miércoles, 26 de mayo de 2021

SIN SALIDA...

En este ejercicio clínico se presenta un caso que es discutido por un médico internista al que se le van proporcionando datos de la historia clínica en forma secuencial, y este analiza el cuadro a la luz de los nuevos elementos, de una manera análoga al proceso diagnóstico en la práctica real de la medicina

 

HISTORIA

Mujer de 71 años con antecedentes de cáncer de mama locorregional recurrente y antecedentes remotos y recientes de radioterapia, que consulta por  disnea de esfuerzo nueva y progresiva de una semana de evolución. Su capacidad funcional había disminuido abruptamente desde un estado inicial activo a dificultad para respirar a las más mínima  (por ejemplo, cepillarse los dientes). Refería mareos ocasionales cuando estaba de pie  pero sin síncope, dolor de cabeza, cambios en la visión, dolor en el pecho, palpitaciones, tos, fiebre, náuseas, vómitos o hinchazón de las piernas.

 

 

PONENTE

Las posibles causas de disnea de esfuerzo incluyen causas cardíacas, como como isquemia miocárdica  o insuficiencia cardíaca congestiva; causas pulmonares, como neumonía,  y otras causas, como anemia profunda. En una paciente con antecedentes de cáncer, posibilidades adicionales incluyen neumonitis inducida por quimioterapia o radiación, diseminación linfangítica pulmonar, embolia pulmonar, derrame pleural o pericárdico maligno, o metástasis pulmonares.

 

 

EVOLUCIÓN

La paciente tenía antecedentes de carcinoma ductal invasivo de mama derecha con afectación lobulillar. Las características del tumor eran: receptor de estrógeno [ER] positivo, receptor de progesterona [PR] positivo, receptor del factor de crecimiento epidérmico humano 2 [HER2] negativo,  que había sido diagnosticado 15 años antes. Las pruebas genéticas de la línea germinal no identificaron mutaciones en BRCA1, BRCA2, MLH1, MSH2, MSH6, SMAD4 o p53. En el momento del diagnóstico, se sometió a una tumorectomía del seno derecho y recibió radioterapia de todo el seno (dosis total de 5040 cGy administradas en 28 fracciones de 180 Gy por fracción) y quimioterapia adyuvante con ciclofosfamida, metotrexato y fluorouracilo durante seis ciclos, seguido por tratamiento con anastrozol durante 5 años. Hace un año, una muestra de biopsia de una lesión cutánea en la mama derecha y de un ganglio linfático axilar derecho mostró recurrencia de carcinoma ductal invasivo (grado 2 de 3) que era ER negativo, PR negativo y HER2 negativo. Una gammagrafía ósea de estadificación, una tomografía computarizada (TC) y un ecocardiograma no mostraron evidencia de cáncer metastásico o disfunción ventricular. La paciente recibió quimioterapia de inducción con ciclofosfamida y doxorrubicina durante cuatro ciclos (dosis acumulativa de doxorrubicina, 240 mg por metro cuadrado de superficie corporal) seguido de tratamiento una vez a la semana con paclitaxel durante 12 semanas; luego se sometió a mastectomía de la mama derecha y disección de los ganglios linfáticos. Ella tenía enfermedad residual extensa en la mama, incluida invasión linfovascular y cutánea, invasión linfática y carcinoma que había hecho metástasis en seis de seis ganglios linfáticos axilares disecados. Posteriormente, recibió cisplatino a una dosis de 30 mg por metro cuadrado una vez por semana durante 9 semanas y luego radioterapia para la pared torácica derecha, con planificación de TC utilizada para minimizar la exposición cardíaca (dosis media al corazón, 76 cGy); radioterapia concluida 1 mes antes de la presentación actual. En ese momento, había comenzado el tratamiento con capecitabina.

El historial médico del paciente también fue notable por rinitis alérgica y ansiedad. Los medicamentos que estaba recibiendo en el momento de la presentación incluían aciclovir, bupropión, cetirizina, trazodona y lorazepam. Era alérgica a la codeína y a la ciclofosfamida.

Estaba casada y tenía varios hijos y varios nietos. No fumaba, no bebía  alcohol ni usaba drogas ilícitas. Su historial familiar era notable por  cáncer de mama en una tía materna.

 

 

PONENTE

Los tratamientos oncológicos recibidos amplían los diagnóstico diferenciales probables. La quimioterapia puede conferir una predisposición a infecciones por virus, bacterias y a infecciones atípicas, incluyendo neumocistis y la anemia inducida por quimioterapia puede causar taquicardia o disnea. La miocardiopatía es una enfermedad bien reconocida como efecto secundario de la quimioterapia con antraciclinas, como doxorrubicina. El riesgo de padecer efectos tóxicos por cardíacos por antraciclinas aumentan en una manera  dosis dependiente, particularmente por encima de las dosis acumulativas de 250 mg por metro cuadrado; sin embargo, no hay dosis por debajo de la cual no pueden producirse efectos tóxicos. Aunque la mayoría de los casos de efectos tóxicos cardíacos se manifestarse dentro del primer año después de la quimioterapia, pueden manifestarse décadas después. Ciclofosfamida puede causar miocarditis hemorrágica, y la capecitabina puede provocar vasoespasmo coronario y disfunción ventricular izquierda, pero estas complicaciones son poco frecuentes. Agentes alquilantes como cisplatino, antimetabolitos como metotrexato, y los taxanos rara vez se asocian con efectos tóxicos cardíacos, pero idiosincráticamente pueden causar neumonitis. Dependiendo de los campos anatómicos  específicos sometidos a  radioterapia en el tórax, esto  puede causar efectos secundarios a corto plazo como una neumonitis o complicaciones cardíacas de aparición tardía, incluyendo valvulopatías, o enfermedades pericárdicas agudas y crónicas, enfermedad arterial coronaria causada por aterosclerosis acelerada, enfermedad del sistema de conducción y miocardiopatía restrictiva.

