Casos Clínicos: Varón de 44 años con isquemia acral.

Estimado doctor Macaluso, envío resumen de interesante caso que recibimos en sala de medicina del cual aún no tenemos diagnóstico . Le agradecería se pudiera compartir en el rincón para leer su opinión y sugerencias de como guiar este caso que ha resultado desafiante . Muchísimas gracias.

Dr. Ignacio Sánchez.

Concepción. Chile.

Masculino. Edad: 44 años

Fecha ingreso: 28/08/23

 

ANTECEDENTES

- Médicos: ERGE, Esofagitis erosiva severa grado C de LA, Hernia Hiatal, Pangastropatía eritematosa leve, Duodenitis erosiva leve, TBQ activo,

- Quirúrgicos: Niega.

 

- Medicamentos: sulfato ferroso, esomeprazol 40 mg al día, meloxicam SOS.

 

- Alergias: niega.

 

- Hábitos: TBQ (1 cig / semanal), OH ocasional, Drogas (-).

 

- Antecedentes familiares: Padre HTA, abuelo materno DM, abuelo paterno IAM

 

- Hospitalizaciones recientes: niega

 

- Sociales: Vive con pareja en Iquique y trabaja en minería.

 

- Inmunizaciones: COVID 4 dosis.

 

HISTORIA ACTUAL

Consulta por cuadro caracterizado por dolor tipo punzante intermitente de minutos de duracion en quinto ortejo izquierdo de 3 semanas de evolución. Inicio insidioso en dias con intensidad maxima 10/10 EVS que cede con actividad fisica, y que aumenta con el reposo. Sin irradiacion. Sin lesiones cortopunzantes descritas ni traumatismos. Sin episodios similares previos. Evolucionando con cambio de coloración a azulado/morado, sin solución de continuidad de la piel. A las 2 semanas se agregan lesiones de caracter similar, indoloras en 2do 4to y 5to dedo de mano derecha, no doloroso. Al interrogatorio dirigido, refiere edema de extremidades inferiores bilateral luego de 2 semanas de evolución en relación a TC con contraste, sin perdida de fanéreos, sin otras lesiones en ortejos. Niega fiebre, baja de peso, episodios de hematemesis, niega lesiones cutáneas ulceradas. Por sistemas sin sintomatología, neurológica, respiratoria, genitourinaria o articular. Destaca hace 2 meses episodio de hematoquezia sin estudio ambulatorio, sin nuevos episodios.

 

Múltiples consultas en ambulatorio con estudio ampliado de lo que destaca

 

- Eco doppler venoso de extremidad inferior derecha el 12/08 negativo para TVP/TVS.

 

- El 14/08 se realiza exámenes generales en que destaca anemia moderada microcítica hipocrómica y ferropénica,

 

- 16.08 EDA que evidencia esofagitis erosiva severa grado C de los Ángeles, gran hernia hiatal, pangastropatía eritematosa leve y duodenitis erosiva leve. Inicia tratamiento con hierro oral y esomeprazol.

 

- 26.08 AngioTAC de Tx y AngioTAC de EEII sin hallazgos relevantes. Se indica AAS en monodosis y control con reumatología.

 

 Se deriva a Servicio de urgencia para hospitalización para estudio y manejo en Hospital Universitario donde se describe al ingreso:

 

- hemodinámicamente estable, levemente taquicárdico, con dolor intenso en dedos de mano derecha 2, 4 y 5, con cambio de coloración, frío local y parestesias. No ha presentado fiebre, antecedente de trauma, dolor al pecho, hematuria, orina espumosa, hemoptisis, hematemesis ni gingivorragia.

 

 1.        Hemodinámico/Cardiovascular: Paciente sin factores de riesgo conocidos para el desarrollo de endocarditis infcciosa, con soplo cardiaco no conocido previamente y fenómenos vasculares periféricos. Se solicitan exámenes que permiten realizar evaluación inicial de sospecha de endocarditis infecciosa: Hemocultivos (3 sets) y ecocardiograma transtorácico y se inicia tratamiento antibiótico empírico con ampicilina, cloxacilina y gentamicina. Sin embargo, se suspende antibioterapia debido a HC negativos y Ecocardio TT sin evidencia de endocarditis. De todas formas, por progresión de isquemia, dolor y sintomatología en extremidades, se decide realizar un Eco TE que resulta sin hallazgos.

 

2. Infeccioso: recibió tratamiento abreviado por sospecha de endocarditis, ya suspendido Asimismo, en biopsia de EDA 30/08 se observan estructuras levaduriformes de tipo candida (pendiente iniciar tratamiento) por lo que se sospecha posible inmunosupresión y se decide estudio con RPR y VIH negativos.

 

3.        Tóxico: Se solicita Toxilab en contexto de estudio de estudio de Sd de dedo azul e isquemia aguda, este resulta (+) para opiáceos (administrados en hospitalización). Hoy se discutirá caso con CITUC para posible estudio ampliado de metales (paciente trabaja en minería).

 

3.        Reumatológico: Paciente cursando vasculopatía obs isquemia aguda con estudio de aterotrombosis negativo obs vasculitis, por lo que se amplía estudio de posibles causa reumatológica con C3/C4 en rango, FR que resulta negativo, Perfil ENA (-), ANCA (-), anti-cardiolipinas (-), anti-B2GP (-), Anticoagulante lupico (+), VHC (-), Crioglobulinas (p). Sin embargo, paciente con evento isquémico + anticuerpo anticoagulante lúpico positivo por lo que parecería posible el diagnóstico de SAAF, se deja con anticoagulación y evaluación por reumatología, se decide iniciar iloprost de acuerdo con equipo de vascular. Por otro lado, se estudia IgA EMA y antitransglutaminasa que resultan (-). Además, sugieren estudio con Perfil ANA-23 y recuento de inmunoglobulinas, se solicitaran dentro de la semana.

 

4.        Vascular: Paciente cursando vasculopatía de 3 semanas de evolución aprox, obs isquemia aguda vs vasculitis. Se decide realizar PET-CT en el que se observa médula hiperregenativa hipercaptante. Asimismo, en PVR se observa disminución de pulsos desde el metatarso izquierdo en adelante. Debido a lo anterior se decide iniciar Iloprost, de momento sin reacciones adversas .

