deben hacerse la prueba de esta infección. Las pruebas de rutina para otros trastornos infecciosos generalmente no están indicadas, excepto como lo sugieren los síntomas o signos del paciente [66-68 ].

 

El cribado del cáncer apropiado para la edad debe realizarse en pacientes de edad avanzada con presentaciones clínicas atípicas de GA u otros pacientes que presenten signos o síntomas sugestivos de malignidad (p. Ej., Pérdida de peso inexplicable, sudores nocturnos).

 

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

Una variedad de otras afecciones de la piel pueden imitar los hallazgos clínicos del GA.

 

LESIONES ANULARES

Las lesiones anulares similares a los observados en GA localizada o generalizada también puede ocurrir en otros trastornos:

Tiña corporis

La ausencia de escamas es una característica clave de GA que lo distingue de la tiña corporis en el examen clínico. Se puede usar una preparación de KOH o un cultivo fúngico para confirmar la infección por tiña.

 

Liquen plano anular

La detección de pápulas pruriginosas violáceas, poligonales y características en la periferia de las lesiones anulares de liquen plano puede ayudar a distinguir este trastorno del GA. Las pápulas eritematosas no pruriginosas redondeadas son más consistentes con GA. El pene y el escroto son sitios comunes de participación en el liquen plano anular.

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Sarcoidosis cutánea

La sarcoidosis puede presentarse con pápulas y placas anulares de color carne generalizadas. La histopatología que revela granulomas desnudos distinguirá la sarcoidosis del GA.

 

Granuloma anular elastolítico de células gigantes (GAE, granuloma actínico)

Las lesiones de GAE aparecen como parches eritematosos anulares en la piel expuesta al sol ( imágenes 26 y 27 ). Una biopsia de GAE revela células gigantes que fagocitan fibras elásticas en la dermis; Puede haber necrobiosis y granulomas en empalizada. La pérdida y fragmentación de fibras elásticas en la dermis y la ausencia de mucina son características histopatológicas características que distinguen este trastorno del GA.

 

Eritema anular centrífugo (EAC)

El EAC superficial o profundo generalmente se presenta con múltiples placas eritematosas anulares. El anillo escamoso característico a lo largo del margen interno de la lesión que ocurre en el EAC superficial ("trailing scale" o el sendero escamoso o collarete de escamas ) no está presente en el GA. Sin embargo, la escama a menudo está ausente en el EAC profundO. Los hallazgos histopatológicos distinguen este trastorno de GA; un infiltrado linfocítico denso distintivo que rodea los vasos sanguíneos está presente en EAC.

Las placas eritematosas anulares con " trailing scale " son características clásicas del eritema anular centrífugo superficial.

 

Dermatitis granulomatosa intersticial (DGI)

La DGI se ha asociado con enfermedades autoinmunes, tumores malignos y medicamentos. Este trastorno a menudo se presenta con placas anulares eritematosas principalmente en el tronco lateral y los pliegues de la piel ( figura 30 ). Al igual que el GA, el colágeno degenerado y los histiocitos en empalizada son características histopatológicas de la DGI. La presencia de neutrófilos y la ausencia de mucina son útiles para distinguir este trastorno de GA.

 

Sífilis terciaria nodular

En raras ocasiones, la sífilis terciaria cutánea puede presentarse como placas anulares [ 69 ]. Las células plasmáticas y los granulomas en la biopsia sugieren este diagnóstico.

 

OTRAS LESIONES

Una variedad de enfermedades cutáneas puede parecerse a las otras manifestaciones de GA. La biopsia a menudo es útil para distinguir GA de estos trastornos.

 

LAS LESIONES DE GA PAPULAR GENERALIZADO PUEDEN PARECERSE A:

 

Sífilis secundaria ( 32 )

Picaduras de artrópodos

Xantomas eruptivos

Histiocitomas eruptivos

Siringomas eruptivos.

 

EL GA SUBCUTÁNEO TIENE UN DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL CLÍNICO AMPLIO QUE INCLUYE:

 

Nódulos reumatoides (la histopatología puede parecerse mucho al GA)

Sarcoma epitelioide.

Sarcoidosis subcutánea .

Infecciones fúngicas o bacterianas profundas

 

LA GA PERFORANTE PUEDE IMITAR OTROS TRASTORNOS EN LOS QUE EL CONTENIDO DÉRMICO SE ELIMINA A TRAVÉS DE LA EPIDERMIS.

Ejemplos incluyen:

Colagenosis perforante reactiva

Elastosis perforante serpiginosa

Sarcoidosis cutánea perforante (las características histopatológicas pueden parecerse mucho al GA) [ 5 ]

 

La forma umbilicada y el núcleo central blanco que se observan en algunas lesiones del molusco contagioso también pueden parecerse al GA perforante.

 

El  GA en parches o placas puede parecerse a la parapsoriasis, que se presenta con placas grandes y eritematosas en el tronco y las extremidades proximales ( figura 41 ) [ 32 ]. La escama fina, cuando está presente, sugiere un diagnóstico de parapsoriasis. La biopsia confirma el diagnóstico.

 

TRATAMIENTO

 

GA LOCALIZADO 

El GA localizado GA  generalmente asintomático y autolimitado. Para muchos pacientes, no es necesario ningún tratamiento. Sin embargo, dado que las lesiones pueden persistir durante dos años o más y pueden ser estéticamente estresantes u ocasionalmente sintomáticas, algunos pacientes desean terapia.

 

TERAPIAS DE PRIMERA LÍNEA

Los corticosteroides tópicos de alta potencia o los corticosteroides intralesionales son los tratamientos más comunes prescritos para la GA localizada. Aunque la evidencia de la eficacia de estos agentes se limita principalmente a la documentación de la experiencia clínica, los corticosteroides se usan como intervenciones de primera línea porque se administran fácilmente y son relativamente seguros cuando se usan adecuadamente.

La aplicación una o dos veces al día del corticosteroide tópico debe continuar durante al menos dos o cuatro semanas antes de evaluar la respuesta. Una vez que se observa una mejora significativa, la frecuencia de la aplicación puede reducirse, seguido de la interrupción cuando no hay signos de actividad de la enfermedad. Si no hay respuesta después de cuatro a ocho semanas de tratamiento, se debe reevaluar al paciente y se deben considerar tratamientos alternativos, como los corticosteroides intralesionales.