 

 

EVOLUCIÓN

La  paciente estaba afebril, con una frecuencia cardíaca de 100 latidos por minuto, presión arterial 121/81 mm Hg, frecuencia respiratoria 15 por minuto y saturación de oxígeno de 92% mientras respiraba oxígeno a través de una cánula nasal a razón de 2 litros por minuto. No se la veía agudamente enferma, pero tenía dificultad para respirar  durante la deambulación. La pulsación venosa yugular se elevaba 9 cm por encima del ángulo esternal mientras la paciente estaba sentada. La auscultación cardíaca reveló una frecuencia y ritmo regulares,   S1 y S2 normales, y unsoplo holosistólico grado 3/6 que aumentaba durante la inspiración y se escuchaba mejor en el borde esternal izquierdo. Los pulmones estaban limpios para la auscultación. Su abdomen era  blando, no doloroso, no estaba distendido, y sin masas ni organomegalia. No había  edema en miembros inferiores. Los pulsos distales estaban  intactos. No se observaban erupciones. El  área que rodeaba un catéter permanente que tenía colocado en la pared torácica en el lado izquierdo del tórax  no mostraba signos de eritema o dolor a la palpación. Un examen neurológico no reveló ninguna anormalidad.

 

 

PONENTE

La ausencia de hallazgos pulmonares auscultatorios  hace que  neumonía,  derrame o neumonitis sean poco probables. La presión venosa yugular elevada sugiere sobrecarga de volumen intravascular. La taquicardia podría ser el trastorno primario (taquicardia que causa una miocardiopatía, con resultado disfunción ventricular izquierda que conduce a una sobrecarga de volumen) o podría ser secundario a insuficiencia cardíaca descompensada o embolia pulmonar, cualquiera de los cuales también podría explicar la taquipnea y la hipoxemia. El aumentoinspiratorio de un soplo holosistólico sugiere regurgitación tricuspídea.

 

 

EVOLUCIÓN

Las pruebas de laboratorio mostraron un nivel de creatinina de 0,82 mg por decilitro, resultados normales de las pruebas de función hepática, el nivel del péptido natriurético  tipo pro-BNP N terminal de 5841 pmol por litro (49,500 pg por mililitro) (valor normal, menos de 106 pmol) por litro [900 pg por mililitro]), y un nivel de troponina T de 0,09 ng por litro (valor normal, menos de 0,01 ng por mililitro). El recuento de glóbulos blancos fue 6420 por milímetro cúbico, hematocrito 30%, hemoglobina 10,8 g por decilitro y recuento de plaquetas 69.000 por milímetro cúbico. Una semana antes, los glóbulos blancos el recuento glóbulos blancos  había sido 6530 por milímetro cúbico, el hematocrito  32%, y el recuento de plaquetas 160.000 por milímetro cúbico. Una radiografía de tórax mostró una silueta cardíaca que se había agrandado ligeramente en comparación con radiografías anteriores, sin infiltrados, derrames ni opacidades en vidrio esmerilado. Un electrocardiograma mostró taquicardia sinusal, bajo voltaje, bloqueo incompleto de rama derecha, y ondas T invertidas en las derivaciones V2 y V3; no había electrocardiogramas previos para comparación.

 

 

PONENTE

Es poco probable que la anemia explique la disnea aguda, dado que los valores de hematocrito obtenidos antes de la aparición de los síntomas era similar al actual. La radiografía de tórax y el electrocardiograma apuntan hacia una causa cardíaca de la disnea. El bloqueo de rama derecha en el electrocardiograma podría reflejar una embolia pulmonar con distensión ventricular derecha. Estos hallazgos, junto con taquipnea, taquicardia e hipoxemia y el riesgo elevado de trombosis en pacientes con cáncer activo sugieren que debe obtenerse  una  angio-TC pulmonar.

 

 

EVOLUCIÓN

Una angiografía pulmonar por TC mostró una masa hipodensa de  5,6 cm de largo,  adyacente a la pared anterior del ventrículo derecho, extendiéndose hacia adentro y causando estrechamiento del tracto de salida del ventrículo derecho (Figura 1). La relación del diámetro del ventrículo derecho al del ventrículo izquierdo fue mayor de 1.

No había evidencia que sugiera embolia pulmonar, neumonía o neumonitis. Sin embargo, múltiples nódulos hipodensos que no se habían visto  en un escaneo obtenido 7 meses antes fueron vistos en ambos pulmones sin adenomegalias mediastínicas  o axilares.

 


Figura 1. Angio-TC de tórax.

Una angio-TC de tórax vista axial muestra una masa hipodensa (flecha), adyacente a la pared anterior del VD extendiéndose hacia él y causando estrechamiento del tracto de salida del VD.

 

 

PONENTE

La relación entre el diámetro del ventrículo derecho y el del ventrículo izquierdo de más de 0,9 indica tensión en el lado derecho del corazón, que implica que la masa genera consecuencias  hemodinámicamente significativas y explica los signos de sobrecarga en el lado derecho observado en el examen. La masa podría ser un trombo, particularmente dado el mayor riesgo de trombosis. Los nuevos nódulos pulmonares despiertan preocupación por una posible metástasis tumoral, pero podría en su lugar reflejar embolias pulmonares. La ubicación de la masa sugiere que podría estar contribuyendo a la presunta insuficiencia tricuspídea de la paciente. Se deben obtener imágenes funcionales. Se debe considerar la anticoagulación terapéutica, dado la preocupación por el trombo y el riesgo de embolización, aunque la paciente tiene un mayor riesgo de sangrado debido a la presencia de trombocitopenia. Si se decide la anticoagulación, debe ser monitoreada de cerca.

 

 

EVOLUCIÓN

Un ecocardiograma transtorácico mostró una fracción de eyección ventricular izquierda del 50% y una gran masa ecodensa, cuya apariencia era más consistente con trombo en el ventrículo derecho, aunque una masa atípica de tejidos blandos no se podía descartar. Había evidencia de disfunción sistólica del ventrículo derecho, y una  presión sistólica estimada  del ventrículo derecho estaba estaba elevada (63 mm Hg). Se inició  infusión de heparina no fraccionada.

 

 

PONENTE

El ecocardiograma muestra evidencia de falla del lado derecho del corazón y presiones de llenado elevadas en el lado derecho, pero estos hallazgos no informan la naturaleza de la masa, que puede ser un trombo intracardíaco o un tumor. En este punto, una r resonancia magnética cardíaca (IRM), brindaría  la mejor caracterización de las masas de tejidos blandos cardíacos y debe realizarse para definir mejor las causas patológicas. La presencia y patrón de realce de gadolinio, así como la evaluación de la infiltración del miocardio, puede ayudar a distinguir una masa de un trombo.