 

5.        Hematológico: Paciente cursando anemia moderada microcítica e hipocrómica con IR >3. Sin caída de Hb durante su hospitalización. Para completar estudio de anemia se solicita perfil de fierro que revela ferropenia. Por lo que se decide carga. Asimismo, paciente con EDA reciente (16/08) sin hallazgo de sangrado activo pero por alta sospecha de sangrado asociado a melena (en domicilio), se decide realizar nueva EDA donde no se observa sangrado activo pero sí múltiples lesiones de origen incierto que se biopsian revelando gastritis crónica superficial y esofagitis aguda entre otros elementos. Por otro lado, el estudio de hemólisis resulta con Coombs Directo Positivo y todo lo demás negativo. Dado todo lo anterior, se solicita evaluación por hemato, a quienes no impresionan actualmente que médula hipercaptante este jugando rol con lo descrito hasta el momento, por lo cual se descarta momentáneamente estudio medular. De momento, por Coombs (+) y resto de estudio de hemólisis negativo se solicita PCR mycoplasma, VEB, PCR parvovirus, todo negativo y PCR JAK2 pendiente. Viscosimetría, normal. .

 

6.        Dermato: Paciente con lesión ulcerada de 5to ortejo del pie izquierdo, por lo que s solicita evaluación por dermato para posible biopsia de lesión. Especialidad decide no biopsiar lesión pero en caso de aparición de lesiones más proximales, avisar a residencia. Sin otras causas identificadas, según lo descrito más arriba, calcifilaxis impresoina muy poco probable, y con riesgos de realización de biopsia, por lo que se difiere de momento.

 

 

 

Al ingreso paciente en buenas condiciones generales,

 

En sedente bordecama a la evaluacion Afebril, refiere dolor escaso en posicion actual. Sin nauseas ni vomitos. Aleimentandose, logra deambular. Sin oxigeno suplementario

 

 

 

Al examen físico

 

CSV Tº 36.5 FC 94lpm PA 148/96 SatO2 94% FiO2 0.21

 

Vigil, orientado en espacio y tiempo, atento

 

Obesidad generalizada, sin aumentos de volumen cervical. Con mucosas indemnes, rosadas

 

Yugulares planas a 45º

 

Torax simetrico, con expansion adecuada, sin uso de musculatura accesoria

 

MP (+) simétrico bilateral, sin otros ruidos agregados

 

Cardiaco RR2t se ausculta soplo sistólico II/VI en foco aórtico accesorio, sin irradiación sin frémito.

 

Abdomen blando, depresible, no doloroso.

 

EEII con edema ++ bilateral hasta rodillas con leve descamación en región talar a derecha. Destaca 5to ortejo izquierdo con coloración violácea, disminución de la sensibilidad y dolor a palpación superficial. Hommans (-) Pulsos pedios (+) bilaterales.

 

 

 

DIAGNÓSTICOS ACTUALES

 

1. Isquemia acral aditiva aguda con anemia

 

Obs SAAF anticuerpo anticoagulante lúpico (+) vs Mieloproliferativa (PCR JAK2 (p))

 

2. Sindrome edematoso en estudio

 

3. Candidiasis Esofágica

 

4. Anemia moderada microcítica hipocrómica ferropénica cargada

 

5. Antecedentes: ERGE, Esofagitis erosiva severa grado C de LA, Hernia Hiatal, Pangastropatía eritematosa leve, Duodenitis erosiva leve, TBQ activo, anemia moderada normocítica normocrómica

 

 

 

PLANES POR PROBLEMAS ACTUALES

 

1.- Isquemia acral: Paciente con inicio reciente de dolor y cambios locales de coloración de 5to ortejo izquierdo con múltiples estudio en ambulatorio y en hospitalización de última semana que no ha dado con diagnóstico etiológico, sumado a fenomenos similares en extremidad superior. Impresiona por características del dolor de patrón vascular, más probablemente arterial, sin embargo se ha descartado razonablemente vasculitis infecciosa por endocarditis, con estudio reumatologico ampliado donde destaca anticoagulante lúpico (+) y resto de estudio SAAF (-). En paralelo, niega consumo de drogas (minero con exámenes frecuentes en trabajo), niega conductas sexuales de riesgo, solo destaca consumo de tabaco en bajos volúmenes. Sin medicamentos sospechosos y con estudio de trombosis venosa aparentemente negativo. Sin intervenciones endovasculares recientes y sin eosinofilia en hemograma que haga sospechar fenómenos embólicos. Pendiente rescatar estudio de JAK2 que podría ser en contexto de mieloproliferación. De momento, se mantiene tratamiento anticoagulante con HBPM y valorar evaluación por hematología.

 

2.- Síndrome Edematoso: llama la atención que en temporalidad del cuadro, edema ocurre posterior a toma de TC con contraste, con función renal conservada (crea 0.85). Sin patología cardiaca aparentemente dado 2 ecocardiogramas TT y TE que descartan, en paralelo sin ascitis, orinando espontáneo, queda la duda de potencial rol paraneoplásico en cuadro actual. Se solicitan exámenes de control para descartar hipoalbuminemia, perfil hepático, proBNP y orina completa + IPC para evaluar componente renal.

 

3. Anemia: Anemia descrita como microcítica hipocrómica con déficit de fierro ya cargada, al respecto con IR aparentemente regenerativo. Se solicita nuevo hemograma por hematología + índice reticulocitario en este centro y control según resultados.

 

4. Analgesia: Con dolor de extremidades que impresiona manejable y controlado de características vasculares. Con esquema actual, al respecto se mantiene con morfina por horario. Ajustar según evolución

Dr. Ignacio Sánchez.

Concepción. Chile.

Opinión: Lamentablemente no contamos con imágenes de la mano, en la región de la supuesta isquemia en 2do 4to y 5to dedo de mano derecha, dado que me llama la atención, que a pesar que fueron interpretadas como isquémicas, las lesiones son ¡INDOLORAS!, eso es llamativo al menos para isquemia, especialmente en un paciente joven con la cognición y su capacidad de comunicación intactas. “Una imagen vale más que mil palabras”, es un aforismo que aplica perfectamente en medicina y en este caso en particular. Aun así, interpretaría las lesiones descriptas como isquémicas porque así fue la interpretación de los médicos que asistieron al paciente, los cuales tienen infinitas ventajas a la hora de emitir opinión. 