Para los pacientes que pueden tolerar la inyección intralesional de corticosteroides, generalmente usamos acetónido de triamcinolona en concentraciones de 2.5 a 10 mg / cc . Se usa una aguja de calibre 30 para inyectar 0.1 cc de la mezcla en el borde de una lesión; cuando se requieren inyecciones múltiples, los sitios de inyección deben estar separados por aproximadamente 5 a 10 mm. Las inyecciones se repiten cada seis u ocho semanas según sea necesario.

 

Los posibles efectos secundarios de los corticosteroides tópicos e intralesionales incluyen atrofia cutánea, telangiectasias e hipopigmentación. Los pacientes deben ser seguidos de cerca para el desarrollo de estos efectos adversos. La absorción sistémica que conduce a la supresión suprarrenal es un riesgo cuando se tratan grandes áreas de la piel, lo que hace que la terapia local con corticosteroides sea menos favorable para el tratamiento de pacientes con enfermedad generalizada. En general, la dosis total de acetónido de triamcinolona administrada en una sesión de tratamiento no debe exceder los 40 mg.

 

OTRAS TERAPIAS

Se han utilizado varias otras terapias para el GA  localizado, incluidas la crioterapia, las terapias basadas en luz y agentes tópicos o intralesionales adicionales. La evidencia de la eficacia de estos agentes es más limitada.

 

 

Otras terapias utilizadas para GA localizada incluyen tacrolimus tópico [ 84 ], imiquimod tópico [ 85,86 ] e interferón gamma humano recombinante intralesional [ 87 ]. Se ha informado que el tacrolimus tópico es efectivo en dos pacientes que fallaron el tratamiento con corticosteroides tópicos de potencia media a alta [ 84 ]; sin embargo, también se ha informado una mejoría con los corticosteroides tópicos después del fracaso con tacrolimus [ 71 ]. También se ha producido un caso en el que una lesión de GA empeoró después del tratamiento con imiquimod [ 88 ].

 

La terapia con láser puede ser una modalidad de tratamiento adicional. La mejora en la GA localizada después del tratamiento con láser de colorante pulsado se documenta en los informes de casos y en un pequeño estudio retrospectivo [ 89-91 ]. También se han informado respuestas de GA generalizada a fototermólisis fraccionada y terapia con láser excimer. (Ver 'Otras terapias' a continuación).

 

GA GENERALIZADO

Aunque la aparición de GA generalizado y el prurito intratable que a veces se asocia con este trastorno puede ser psicológicamente incapacitante, no se han realizado ensayos aleatorios de tratamientos para el GA generalizado. La evidencia es limitada para todas las opciones de tratamiento a continuación.

 

TERAPIAS DE PRIMERA LÍNEA

Las terapias tópicas y la fototerapia son tratamientos de primera línea para GA en base a la evidencia disponible sobre la eficacia de estos agentes y el bajo riesgo de efectos adversos graves con estos tratamientos. Sin embargo, la aplicación de la terapia tópica a numerosas lesiones puede ser difícil para algunos pacientes. Además, la disponibilidad restringida, el alto costo y las visitas frecuentes al consultorio asociadas con la fototerapia hacen que los medicamentos sistémicos sean una alternativa razonable para algunos pacientes con GA extensa.

 

CORTICOSTEROIDES TÓPICOS O INTRALESIONALES: de forma  similar al GA localizado, los corticosteroides tópicos o intralesionales pueden conducir a una mejoría de las lesiones individuales en la variante generalizada. Sin embargo, cuando se usa en GA generalizado, los médicos deben ser conscientes del potencial de efectos adversos locales y sistémicos. El tratamiento con corticosteroides tópicos o intralesionales es más beneficioso para el tratamiento de lesiones seleccionadas en pacientes con GA generalizada.

 

INHIBIDORES TÓPICOS DE LA CALCINEURINA:  en una serie de cuatro pacientes con GA diseminada, la aplicación dos veces al día de ungüento de tacrolimus al 0,1% durante seis semanas condujo a un aclaramiento completo en dos pacientes y una mejora notable en dos pacientes [ 92 ]. Se observó desvanecimiento de las lesiones dentro de los primeros 10 a 21 días de tratamiento. La recaída no ocurrió durante un período de seguimiento de seis semanas.

 

La aplicación de crema de pimecrolimus durante tres meses condujo al aclaramiento de las lesiones de cara y cuello, y a una mejoría significativa en las lesiones corporales en un paciente que falló el tratamiento con corticosteroides tópicos e isotretinoína [ 93 ]. La mejora persistió seis meses después de la finalización de la terapia.

 

A diferencia de los corticosteroides tópicos, los riesgos de atrofia cutánea y supresión suprarrenal no están asociados con el uso de inhibidores tópicos de la calcineurina. Aunque el riesgo de malignidad parece ser mínimo, la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) ha colocado una advertencia de "recuadro negro" en los inhibidores tópicos de calcineurina debido a la preocupación por el potencial de estos agentes para aumentar el riesgo de malignidad interna.

 

FOTOTERAPIA UVA1:  la disponibilidad de fototerapia UVA1 se limita principalmente a los centros académicos.

 

El informe inicial de UVA1 para GA generalizada mejoró notablemente documentado en cuatro pacientes tratados con esta modalidad (dosis acumulativa de UVA1 = 1840 J / cm 2 ) [ 94 ]. Sin embargo, las respuestas al tratamiento han sido menos consistentes en estudios posteriores en los que los pacientes recibieron dosis acumulativas más bajas de UVA1. En un estudio prospectivo no controlado de pacientes con GA diseminada de larga data, 16 pacientes fueron tratados con dosis altas de UVA1 (dosis de tratamiento mediana 110 J / cm 2 , dosis total media de 1770 J / cm 2 ) y cuatro pacientes fueron tratados con medio dosis UVA1 (dosis media de tratamiento 50 J / cm 2 , dosis total media 890 J / cm 2 ) [95 ]. Nueve pacientes (56 por ciento) en el grupo de dosis alta y un paciente (25 por ciento) en el grupo de dosis media lograron una mejora sustancial o una eliminación casi completa de la enfermedad. Sin embargo, siete de cada nueve pacientes para quienes los datos de seguimiento estaban disponibles recayeron después del cese de la terapia (tiempo medio de recaída = 3 meses).

