Presentación de Caso
Un hombre de 67 años fue evaluado en la clínica del
sueño de este hospital debido a comportamientos extraños durante el sueño,
somnolencia diurna y apnea detectada en un estudio del sueño en el hogar.
Tres años antes de la evaluación actual, la esposa
del paciente notó que el paciente tenía vocalizaciones, incluyendo hablar y
gritar, mientras dormía. También tenía movimientos de azote mientras dormía; se
cayó de la cama más de una vez y sin darse cuenta golpeó a su esposa durante
estos movimientos.
Dos años antes de la evaluación actual, la esposa notó
que el paciente tenía episodios prolongados de somnolencia diurna. Durante los
episodios, parecía quedarse dormido mientras estaba sentado y no respondía a
las sacudidas ni a las voces fuertes; varias horas más tarde, volvía a la
interacción normal sin ninguna intervención. La somnolencia diurna era intermitente
y fluctuante en severidad.
Cuatro meses antes de la evaluación actual, el
paciente se durmió mientras lavaba los platos. Esto resultó en una caída y una
fractura vertebral C1 inestable, que requirió reparación quirúrgica urgente.
Después de la reparación quirúrgica, se recetaron melatonina y trazodona para
el insomnio con los que se redujeron los movimientos anormales durante el
sueño. Sin embargo, las vocalizaciones durante el sueño, que incluían cantar,
hablar y expresar miedo e ira en el contexto de sueños perturbadores,
continuaron y fueron más prominentes en las primeras horas de la mañana.
El paciente también tenía un síndrome neurológico
motor que había comenzado antes del inicio de los síntomas del sueño,
aproximadamente 3,5 años antes de la evaluación actual. Los síntomas incluían
desequilibrio progresivo de la marcha con caídas, torpeza en las manos, voz
ronca y disfagia. Exámenes neurológicos seriados, realizados durante un período
de 3 años por múltiples especialistas neuromusculares, revelaron una progresión
lenta de fasciculaciones generalizadas y el desarrollo de hiperreflexia bulbar,
inestabilidad postural e hipofonía, aunque la fuerza en brazos y piernas
permaneció intacta. La electromiografía seriada reveló compromiso progresivo y
generalizado de los músculos que mostraban cambios crónicos de reinervación,
incluido el compromiso eventual de los músculos craneobulbares (lengua y
músculos maseteros).
Un año antes de la evaluación actual, la resonancia
magnética nuclear (RMN) de la columna cervical reveló un estrechamiento
foraminal neural moderado a nivel de C3-C4 bilateralmente sin estenosis del canal central. Cuatro meses
antes de la evaluación actual, la resonancia magnética de la cabeza reveló un
infarto subagudo punteado en el centro semioval posterior izquierdo, infartos
crónicos en la circunvolución frontal media izquierda y el cerebelo derecho, y
cambios inespecíficos de moderados a graves en la sustancia blanca ( Figura 1 )
.
Figura 1. Resonancia magnética de la cabeza.
La resonancia magnética de la cabeza se realizó 4
meses antes de la evaluación actual. Imágenes ponderadas por difusión (paneles
A y B) y (FLAIR) (Panel C) que muestra
un infarto subagudo punteado en el centro semioval posterior izquierdo
(flechas). Las imágenes FLAIR (Paneles C
y D) muestran cambios inespecíficos de fondo moderados a severos en la
sustancia blanca. Imágenes ponderadas en T2 (paneles E y F) muestran infartos
crónicos en la circunvolución frontal media izquierda y el hemisferio
cerebeloso derecho (flechas).
Los análisis de sangre para las causas
paraneoplásicas, nutricionales y paraproteinémicas del síndrome neurológico del
paciente no fueron reveladores. Se realizó el diagnóstico de enfermedad de la
motoneurona lentamente progresiva y se inició tratamiento con riluzol. Un
estudio videofluoroscópico de deglución reveló disfagia orofaríngea severa con
penetración laríngea y aspiración silente; Se colocó una sonda de gastrostomía
y se inició la alimentación por sonda.