Se trata de un paciente masculino de 44 años que consulta por cuadro de isquemia acral, caracterizada por dolor en dedos de pies y manos, que evolucionan a cambio de coloración, frialdad local y parestesias. Es de destacar que el paciente no tiene antecedentes de factores de riesgo significativos de enfermedad cardiovascular, más específicamente de enfermedad arterial degenerativa. Frente a este cuadro dramático, no solo por el dolor de gran intensidad, sino por la presunción que el paciente esté cursando fenómenos isquémicos acrales que puedan evolucionar a la necrosis y gangrena, con o sin afectación de otros sistemas, el clínico recurre a una historia clínica completa que permita saber qué está ocurriendo, qué mecanismos están involucrados en la isquemia, y en el mejor de los casos, inferir la etiología del proceso.

¿Por qué puede producirse una isquemia brusca en acros, en un paciente joven, sin antecedentes personales, ni familiares significativos? No voy a enumerar las causas de isquemia acral porque la lista es amplia, pero sí, tratar de imaginar los mecanismos fisiopatológicos involucrados en ella. Uno se imagina frente a esta situación, que los mecanismos pueden ser HEMODINÁMICOS (generalmente esto se da en pacientes hipotensos, que cursan un cuadro de shock (no es el caso de este paciente), ENFERMEDADES DE LAS ARTERIAS (enfermedad arterial degenerativa, vasculitis, tromboangeítis obliterante), VASOESPASMO O VASOCONSTRICCIÓN SOSTENIDA, como se puede ver en síndrome de Raynaud secundario severo o pacientes que han recibido altas dosis de vasopresores generalmente por shock y en ámbitos de UTI, uso de algunas drogas recreacionales como cocaína y anfetaminas etc),  OBSTRUCCIÓN DE LA LUZ DE LOS VASOS POR MECANISMOS TROMBÓTICOS locales (es el caso de los estados protrombóticos como trombofilias, síndromes mieloproliferativos, hemoglobinuria paroxística nocturna etc), OBSTRUCCIÓN POR GRUMOS DE GLÓBULOS ROJOS o “clumps”, como se ve en síndrome de crioaglutininas en títulos altos de las mismas, o por HIPERVISCOSIDAD como se ve en crioglobulinemias,  o el grupo grande de los FENÓMENOS EMBÓLICOS, con la presencia de émbolos que provienen otras regiones como el corazón (por ejemplo en fibrilación auricular, vegetaciones en el contexto de endocarditis infecciosas o maránticas, trombos murales secundarios a miocardiopatías dilatadas, tumores cardíacos, clásicamente el mixoma auricular, comunicaciones o shunts de derecha a izquierda con embolias paradojales desde el territorio venoso etcétera), o de los grandes vasos especialmente del arco aórtico. Por lo tanto, es muy importante además del interrogatorio de estos pacientes, un prolijo examen físico. En el mismo lo primero que uno busca en pacientes con isquemias distales, es CÓMO ESTÁN LOS PULSOS PERIFÉRICOS. La ausencia de pulsos en un paciente joven, hace pensar por ejemplo en TROMBOANGEITIS OBLITERANTE, o ENFERMEDAD DE TAKAYASU. Es importante la maniobra o test de Allen para ver cómo está la suplencia vascular en la vasculatura palmar (suplencia del arco palmar), la cual está alterada clásicamente en la ENFERMEDAD DE BUERGER. Este paciente no es un gran fumador lo cual aleja la posibilidad de este diagnóstico, aunque no lo descarta completamente. No está descripto en la historia de este paciente, cómo estaban los pulsos de los miembros superiores (sí tenía pulsos pedios positivos). También es importante saber cómo estaba el resto de la piel del paciente, si había livedo reticularis, o livedo racemosa, sugestivas de vasculitis, ateroembolismo, etcétera. Es importante saber si existen organomegalias, o adenopatías. Una hepatomegalia o una esplenomegalia puede sugerir una enfermedad sistémica, un síndrome mieloproliferativo etcétera.

Éste paciente concretamente presenta una ANEMIA HIPERREGENERATIVA DE DOBLE MECANISMO, FERROPÉNICA Y HEMOLÍTICA COOMBS POSITIVA. Lamentablemente no contamos con un hemograma para saber cómo están las otras dos series. La reacción de Coombs positiva define la anemia hemolítica autoinmune, y por lo tanto amerita seguir estudiando este punto, ver si se trata de anemia hemolítica autoinmune aislada o se da en el contexto de otra enfermedad como una colagenopaía, por ejemplo LES en un paciente con probable SAF (anticoagulante lúpico positivo), saber si en su mecanismo está involucrada la IgG, o el complemento, así como establecer el rango térmico de la positividad de la reacción. 

El test de anticoagulante lúpico positivo, en este paciente, aunque el resto de los anticuerpos para SAF son negativos, y aunque no estén medidos los títulos de la positividad, cobran creo yo, gran valor dado que el paciente tiene isquemia en curso. Yo solicitaría un test de anticuerpos antinucleares (ANA), por la posibilidad de que exista de base alguna colagenopatía, especialmente LES, habida cuenta del anticoagulante lúpico  y el test de Cooombs directo positivos.

No sé por qué se insiste en este paciente con la probabilidad diagnóstica de síndrome mieloproliferativo. El paciente no presenta esplenomegalia ni hepatomegalia, y no tenemos constancia de que exista leucocitosis o trombocitosis en el extendido de sangre periférica que hagan plausible esa hipótesis diagnóstica.

En definitiva, yo solicitaría una rutina de laboratorio con hemograma, eritrosedimentación, PCR cuantitativa, proteinograma electroforético, función renal y hepática (que no consta en la historia), HBs Ag (por la posibilidad de PAN cutánea), solicitaría ANA, determinaría el mecanismo de positividad de la reacción de Coombs directa (si es por IgG o complemento).  Si los ANA fuesen positivos, y de acuerdo a los títulos y al patrón de inmunofluorescencia, solicitaría, los diferentes anticuerpos. Una angio-RMN de grandes vasos de cuello y miembros superiores o eventualmente una angiografía por catéter, para descartar  enfermedad de Takayasu y tromboangeítis obliterante (para esta última es preferible usar la angiografía convencional con catéter). Consideraría aun la realización de un PET/TC por la posibilidad de vasculitis de grandes vasos (Takayasu-ACG), buscando puntos calientes en el estudio a lo largo de los grandes vasos.