 

 

EVOLUCIÓN

Una resonancia magnética cardíaca mostró una gran masa que medía 5.3 cm por 5.0 cm dentro del ventrículo derecho e involucraba todo el tracto de salida del ventrículo derecho hasta la válvula pulmonar (Fig. 2). La masa era isointensa en las imágenes ponderadas en T1 y heterogéneo en imágenes ponderadas en T2 y mostraba perfusión heterogénea de primer paso con ávido realce tardío de gadolinio. La fracción de eyección ventricular izquierda estaba levemente reducida  al 50% con aplanamiento del tabique durante la sístole, un hallazgo consistente con sobrecarga de presión en el lado derecho.

 


Figura 2. Resonancia magnética del corazón.

Una imagen de resonancia magnética (IRM) del corazón (vista axial), muestra una gran masa heterogénea (flecha) en elventrículo derecho que mide 5.3 cm por 5.0 cm y se extiende en el tracto de salida del ventrículo derecho. La perfusión heterogénea   de primer paso con realce periférico pero sin realce central sugirió tumor con un núcleo necrótico.

 

PONENTE

Los hallazgos de la resonancia magnética son altamente sugestivos de un tumor, ya que la heterogeneidad sugiere un centro necrótico; sin embargo, la presencia de un gran trombo sigue siendo una posibilidad. En una paciente con un cáncer de mama conocido, sin una mutación germinal conocida, un tumor cardíaco metastásico sería mucho más probable que un tumor cardíaco primario. En este punto, la paciente necesita paliación quirúrgica de la obstrucción del tracto de salida, que también puede proporcionar un diagnóstico patológico para informar el pronóstico y orientar el tratamiento posterior.

 

 

EVOLUCIÓN

Se realizó un cateterismo del lado derecho del corazón para obtener un diagnóstico de tejido, pero el procedimiento resultó ser no diagnóstico. La paciente luego se sometió a una resección del tumor del  ventrículo derecho y reconstrucción del tabique interventricular y el ventrículo derecho con un parche pericárdico bovino; el informe operatorio describía un tumor que se originaba en la pared libre ventricular derecha. La evaluación histológica reveló un sarcoma de alto grado, de células fusiformes no clasificado con áreas de necrosis (Fig. 3). El tumor estaba presente en los márgenes de la escisión.

 


Figura 3. Evaluación histológica de la masa del ventrículo derecho.

La evaluación histológica de la masa ventricular derecha reveló un sarcoma de células fusiformes no clasificado de alto grado (Panel A, hematoxilina y eosina) con áreas de necrosis (Panel B, hematoxilina y eosina). Las células tumorales eran pleomórficas. con nucléolos prominentes y alta actividad mitótica (Panel C, hematoxilina y eosina). Prueba inmunohistoquímica mostró expresión multifocal de actina de músculo liso (Panel D); las células tumorales fueron negativas para el amplio espectro queratina AE1 / AE3, marcadores melanocíticos S100 y SOX10, y MDM2, CKD4 y desmina. Amplificación MYC de bajo nivel fue detectado por un ensayo de secuenciación dirigido de próxima generación, y la correspondiente sobreexpresión de proteína MYC fue detectado por análisis inmunohistoquímico.

 

 

PONENTE

Las características histológicas son las de un sarcoma no clásico, lo que significa que no existe una línea de diferenciación identificable morfológicamente o inmunohistoquímicamente que sugiera otros tipos de sarcoma cardíaco como angiosarcoma o sarcoma de la íntima. Aunque la irradiación cardíaca es más común con cánceres de mama izquierda, la falta de expresión de MDM2 y CDK4, junto con sobreexpresión de proteína MYC en el contexto de la radiación previa de la  pared torácica, sugiere un sarcoma asociado a la radiación, aunque ninguna característica es diagnóstica de esta entidad. Tales tumores surgen típicamente dentro de campos de radiación directa, pero podrían surgir adyacentes a un campo irradiado. Independientemente de si el sarcoma cardíaco es causado por la exposición a la radiación, tiene mal pronóstico. El papel de la quimioterapia y la  radioterapia en el tratamiento del sarcoma cardíaco es controvertido y estas terapias generalmente no se asocian con la mejora en la supervivencia global. El uso de reirradiación para los cánceres asociados a la radiación es poco común. La cirugía de citorreducción puede ser paliativa, pero el alivio sintomático puede ser transitorio.

 

 

EVOLUCIÓN

La  paciente continuó teniendo disnea con los mínimos  esfuerzos. Imágenes de  3 semanas después mostró recurrencia de la masa en el ventrículo derecho, nuevos nódulos en el tracto de salida del ventrículo derecho, una nueva masa en la región paracardíaca izquierda, metástasis progresivas en los pulmones, y nuevas metástasis en la glándula suprarrenal derecha y en el hígado. Dada la marcada progresión tumoral y la extensa terapia previa que había recibido, eligió el alta hospitalaria  en casa donde  murió en paz varias semanas después.

 

 

COMENTARIO

Los síntomas cardiopulmonares son frecuentes en los pacientes. que tienen cáncer y puede ser causado por el cáncer o por sus tratamientos. La embolia pulmonar y las complicaciones trombóticas son frecuentes ya sea por  estado de hipercoagulabilidad, quimioterapia y catéteres permanentes que sirven como nido para el  trombo. La enfermedad metastásica también puede contribuir a los síntomas cardiopulmonares en pacientes que tiene cáncer avanzado. La enfermedad cardíaca o pulmonar puede resultar de diversos regímenes de  quimioterapias o de radiación.1 En pacientes con cáncer que se presenta con disnea, la anticoagulación empírica a menudo se considera un tratamiento lógico, pero la relación riesgo-beneficio debe evaluarse cuidadosamente cuando los pacientes tienen un mayor riesgo de hemorragia, como en esta paciente que tenía trombocitopenia.

Este caso destaca el uso de múltiples tipos de imágenes en la evaluación de una masa cardíaca; las características de la imagen y la ubicación de la masa, junto con el historial del paciente, a menudo ayudan para establecer un diagnóstico probable antes de la biopsia, 1 o al menos, como en este caso, informar la probabilidad de la presencia de cáncer en lugar de un trombo.

Por lo general, se prefiere la ecocardiografía para evaluación, pero los hallazgos proporcionan una caracterización limitada de tejido. La resonancia magnética cardíaca puede caracterizar mejor las características morfológicas, la arquitectura y la perfusión de una masa cardíaca.2 La resonancia magnética cardíaca con realce de contraste, en particular, puede ayudar a distinguir un tumor de un trombo. En este caso, la perfusión heterogénea fue sugerente de necrosis y fue compatible con cáncer.