El paciente se sometió a una prueba de apnea del
sueño domiciliaria, que mostró trastornos respiratorios del sueño con un índice
de apnea-hipopnea de 20 eventos por hora; la hipoxemia estaba presente en
reposo mientras respiraba aire ambiente. Se produjo una grave desaturación de
oxígeno con frecuentes eventos respiratorios mientras dormía en posición
supina. Luego, el paciente fue derivado a la clínica del sueño para una
evaluación inicial.
En la evaluación en la clínica del sueño, el
paciente informó que la apnea obstructiva del sueño había sido diagnosticada
sobre la base de un estudio del sueño en el hogar realizado 1 año antes.
Múltiples intentos de tratamiento con presión positiva continua en las vías
respiratorias (CPAP) no tuvieron éxito; hubo dificultades para encontrar una
máscara que se ajustara cómodamente.
Además del síndrome neurológico motor y del sueño
descrito anteriormente, los síntomas del paciente incluían ronquidos,
dificultad para iniciar el sueño, olvidos, falta de juicio con respecto a su
capacidad para completar tareas físicas de manera segura, urgencia y frecuencia
urinaria y sudores nocturnos. Tenía antecedentes de diabetes mellitus tipo 2,
bien controlada con insulina y complicada con polineuropatía sensitiva leve,
estable y dependiente de la longitud; otros antecedentes incluyeron
hiperlipidemia, una mutación heterocigótica del factor V de Leiden, depresión,
hipotensión ortostática y enfermedad por reflujo gastroesofágico. Los
medicamentos incluyeron alprazolam, bupropión, fenofibrato, insulina,
melatonina, metformina, riluzol, sertralina y trazodona; no había alergias
conocidas a medicamentos. El paciente vivía en Nueva Inglaterra con su esposa.
Era un ingeniero jubilado. Tomaba dos bebidas alcohólicas al día. No fumaba
tabaco ni consumía drogas ilícitas. Su madre había muerto por una causa
desconocida a una edad avanzada; su padre había muerto a causa de un trauma.
Uno de sus hermanos tenía una enfermedad cerebrovascular y otro tenía
esquizofrenia.
En el examen, la temperatura era de 36,6°C, la
presión arterial de 112/60 mm Hg, el pulso de 83 por minuto, la frecuencia
respiratoria de 18 por minuto y la saturación de oxígeno de 96% mientras el
paciente respiraba aire ambiente. El índice de masa corporal fue de 24,2. El
paciente estaba despierto, alerta y orientado, aunque su atención estaba algo
disminuida. Podía recordar dos palabras de tres. La denominación y la
repetición estaban intactas. Las pupilas eran igualmente reactivas a la luz y
la acomodación. Los movimientos extraoculares estaban intactos y los campos
visuales normales. La sensibilidad facial y la fuerza eran normales. El habla
era hipofónica y ligeramente arrastrada. La elevación del paladar era simétrica
y el movimiento de la lengua era normal. El encogimiento de hombros fue
simétrico. La fuerza fue 5/5 en todos los grupos musculares. Los reflejos
tendinosos profundos eran enérgicos en los brazos, con espasticidad leve en las
piernas. Las respuestas plantares fueron normales. La sensación vibratoria en
las piernas estaba levemente disminuida. Los resultados de las pruebas del dedo
a la nariz y del talón a la espinilla fueron normales. Había leves movimientos
mioclónicos en ambas manos. Los movimientos alternos eran ligeramente torpes.
El tono estaba incrementado ligeramente en las piernas. El modo de andar era
sobre una base estrecha e inestable; el paciente no podía caminar con una
marcha en tándem. La prueba de Romberg mostró titubeo troncal.
