Mujer de 54 años con episodios de hinchazón...

 

Presentación de Caso

Una mujer de 54 años con antecedentes de hinchazón episódica de brazos, manos y pies fue evaluada en el departamento de emergencias de este hospital debido a dolor abdominal, náuseas y vómitos.

 

Veintitrés años antes de la presentación actual, la hinchazón de la mano izquierda se desarrolló después de que el paciente sufriera una mordedura humana. La hinchazón se asoció con prurito leve, eritema y calor. La tumefacción estaba bien delimitada, afectaba únicamente a la mano izquierda y se resolvió a los 3 días sin tratamiento específico.

 

Veintidós años antes de la presentación actual, la paciente tenía dolor epigástrico que se irradiaba a la espalda, con náuseas asociadas. Los resultados de una serie gastrointestinal superior, tomografía computarizada (TC) de abdomen, gammagrafía hepatobiliar y esofagogastroduodenoscopia se informaron como normales. El dolor abdominal se resolvió, pero al año siguiente se produjeron dos episodios autolimitados similares. No se identificó ninguna causa para el dolor abdominal.

 

Durante los siguientes 3 años, ocurrieron episodios de inflamación autolimitada una vez al año; un episodio involucró el pie derecho, otro la mano izquierda y otro la mano derecha. No hubo desencadenantes claros para los episodios, aunque tendieron a ocurrir después de la exposición al frío o después de un traumatismo menor, como rascarse.

 

Dieciocho años antes de la presentación actual, comenzaron a presentarse mensualmente episodios de hinchazón de manos y pies, y la paciente fue valorada en otro hospital tras un episodio de tumefacción de la mano izquierda. Según los informes, una muestra de biopsia de piel mostró un escaso infiltrado inflamatorio mixto intersticial y perivascular dérmico superficial y edema estromal. Se inició tratamiento con prednisona. La hinchazón de la mano izquierda se resolvió a los 3 días y  fue remitida a la consulta de alergia de este hospital. Los resultados de las pruebas de laboratorio se muestran en la Tabla 1. Se realizó un diagnóstico de deficiencia adquirida del inhibidor de C1 sobre la base de niveles bajos de inhibidor de esterasa C1, C4 y C1q. Los resultados de la electroforesis de proteínas séricas fueron normales y las pruebas de anticuerpos antinucleares fueron negativas. Fue evaluada en el consultorio de alergia de un tercer hospital y se inició tratamiento con danazol diario. Los episodios de hinchazón de manos y pies se resolvieron.

 

Tabla 1. Datos de laboratorio

 

Diez años antes de la presentación actual, ocurrieron episodios de hinchazón de los párpados y el labio superior con prurito asociado. Los episodios comenzaban con una sensación de enrojecimiento facial, prurito en el cuero cabelludo y un exantema pruriginoso elevado en la cara y el tórax; a veces, estos episodios iban acompañados de dificultad para respirar, opresión en el pecho, picazón en la garganta y ojos rojos. Fue evaluada en la clínica de alergia del tercer hospital. Los resultados de las pruebas de laboratorio se muestran en la Tabla 1 . Se aumentó la dosis de danazol y se indicó que tomara hidroxizina según fuera necesario durante los episodios de inflamación asociados con prurito.

 

Los episodios de hinchazón asociados con el prurito ocurrieron con una frecuencia variable (varias veces por semana a una vez cada pocos meses) pero se resolvieron dentro de los 30 minutos posteriores a la administración de hidroxizina. Cetirizina fue sustituida por hidroxizina para episodios agudos. Se inició tratamiento con loratadina y ranitidina diarias, disminuyendo la frecuencia de los episodios de tumefacción con prurito.

 

Cuatro meses antes de la presentación actual, se desarrolló hinchazón del brazo derecho después de la venopunción. No hubo prurito asociado. El paciente fue evaluado en el servicio de urgencias de este hospital. La ecografía del brazo no mostró evidencia de trombosis venosa profunda y el paciente fue dado de alta del servicio de urgencias. La hinchazón se resolvió después de 3 días.

 

Dos semanas antes de la presentación actual, aparecieron náuseas, vómitos y diarrea. La paciente atribuyó sus síntomas a una intoxicación alimentaria, ya que su hija tenía síntomas similares; los síntomas se resolvieron después de 3 días.