La afectación cardíaca ocurre típicamente en pacientes que tienen múltiples metástasis y alta carga de enfermedad y puede ocurrir como resultado de extensión directa en planos fasciales contiguos, diseminación hematógena o linfática.1 Las lesiones a menudo son clínicamente silenciosas; en un estudio de autopsias, se notificaron metástasis cardíacas en el 9% de pacientes con cáncer conocido1. El cáncer de mama está asociado con una mayor tasa de metástasis cardíacas que la mayoría de los cánceres. En otro estudio de autopsia, las metástasis cardíacas estaban presentes en el 15,5% de los pacientes con carcinoma de mama; aproximadamente dos  tercios de las metástasis estaban en el pericardio3.

Los tumores cardíacos primarios, por el contrario, son extremadamente raros, y representan menos del 0,02% de todas las neoplasias cardíacas.1 Aproximadamente el 75% de estos tumores son benignos, con mayor frecuencia mixomas auriculares o fibroelastomas.4 Los  sarcomas dan cuenta de casi el 95% de todas las enfermedades tumorales cardíacas primarias malignas, seguidos de linfomas cardíacos primarios y mesoteliomas.5 Los  sarcomas cardíacos más comunes son los s angiosarcomas e y los sarcomas no clasificados de la íntima. La mayoría de los sarcomas primarios sin clasificar muestran amplificación de MDM2 y su correspondiente expresión de proteínas de MDM2 y CDK4; estos sarcomas ahora se consideran que representan sarcomas de la íntima.6 En el caso de esta paciente, la expresión tumoral de MDM2 y de CDK4 estuvo ausente y la amplificación de MDM2 fue no detectado. Los angiosarcomas tienden a surgir del lado derecho del corazón, mientras que los otros sarcomas suelen surgir del lado izquierdo del corazón.7 La mayoría de los mixomas surgen de la aurícula izquierda y están unidas al septum  interauricular. Por lo tanto, el hallazgo de una masa cardíaca no trombótica en el lado derecho del corazón aumenta la preocupación por un tumor maligno.

Los sarcomas asociados a la radiación explican menos del 5% de todos los sarcomas y, al igual que con otras formas de sarcoma, generalmente se considera que tienen  mal pronóstico. El tipo  histológico más común de los sarcomas asociados a la radiación son el angiosarcoma y el sarcoma no clasificado.8 La mayoría de los angiosarcomas asociados a la radiación y un subconjunto de sarcomas no clasificados asociados a la radiación muestran amplificación de MYC (como estaba presente en este caso), que no se ve en los sarcomas que no están asociado con la radiación.8

Se considera que un sarcoma está asociado a la radiación. si el paciente estuvo previamente expuesto a tratamiento de radiación y el sarcoma no estaba presente antes del inicio de la exposición, si el sarcoma se ha desarrollado dentro o adyacente a un campo previamente irradiado (dentro del 5% de la línea de isodosis del campo de radiación), y si el sarcoma es histológicamente distinto del tumor primario.9,10 Los sarcomas asociados a la radiación generalmente se desarrollan años después de la radioterapia. La radiación para el tratamiento del cáncer de mama es el más común contribuyente a los sarcomas relacionados con la radiación debido a la prevalencia del cáncer de mama y la favorable tasa de supervivencia después del tratamiento del cáncer de mama.11

El tratamiento de los sarcomas cardíacos primarios está guiado por la ubicación anatómica.12 Los sarcomas en lado derecho del corazón suelen ser grandes, voluminosos, e infiltrantes con metástasis tempranas, a menudo a los pulmones. Los sarcomas en el lado izquierdo del corazón. con frecuencia se diagnostican erróneamente inicialmente como mixomas, que a menudo crecen en la aurícula izquierda y causan síntomas obstructivos e insuficiencia cardíaca.

Los sarcomas primarios de arteria pulmonar y los sarcomas de la  íntima pueden manifestarse con obstrucción del tracto de salida de la  arteria pulmonar e insuficiencia del lado derecho del corazón y puede confundirse con embolia de pulmón. Sin resección, la  mortalidad al año se acerca al 90%, pero incluso con resección, los resultados son pobres; en un estudio, la mortalidad a 1 año fue del 35%, y en otro estudio, la mediana de supervivencia fue 15 meses después de la cirugía.5,12,13 El tratamiento consiste en resección quirúrgica, que puede ofrecer alivio sintomático y, en raras ocasiones, cura. El uso de quimioterapia adyuvante después de la resección es controvertida; datos limitados relevantes al tratamiento posoperatorio de los sarcomas cardíacos están disponibles.14

En un caso como este, la posibilidad de una predisposición genética subyacente al cáncer debe ser considerada. El síndrome de Li-Fraumeni, en particular, es un síndrome hereditario que es causado por mutaciones TP53 y se caracteriza por un grupo de cánceres de aparición temprana que comúnmente incluyen cáncer de mama premenopáusico, osteosarcoma, y sarcomas de tejidos blandos.15 El hecho de que la prueba de esta paciente para mutaciones de p53 fue negativa descarta este síndrome.

Este caso destaca que en pacientes con cáncer que presentan síntomas cardiopulmonares, una cuidadosa consideración no solo de la enfermedad  subyacente, sino también los posibles efectos secundarios de los tratamientos que reciben es importante.

 

 

Traducción de:

A Breath-Taking Diagnosis

Ersilia M. DeFilippis, M.D., Anju Nohria, M.D., Harold J. Burstein, M.D., Ph.D., Leona A. Doyle, M.D., Amy L. Miller, M.D., Ph.D., and Joseph Loscalzo, M.D., Ph.D.

NEJM

 

https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMcps1807721

 

 

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domingo, 23 de mayo de 2021

MUJER DE 76 AÑOS CON NÁUSEAS, DIARREA Y FALLO RENAL AGUDO.

 Una mujer de 76 años con insuficiencia cardíaca y diabetes mellitus tipo 2 ingresó en este hospital con náuseas, diarrea e insuficiencia renal aguda.