Aunque UVA1 parece tener cierta eficacia para la GA generalizada, se necesitan más estudios para identificar el régimen de tratamiento óptimo. Los efectos adversos agudos de UVA1 incluyen eritema, prurito y reactivación de la infección por el virus del herpes simple. El riesgo a largo plazo de cáncer de piel con UVA1 sigue siendo incierto; sin embargo, esta modalidad generalmente se considera menos cancerígena que PUVA [ 97 ].

 

FOTOQUIMIOTERAPIA: el  PUVA ha demostrado eficacia para la GA generalizada en informes publicados de un pequeño número de pacientes [ 98-100 ]. Un estudio de cinco pacientes, incluido un paciente con lesiones perforantes, mostró aplanamiento tan pronto como un mes después del inicio de la terapia [ 81 ]. Todos los pacientes estuvieron libres de enfermedad en tres o cuatro meses. Aunque la recaída recurrió después de la interrupción del tratamiento, los pacientes respondieron al retratamiento. Otro estudio mostró la eliminación de tres pacientes en 6 a 12 meses, pero solo un paciente tuvo una remisión duradera [ 82 ].

El tratamiento con PUVA se ha asociado con el desarrollo de neoplasias malignas cutáneas. Sin embargo, el riesgo de esto parece ser más prominente en pacientes que reciben terapia a largo plazo.

 

TERAPIAS SISTÉMICAS

Fármacos sistémicos múltiples han sido utilizados en el tratamiento de GA generalizada. Con mayor frecuencia usamos hidroxicloroquina , isotretinoína o dapsona debido a la eficacia y la seguridad relativa de estos medicamentos, con hidroxicloroquina como nuestro agente sistémico de primera línea preferido. Debido a los posibles efectos adversos graves de la ciclosporina , su uso debe limitarse a pacientes con enfermedad refractaria grave. Datos de eficacia limitados y el alto costo de los agentes biológicos del factor de necrosis antitumoral (TNF) adalimumab e infliximab limitar el uso de estas terapias a pacientes con enfermedad refractaria. El tratamiento con medicamentos sistémicos generalmente se suspende una vez que se alcanza una respuesta satisfactoria.

Hidroxicloroquina (3 a 5 mg / kg de peso corporal real por día o 400 mg por día, lo que sea menor) - La eficacia de la hidroxicloroquina en GA diseminada está respaldada por un estudio retrospectivo que incluyó a 14 pacientes que recibieron hidroxicloroquina para GA generalizada [ 58 ] De los 14 pacientes, 9 (64 por ciento) mejoraron con esta terapia.

 

El tratamiento exitoso también se ha informado en otros pacientes [ 6,101-103 ]. La mejora generalmente se observa dentro de uno o dos meses con hidroxicloroquina .

 

Isotretinoína (0,5 mg / kg por día) : el tratamiento con isotretinoína se ha asociado con la resolución de GA generalizada en varios informes de casos [ 104-109 ]. Algunos pacientes han tenido remisiones que duran más de seis meses, mientras que otros han recaído después de la interrupción del tratamiento. La isotretinoína generalmente se administra durante tres o cuatro meses. El medicamento está contraindicado en el embarazo.

 

Dapsona (100 mg por día) : en una serie de seis pacientes, todos mostraron una eliminación completa de la enfermedad con dapsona; cuatro permanecieron claros en una visita de seguimiento entre 4 y 20 meses después del cese de la terapia [ 110 ]. Un estudio no controlado también informó un beneficio con la dapsona, pero observó tasas más altas de recaída después de la interrupción de la terapia. En el estudio, 7 de cada 10 pacientes con GA generalizada respondieron al tratamiento (cuatro respuestas completas y tres respuestas parciales), pero todos recayeron dentro de los tres meses [ 111 ]. La duración del tratamiento con dapsona generalmente varía entre unas pocas semanas y cuatro meses [ 112 ].

 

Ciclosporina (3 a 4 mg / kg por día) : la ciclosporina ha sido eficaz en los informes de casos [ 113-117 ]. Algunos pacientes han recaído después de la terapia con ciclosporina, mientras que otros han tenido remisiones que duran al menos un año. Las dosis de ciclosporina han oscilado entre 3 y 6 mg / kg / día . Los posibles efectos adversos de este agente (insuficiencia renal, neoplasia maligna, hepatotoxicidad, hipertensión e infecciones) limitan su uso a pacientes con enfermedad grave y resistente al tratamiento.

 

Adalimumab (80 mg en la semana 0 seguido de 40 mg en semanas alternas comenzando en la semana 1) e infliximab (5 mg / kg en la semana 0, 2, 6 y cada ocho semanas) u otros intervalos de dosificación según se ajuste para pacientes individuales : El adalimumab pareció efectivo y bien tolerado en una serie de casos retrospectivos de siete adultos con GA generalizada o diseminada refractaria a la terapia local con corticosteroides, incluidos cuatro que tampoco habían respondido a la fototerapia [ 118] Los siete pacientes tuvieron una mejoría clínica, según lo evaluado por los puntajes de GA Investigator Global Assessment y el área de superficie corporal. Los pacientes fueron tratados con una dosis inicial de 80 mg de adalimumab seguido de 40 mg en semanas alternas; sin embargo, la escalada a la dosificación semanal fue necesaria para dos pacientes debido a las malas respuestas iniciales. Dos de cinco pacientes que interrumpieron la terapia y fueron seguidos durante al menos 2 a 40 meses tuvieron recurrencias después de la interrupción del tratamiento.

 

Otros informes de casos han demostrado una mejora rápida y sostenida de la GA recalcitrante en pacientes tratados con adalimumab [ 119-124 ]. Del mismo modo, el infliximab parece efectivo para la GA generalizada en los informes de casos [ 125,126 ]. Sin embargo, también hay informes de GA inducida por adalimumab, infliximab y etanercept [ 47,127 ].

 

Aunque un informe de caso describe una mejoría en GA con etanercept [ 128 ], en general, etanercept parece ser ineficaz en GA y otros procesos granulomatosos (sarcoidosis y enfermedad inflamatoria intestinal) [ 129 ]. Tres mecanismos pueden explicar la ineficacia de etanercept en la enfermedad granulomatosa en comparación con infliximab y adalimumab . Primero, hay una menor afinidad de etanercept por TNF unido a membrana (tmTNF); en segundo lugar, etanercept no puede inducir apoptosis celular; y finalmente, puede haber variaciones en los efectos de los agentes anti-TNF en la expresión de ciertos genes relacionados con el sistema inmune [ 130 ].