Se realizó un estudio del sueño para determinar la
terapia de presión positiva en las vías respiratorias (PAP) adecuada. En modo
CPAP, hubo buen control de eventos respiratorios. Las señales
electromiográficas revelaron un tono muscular elevado durante el sueño de
movimientos oculares rápidos (REM), pero no hubo comportamientos anormales.
Dos semanas más tarde, durante una visita de
seguimiento en la clínica neuromuscular, el paciente presentó un episodio de
pérdida de conocimiento sin respuesta a la presión esternal; los signos vitales
y el nivel de glucosa en sangre eran normales. Fue transportado al departamento
de emergencias, donde recuperó un nivel normal de conciencia sin intervención.
El electroencefalograma (EEG) reveló un enlentecimiento delta polimórfico
difuso intermitente frecuente del fondo, a menudo con predominio bifrontal,
pero no mostró anomalías epileptiformes. Se colocó al paciente mascarilla para
CPAP y se inició tratamiento. Varias semanas después del inicio del
tratamiento, la descarga de datos de CPAP reveló una buena efectividad y
adherencia.
Sin embargo, los episodios de falta de pérdida de
conocimiento aumentaron en frecuencia y duraron hasta 3 horas seguidas. Durante
los episodios, la esposa del paciente no pudo despertarlo a pesar de realizarle
presión esternal. Se recetó modafinilo, pero los episodios no disminuyeron. El
paciente ingresó en la unidad de monitorización de epilepsia para
monitorización de larga duración y EEG. Durante el ingreso, ocurrieron dos
episodios de pérdida de conocimiento, durante los cuales el paciente tuvo
presión arterial, frecuencia cardíaca y nivel de glucosa normales y el EEG
reveló hallazgos compatibles con sueño
normal.
Se realizó una prueba diagnóstica.
Diagnóstico diferencial
Evalué a este paciente cuando fue derivado a la
clínica del sueño y estoy al tanto del diagnóstico final en este caso. Después
de que me pidieron que viera a este hombre de 67 años con enfermedad progresiva
de la neurona motora, mis pensamientos iniciales se centraron en la detección
de trastornos respiratorios del sueño en una prueba de apnea del sueño en el
hogar, junto con su diagnóstico previo de apnea del sueño en el hospital, en el
contexto de enfermedad de la motoneurona e historia fallida de tratamiento con
CPAP.
RESPIRACIÓN DESORDENADA DURANTE EL SUEÑO
Los síntomas de este paciente de ronquidos, pausas
en la respiración durante el sueño y somnolencia diurna apoyan el diagnóstico
de trastornos respiratorios del sueño. Los resultados de una prueba inicial de
apnea del sueño en el hogar llevaron al diagnóstico de apnea obstructiva del
sueño. El diagnóstico oportuno y el tratamiento adecuado de los trastornos
respiratorios del sueño son muy importantes para la salud general y la calidad
de vida. El tratamiento estándar es la presión positiva en la vía aérea es
decir PAP, siendo la CPAP la más utilizada. Sin embargo, los pacientes con
trastornos neuromusculares pueden tener una hipoventilación nocturna
clínicamente significativa, además de apnea o hipopnea, y pueden recibir
tratamiento con PAP de dos niveles. 1
Por lo tanto, durante la evaluación inicial, mi
primera pregunta fue si el tratamiento fallido con CPAP estaba relacionado con
la coexistencia de apnea central del sueño que no se había detectado en la
prueba inicial de apnea del sueño en el hogar o con la necesidad de PAP de dos
niveles, lo que permitiría la oxigenación durante la noche. Recomendé que el paciente se sometiera a un
estudio en nuestro laboratorio de sueño para determinar el tratamiento adecuado
para sus trastornos respiratorios del sueño. El estudio completo del sueño
también nos permitió recopilar información sobre la actividad del EEG durante
el sueño, las etapas del sueño, los despertares del sueño, la actividad
muscular y los comportamientos inusuales durante el sueño; una prueba casera de
apnea del sueño no puede proporcionar una caracterización tan detallada del
sueño.