Lamentablemente no hay lesiones en piel que ameriten biopsiar en busca de vasculitis como púrpura palpable, nódulos subcutáneos, livedo racemosa. Sin embargo, se podría intentar una biopsia profunda (hasta la hipodermis), en busca de fenómenos vasculíticos, en la zona cercana a los dedos isquémicos.  La zona adyacente a la lesión ulcerada de 5to del pie izquierdo podría ser un buen sitio para la biopsia.

 

 

 

Varón de 55 años con insuficiencia respiratoria hipoxémica 17 días después de trasplante de células madre hematopoyéticas.

En este ejercicio clínico se presenta un caso que es discutido por un médico internista al que se le van proporcionando datos de la historia clínica en forma secuencial, y este analiza el cuadro a la luz de los nuevos elementos, de una manera análoga al proceso diagnóstico en la práctica real de la medicina

 

 

Historia:

Un hombre de 55 años con leucemia mieloide aguda comenzó a tener dificultad para respirar, tos con esputo teñido de sangre e hipoxemia 17 días después de recibir un alotrasplante mieloablativo de células madre de un donante haploidéntico. Su régimen preparativo incluyó fludarabina e irradiación corporal total, y recibió ciclofosfamida después del trasplante. El día que aparecieron sus síntomas, 17 días después del trasplante, también inició tratamiento con oxígeno suplementario a través de una cánula nasal a razón de 4 litros por minuto. Nunca había fumado y no tenía antecedentes de enfermedades cardíacas o pulmonares; su historial médico se destacaba únicamente por enfermedad por reflujo gastroesofágico e hiperlipidemia. Había estado hospitalizado desde el trasplante.

 

Ponente

La constelación de disnea, tos e hipoxemia sugiere la posibilidad de una complicación pulmonar después del trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH). El diagnóstico diferencial es amplio en este paciente inmunocomprometido. La lista de consideraciones diagnósticas incluye causas infecciosas y no infecciosas y puede reducirse considerando el tipo de TCMH (alogénico o autólogo), la intensidad de la quimioterapia condicionante y el momento relativo al trasplante.

 

Tradicionalmente, las complicaciones pulmonares del TCMH se clasifican temporalmente sobre la base de la reconstitución del sistema inmunológico en pre-prendimiento (pre engraftment) (que ocurren días o semanas después del trasplante), post-prendimiento temprano (early engraftment) (semanas a meses después del trasplante) y post trasplante tardío (post-transplantation) (meses a años después del trasplante). ). En el día 17 posterior al trasplante, lo más probable es que este paciente se encuentre en el período de prendimiento (engraftment), cuando las células del donante comienzan a producir células sanguíneas normales. Antes del injerto, se produce neutropenia, lo que aumenta el riesgo de infección por bacterias u hongos angioinvasivos, particularmente en pacientes que tienen neutropenia prolongada antes del TCMH. Debido a que este paciente se sometió a un TCMH alogénico en lugar de un TCMH autólogo, tiene un riesgo aún mayor de sufrir este tipo de infecciones debido al nivel de inmunosupresión necesario para prevenir el rechazo del trasplante y la enfermedad de injerto contra huésped. Aunque no se menciona fiebre, los síntomas y signos clásicos de infección pueden no estar presentes, dado su estado inmunocomprometido.

 

Las posibles causas no infecciosas de su presentación incluyen efectos tóxicos pulmonares asociados con el uso de quimioterapia (en particular ciclofosfamida), aspiración, edema pulmonar, complicaciones de la transfusión y síndrome de neumonía idiopática. El síndrome de neumonía idiopática se caracteriza por lesión alveolar generalizada en ausencia de infección identificable, disfunción cardíaca, insuficiencia renal y sobrecarga de líquidos.

 

La consulta temprana de un neumólogo es esencial porque a menudo está indicada la broncoscopia. Sin embargo, la ventana para una broncoscopia segura puede ser estrecha; Muchas de estas afecciones pueden progresar rápidamente hasta provocar insuficiencia respiratoria hipoxémica.

 

 

Evolución

El curso hospitalario postrasplante del paciente se caracterizó por fiebre (temperatura oral máxima 38,5°C), mucositis y dolor abdominal sin vómitos en contexto de neutropenia al día 14 postrasplante. En ese momento los hemocultivos fueron negativos, El análisis de orina no fue notable y la tomografía computarizada (TC) del abdomen y la pelvis reveló colitis. Una prueba de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) en suero reveló un nivel elevado de ADN del citomegalovirus (CMV) (2500 UI por mililitro). El paciente fue tratado con cefepima, metronidazol y foscarnet intravenosos según protocolo hospitalario; Se evitó el tratamiento con ganciclovir, dada su asociación con fracaso del injerto. Otros medicamentos incluyeron un inhibidor de la bomba de protones, ursodiol, micofenolato de mofetilo, tacrolimus y el uso profiláctico de posaconazol.

 

El día antes de que se desarrollara la hipoxemia, recibió 1 unidad de concentrado de glóbulos rojos después de que su nivel de hemoglobina había disminuido de 7,5 a 6,3 g por decilitro (rango normal, 13,0 a 17,7), y recibió plaquetas para la trombocitopenia (recuento de plaquetas, 15.000 por decilitro). milímetro; rango normal, 150.000 a 450.000). Posteriormente aumentaron tanto el nivel de hemoglobina como el recuento de plaquetas. Su recuento de glóbulos blancos era de 500 por milímetro cúbico (que había aumentado desde un recuento de 100 por milímetro cúbico que se había medido el día anterior); El 90% de los glóbulos blancos eran neutrófilos.

 

En el momento en que el paciente inició tratamiento con oxígeno suplementario su frecuencia cardíaca y presión arterial eran normales. El nivel de creatinina sérica también era normal, pero su balance de líquidos era positivo y había aumentado en 11,6 litros desde el ingreso.

 

 

Ponente

La historia adicional confirma que este paciente tiene una neutropenia grave; ya tiene complicaciones asociadas, incluida tiflitis (también conocida como enterocolitis neutropénica). La tiflitis puede causar fiebre, al igual que los antibióticos utilizados para tratarla, pero esta condición no explicaría la nueva tos y la hipoxemia.