 

En última instancia, se requieren ensayos aleatorios para evaluar la efectividad de todos los medicamentos anti-TNF [ 131 ].

 

La nicotinamida [ 132 ], la pentoxifilina [ 133 ], la hidroxiurea [ 134 ] y los ésteres de ácido fumárico [ 135-137 ] han conducido a una mejora en la GA generalizada en los informes de casos. El beneficio clínico también se ha documentado en pacientes tratados con doxiciclina [ 138 ] o una combinación de rifampicina , ofloxacina y minociclina [ 139,140 ]. Se necesitan estudios adicionales para aclarar si la vitamina E oralpuede ser efectivo para GA generalizada. Un estudio retrospectivo encontró una tendencia no estadísticamente significativa hacia una mayor probabilidad de resolución de GA generalizada entre 20 pacientes tratados con vitamina E oral diaria que entre 16 pacientes no tratados (40 versus 31 por ciento) [ 141 ].

 

OTRAS TERAPIAS:  se ha informado una mejora de las lesiones generalizadas de GA después de la terapia fotodinámica [ 142 ]. Además, las respuestas a las intervenciones con láser, incluido el láser de colorante pulsado [ 91 ], la fototermólisis fraccionada [ 143,144 ] y el tratamiento con láser excimer [ 145 ], se han documentado en informes de casos y series pequeñas. Se necesitan ensayos aleatorios para confirmar la eficacia antes de que se puedan recomendar estos tratamientos [ 146 ].

 

 

PREVENCIÓN

No se ha demostrado que las medidas preventivas sean efectivas en GA.

 

PRONÓSTICO

El cincuenta por ciento de los casos de GA localizada se resuelven en dos años, pero es posible su recurrencia. A medida que se produce la resolución, las pápulas en la periferia retroceden. El eritema macular blanqueable permanece durante meses hasta que las lesiones desaparecen por completo sin dejar cicatrices. Las recurrencias tienden a aparecer en las mismas áreas que las lesiones originales. El ochenta por ciento de las lesiones recurrentes se resuelven en dos años [ 155 ].

 

El GA generalizado puede persistir o desaparecer espontáneamente. En una revisión retrospectiva de 100 pacientes con GA generalizada, al menos el 25 por ciento tenía cursos de enfermedad de más de cinco años, y al menos el 10 por ciento tenía enfermedad persistente después de 10 años [ 6 ].

 

 

FUENTE UPTODATE 2019

 

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lunes, 10 de agosto de 2020

VARÓN DE 64 AÑOS CON DISNEA E HIPOXEMIA...

Un hombre de 64 años se presentó en este hospital para la evaluación de una masa en los lóbulos frontal izquierdo y parietal izquierdo.

Cuatro semanas antes de esta presentación, mientras residía en su casa en Florida, el paciente comenzó a tener torpeza en el miembro superior derecho, así como dificultad para escribir su nombre, sostener un cepillo de dientes y coordinando actividades con su mano derecha. Dos semanas después, los síntomas en la mano derecha persistieron y el paciente se presentó a su médico de atención primaria para su evaluación. Una tomografía computarizada cerebro, realizada sin contraste, reveló una hipodensidad amorfa en el lóbulo frontal izquierdo con leve efecto de masa. Se inició tratamiento con dexametasona oral, pero los síntomas del paciente no se resolvieron. Él y su esposa posteriormente viajaron a Boston y se presentaron al departamento de emergencias de este hospital.

En el departamento de emergencias, el paciente refirió una evolución de 4 semanas de torpeza y debilidad del brazo derecho. No tenía otros síntomas. Tenía antecedentes de melanoma del hombro izquierdo y se le había practicado una escisión del tejido afectado en otro hospital 4 años antes. Según se informó, una biopsia de ganglios linfáticos sido negativo y no se administró ninguna terapia adicional. Los medicamentos que tomaba era solamente  dexametasona. No tenía alergias a medicamentos. Había fumado unos pocos cigarros por semana durante los últimos 10 años y no consumía alcohol ni usaba drogas ilícitas.  Trabajaba como ejecutivo y vivía con su esposa, dividiendo el tiempo entre Florida y el área de Nueva Inglaterra, donde estaban renovando su hogar.

No tenía contactos enfermos conocidos. Su madre había muerto de cáncer de colon a los 72 años. de edad; su padre había muerto por una causa desconocida cuando tenía 30 años.

En el examen, la temperatura fue de 36,6 ° C, la presión arterial de 158/95 mm Hg, el pulso 90  por minuto, 16 respiraciones por minuto y la saturación de oxígeno 97% mientras respiraba aire ambiente. Los movimientos de la mano derecha y los dedos eran más lentos y menos precisos que los de la mano izquierda.

El resto del examen físico fue normal. Se obtuvieron estudios de imagen (Figura 1)




Figura 1. Resonancia magnética de la cabeza y tomografía computarizada del tórax, obtenida durante la presentación inicial.

Imágenes axiales ponderadas en T1, obtenidas antes y después de la administración de material de contraste (paneles A y B, respectivamente), muestran una lesión intrínsecamente hiperintensa (Panel A, flecha), que mide 1,8 cm de diámetro, en el giro prefrontal izquierdo, con realce en anillo visible (Panel B, flecha). Una imagen de FLAIR (Panel C) muestra la lesión rodeada de edema (flecha). Una imagen axial de TC del tórax (Panel D) muestra un nódulo sólido, no calcificado (flecha), que mide 2,2 cm de diámetro, en el lóbulo superior derecho; no se vieron otros nódulos pulmonares.

 

 

La  RMN entonces mostró una imagen hiperintensa en T1 en el lóbulo frontal izquierdo que correspondía a una lesión que realzaba en anillo rodeado de edema (Fig. 1A a 1C). Una TC de tórax, abdomen y pelvis, realizado después de la administración de contraste intravenoso, reveló un nódulo sólido, no calcificado en el pulmón superior derecho que midió 2.2 cm de diámetro (Fig. 1D).

Una aspiración con aguja fina guiada por TC del nódulo en el pulmón derecho reveló células malignas compatibles maligno con melanoma metastásico.