 

La paciente normalmente vivía de forma independiente, pero había estado alojada en un centro de enfermería especializada durante las últimas semanas para recuperarse de una fractura humeral reciente. Durante su estadía, desarrollaron náuseas, calambres abdominales y diarrea no sanguinolenta. Al día siguiente, los síntomas persistieron y fue trasladada al servicio de urgencias de este hospital.

Aproximadamente 3 meses antes del ingreso actual, la paciente ingresó en este hospital con insuficiencia respiratoria por exacerbación de insuficiencia cardíaca y neumonía. Se trató con ceftriaxona intravenosa y doxiciclina oral durante 5 días, y se ajustaron los diuréticos durante una hospitalización de 3 semanas. Nueve semanas antes del ingreso actual, la condición de la paciente volvió a los valores iniciales y fue dada de alta con instrucciones de continuar con un régimen diurético de torsemida y espironolactona. El peso seco de la paciente fue de 127 kg. Los resultados de las pruebas de laboratorio en el momento del alta se muestran en la Tabla 1.

 


Tabla 1. Datos de laboratorio.

 

Cuatro semanas antes del ingreso actual, la paciente perdió el equilibrio mientras caminaba y cayó sobre su lado derecho. No tuvo pérdida del conocimiento, dolor en el pecho u otros síntomas. Fue evaluada en el servicio de urgencias de este hospital y refirió dolor en el brazo derecho. En el examen, había abrasiones y hematomas sobre el codo derecho, con dolor a la palpación; el peso fue de 123 kg. El pulso radial derecho era normal y la sensibilidad estaba intacta en el brazo y la mano. Los resultados de las pruebas de laboratorio se muestran en la Tabla 1. La radiografía del brazo derecho mostró una leve fractura transcondilar del húmero distal derecho. Se colocó una férula y se le recomendó al paciente que no soportara peso con el brazo derecho. Fue dada de alta a un centro de enfermería especializada para recibir mayor apoyo con las actividades diarias mientras se recuperaba.

 

Dos semanas antes del ingreso actual, mientras la paciente permanecía en el centro de enfermería especializada,  desarrolló  edema en ambas piernas y su peso aumentó en 5 kg. Ella atribuyó el aumento de peso al aumento de la ingesta de sal. Nueve días antes del ingreso actual, se añadió metolazona oral a su régimen diurético y se resolvió el edema de la pierna.

 

En el momento del ingreso actual, la paciente refirió náuseas y calambres abdominales. No refirió fiebre, escalofríos, tos, disnea, disuria, dolor en el costado ni vómitos. No tenía contactos enfermos conocidos. Su historial médico incluía hipertensión arterial, fibrilación auricular, enfermedad arterial coronaria, insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida, diabetes mellitus tipo 2 y apnea obstructiva del sueño, para lo que se había prescrito tratamiento nocturno con presión positiva continua en la vía aérea. Los medicamentos incluyeron alopurinol, amiodarona, aspirina, atorvastatina, ciclobenzaprina, enoxaparina, fluticasona, glipizida, loratadina, lorazepam, metformina, metolazona, metoprolol, sertralina, espironolactona, torsemida, warfarina y zolpidem. Las últimas dosis de metolazona, espironolactona y torsemida se tomaron más de 24 horas antes del ingreso. No había alergias a medicamentos conocidas. Antes de la reciente fractura de húmero, la paciente vivía sola en una zona urbana de Nueva Inglaterra; Necesitaba ayuda de los servicios de salud en el hogar para bañarse y hacer las tareas del hogar y usaba un andador para caminar. No fumaba tabaco ni bebía alcohol. No tenía antecedentes recientes de viajes y su historial familiar no tenía nada especial.

 

En el examen, el paciente parecía estar bien, sin dificultad respiratoria. La temperatura era de 36,7 ° C, la presión arterial de 137/63 mm Hg, la frecuencia cardíaca de 83 latidos por minuto, la frecuencia respiratoria de 18 respiraciones por minuto y la saturación de oxígeno del 99% mientras respiraba aire ambiente. El peso fue de 126 kg. Las membranas mucosas orales estaban secas. Los ruidos cardíacos eran normales, al igual que los ruidos respiratorios en ambos campos pulmonares. No hubo edema en la parte inferior de las piernas. El brazo derecho estaba entablillado.

 

El nivel en sangre de creatinina fue de 7,66 mg por decilitro (rango de referencia, 0,60 a 1,50 mg por decilitro), y el nivel de ácido láctico fue de 7,4 mmol por litro (67 mg por litro). decilitro; intervalo de referencia, 0,5 a 2,0 mmol por litro [4,5 a 18 mg por decilitro]). El análisis de orina con tira reactiva mostró un pH de 5.0 (rango de referencia, 5.0 a 9.0) y un peso específico de 1.012 (rango de referencia, 1.001 a 1.035), y no había presentes proteínas, sangre, nitritos, esterasa leucocitaria, glucosa o cetonas. Los resultados de las pruebas de laboratorio adicionales se muestran en la Tabla 1 .

 

La radiografía de tórax reveló un leve edema intersticial pulmonar. La ecografía de riñón y tracto urinario reveló quistes simples en riñón izquierdo, sin evidencia de hidronefrosis ni nefrolitiasis.

 

Se administraron líquidos por vía intravenosa y se realizó el diagnóstico.

 

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

Esta mujer de 76 años con antecedentes de diabetes tipo 2, apnea obstructiva del sueño, enfermedad de las arterias coronarias e insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida se presenta para la evaluación de náuseas, calambres abdominales y diarrea no sanguinolenta. El primer paso para desarrollar un diagnóstico diferencial en este caso es reconstruir la serie de eventos que pueden haber llevado a la presentación del paciente con estos síntomas.

 

EVENTOS MÉDICOS RECIENTES

Esta paciente fue admitida en el hospital aproximadamente 3 meses antes del ingreso actual para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca congestiva. Fue dada de alta a domicilio con régimen diurético de torsemida y espironolactona; su peso seco en ese momento era de 127 kg. Cuatro semanas antes del ingreso actual, fue ingresada nuevamente, luego de una caída, momento en el cual se observó que su peso era aproximadamente 4 kg menos que su peso seco; el nivel de nitrógeno ureico en sangre y los resultados de las pruebas de función hepática estaban elevados en comparación con los obtenidos durante su ingreso anterior. Después del alta, se inició la terapia con un diurético adicional, metolazona, para el tratamiento del edema de la pierna.