COMPORTAMIENTOS ANORMALES DURANTE EL SUEÑO
El paciente tenía síntomas adicionales relacionados
con el sueño, específicamente dificultad para iniciar el sueño y
comportamientos anormales mientras dormía. La dificultad para iniciar el sueño
puede deberse al insomnio del inicio del sueño, que tiene muchas causas. Los
comportamientos anormales del paciente durante el sueño incluían vocalizaciones
y movimientos, junto con episodios de caídas de la cama durante el sueño. Estos
comportamientos son sugestivos de parasomnias, un grupo de trastornos del sueño
caracterizados por comportamientos anormales durante el sueño.
Parasomnias
Las parasomnias se dividen en formas no REM (NREM) y
REM, dependiendo de si los comportamientos emanan del sueño NREM o REM.
2,3Ciertas características clínicas pueden ayudar a diferenciar entre estas dos
formas. Por ejemplo, las parasomnias NREM, como el sonambulismo, los terrores nocturnos
y los despertares confusos, a menudo ocurren en pacientes más jóvenes, ocurren
principalmente durante la primera mitad de la noche y se asocian con una falta
de recuerdo claro de los sueños. Durante las parasomnias NREM, a menudo es
difícil despertar al paciente y los movimientos asociados tienen una apariencia
bastante normal. En este paciente, los comportamientos anormales ocurrieron
principalmente durante la segunda mitad de la noche y se caracterizaron por
vocalizaciones y movimientos que indicaban emociones de miedo e ira en el
contexto de sueños perturbadores. Estos episodios sugirieron que el paciente
estaba representando sus sueños, que es una característica distintiva de una
parasomnia REM conocida como trastorno de conducta del sueño REM.
Trastorno del comportamiento del sueño REM
La pérdida de atonía muscular que acompaña al sueño
REM normal es la firma neurofisiológica del trastorno conductual del sueño REM.
Por lo tanto, se necesita un estudio del sueño para establecer el diagnóstico;
esta fue otra razón para realizar el estudio del sueño en este paciente.
Es importante enfatizar que no todo lo que parece y
suena como un trastorno de conducta del sueño REM es de hecho esa condición. 4
El diagnóstico diferencial incluye pesadillas, convulsiones, trastornos
psicógenos, simulación y trastornos respiratorios del sueño. Las pesadillas se
caracterizan por imágenes oníricas desagradables durante el sueño REM. El
recuerdo de los sueños suele ser muy detallado, es posible que el sueño no se
interrumpa y los comportamientos vocales y motores estén ausentes. Las
convulsiones, específicamente las que se originan en los lóbulos frontales o
temporales, se pueden diferenciar del trastorno del comportamiento del sueño
REM sobre la base de la presencia de posturas tónicas y distónicas
estereotipadas. Se debe realizar una video polisomnografía con un montaje de
EEG extendido cuando se sospechan ataques epilépticos.
Los trastornos psicógenos ocurren en un contexto de
vigilia nocturna. Las pruebas psicológicas pueden ser útiles para distinguir
estos trastornos del trastorno de conducta del sueño REM. La simulación puede
manifestarse con una variedad de comportamientos inusuales durante la noche. La
video polisomnografía es fundamental para documentar si los eventos ocurren
durante el tiempo de vigilia y para confirmar la ausencia de hallazgos
característicos del trastorno de conducta del sueño REM. Comportamientos
complejos que se asemejan a eventos del trastorno de comportamiento del sueño
REM pueden ocurrir durante la activación causada por eventos respiratorios en
el contexto de la apnea del sueño. Estos pseudoeventos del trastorno de
conducta del sueño REM se resuelven con el uso de CPAP.