 

A pesar de la administración de agentes antimicrobianos de amplio espectro, la infección sigue siendo la principal preocupación en este paciente inmunocomprometido. Una historia completa, junto con una revisión de los resultados de sus cultivos previos y las estrategias profilácticas utilizadas, pueden ayudar a determinar su riesgo de infecciones inusuales o resistencia a los antimicrobianos, y se debe considerar ampliar el uso de antibióticos. Un antecedente de vómitos asociado con tiflitis y mucositis aumentaría la preocupación por la aspiración, pero este paciente no tiene antecedentes de vómitos. La detección de viremia por CMV sugiere la posibilidad de neumonía por CMV, aunque esta afección suele ocurrir más adelante en el curso clínico, después del injerto. Además, en este paciente ya se ha iniciado (apropiadamente) una terapia dirigida al CMV.

 

Aunque la infección es la causa más probable de la nueva tos e hipoxemia de este paciente, también son posibles complicaciones pulmonares no infecciosas del TCMH. Dado su balance positivo de líquidos, es probable que haya una sobrecarga de volumen y se debe considerar la diuresis. El desarrollo de hipoxemia después de recibir transfusiones de concentrados de glóbulos rojos y plaquetas sugiere la posibilidad de sobrecarga cardíaca asociada a la transfusión o lesión pulmonar aguda relacionada con la transfusión. Estas reacciones suelen ocurrir durante o dentro de las 6 horas posteriores a la transfusión, pero es posible que se produzcan reacciones tardías. Las necesidades de transfusión de este paciente también pueden indicar microangiopatía trombótica asociada al trasplante, en la que la lesión endotelial y la activación del complemento provocan formación de trombos, hemólisis y disfunción orgánica y rara vez provocan hipertensión pulmonar o hemorragia alveolar.

 

El aumento del recuento de neutrófilos del paciente puede indicar un engraftment. El síndrome de dificultad respiratoria periinjerto, un subtipo de síndrome de neumonía idiopática, generalmente ocurre dentro de los cinco días posteriores al injerto y se caracteriza por fiebre, edema pulmonar no cardiogénico y, a veces, erupción cutánea. La anemia y el esputo teñido de sangre pueden sugerir otro subtipo de síndrome de neumonía idiopática, la hemorragia alveolar difusa, que se caracteriza por sangrado en los espacios alveolares. El diagnóstico de hemorragia alveolar requiere broncoscopia con lavado broncoalveolar seriado (BAL) para diferenciar el sangrado alveolar verdadero del sangrado más proximal en las vías respiratorias o la nasofaringe, que es común en el contexto de trombocitopenia.

 

Varias causas potenciales de la presentación de este paciente ponen en peligro la vida y tienen manifestaciones clínicas similares, pero requieren tratamientos muy diferentes. Se necesitan con urgencia más pruebas de diagnóstico.

 

 

Evolución

Se consultó al equipo de enfermedades infecciosas y se realizaron pruebas adicionales. Un panel viral respiratorio nasofaríngeo, pruebas de antígeno sérico de 1,3-β- d -glucano y galactomanano en suero, pruebas de PCR para ADN de herpesvirus humanos 6 y 8 y una prueba de IgG de strongyloides fueron todas negativas. El nivel sérico de lactato deshidrogenasa fue de 177 U por litro (rango normal, 125 a 243). El cultivo bacteriano de una muestra de esputo expectorado fue insuficiente para el análisis y la prueba de un hisopo nasofaríngeo obtenido al ingreso había sido negativo para Staphylococcus aureus resistente a meticilina . Estaba recibiendo tratamiento profiláctico con posaconazol desde su trasplante.

 

La TC de tórax, realizada sin la administración de material de contraste intravenoso, reveló consolidaciones confluentes perihiliares bilaterales difusas y opacidades en vidrio esmerilado, que se habían desarrollado durante los 4 días posteriores a la TC de tórax anterior del paciente. El paciente también tenía un nuevo engrosamiento del tabique interlobulillar y pequeños derrames pleurales bilaterales ( Figura 1 ). Un ecocardiograma transtorácico mostró función biventricular normal, válvulas normales y una presión sistólica estimada normal de la arteria pulmonar.

 

En ese momento, se cambió el tratamiento con cefepima a tratamiento empírico con meropenem para cubrir una posible infección bacteriana productora de betalactamasas de espectro extendido. Se suspendió el tratamiento con metronidazol y se continuó el tratamiento con foscarnet.

 

Figura 1. Estudios de imágenes de tórax en los días 14 y 18 posteriores al trasplante.

El panel A muestra una radiografía de tórax e imágenes de TC axial (obtenidas sin la administración de material de contraste intravenoso) del día 14 posterior al trasplante. El panel B muestra imágenes de ubicaciones anatómicamente similares 4 días después, el día 18 posterior al trasplante. Las líneas discontinuas en El panel A indica los niveles aproximados a los que se obtuvieron las imágenes de TC.

 

 

Ponente

La presencia de opacidades difusas en vidrio esmerilado y consolidación en una distribución predominantemente central, engrosamiento del tabique interlobulillar y pequeños derrames bilaterales ayudan a estrechar el diagnóstico diferencial. Entre las posibles causas infecciosas de la presentación de este paciente, la apariencia radiológica favorece la neumonía viral, la neumonía bacteriana atípica y la neumonía por pneumocystis. Parece poco probable que se desarrolle neumonía por CMV 17 días después del trasplante en un paciente tratado con foscarnet. El nivel normal de lactato deshidrogenasa sérica y el nivel negativo de antígeno 1,3-β- d-glucan,  hace poco probable el diagnóstico de neumonía por Pneumocystis. La distribución difusa de las opacidades en vidrio esmerilado hace que las infecciones bacterianas y fúngicas angioinvasivas típicas sean poco probables porque estas infecciones tienden a manifestarse con consolidaciones focales o multifocales u opacidades nodulares. El tratamiento profiláctico con posaconazol hace que la aspergilosis invasiva sea poco probable.

 

Estoy cada vez más preocupado por una causa no infecciosa de la presentación de este paciente. La distribución perihiliar de las opacidades en vidrio esmerilado, el engrosamiento liso del tabique interlobulillar y los derrames pleurales bilaterales son compatibles con edema pulmonar en el contexto de una sobrecarga de líquido conocida. Una marcada disminución de la hipoxemia después de someterse a diuresis apoyaría la sobrecarga de líquidos como causa de la insuficiencia respiratoria. Sin embargo, incluso si hay sobrecarga de líquidos, esto no explicaría la fiebre del paciente. El síndrome de dificultad respiratoria periinjerto y la hemorragia alveolar difusa podrían explicar la hipoxemia, la fiebre y los hallazgos radiológicos, excepto que no se esperaría que los derrames pleurales (que pueden ocurrir con el síndrome de dificultad respiratoria periinjerto), se desarrollaran solo con hemorragia alveolar. También es posible que los hallazgos del parénquima pulmonar y los derrames pleurales reflejen procesos separados que ocurren simultáneamente. La microangiopatía trombótica asociada al trasplante se descarta esencialmente basándose en el nivel normal de lactato deshidrogenasa.