Once días después, se resecó la lesión cerebral, y el examen patológico del tejido reveló melanoma metastásico

Se comenzó un tratamiento con dexametasona, levetiracetam y omeprazol.

Una semana después del procedimiento de resección, el paciente fue evaluado en el centro de melanoma de este hospital Durante los siguientes 2 meses, recibió radioterapia adyuvante en la cavidad craneal de resección craneal. La dosis de dexametasona se redujo y se inició tratamiento con ipilimumab  más nivolumab.

Cinco días después del inicio del segundo ciclo de terapia con ipilimumab más nivolumab (25 días después del inicio del primer ciclo de terapia y 3 meses después del diagnóstico de metástasis de melanoma), aparecieron dificultad para respirar, tos y fiebre. El paciente se presentó a la emergencia de este hospital.

En el examen, la temperatura fue de 37,2 ° C, la presión arterial 108/47 mm Hg, el pulso 92 latidos por minuto, y la saturación de oxígeno 48% mientras el paciente respiraba aire a  temperatura ambiente. Estaba alerta y despierto, sin signos de dificultad respiratoria. El examen de los pulmones reveló crepitantes en ambas bases. El resto del examen fue normal. Se administró oxígeno a través de una mascarilla no rebreather, y se obtuvieron estudios de imagen. (Figura 2)

 

 

 

 




Figura 2. Estudios de imagen del tórax, obtenidos durante la primera admisión, 3 meses después de la presentación inicial

Una radiografía de tórax portátil (Panel A) muestra volúmenes pulmonares pequeños, plenitud hilar bilateral y opacidades intersticiales difusas. Una TC coronal con contraste posterior de un escáner con ventanas pulmonares (Panel B) muestra opacidades difusas en vidrio esmerilado y engrosamiento septal interlobular (flechas), así como leves bronquiectasias de tracción (puntas de flecha). El mediastino y los ganglios linfáticos hiliares bilaterales están aumentados de tamaño (no se muestra), y la metástasis pulmonar conocida disminuyó en tamaño (no se muestra).

 

 

Una radiografía de tórax mostró bajos volúmenes pulmonares, nuevas opacidades intersticiales difusas, y plenitud hilar bilateral (Fig. 2A). La TC  descartó embolia pulmonar y reveló opacidades difusas en vidrio esmerilado, engrosamientos septales interlobulares y bronquiectasias de tracción leve (Fig. 2B). Estos hallazgos eran nuevos. en relación con los estudios de estadificación basales obtenidos 3 meses antes

Los resultados de los análisis de sangre, la función renal y la función hepática fueron normales; otros resultados de laboratorio se muestran en la Tabla 1.

 

 

TABLA 1

 

El paciente fue admitido en el servicio de oncología en este hospital. Pruebas de ácido nucleico para influenza A y B fueron negativos, al igual que las pruebas de un hisopado  nasofaríngeo para adenovirus, metapneumovirus, virus sincitial respiratorio y antígenos de parainfluenza  tipos 1, 2 y 3. Se obtuvieron un frotis y cultivo de esputo para micobacterias  y una muestra de esputo inducido para analizar Pneumocystis jirovecii.

Se tomaron decisiones de tratamiento.

 

 

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

HIPOXEMIA Y OPACIDADES BILATERALES DEL ESPACIO AÉREO

¿Cuál es la causa del sorprendente grado de hipoxemia y opacidades bilaterales del espacio aéreo de éste paciente?

Tanto el melanoma metastásico subyacente como el recibir  como terapia un inhibidor del punto de control inmunitario son factores importantes a considerar en la construcción de un diagnóstico diferencial. La causa más probable de la presentación de este paciente se consideró que eran complicaciones  complicaciones pulmonares relacionadas con la terapia de inhibidores del punto de control inmune, pero se consideró asimismo una amplia gama de diagnósticos diferenciales. Las opacidades pulmonares difusas pueden representar  la propagación linfangítica difusa de un melanoma, aunque tal conclusión sería indicar que una rápida progresión de la enfermedad tuvo lugar solo semanas después dehaber observado el nódulo inicial de 2.2 cm en el pulmón.  Sin embargo, la aparición de una enfermedad rápidamente progresiva después del inicio de la terapia con inhibidores del punto de control inmune ha sido descrita.1 Otra posibilidad es que las opacidades representen hemorragia alveolar difusa, aunque tal evento rara vez ocurre después de la administración de un inhibidor del punto de control inmunitario. La miocarditis, es otra complicación de la terapia con inhibidores del punto de control inmunitario, que podría conducir a insuficiencia cardíaca congestiva y edema pulmonar2; sin embargo, este paciente no tenía otros signos o síntomas de insuficiencia cardíaca congestiva.

Dada la presencia de fiebre, la infección fue también considerada. Sin embargo, el paciente no tenía otros signos o síntomas de infección, no tenía contacto con personas enfermas, tenía un recuento normal de glóbulos blancos y pruebas negativas para múltiples patógenos infecciosos.

 

EFECTOS TÓXICOS RESULTANTES DE TERAPIA CON INHIBIDORES DEL PUNTO DE CONTROL INMUNE

¿Por qué éste paciente desarrollaría efectos tóxicos asociados con la inmunoterapia?  Los inhibidores de punto de control inmunitario utilizados para tratar el melanoma en este paciente promueven una respuesta antitumoral inhibiendo los receptores de proteínas, que normalmente amortiguan la precipitación de la cascada inflamatoria cuando se presenta un antígeno producido por una célula cancerosa y reconocido como extraño a una célula T. Por lo tanto, en este paciente, el tratamiento con inhibidores del punto de control inmunitario resultó en la activación de la respuesta inmune al reconocimiento y ataque de su cáncer. Sin embargo, las células inmunes activadas resultantes pueden no distinguir entre las células cancerosas y las células normales, lo que puede dar lugar a condiciones autoinmunes que requieren tratamiento inmunosupresor. Por esta razón, un efecto tóxico autoinmune debe ser considerado y, si se sospecha, un tratamiento debe ser administrado de inmediato.