 

Con estos antecedentes en mente, ahora podemos considerar la presentación actual de náuseas y diarrea del paciente en el contexto de insuficiencia renal aguda. Al ingresar en el hospital, se nota inmediatamente que los niveles sanguíneos de nitrógeno ureico y creatinina están profundamente elevados.

 

FALLO RENAL AGUDO

¿Qué está causando la insuficiencia renal aguda de esta paciente? Las diversas causas de insuficiencia renal se agrupan típicamente en tres categorías diagnósticas: causas prerrenales, enfermedad renal intrínseca y causas posrrenales ( tabla 2 ). Las causas posrenales de lesión renal son generalmente menos frecuentes en mujeres que en hombres por razones anatómicas, y los hallazgos de la ecografía renal de este paciente descartaron hidronefrosis y nefrolitiasis bilaterales. Sobre la base de este marco, nos queda considerar si la insuficiencia renal aguda de esta paciente se debe a una causa prerrenal o al desarrollo de una enfermedad renal intrínseca.

 


Tabla 2. Diagnóstico diferencial de insuficiencia renal.

 

CAUSAS PRERRENALES DE INSUFICIENCIA RENAL

Para mi resumen inicial, describiría a esta paciente como una mujer de 76 años con antecedentes de diabetes e insuficiencia cardíaca congestiva que se presenta para la evaluación de náuseas, calambres abdominales y diarrea no sanguinolenta y está ingresada en este hospital con síntomas prerrenales de daño renal agudo en el contexto de un aumento de la dosis de diuréticos por encima de la dosis habitual. Este encuadre tiene sentido sobre la base de su presentación y el hallazgo de un nivel elevado de creatinina, pero las náuseas, el dolor abdominal y la diarrea no son compatibles con una lesión renal prerrenal inducida por diuréticos. Además, la relación  de nitrógeno ureico/creatinina es menor de 20, el nivel de sodio en orina es mayor de 20 mmol por litro y la excreción fraccionada de sodio es mayor del 1%. Se calcula la excreción fraccionada de sodio en lugar de la excreción fraccionada de urea, ya que la paciente suspendió el uso de diuréticos más de 24 horas antes de su presentación. En general, estos hallazgos no concuerdan con una causa prerrenal de lesión renal aguda y son más sugestivos de lesión renal intrínseca (Tabla 2 ).

 

ENFERMEDAD RENAL INTRÍNSECA

Las causas de nefropatía intrínseca se pueden agrupar en las siguientes categorías: enfermedades glomerulares, necrosis tubular aguda y nefritis intersticial aguda. Sin embargo, la edad de este paciente, la evolución temporal de la lesión renal, la exploración física normal y la ausencia de eritrocitos en la orina y de eosinofilia no son compatibles con enfermedad glomerular ni con nefritis intersticial aguda alérgica, autoinmune, infecciosa o infiltrativa. Por lo tanto, refinaría mi resumen diciendo que se trata de una mujer de 76 años con antecedentes de diabetes e insuficiencia cardíaca congestiva que se presenta para la evaluación de náuseas, calambres abdominales y diarrea no sanguinolenta causados por una necrosis tubular aguda en el contexto de diuresis agresiva.

 

COMPATIBILIZACIÓN DE SÍNTOMAS GASTROINTESTINALES Y NECROSIS TUBULAR AGUDA

Aunque creo que nos estamos acercando al diagnóstico definitivo, aún me queda por explicar los síntomas gastrointestinales de esta paciente, que no encajan con el diagnóstico de necrosis tubular aguda. En este caso, evaluaría los síntomas gastrointestinales y la necrosis tubular aguda por separado y vería si hay otros diagnósticos que se ajusten a ambos.

 

Comenzando con la necrosis tubular aguda, mi hipótesis de trabajo es que la insuficiencia renal aguda es el resultado del uso excesivo de diuréticos. Los hallazgos físicos de mucosas secas y un peso m más bajo que cayó por debajo de su peso seco apoyan el diagnóstico de sobrediuresis. Esta paciente puede tener una respuesta taquicárdica suprimida debido al uso de metoprolol, o su frecuencia cardíaca actual puede ser taquicárdica en comparación con la línea de base. Se podría considerar el infarto renal, pero para tener el grado de disfunción renal que tiene esta paciente, probablemente el infarto necesitaría ser bilateral y no presenta dolor en el flanco. La nefrolitiasis, hidronefrosis y pielonefritis también son igualmente improbables sobre la base del examen físico, los hallazgos de las imágenes y los resultados de las pruebas de laboratorio.

 

Un aspecto de la presentación de la paciente que no se ha conciliado es su estado ácido-base. Tiene acidosis metabólica y una brecha aniónica es de 29 mmol por litro, hallazgos que son compatibles con la acidosis metabólica con brecha aniónica elevada. El nivel de ácido láctico está notablemente elevado, lo que hace que la acidosis láctica sea la causa probable de la acidosis metabólica por brecha aniónica. La fórmula de Winters es un cálculo utilizado para predecir la presión parcial de dióxido de carbono arterial (Pa co 2 ) resultante de la compensación respiratoria en el contexto de la acidosis metabólica. Según la fórmula de Winters (Pa co 2 = 1,5 × [HCO 3 - ] +8), la Pa co 2 compensatoria de este paciente debería ser de 41 mm Hg. Esto es mucho más bajo que el Paco 2 medida  de 57 mm Hg, que es compatible con acidosis respiratoria concomitante. ¿Podría la acidosis respiratoria concurrente deberse a su retención crónica de dióxido de carbono por apnea obstructiva del sueño, o podría ser una advertencia de insuficiencia respiratoria hipercápnica inminente?

 

Para determinar si el paciente tiene un trastorno mixto ácido-base, es necesario determinar el delta-delta, que es la relación entre el cambio en la brecha aniónica y el cambio en el nivel de bicarbonato. Este delta-delta ([anion gap - 12] ÷ [24 - HCO 3 -]) puede revelar la presencia de acidosis o alcalosis metabólica concurrente. El delta-delta de este paciente es mayor que 2 (valor real, 9,3), lo que sugiere alcalosis metabólica concurrente. La presencia de alcalosis metabólica probablemente se deba a una disminución del aclaramiento renal oa una alcalosis por contracción resultante del tratamiento con diuréticos. Una revisión de los resultados de las pruebas de laboratorio muestra que el nivel de bicarbonato ha ido aumentando gradualmente, dando peso a la presencia de alcalosis por contracción gradual. Me gustaría refinar aún más mi resumen para indicar que se trata de una mujer de 76 años con antecedentes de diabetes e insuficiencia cardíaca congestiva que se presenta para la evaluación de náuseas, calambres abdominales y diarrea no sanguinolenta y se ha descubierto que tiene acidosis láctica y necrosis tubular aguda en el contexto de sobrediuresis.