El paciente se sometió a un estudio del sueño en
modo CPAP y los trastornos respiratorios del sueño disminuyeron. Posteriormente
se le colocó mascarilla para CPAP y se inició tratamiento. El estudio del sueño
también reveló un aumento de la actividad muscular durante el sueño REM, un
hallazgo que confirma el diagnóstico de trastorno del comportamiento del sueño
REM. Fue tratado con melatonina, uno de los pocos medicamentos utilizados para
tratar esta afección, lo que resultó en una disminución de la representación de
los sueños.
SOMNOLENCIA EXCESIVA
El paciente se había quedado dormido mientras lavaba
los platos. Tuvo varios episodios de falta de respuesta, que fueron precedidos
por somnolencia. Durante estos episodios, su esposa no podía despertarlo.
Eventualmente, a veces después de muchas horas, se despertaba y volvía a la
normalidad. No hubo mención de movimientos involuntarios, incontinencia o
signos de dificultad cardiorrespiratoria durante los episodios.
A pesar del tratamiento con CPAP, el paciente
continuaba con somnolencia excesiva. Debido a que esta somnolencia residual
podría deberse a una mala adherencia a la CPAP o a una mala efectividad de la
CPAP, verificamos sus datos de CPAP, que fueron satisfactorios. Para la
somnolencia residual, fue tratado con modafinilo, pero no tuvo un aumento
clínicamente significativo del estado de alerta.
El diagnóstico diferencial de estos episodios de
falta de respuesta incluye trastorno convulsivo, síncope, arritmia, evento
cerebrovascular y uso de sustancias. Es poco probable que las convulsiones
expliquen estos episodios porque no hubo actividad motora ni confusión en la
excitación. El síncope no estaría asociado con falta de respuesta prolongada.
No había antecedentes de hallazgos sugestivos de anomalías cardíacas o
cerebrovasculares. Aunque la somnolencia es el fenotipo definitorio de la
narcolepsia, no hubo otras características clínicas sugestivas de narcolepsia,
y tales episodios prolongados de falta de respuesta serían atípicos.
Debido a que los episodios de falta de respuesta
iban aumentando en frecuencia, el paciente fue ingresado en la unidad de
neurología de este hospital para seguimiento a largo plazo. Durante el ingreso
se produjeron dos episodios. El monitoreo de EEG correspondiente reveló
hallazgos consistentes con el sueño, principalmente etapa 2 (N2) y etapa 3 (N3)
del sueño NREM, sin evidencia de actividad epileptiforme.
En resumen, el fenotipo de sueño-vigilia de este
paciente consistía en trastornos de la respiración durante el sueño que
respondían al tratamiento con CPAP, trastorno del comportamiento del sueño REM que
respondían al tratamiento con melatonina y somnolencia excesiva con episodios prolongados
de (sueño) que no disminuían después del tratamiento con modafinilo.
OTROS SÍNTOMAS
A medida que aprendí más sobre el fenotipo de
sueño-vigilia del paciente, traté de integrar sus síntomas de falta de sueño y
falta de alerta con sus otros síntomas, específicamente el fenotipo de neurona
motora (características predominantemente bulbares con disartria y disfagia),
la disfunción autonómica y la disminución del equilibrio. Los trastornos
respiratorios durante el sueño se asocian comúnmente con la enfermedad de la
neurona motora, pero el trastorno del comportamiento del sueño REM y los
síntomas autonómicos no lo son. Además, era poco probable que su desequilibrio
estuviera relacionado con su enfermedad de la neurona motora, dado que tenía
una fuerza normal en los brazos y las piernas.