La severa hipoxemia de este paciente y la inflamación difusa del pulmón son consistentes con neumonitis inducida por la terapia con inhibidores del punto de control inmune, que puede ser grave en casi una cuarta parte de los pacientes.3 La neumonitis inducida por la  terapia con  inhibidores del punto de control inmunitario se estima que ocurre  en el 5% de los pacientes tratados con monoterapia pero en hasta el 10% de los pacientes tratados con terapia combinada, como fue el caso en este paciente.3 Además, el hecho de que este paciente se presentara con neumonitis 25 días después del inicio de la terapia con  inhibidores del punto de control inmunitario encaja con este diagnóstico; la neumonitis puede manifestarse entre 9 días y 19 meses después del inicio del tratamiento (mediana, 2,8 meses). Ocurren presentaciones más tempranas en pacientes en los que se utiliza cuando se usa una combinación de terapias inhibidoras del punto de control inmune.3

La terapia inmunosupresora es la primera línea de tratamiento de los efectos tóxicos autoinmunes inducidos por inhibidores del punto de control inmunitario. 4-7 Finalmente, neumonitis inducida por inhibidores del punto de control inmune es un diagnóstico que se establece después de haber  descartado otros diagnósticos. Por lo tanto, la decisión de realizar una broncoscopia o una biopsia pulmonar, es individualizada. El estudio de este paciente para descartar enfermedades infecciosas fueron negativas y su grado de hipoxemia fue lo suficientemente grave como para justificar el aplazamiento de la broncoscopia.

 

DIAGNOSTICO CLINICO

NEUMONITIS INDUCIDA POR LA TERAPIA CON INHIBIDORES DEL  PUNTO DE CONTROL INMUNE

 

 

DISCUSIÓN DEL MANEJO

Se hizo un diagnóstico presuntivo de neumonitis inducida por  inhibidores del punto de control inmune, y se administró metilprednisolona por vía intravenosa y se tomó la decisión de no continuar terapia adicional con la combinación de ipilimumab y nivolumab. La hipoxemia disminuyó, y el paciente fue dado de alta en el hospital el día 4 con indicaciones de dosis altas prednisona oral, con un plan para disminuir la dosis en el transcurso de 8 semanas. Se indicó asimismo trimetoprima sulfametoxazol, vitamina D, calcio y un inhibidor de la bomba de protones.

El paciente regresó a su hogar en Florida. Quince días después de ser dado de alta del hospital, comenzó con un cuadro de diarrea de gran volumen (aproximadamente 12 episodios de heces acuosas por día).

Ocho días después, se presentó a su oncólogo local.

El examen de una muestra de heces para la toxina de Clostridium difficile fue negativa. El paciente fue tratado empíricamente con metronidazol, y la frecuencia de los episodios de diarrea disminuyó a tres o cuatro veces por día.

Después de 3 días más de síntomas persistentes, el paciente regresó a Boston y se presentó al departamento de emergencias de este hospital para evaluación.

En el departamento de emergencias, el paciente refirió diarrea continua que empeoraba después de comer. No tenía fiebre, escalofríos, náuseas ni vómitos, pero había perdido 4.5 kg desde la admisión anterior.

Los signos vitales eran normales y el abdomen era blando  y no dolía, sin rebote o reacción peritoneal.  Los resultados de las pruebas de función renal y hepáticas fueron normales; otros  resultados de laboratorio se muestran en la Tabla 1.

 

El paciente fue admitido en el servicio de oncología de este hospital después de 11 días de diarrea de gran volumen aproximadamente 8 semanas después de la dosis inicial de la combinación terapias con inhibidores del punto de control inmunitario y 4 semanas después del inicio de prednisona para la neumonitis inducida por la terapia con inhibidores del punto de control inmune

¿Es posible que haya desarrollado otro efecto tóxico de la terapia combinada con inhibidores delpunto de control inmune?

En pacientes con complicaciones pulmonares de esta terapia, un segundo efecto tóxico  inmunomediado ocurre en el 58% de los casos3.

La incidencia de diarrea grave y colitis entre los pacientes tratados con estos agentes es del 4% con nivolumab, 14% con ipilimumab y 17% con terapia combinada.8 El curso en el tiempo (timing) en que éste cuadro de diarrea de gran volumen desarrolló en éste paciente fue compatible con efectos gastroeintestinales tóxicos inducidos por la terapia con el inhibidor del punto de control inmunitario, que generalmente ocurre de 6 a 8 semanas después inicio del tratamiento con ipilimumab solo pero se ha informado que ocurre antes en  pacientes que reciben terapia combinada.

Sin embargo, éste paciente también estaba recibiendo terapia inmunosupresora para el tratamiento de la neumonitis; por lo tanto, varias otras causas infecciosas de diarrea deben considerarse.

El análisis de una muestra de heces para antígeno C. difficile y la toxina Shiga fueron negativos como lo fue un cultivo de heces para bacterias comunes patógenos y un examen de heces en busca de huevos y parásitos, ácidos nucleicos de Citomegalovirus (CMV) y adenovirus no se detectaron en la sangre.

Una prueba de IgG para Giardia lamblia IgG negativa. Una prueba en sangre de anticuerpos de VIH 1 y 2 fueron negativos, al igual que análisis de sangre para anticuerpos contra el virus de la hepatitis C, IgM e IgG anti core de HBV y HBsAg. Se obtuvieron muestras de sangre para cultivo y para la detección de 1,3-β-d-glucano y antígeno galactomanano en sangre.

El paciente se sometió a una colonoscopia, que mostró una mucosa eritematoso, edematosa y purulenta en el íleon terminal, así como áreas discontinuas de parches inflamtorios, con úlceras dispersas de base limpia que eran particularmente graves en el lado derecho del colon y en el ciego. Se tomaron biopsias múltiples


DISCUSIÓN PATOLÓGICA

El examen de muestras de biopsia obtenido en todo el colon mostró una colitis con arquitectura conservada con expansión  linfoplasmacítica de la lámina propia, así como un marcado aumento en la apotosis del epitelio de  las cripta  (Fig. 3). Un patrón apoptótico de lesión se ve comúnmente en las  gastroenterocolitis inducidas inhibidores del punto de control inmunitario.

El diagnóstico diferencial histológico para un patrón apoptótico de lesión gastrointestinal incluye enfermedad aguda de injerto contra huésped, infección (p. ej., CMV), enteropatía autoinmune y ciertos gastroenterocolitis inducidas por fármacos (p. ej., gastroenterocolitis causada por micofenolato mofetilo) .10

La tinción inmunohistoquímica y los cultivos virales para CMV fueron negativos, al igual que otros estudios microbiológicos. Estos hallazgos son consistentes con colitis inducida por inhibidores del punto de control inmune.