 

La broncoscopia con BAL está justificada de inmediato en este paciente inmunodeprimido con insuficiencia respiratoria hipoxémica de rápida progresión e infiltrados pulmonares difusos. Dada la posibilidad de hemorragia alveolar difusa, se debe realizar un BAL en serie para buscar un retorno sanguinolento progresivo.

 

 

Evolución

A pesar del tratamiento con diuresis (con un balance de líquidos negativo neto de 4,8 litros durante un período de 24 horas), la hipoxemia del paciente empeoró, lo que motivó el traslado a la unidad de cuidados intensivos y el inicio de un suplemento de oxígeno al 100% administrado a través de una cánula nasal de alto flujo en un caudal de 20 litros por minuto.

 

Se inició tratamiento empírico con metilprednisolona a dosis de 1 g diario por síndrome de presunta neumonía idiopática. El equipo de cuidados críticos discutió los riesgos y beneficios de la broncoscopia con el paciente y su familia, incluida la seguridad de realizar el procedimiento en el contexto de crecientes necesidades de oxígeno.

 

 

Ponente

Las preguntas sobre la seguridad de la broncoscopia son apropiadas, dado que la broncoscopia con sedación se asocia con hipoxemia e hipoventilación. Sin embargo, se necesita más información para guiar el tratamiento de este paciente, cuya condición está empeorando progresivamente a pesar de una cobertura antimicrobiana apropiadamente amplia y una diuresis efectiva. La broncoscopia es la prueba estándar para muchas de las infecciones que se han considerado en este paciente, y descartar la infección en este caso sería diagnóstico de síndrome de neumonía idiopática. Dada su trayectoria clínica y grado de hipoxemia, recomendaría la intubación para permitir la broncoscopia en este contexto.

 

 

Evolución

La tráquea del paciente fue intubada para permitir una broncoscopia diagnóstica con BAL seriado. En la inspección visual, las vías respiratorias parecían normales. El examen del líquido BAL reveló un mayor porcentaje de neutrófilos (34%; valor normal en no fumadores sanos, <3%) sin linfocitosis (linfocitos, 4%; valor normal, <15%) o eosinofilia (eosinófilos, 0%; valor normal , <1%). En el BAL en serie, el recuento de glóbulos rojos aumentó de 36.500 por milímetro cúbico en la primera muestra a 141.250 por milímetro cúbico en la cuarta muestra. La tinción de Gram del líquido BAL no mostró leucocitos ni organismos, y una preparación de hidróxido de potasio no mostró elementos fúngicos. Un panel viral respiratorio múltiple fue negativo para virus influenza, virus respiratorio sincitial, herpesvirus humano 6, metapneumovirus humano, adenovirus y rinovirus. La tinción para bacilos acidorresistentes y neumocistis fue negativa. Los cultivos de bacterias y hongos fueron negativos. El nivel de ADN de CMV en el líquido BAL fue de 1464 UI por mililitro.

 

 

Ponente

BAL no muestra evidencia de infección bacteriana o micótica y la tinción de pneumocystis es negativa. Las pruebas virales también son negativas, excepto las de ADN de CMV. La presencia de ADN de CMV en el líquido del BAL no distingue entre diseminación viral y enfermedad invasiva de tejidos, y la neumonía por CMV sigue siendo un diagnóstico poco probable tan pronto después del trasplante en un paciente cuya condición ha seguido empeorando a pesar del tratamiento con foscarnet.

 

El retorno progresivamente sanguinolento en el BAL seriado confirma el diagnóstico de hemorragia alveolar difusa. La hemorragia alveolar difusa es una complicación pulmonar temprana poco común del TCMH que a menudo coincide con la recuperación de la médula y puede ser un componente del síndrome de dificultad respiratoria periinjerto. La terapia con glucocorticoides sistémicos, que se inició en este paciente, a menudo se usa para tratar pacientes como este con insuficiencia respiratoria grave después de un TCMH cuando no hay evidencia de infección o sobrecarga de volumen no tratada, y tiende a ser más útil en aquellos que tienen hemorragia alveolar en el contexto del síndrome de dificultad respiratoria periinjerto.

 

 

Evolución

Dadas las pruebas negativas para causas infecciosas, la falta de mejoría en la condición del paciente después de que se sometió a la diuresis y el momento de la insuficiencia respiratoria coincidente con el injerto de neutrófilos, se realizó un diagnóstico de síndrome de dificultad respiratoria periinjerto. Su condición mejoró rápidamente después del inicio de la terapia con glucocorticoides ( Figura 2), y se realizó la extubación después de 2 días. La administración de oxígeno suplementario se suspendió 2 días después. Un año después, estaba en remisión completa de la leucemia mieloide aguda y su trasplante quedó implantado de forma duradera, con un 100% de quimerismo del donante y sin evidencia de enfermedad en la citometría de flujo.

 

Figura 2. TC de tórax después del inicio del tratamiento.

Las imágenes axiales de TC (obtenidas sin la administración de material de contraste) de 3 semanas después del inicio del tratamiento con glucocorticoides muestran una resolución casi completa de las opacidades en vidrio esmerilado y de consolidación.

 

 

 

Comentario

En este caso, un paciente con leucemia mieloide aguda comenzó a tener insuficiencia respiratoria hipoxémica rápidamente progresiva con infiltrados pulmonares difusos 2,5 semanas después de someterse a un TCMH, en el momento en que su recuento de neutrófilos periféricos comenzaba a recuperarse. Una evaluación exhaustiva de infección, incluida la broncoscopia, fue negativa. Se consideró sobrecarga de volumen, pero su estado empeoró a pesar del uso de diuréticos eficaces. Su condición comenzó a mejorar, y mejoró rápidamente, solo después del inicio de la terapia con altas dosis de glucocorticoides. Juntos, estos factores apoyaron un diagnóstico final de síndrome de dificultad respiratoria periinjerto, un subtipo de síndrome de neumonía idiopática.