 

Si mi hipótesis clínica de necrosis tubular aguda y acidosis láctica es correcta, entonces debería poder explicar lo que le sucedió a este paciente. Para ello, vuelvo a su historial médico. La cronología de la intensificación del tratamiento con diuréticos que conduce a una hipoperfusión renal prolongada y a una necrosis tubular aguda tiene sentido. Fue tratada con una cefalosporina, ceftriaxona, que se ha informado que causa daño renal. 1,2Sin embargo, se administró ceftriaxona al menos 9 semanas antes de esta admisión, lo que hace que sea una explicación poco probable de la lesión renal aguda. Si un nuevo medicamento no contribuyó, ¿qué pasa con sus medicamentos anteriores? No está claro si se realizaron pruebas de laboratorio repetidas o si se hicieron ajustes a los medicamentos que este paciente estaba tomando en casa mientras se aumentaban los diuréticos. ¿Alguno de sus medicamentos requiere un ajuste por cambios en la función renal o está asociado con un riesgo conocido de efectos tóxicos que podrían causar necrosis tubular aguda o acidosis láctica? La aspirina, alopurinol, enoxaparina, glipizida, loratadina y metformina cumplen al menos uno de estos criterios. De estos medicamentos, la metformina se destaca de inmediato como la causa probable de su acidosis láctica ( Figura 1). La acidosis láctica debido a los efectos tóxicos del uso de metformina es una explicación más probable de la causa de las náuseas, los calambres abdominales y la diarrea del paciente que el desarrollo concomitante de gastroenteritis viral. A diferencia de la acidosis láctica de tipo A, que se caracteriza por hipoperfusión, la acidosis láctica de tipo B debida al uso de metformina se debe al aumento de la producción de ácido láctico y la inhibición de la gluconeogénesis hepática. 3 La cronología de la disfunción renal del paciente que precede a los síntomas gastrointestinales es coherente con la aparición de efectos tóxicos por el uso de metformina.

 

 


Figura 1. Mecanismo de la acidosis láctica debido a los efectos tóxicos del uso de metformina.

La metformina puede causar acidosis láctica al aumentar la producción  y disminuir el aclaramiento de ácido láctico. La metformina es eliminada por los riñones y cuando el clearence de creatinina cae por debajo de 45 ml por minuto por 1,73 m2 de superficie corporal, el nivel de metformina en sangre comienza a subir. La metformina inhibe el metabolismo  mitocondrial  del piruvato al bloquear la conversión de piruvato a oxalacetato. Esto conduce a un aumento de los niveles. de ácido láctico. El hígado elimina el ácido láctico a través de gluconeogénesis, pero la metformina también inhibe este proceso, que conduce a la acidosis láctica.

 

Yo propondría mi resumen final describiendo a esta paciente como una mujer de 76 años con antecedentes de diabetes e insuficiencia cardíaca congestiva que se presenta para evaluación de náuseas, calambres abdominales y diarrea no sanguinolenta en la que se diagnosticó necrosis tubular aguda en el contexto de la sobrediuresis, así como acidosis metabólica mixta con brecha aniónica alta impulsada por  acidosis láctica, que es consistente con los efectos tóxicos del uso de metformina. La medición del nivel de metformina en sangre podría verificar esta hipótesis, pero esto rara vez es necesario y no esperaría la confirmación del nivel de metformina para iniciar el tratamiento.

En general, se cree que la metformina es segura y eficaz para el tratamiento de la diabetes tipo 2. Aunque el uso de metformina está contraindicado en pacientes con una tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) de menos de 30 ml por minuto por 1,73 m 2 de superficie corporal, generalmente tampoco se recomienda en pacientes con una TFGe entre 30 y 45 ml por minuto por 1,73 m 2 . En los pacientes que actualmente reciben tratamiento, es necesario evaluar los riesgos y beneficios de continuar el tratamiento si la TFGe cae por debajo de 45 ml por minuto por 1,73 m 2. El uso continuado y cauteloso de metformina en pacientes que han estado recibiendo terapia y tienen una TFGe entre 30 y 60 ml por minuto por 1,73 m 2o tienen otros riesgos se ha recomendado en parte porque la incidencia de acidosis láctica en esta población no es sustancialmente mayor que la incidencia entre pacientes con diabetes tipo 2 que tienen suficiente función renal. 4 Además, algunos informes sugieren que la mortalidad asociada con la acidosis láctica debido al uso de metformina en general ha ido disminuyendo con el tiempo. 5 Sin embargo, es importante conciliar estas pautas con el paciente individual, y sería reacio a usar metformina en un paciente similar a este paciente, dado el riesgo de cambios repentinos en el aclaramiento de creatinina. En última instancia, la diferencia entre una droga y un veneno es la dosis.

 

IMPRESIÓN CLÍNICA

Vimos a esta mujer de 76 años en consulta por una lesión renal aguda superpuesta a una enfermedad renal crónica (el nivel de creatinina inicial era de 1,71 mg por decilitro). El paciente había recibido recientemente una diuresis agresiva; dada su elevada excreción fraccionada de sodio (3,8%), diagnosticamos la lesión renal aguda como necrosis tubular aguda intrínseca. También tenía una alteración ácido-base triple, que consistía en acidosis metabólica con brecha aniónica (brecha aniónica, 29 mmol por litro), acidosis respiratoria (Pa co 2, 57 mm Hg) y alcalosis metabólica. El diagnóstico de alcalosis metabólica se realizó sobre la base de un desequilibrio entre el anión gap, que aumentó en 19 mmol por litro (de 10 mmol por litro), y el nivel de bicarbonato, que disminuyó solo en 6 mmol por litro (de 28 a 22 mmol por litro). Atribuimos su alcalosis metabólica al uso reciente de diuréticos.