 

A pesar del uso de glucocorticoides en dosis altas, el paciente no tenía mejoría clínica persistía la diarrea de gran volumen.

Dada la naturaleza refractaria de la colitis, se comenzó con infliximab,  un inhibidor del factor de necrosis tumoral α. El curso hospitalario posterior estuvo complicado por hipokalemia, desequilibrio electrolítico, un bajo nivel de albúmina, edema, sangrado gastrointestinal y debilidad progresiva generalizada con creciente estado de desnutrición que finalmente requirió administración de nutrición parenteral total.

La diarrea del paciente persistió y durante la segunda semana de hospitalización, informó empeoramiento de la debilidad en sus piernas y, en menor grado, en sus brazos. En el examen, él paciente estaba somnoliento pero podía seguir órdenes. Tenía debilidad facial bilateral, con poca resistencia al cierre de los párpados. La resistencia a la flexión en el cuello era 4/5, la fuerza de agarre en la mano izquierda era 4/5, y la fuerza de agarre en la mano derecha era de 4− / 5; fuerza en  tríceps y bíceps fue 4/5, y la fuerza los flexores de cadera derecho e izquierdo fueron 2/5. La dorsiflexión de ambos pies fue de 3/5. Los reflejos estaban ausentes en los tobillos, rótulas, bíceps y tendones braquioradialis

 

 

Figura 3. Muestra de biopsia del colon.

Tinción con hematoxilina y eosina de una muestra de biopsia del colon muestra marcada apoptosis epitelial de las criptas.


En este paciente con dos efectos tóxicos inducido por  inhibidores del punto de control inmune, había preocupación por los efectos neurotóxicos inducido por estas terapias que puede afectar tanto al sistema nervioso central como al periférico y pueden involucrar el cerebro, médula espinal, nervios periféricos, la unión neuromuscular o el músculo. Además de los efectos neurotóxicos inducidos por los inhibidores del punto de control inmune, otros diagnósticos también fueron considerados. Enfermedad leptomeníngea, metástasis espinales y cerebrales,  meningitis infecciosa y encefalitis que fueron descartadas sobre la base de una RMN normal de la cabeza y el análisis del líquido cefalorraquídeo, que mostró un recuento celular normal, un nivel de proteína normal, tinción de Gram y cultivos negativos, y examen citológico negativo.

Electromiografía y estudio de conducción nerviosa sugerían una neuropatía axonal motora que afecta los brazos y las piernas, con relativa preservación de la sensibilidad. El paciente fue tratado con inmunoglobulina vía intravenosa durante 5 días, pero su condición continuó empeorando

En el día 17 del hospital, la debilidad progresó y el paciente comenzó a deteriorar su estado mental y respiratorio. Se sometió a intubación endotraqueal por  insuficiencia respiratoria hipoxémica, y se comenzó con vancomicina, cefepima, metronidazol, ampicilina, y aciclovir, seguido de meropenem y isavuconazol.

El día 18 de hospitalización, el nivel sanguíneo de 1,3-β-d-glucano se informó a 191 pg por mililitro (valor de referencia, menos de 60).

En el 21 hospital día, en el cultivo de esputo para hongos y bacterias obtenido 3 días antes creció Aspergillus flavus.

Cinco días después, un cultivo de esputo obtenido por aspiración traqueal creció A. flavus.

A pesar del manejo agresiva en cuidados intensivos que incluía antibiótico de amplio espectro agentes y terapia antifúngica, el paciente evolucionó a fallo multiorgánico, leucocitosis grave, empeoramiento del estado respiratorio, insuficiencia renal aguda para la cual se sometió a hemodiálisis y shock séptico. El paciente falleció el día 24 del hospital.

Se realizó una autopsia.

 

RESULTADOS DE LA AUTOPSIA

La autopsia fue guiada por las siguientes tres preguntas principales:

·         ¿Cuál fue el estado del melanoma metastásico?

·         ¿Había evidencia histológica de efectos adversos relacionados con el sistema inmunitario?

·         ¿Cuál fue la causa de la muerte?

Dentro del lóbulo superior derecho del pulmón, un nódulo bien definido de 1,5 cm de diámetro, correspondiente a la lesión asociada con melanoma metastásico del paciente y que previamente había sido biopsiado. El examen histológico reveló una gran área de necrosis en que no estaban presentes células tumorales viables, un hallazgo  consistente con enfermedad tratada. El examen macroscópico del cerebro reveló una cavidad de  0.8 cm dentro del giro precentral izquierdo que correspondía a la ubicación de la resección previa de la metástasis y posterior radioterapia. El examen histológico de esta área reveló gliosis sin melanoma residual. No se identificaron focos de melanoma metastásico en ningún otro órgano

Dado que que se sospechaba neuropatía inducida por los inhibidores del punto de control inmune, se llevó a cabo un examen histológico de los ganglios de la raíz dorsal y de los nervios periféricos. Una muestra representativa de ganglio de raíz dorsal mostró infiltración por linfocitos T CD3 +, así como lesión de células ganglionares y disminución con proliferación de células gliales satelitales (Fig. 4A y 4B).

Del mismo modo, los nervios periféricos mostraron Linfocitos T CD3 + dispersos (Fig. 4C) con pérdida irregular de fibras mielinizadas grandes y evidencia de degeneración axonal. Estos hallazgos de una ganglionitis  sensitiva y neuropatía inflamatoria son consistentes con efectos adversos neurológicos relacionados con los inhibidores del punto de control  inmune.11