Trastornos neurodegenerativos
El trastorno del comportamiento del sueño REM se ha
relacionado con trastornos neurodegenerativos y ahora se reconoce como una
etapa prodrómica de tres sinucleinopatías en evolución: la enfermedad de
Parkinson, la demencia con cuerpos de Lewy y la atrofia multisistémica. 5 El
trastorno del comportamiento del sueño REM es extremadamente raro en pacientes
con otros trastornos neurodegenerativos. La combinación de signos y síntomas de
este paciente no encajaba bien con ninguno de los tres trastornos
neurodegenerativos asociados con el trastorno conductual del sueño REM. El
parkinsonismo es un sello distintivo de estos trastornos y no era una
característica de la presentación de este paciente. Aunque el equilibrio puede
verse afectado en cualquiera de estos trastornos, es poco probable que se
presente una anomalía del equilibrio en las primeras etapas y que progrese
rápidamente, excepto en pacientes con atrofia multisistémica del tipo
cerebeloso. Los pacientes con esta condición tienen una marcha atáxica, que no
estaba presente en este paciente. La disfunción autonómica es común en
pacientes con atrofia multisistémica, pero no los síntomas bulbares. Los
profundos lapsos de conciencia por quedarse dormido no son característicos de
ninguno de los tres trastornos.
Enfermedad anti-IgLON5
Mientras consideraba esta pregunta, me vino a la
mente un trastorno que se había descrito hace relativamente poco tiempo: la
enfermedad anti-IgLON5. Este trastorno se asocia con autoanticuerpos contra
IgLON5, una molécula de adhesión de células neurales de función desconocida. 6
El trastorno afecta a hombres y mujeres por igual y generalmente se desarrolla
entre los 50 y 60 años de edad.
La enfermedad anti-IgLON5 se caracteriza por un
fenotipo de sueño distintivo y una amplia gama de síntomas neurológicos
asociados. Los fenotipos del sueño del trastorno abarcan sueño poco
consolidado, parasomnia NREM con sueño NREM indiferenciado o pobremente
diferenciado al principio del episodio de sueño con vocalizaciones y
movimientos, trastornos respiratorios durante el sueño, trastorno conductual
del sueño REM y estridor. 7 Puede haber somnolencia diurna. Otros síntomas
incluyen disartria, disfagia, inestabilidad en la marcha, corea, anomalías en
el movimiento de los ojos, cambios cognitivos, fasciculaciones y mioclonías.Se
han reconocido varios fenotipos clínicos de la enfermedad anti-IgLON5: un
trastorno predominantemente relacionado con el sueño, un síndrome bulbar con o
sin cambios crónicos de reinervación en los músculos de los brazos y las
piernas en la electromiografía, un síndrome similar a la parálisis supranuclear
progresiva, un síndrome cognitivo e hiperexcitabilidad con calambres,
mioclonías y fasciculaciones. 7-9
La heterogeneidad clínica de la enfermedad
anti-IgLON5, la rareza de la enfermedad y la lenta progresión en un período de
meses o años son factores que frecuentemente contribuyen a un retraso en el
diagnóstico. La mediana de tiempo desde el inicio de los síntomas hasta el
diagnóstico es de 2,5 años. La heterogeneidad clínica también puede conducir a
un diagnóstico erróneo de una de varias afecciones, como un trastorno
respiratorio del sueño aislado, un trastorno del comportamiento del sueño REM,
una enfermedad de la neurona motora, miastenia grave, parálisis supranuclear
progresiva, atrofia multisistémica, enfermedad de Huntington o síndrome de
hombre rígido. Debido a que el diagnóstico de la enfermedad anti-IgLON5
generalmente se retrasa, los síntomas suelen ser bastante prominentes en el
momento del diagnóstico. La muerte ocurre dentro de los 3 años posteriores al
diagnóstico en más del 50% de los pacientes.
El conocimiento actual sobre la efectividad del
tratamiento es limitado. La mayoría de los pacientes se tratan con
inmunoterapia que incluye glucocorticoides, inmunoglobulinas, plasmaféresis,
rituximab, ciclofosfamida, azatioprina, micofenolato mofetilo o una combinación
de estas terapias. 10 La tasa de respuesta informada a la inmunoterapia oscila
entre el 10 y el 70%. La terapia combinada parece ser más efectiva que la
monoterapia.