 

Nos intrigó el hallazgo de acidosis metabólica con brecha aniónica; esta condición se debió en parte a la necrosis tubular aguda con acumulación de ácidos urémicos y en parte a la acidosis láctica. Debido a que la paciente no tenía shock ni hipotensión, llegamos a la conclusión de que tenía acidosis láctica tipo B, en lugar de tipo A. La causa sospechada de esta condición fue el uso de metformina, especialmente dado que ella también tenía insuficiencia renal aguda. Obtuvimos una muestra de sangre para medir el nivel de metformina, aunque nos dimos cuenta de que tomaría varios días obtener el resultado.

 

DIAGNOSTICO CLINICO

ACIDOSIS LÁCTICA Y EFECTOS TÓXICOS DE METFORMINA EN EL CONTEXTO DE NECROSIS TUBULAR AGUDA POR USO DE DIURÉTICOS.

 

PRUEBAS DE DIAGNÓSTICO

La monitorización de fármacos terapéuticos permite a los médicos ajustar una dosis para que el nivel de fármaco en plasma permanezca dentro de una ventana terapéutica específica. Dicho control maximiza la eficacia del fármaco al tiempo que reduce el riesgo de efectos tóxicos.

 

El nivel plasmático de metformina se midió en un laboratorio de referencia mediante cromatografía líquida de alta resolución y espectrometría de masas. El nivel de detección para el ensayo es de 0,1 mg por litro. El nivel de metformina en plasma del paciente el día 2 de hospitalización fue de 16 mg por litro. Este nivel marcadamente alto de metformina, junto con la acidosis láctica del paciente, es consistente con un diagnóstico de acidosis láctica asociada a metformina.

 

Aunque la metformina se ha utilizado durante más de medio siglo, faltan ensayos de dosis-respuesta que evalúen los niveles plasmáticos de metformina y, por lo tanto, no se ha determinado un rango terapéutico. Una revisión de la literatura en 2016 identificó 65 niveles o rangos diferentes de metformina plasmática "terapéutica"; los niveles más bajos y más altos citados fueron 0 y 1800 mg por litro, respectivamente, con la mayoría entre 0,1 y 4 mg por litro. 6 Se ha informado acidosis láctica asociada a metformina en pacientes que tenían niveles de metformina “terapéuticos”, aunque las condiciones coexistentes que tenían estos pacientes dificultan establecer la metformina sola como la causa de su acidosis láctica. 7 El laboratorio de referencia informa que el rango terapéutico es de aproximadamente 1 a 2 mg por litro, y la acidosis láctica generalmente ocurre a niveles superiores a 5 mg por litro (datos no publicados).

 

DIAGNÓSTICO DE LABORATORIO

ACIDOSIS LÁCTICA ASOCIADA CON EL USO DE METFORMINA.

 

DISCUSIÓN DEL MANEJO

La siguiente decisión clínica clave que consideramos fue el uso de la terapia de reemplazo renal. Teniendo en cuenta la lesión renal aguda de este paciente, no había razones de peso para iniciar urgentemente la terapia de reemplazo renal. Por otro lado, la acidosis láctica asociada a metformina no tratada se asocia con una tasa de mortalidad del 30 al 50%. 8 La metformina es una molécula pequeña con mínima unión a proteínas y un gran volumen de distribución 8 y, por tanto, puede eliminarse mediante diálisis. En consecuencia, colocamos un catéter de hemodiálisis temporal y se procedió a la terapia de reemplazo renal en esta paciente.

 

El siguiente paso fue determinar qué método de terapia de reemplazo renal usar. Nos basamos en una publicación anterior que defendía la hemodiálisis como el primer método a utilizar en pacientes con acidosis láctica asociada a metformina. 9 La metformina se puede eliminar fácilmente con solo unas pocas horas de hemodiálisis. Sin embargo, también es evidente que puede ser difícil eliminar toda la metformina con hemodiálisis sola, y puede parecer que hay un depósito de metformina en los glóbulos rojos, lo que puede dar lugar a un gran fenómeno de rebote después de la interrupción de la hemodiálisis.En consecuencia, la terapia que utilizamos para este paciente consistió en una sesión inicial de hemodiálisis de 4 horas, seguida de 48 horas de hemofiltración venovenosa continua. Un nivel repetido de metformina, que se midió 48 horas después de que se inició la terapia de reemplazo renal, fue de 0,18 mg por litro.

 

Aunque la hemodiálisis es la terapia preferida para la eliminación de metformina en pacientes con acidosis láctica tipo B grave, este tratamiento puede no ser posible en pacientes con inestabilidad hemodinámica. En estas situaciones, se pueden utilizar otras formas de terapia de reemplazo renal que tienen un efecto hemodinámico menor, como la hemofiltración venovenosa continua o la hemodiálisis venovenosa continua. 8 Aunque tales métodos dan como resultado una eliminación más lenta de la metformina, aún pueden salvar vidas.

 

La metformina sigue utilizándose ampliamente en la práctica clínica por su eficacia en el control de la glucosa en pacientes con diabetes tipo 2. Su uso se ha ampliado a pacientes con una TFGe tan baja como 30 ml por minuto por 1,73 m 2 . La preocupación es que tales pacientes, al igual que este paciente, son más propensos a episodios de lesión renal aguda y, por lo tanto, a una mayor reducción de la tasa de filtración glomerular, lo que puede resultar en la acumulación de metformina y el desarrollo posterior de acidosis láctica tipo B.

 

SEGUIMIENTO

Después de recibir diálisis durante 48 horas, la paciente tuvo una excelente recuperación renal. Su curso hospitalario se complicó por una neumonía y una infección del tracto urinario; cuando se enfermó gravemente, le intubaron la tráquea y recibió ventilación mecánica durante un breve período de tiempo. Su condición mejoró con antibióticos; poco después, le extubaron la tráquea y le quitaron el catéter de diálisis. Los medicamentos que había estado tomando anteriormente en casa finalmente se reiniciaron, con la excepción de la metformina, que se suspendió permanentemente. Fue dada de alta de manera segura a un centro de rehabilitación para recibir atención continua.

 

DIAGNOSTICO FINAL

ACIDOSIS LÁCTICA DEBIDO A LOS EFECTOS TÓXICOS DEL USO DE METFORMINA.

 

Traducción de:

Case 15-2021: A 76-Year-Old Woman with Nausea, Diarrhea, and Acute Kidney Failure

Oladapo O. Yeku, M.D., Ph.D., Arielle J. Medford, M.D., Andrew Z. Fenves, M.D., and Sacha N. Uljon, M.D., Ph.D.

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMcpc2100274

 

 

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