 

Aproximadamente 15 000 pacientes se someten a un TCMH anualmente en los Estados Unidos, y los receptores de trasplantes se encuentran cada vez más en entornos académicos y comunitarios. 1 Se estima que el 30% de los receptores de TCMH tienen complicaciones pulmonares en el año posterior al trasplante, y éstas se asocian con una morbilidad y mortalidad sustanciales. 2 En estudios de autopsias que involucraron a receptores de TCMH, se identificaron complicaciones pulmonares en entre el 80 y el 89% de los difuntos y estuvieron implicadas en entre el 52 y el 74% de las muertes. 3,4 Las infecciones representan aproximadamente la mitad de dichas complicaciones, 2 y los receptores de trasplantes alogénicos y regímenes de acondicionamiento mieloablativo tienen el mayor riesgo. 5,6

 

Al igual que con otros pacientes inmunocomprometidos, el diagnóstico diferencial de insuficiencia respiratoria hipoxémica y fiebre en receptores de TCMH es amplio. Sin embargo, debido a que las complicaciones pulmonares del TCMH ocurren de una manera algo predecible, mediada por la ablación y la reconstitución posterior del sistema inmunológico, es importante considerar el momento de la complicación en relación con el trasplante para ayudar a limitar el diagnóstico diferencial. 7

 

Las complicaciones pulmonares más tempranas (las que ocurren antes del injerto de neutrófilos) suelen ser infecciones, pero también deben considerarse la sobrecarga de volumen, la aspiración y las reacciones relacionadas con la transfusión. Después del injerto (2 a 3 semanas después del trasplante), los recuentos de neutrófilos y linfocitos se recuperan, lo que proporciona cierta protección contra las infecciones. Durante el período inicial posterior al injerto (3 a 12 semanas después del trasplante), el síndrome de dificultad respiratoria periinjerto y otras formas de síndrome de neumonía idiopática merecen especial consideración. Durante el período posterior al trasplante (≥4 meses después del trasplante), se deben considerar complicaciones pulmonares como bronquiolitis obliterante (una forma de enfermedad de injerto contra huésped crónica) e infecciones relacionadas con la inmunosupresión de mantenimiento.

 

El paciente aquí descrito tenía lesión alveolar generalizada sin infección identificable, enfermedad cardíaca o enfermedad renal y, a pesar de los hallazgos radiológicos de posible sobrecarga de volumen, su condición no mejoró después de la diuresis. Por tanto, cumplía los criterios del síndrome de neumonía idiopática ( tabla 1 ), un diagnóstico de exclusión compuesto por varios subtipos que se diferencian por los hallazgos clínicos. 8 En este caso, el momento de la insuficiencia respiratoria coincidente con el injerto de neutrófilos respalda el diagnóstico de síndrome de dificultad respiratoria periinjerto. A diferencia de los criterios más antiguos, que requerían la presencia de una erupción para este diagnóstico, los criterios más nuevos también tienen en cuenta la posibilidad de fiebre e hipoxemia aisladas. 12La hemorragia alveolar, que se identificó en el BAL de este paciente, se asocia frecuentemente con este síndrome. 3,4

 

Tabla 1. Criterios principales para el síndrome de neumonía idiopática.

 

Aunque inicialmente se pensó que el síndrome de neumonía idiopática ocurría en hasta 15% de los receptores de TCMH, estimaciones más recientes en la era de la quimioterapia de intensidad reducida y no mieloablativa sugieren una incidencia inferior a 5%. 13,14 Entre estos pacientes, aproximadamente un tercio tiene síndrome de dificultad respiratoria periinjerto. 8 Los factores de riesgo para el síndrome de neumonía idiopática incluyen el uso de acondicionamiento mieloablativo con irradiación corporal total, una edad mayor de 40 años, el sexo femenino, el uso de ciclofosfamida o factores estimulantes de colonias de granulocitos y leucemia aguda subyacente o síndrome mielodisplásico. 8,15El síndrome de dificultad respiratoria periinjerto es más común entre los receptores de TCMH autólogo, los que reciben transfusiones de plaquetas y los que tienen un injerto de neutrófilos más temprano. 6,9

 

Los pacientes con síndrome de neumonía idiopática suelen recibir ventilación mecánica invasiva por insuficiencia respiratoria. Las estrategias de manejo del ventilador para estos pacientes se extrapolan del enfoque de atención a los pacientes con síndrome de dificultad respiratoria aguda. Más allá de la atención de apoyo, los pacientes con síndrome de dificultad respiratoria periinjerto se tratan con glucocorticoides sobre la base del presunto proceso fisiopatológico de proliferación y desgranulación de neutrófilos que conduce a fuga capilar y edema pulmonar no hidrostático. 6 Las series de casos respaldan una respuesta rápida a esta terapia; en una serie, 10 de 11 pacientes tuvieron una respuesta dentro de las 24 horas posteriores al inicio del tratamiento con glucocorticoides. 10

 

En otros subtipos de síndrome de neumonía idiopática, los modelos animales sugieren funciones etiológicas para las células T y los monocitos del donante, incluida su posible asociación con lesión celular por estrés oxidativo, pérdida de surfactante pulmonar y aumento de mediadores inflamatorios, en particular el factor de necrosis tumoral α. 8 La respuesta a los glucocorticoides en pacientes con estas otras formas de síndrome de neumonía idiopática es variable. 8 Los inhibidores del factor de necrosis tumoral α se han estudiado como terapia complementaria a los glucocorticoides en pacientes con síndrome de neumonía idiopática, pero el beneficio de dicha terapia sigue siendo incierto. 8

 

Las complicaciones pulmonares después del TCMH son comunes, pueden progresar rápidamente y se asocian con una morbilidad y mortalidad sustanciales. Lograr certeza diagnóstica en esta población inmunocomprometida puede resultar difícil, dada la amplia gama de posibilidades diagnósticas que pueden manifestarse de manera similar. Además, la posibilidad de que se produzca una enfermedad grave a menudo requiere un tratamiento empírico de una o varias afecciones que se cree que son los diagnósticos más probables. Un enfoque organizado de las complicaciones pulmonares del TCMH, basado en la comprensión de los déficits inmunitarios después del trasplante, permite priorizar las posibilidades de diagnóstico y el inicio rápido del tratamiento adecuado.