Este paciente tenía muchos de los síntomas típicos
del sueño informados en pacientes con enfermedad anti-IgLON5, así como una
combinación de síntomas neurológicos informados en pacientes con subtipos
clínicos de la enfermedad. Para establecer este diagnóstico, se realizaron
pruebas de autoanticuerpos IgLON5.
DIAGNÓSTICO PRESUNTIVO
ENFERMEDAD ANTI-IGLON5.
PRUEBAS DE DIAGNÓSTICO
Inicialmente, las pruebas de panel de anticuerpos
paraneoplásicos en suero se realizaron en un laboratorio de referencia de
neuroinmunología. La prueba fue negativa; en ese momento, las pruebas para
autoanticuerpos IgLON5 no estaban disponibles comercialmente.
Desde entonces, las pruebas para autoanticuerpos
IgLON5 están disponibles comercialmente. Estas pruebas tienen la misma sensibilidad
cuando se realizan en suero y en líquido cefalorraquídeo (LCR). 8 Este no es el
caso con las pruebas para todos los autoanticuerpos neurales. Por ejemplo, las
pruebas de anticuerpos contra el receptor de anti- N -metil- d -aspartato, que
están asociados con la forma más común de la encefalitis autoinmune, es más
sensible con LCR que con suero, 11 mientras que las pruebas para anti-rico en
leucina, glioma Los anticuerpos inactivados 1, que se relacionan con la segunda
forma más común de encefalitis autoinmune, son más sensibles en suero que en
LCR. 12
En general, cuando se sospecha una afección
neurológica autoinmune, la buena práctica consiste en analizar tanto el suero
como el LCR con paneles de autoanticuerpos. Las condiciones asociadas con
diferentes autoanticuerpos neurales pueden tener síntomas superpuestos,
especialmente al principio; con la variedad cada vez mayor de autoanticuerpos
neuronales incluidos en los paneles, es cada vez más difícil predecir con
anticipación qué anticuerpos podrían detectarse. Además, es importante tener en
cuenta que muchos autoanticuerpos neurales recientemente identificados, como
los autoanticuerpos IgLON5, no están incluidos en los paneles paraneoplásicos
(que, por lo tanto, deben evitarse), pero aparecen en los paneles autoinmunes
más nuevos, incluidos los paneles de anticuerpos asociados con la encefalitis
autoinmune.
En este paciente, debido a que había una alta
sospecha clínica de enfermedad anti-IgLON5, se realizaron pruebas de
autoanticuerpos IgLON5 con fines de investigación (dado que las pruebas
comerciales no estaban disponibles en ese momento), con la muestra de suero del
panel inicial de pruebas de anticuerpos paraneoplásicos. Los autoanticuerpos
IgLON5 se identificaron por primera vez en un ensayo de inmunofluorescencia
indirecta basado en tejidos. En este ensayo, la muestra de suero del paciente
se aplicó a un compuesto de tejido de cerebro, intestino y riñón de ratón. Se
visualizó IgG anti-IgLON5 de unión a tejido en la muestra con el uso de un
anticuerpo secundario marcado con fluorescencia para IgG humana. En el cerebro,
se sabe que la IgG anti-IgLON5 se une al cerebelo (más a la capa granular que a
la capa molecular), el mesencéfalo y el tálamo, y se une con menos fuerza al
hipocampo y la corteza. 8También es importante evaluar el patrón de unión en el
tejido intestinal y renal, porque la IgG anti-IgLON5 también se une al músculo
liso intestinal y los glomérulos renales.