Los pulmones eran pesados ​​(peso pulmonar combinado, 1450 g; rango normal en hombres, 267 a 1395 g12) y mostró áreas de hemorragia y parches de consolidación. El examen microscópico de los cortes representativos de estas áreas revelaron evidencia de extensa neumonía fúngica angioinvasiva (Fig. 4D). La tinción con Gomori metenamina de plata resaltó hifas delgadas, septadas con ramificaciones regulares de ángulo agudo, hallazgos que fueron consistentes con infección por aspergillus (Fig. 4E). Hemorragia intraalveolar con ocasionales membranas hialinas fueron identificadas, lo que sugiere evolución del daño alveolar difuso (Fig. 4F). Características inflamatorias de neumonitis inducida por inhibidores del punto de control inmune no estaban presentes. El examen macroscópico del cerebelo mostró coloración verde pistacho (consistente con el azul de metileno, que se administró como parte del manejo en cuidados críticos antes de la muerte del paciente) y un área blanda, que medía 2,0 cm, con coloración pardusca (Fig. 4G). El examen histológico de los cortes del área colreada reveló un área amplia de necrosis, con hemorragia, inflamación neutrofílica, e hifas fúngicas, hallazgos que fueron diagnóstico de aspergilosis diseminada (Fig. 4H). Evidencia adicional de aspergilosis diseminada fue identificado en el esófago. El examen del intestino delgado y grueso mostró cambios isquémicos marcados compatibles con shock  terminal. Características identificables residuales de la colitis diagnosticada previamente inducida por la terapia con inhibidores del punto de control inmune no fueron  fueron vistos. Se determinó como causa de muerte a aspergilosis diseminada complicando al tratamiento específico para melanoma metastásico. En los cultivos de muestras de biopsia pulmonar obtenidas en el momento de la autopsia posteriormente creció A. terreus.

 

 

 

 



Figura 4. Muestras de autopsia del cerebro y pulmones.

Tinción con hematoxilina y eosina (Panel A) y tinción inmunohistoquímica para CD3 (Panel B) de una muestra de ganglio de raíz dorsal muestran disminución de células ganglionares con infiltración de linfocitos T CD3 +. Del mismo modo, la tinción inmunohistoquímica para CD3 muestra inflamación linfocitaria en una muestra de nervio periférico (Panel C). La tinción con hematoxilina y eosina de una muestra de pulmón (Panel D) muestra organismos fúngicos angioinvasivos, y la tinción de plata con metanamina de Gomori (Panel E) resalta las hifas septadas y la ramificación en ángulo agudo, características que son consistentes con infección por aspergillus. La tinción con hematoxilina y eosina de una muestra de pulmón de otra área del pulmón (Panel F) muestra hemorragia intraalveolar y membranas hialinas. El examen macroscópico del cerebelo (Panel G) revela un área de coloración pardusca (la coloración verde pistacho es el resultado del azul de metileno, que se administró como parte del manejo en cuidados críticos antes de la muerte del paciente); el examen histológico del área (Panel H; tinción con hematoxilina y eosina) muestra necrosis, neutrófilos e hifas fúngicas (flechas).

 

CONSIDERACIONES EN EL MANEJO DE ENFERMEDADES INFECCIOSAS

Con raras excepciones, pacientes que son tratados con inhibidores del punto de control inmune no tienen mayor riesgo de infecciones per se. De hecho, la respuesta de las célula T mejorada que resultan del punto de la terapia con inhibidores del punto de control inmune,  a menudo provoca una respuesta inmune exuberante. Estas reacciones imitan las características  fisiológicas del síndrome de reconstitución inmune y a veces son beneficiosos en el contexto de infecciones crónicas, como la hepatitis C o el VIH. Por el contrario, las intervenciones utilizadas para tratar los efectos tóxicos resultantes de los inhibidores punto de control inmune posteriormente coloca a estos pacientes en alto riesgo de enfermedades infecciosas. El paciente fue inicialmente tratado con altas dosis de glucocorticoides, además de inhibidores del factor necrosis tumoral α. Los glucocorticoides y los inhibidores del factor de necrosis tumoral α son inhibidores potentes de múltiples ramas del sistema inmune y colocan a los pacientes en alto riesgo de infecciones asociadas con varios tipos de patógenos, incluidos bacterias piógenas, neumocistosis y hongos invasivos, así como infecciones virales.

El uso de dosis altas de glucocorticoides en exceso de un equivalente de 20 mg diarias de prednisona durante más de 2 semanas aumenta el riesgo de infección por pneumocystis en la medida que la profilaxis está justificada (que este paciente recibió). Los inhibidores del factor de necrosis tumoral α  aumentan también el riesgo de infección por micobacterias y  hongos debido a la interrupción de las reacciones granulomatosas, que son esenciales para el control de estos patógenos.

Además del hecho de que el paciente recibió potentes agentes inmunosupresores, este paciente recientemente renovó su hogar, lo que plantea la posibilidad de una mayor exposición al suelo y esporas de moho ambiental. Sus niveles elevados de galactomanano y 1,3-β-d-glucano en sangre, que son marcadores fúngicos y que son indicadores indirectos de infección micótica invasiva sugieren una carga fúngica clínicamente  significativa. El lavado broncoalveolar fue positivo para A. flavus, aunque esta especie específica de aspergillus genera conidios o esporas que son bastante grandes y típicamente se caen de la circulación de aire en los senos o vías respiratorias grandes. Una especies más invasiva, A. terreus, fue eventualmente identificada. En comparación con A. flavus, A. terreus genera conidios más pequeños y tiene tasas más altas de esporulación y diseminación. 13-15 Estas características, junto con la capacidad de A. terreus para persistir intracelularmente en células inmunes innatas, hacen que esta especie de moho sea especialmente desafiante para erradicar. Incluso con el uso de agentes de primera línea, como voriconazol, la tasa de mortalidad asociada con la infección por A. terreus  es aproximadamente del 60%.

El uso de inhibidores del punto de control inmune en el tratamiento del cáncer continúa aumentando. Como nosotros tratamos un número creciente de efectos tóxicos de los inhibidores del puntos de control inmune, debemos tener en cuenta que los agentes inmunosupresores  ponen a los pacientes en alto riesgo de infecciones graves El uso de estrategias de asesoramiento. así como la quimioprofilaxis probablemente resulte en mejores resultados clínicos.

 

DIAGNOSTICO FINAL

INFECCIÓ POR ASPERGILLUS TERREUS  ASOCIADA CON EFECTOS  TÓXICOS INDUCIDOS POR TERAPIA CON  INHIBIDORES DEL PUNTO DE CONTROL INMUNE (NEUMONITIS, COLITIS Y NEUROPATÍA AXONAL MOTORA) Y MELANOMA METASTÁSICO SIN EVIDENCIA DE ENFERMEDAD ACTIVA.



Traducción de 

Case 9-2020: A 64-Year-Old Man with Shortness of Breath, Cough, and Hypoxemia

Kerry L. Reynolds, M.D., Ryan J. Sullivan, M.D., Florian J. Fintelmann, M.D., Michael K. Mansour, M.D., Ph.D., and Jonathan England, M.D.

 

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