 

 

Traducción de:

It’s All in the Timing

Alexander J. Beagle, M.D., Bernie Y. Sunwoo, M.B., B.S., Rebecca L. Olin, M.D., Brian S. Schwartz, M.D., and Brian L. Block, M.D.

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMcps2307176?query=featured_home

 

 

1. D’Souza A, Fretham C, Lee SJ, et al.

Current use of and trends in hematopoietic

cell transplantation in the United

States. Biol Blood Marrow Transplant

2020; 26(8): e177-e182.

2. Afessa B, Abdulai RM, Kremers WK,

Hogan WJ, Litzow MR, Peters SG. Risk

factors and outcome of pulmonary complications

after autologous hematopoietic

stem cell transplant. Chest 2012; 141: 442-

50.

3. Roychowdhury M, Pambuccian SE,

Aslan DL, et al. Pulmonary complications

after bone marrow transplantation: an

autopsy study from a large transplantation

center. Arch Pathol Lab Med 2005;

129: 366-71.

4. Sharma S, Nadrous HF, Peters SG, et

al. Pulmonary complications in adult

blood and marrow transplant recipients:

autopsy findings. Chest 2005; 128: 1385-92.

5. Diab KJ, Yu Z, Wood KL, et al. Comparison

of pulmonary complications after

nonmyeloablative and conventional allogeneic

hematopoietic cell transplant. Biol

Blood Marrow Transplant 2012; 18: 1827-34.

6. Haider S, Durairajan N, Soubani AO.

Noninfectious pulmonary complications

of haematopoietic stem cell transplantation.

Eur Respir Rev 2020; 29: 1-18.

7. Chi AK, Soubani AO, White AC, Miller

KB. An update on pulmonary complications

of hematopoietic stem cell transplantation.

Chest 2013; 144: 1913-22.

8. Panoskaltsis-Mortari A, Griese M,

Madtes DK, et al. An official American

Thoracic Society research statement: noninfectious

lung injury after hematopoietic

stem cell transplantation: idiopathic

pneumonia syndrome. Am J Respir Crit

Care Med 2011; 183: 1262-79.

9. Wieruszewski PM, May HP, Peters SG,

et al. Characteristics and outcome of

periengraftment respiratory distress syndrome

after autologous hematopoietic

cell transplant. Ann Am Thorac Soc 2021;

18: 1013-9.

10. Capizzi SA, Kumar S, Huneke NE, et

al. Peri-engraftment respiratory distress

syndrome during autologous hematopoietic

stem cell transplantation. Bone Marrow

Transplant 2001; 27: 1299-303.

11. Spitzer TR. Engraftment syndrome

following hematopoietic stem cell transplantation.

Bone Marrow Transplant 2001;

27: 893-8.

12. Cornell RF, Hari P, Drobyski WR. Engraftment

syndrome after autologous

stem cell transplantation: an update unifying

the definition and management approach.

Biol Blood Marrow Transplant

2015; 21: 2061-8.

13. Fukuda T, Hackman RC, Guthrie KA,

et al. Risks and outcomes of idiopathic

pneumonia syndrome after nonmyeloablative

and conventional conditioning regimens

for allogeneic hematopoietic stem

cell transplantation. Blood 2003; 102:

2777-85.

14. Wenger DS, Triplette M, Crothers K,

et al. Incidence, risk factors, and outcomes

of idiopathic pneumonia syndrome

after allogeneic hematopoietic cell transplantation.

Biol Blood Marrow Transplant

2020; 26: 413-20.

15. Kotloff RM, Ahya VN, Crawford SW.

Pulmonary complications of solid organ

and hematopoietic stem cell transplantation.

Am J Respir Crit Care Med 2004; 170:

22-48.

 

Casos Clínicos: Mujer de 46 años con erupción en cuello y miembro superior derecho.

 

Buenos días Doctor! Soy médico del primer nivel de atención y quería compartir un caso con el rincón.

Se trata de una paciente de 46 años sin antecedentes de importancia que acude porque hace 6 meses, presenta lesiones en piel en brazo y cuello que inician como pequeñas pápulas,  que luego se tornan eritematosas, generándole quemazón y prurito intenso, en un inicio las trata con "mentol chino, hierbas y en ocasiones sulfadiazina de plata", cediendo dichas lesiones. Hace 3 meses presenta una nueva lesión que se aprecia en la imagen. La pregunta es:

¿Que diagnósticos presuntivos diferenciales se pueden proponer?

La última foto en el cuello, la zona hipopigmentada corresponde a la lesión que tuvo anteriormente.

 

Dr. Elvihots Yorddy Alberto Ayauja López.

Ica. Perú.

 

 

 

 

 

Opinión: En la primera imagen existe una amplia zona de eritema que rodea una zona de color violáceo que en el centro parece estar evolucionando a ampolla.

Creo que podría plantearse eritema fijo por drogas por lo que hay que realizar un exhaustivo interrogatorio sobre medicamentos que tome la paciente (anticonceptivos?). Un diferencial podría ser una dermatitis de contacto. Una pregunta muy orientadora para eritema fijo o pigmentado por drogas se me ocurre que debe ser si cada vez que le aparecen las lesiones son exactamente en el mismo sitio. No descarto que el eritema perilesional pueda deberse a mentol o alguna sustancia que se ha colocado para tratar la lesión, empeorándola. También la zona eritematosa podría ser un intertrigo, ya que está ubicada en el pliegue submamario que es zona que frecuentemente se complica con intertrigo candidiásico.  

El Eritema pigmentado fijo ( Fixed Drug)es una farmacodermia y está caracterizado por la aparición de lesiones cutáneas y/o mucosas .

Puede afectar a personas de cualquier edad, pero la mayoría de los casos se produce en adultos jóvenes, tiene una distribución mundial sin diferencias raciales.

Se manifiesta como manchas eritematosas o violáceas, redodeadas/ ovaladas bien definidas, ocasionalmente ampollosas con erosión central y de aparición fundamentalmente en mucosa oral, genital y perianal. Varios son los fármacos más asociados con esta entidad tales como los antimicrobianos principalmente el sulfametoxazol-trimetoprim, los AINE, psicofármacos, anticonceptivos orales, etc.

Es típico que en cada ocasión que se ingiera el medicamento causal las lesiones se activen o aparezcan nuevas lesiones .

Es una de las cuatro farmacodermias más frecuentes junto a la urticaria, el exantema medicamentoso y el eritema exudativo multiforme.