Aunque este patrón de unión al tejido es altamente
sugestivo de la presencia de autoanticuerpos IgLON5, el diagnóstico de
enfermedad anti-IgLON5 debe confirmarse analizando la muestra con un ensayo
basado en células específico para IgLON5. En este ensayo, la muestra de suero
del paciente se aplicó a células de riñón embrionario humano 293 (HEK293) que
expresan la proteína IgLON5. Debido a que IgLON5 es una molécula de adhesión
celular, cuando se transfecta en células HEK293, se expresa en la superficie
celular. La IgG anti-IgLON5 unida se visualizó con el uso de un anticuerpo
secundario marcado con fluorescencia contra la IgG humana. Tanto el ensayo de
inmunofluorescencia indirecta basado en tejido como el ensayo basado en células
de la muestra de suero del paciente dieron positivo para anti-IgLON5 IgG, y el
paciente recibió un diagnóstico de trastorno neurológico asociado con
anti-IgLON5 IgG o enfermedad anti-IgLON5.
DIAGNÓSTICO DE LABORATORIO
TRASTORNO NEUROLÓGICO ASOCIADO A IGG ANTI-IGLON5.
SEGUIMIENTO
Después de establecer el diagnóstico de enfermedad
anti-IgLON5, el paciente fue tratado con metilprednisolona intravenosa (1000 mg
al día) durante 5 días. La enfermedad del paciente coincidió con el comienzo de
la pandemia de la enfermedad por coronavirus 2019, que retrasó el tratamiento
adicional. Recibió inmunoglobulina intravenosa (2 g por kilogramo de peso
corporal mensualmente) durante 2 meses, hasta que se pudieron programar dos
infusiones de inducción de rituximab intravenoso (1000 mg con 2 semanas de
diferencia). 13
Los síntomas del trastorno del comportamiento del
sueño REM y los trastornos respiratorios del sueño disminuyeron durante los
primeros 4 meses después de que se inició el tratamiento. Aproximadamente 1 mes
antes de que se administrara la primera dosis de mantenimiento de rituximab,
que se había planificado para 6 meses después de la segunda dosis de inducción,
la esposa del paciente informó que el paciente había empeorado los síntomas del
trastorno de conducta del sueño REM. El intervalo entre las dosis de rituximab
se acortó a 4 meses y los síntomas remitieron. Los episodios de somnolencia
diurna excesiva se resolvieron después del inicio de la terapia con rituximab.
Para la inestabilidad persistente de la marcha, el
paciente se ha sometido a fisioterapia y aún requiere un andador o la ayuda de al
menos una persona para mantener la estabilidad. Sin embargo, a pesar de las
precauciones, continúa cayendo aproximadamente una vez por semana en su casa.
Continúa teniendo deterioro cognitivo, con anomalías en los dominios de
recuerdo y orientación de la herramienta de detección de Evaluación Cognitiva
de Montreal (puntaje, 22; rango, 0 a 30, con puntajes más bajos que indican un
mayor deterioro cognitivo). La disfagia orofaríngea sigue siendo un problema
sustancial, por lo que el paciente requiere el uso continuo de una sonda de
gastrostomía; ha tenido múltiples hospitalizaciones por complicaciones
recurrentes de aspiración. Continúa con problemas del habla y en terapia del
habla. El conocimiento limitado sobre los efectos de la inmunoterapia en pacientes
con enfermedad anti-IgLON5 nos impide sacar conclusiones sobre la efectividad
selectiva del tratamiento que ha recibido este paciente. La neurodegeneración
irreversible incrustada en la enfermedad anti-IgLON5 puede ser la base de esta
respuesta limitada a la inmunoterapia.
DIAGNOSTICO FINAL
TRASTORNO NEUROLÓGICO ASOCIADO A IGG ANTI-IGLON5.
Traducción de:
“A 67-Year-Old
Man with Motor Neuron Disease and Odd Behaviors during Sleep”
Aleksandar Videnovic, M.D., Suma Babu, M.B., B.S.,
M.P.H., Brian Zhao, M.D., Haatem M. Reda, M.D., and Jenny J. Linnoila, M.D.,
Ph.D.
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMcpc2115844?query=featured_home
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