 

Una semana antes de la presentación actual, desarrolló dolor epigástrico; el dolor era de carácter quemante, empeoraba con el consumo de alimentos y disminuía con el uso de fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE). El paciente fue evaluado en un cuarto hospital, donde, según los informes, la TC del abdomen reveló inflamación del duodeno y el yeyuno. Se administró un inhibidor de la bomba de protones y disminuyó el dolor abdominal. La paciente recibió instrucciones de no tomar AINE y fue dada de alta a su domicilio. Sin embargo, durante la semana siguiente, el dolor abdominal volvió a aparecer, junto con nuevos síntomas de falta de apetito y saciedad temprana. Se presentó al departamento de emergencias de este hospital para recibir atención adicional.

 

Otros antecedentes incluían hipertensión, dolor lumbar y osteoporosis; había sido sometida a apendicectomía y cesárea previas. La paciente también presentaba una masa duodenal subepitelial de 7 mm de diámetro, de tamaño estable durante los últimos 5 años; las imágenes ultrasonográficas habían mostrado que la masa era compatible con una neoplasia benigna de células del estroma. Los medicamentos incluían amlodipino, carbonato de calcio, colecalciferol, omeprazol, ranitidina, loratadina y danazol, así como cetirizina según fuera necesario. No tenía alergias conocidas a medicamentos, pero era alérgica al contraste yodado. Ella era originaria de Bangladesh y ahora vivía con su esposo y sus dos hijos en una comunidad suburbana en Nueva Inglaterra y trabajaba como maestra. No fumaba tabaco, no bebía alcohol ni consumía drogas ilícitas. Su madre tenía hipertensión.

 

En el examen, la temperatura era de 36,8°C, la presión arterial de 106/81 mm Hg, el pulso de 74 latidos por minuto, la frecuencia respiratoria de 18 por minuto y la saturación de oxígeno del 99% mientras el paciente respiraba aire ambiente. El abdomen estaba levemente distendido con ruidos intestinales normales y dolor difuso a la palpación, sin rebote ni defensa involuntaria. El resto del examen físico fue normal. El hemograma completo fue normal, al igual que los niveles sanguíneos de lipasa, bilirrubina, fosfatasa alcalina, troponina y tirotropina. El nivel de alanina aminotransferasa fue de 49 UI por litro (rango de referencia, 7 a 33) y el nivel de aspartato aminotransferasa fue de 52 UI por litro (rango de referencia, 9 a 32).

 

La TC de abdomen y pelvis, realizada sin la administración de material de contraste oral o intravenoso, reveló engrosamiento circunferencial marcado de segmento largo de la pared yeyunal con edema mesentérico asociado y líquido intraperitoneal libre de pequeño volumen. El resto del intestino delgado y el colon no mostraron anomalías ( Figura 1 ).

 

Figura 1. TAC de Abdomen y Pelvis.

imágenes del abdomen y la pelvis, obtenidas sin contraste oral o intravenoso que uestra marcado engrosamiento circunferencial de un segmento largo de la pared del yeyuno(imágenes A y B) con edema mesentérico asociado (imágenes Ay B punta de flecha) y pequeña cantidad de líquido libre intraperitoneal (imagen C asterisco).

 

Se realizaron pruebas de diagnóstico y se tomaron decisiones de tratamiento.

 

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

El diagnóstico diferencial de hinchazón recurrente es amplio. En los Estados Unidos, el angioedema se ha convertido en el trastorno alérgico más común que resulta en hospitalización, hecho que destaca la creciente importancia de esta condición. 1-3 Al evaluar a este paciente con episodios recurrentes de inflamación, la primera pregunta es si la afección está mediada por histamina.

 

HINCHAZÓN MEDIADA POR HISTAMINA

La presentación más común de la inflamación mediada por histamina es la urticaria espontánea crónica con angioedema. La urticaria típicamente se manifiesta como lesiones pruriginosas, elevadas y bien delimitadas. La forma de las lesiones puede variar de serpiginosas a redondas u ovaladas. Las lesiones pueden tener palidez central y, a menudo, son transitorias y duran menos de 24 horas. La liberación de histamina, leucotrienos, prostaglandinas y varios otros mediadores producidos por mastocitos y basófilos que residen en la dermis superficial provoca eritema, enrojecimiento, edema y prurito. Es importante tener en cuenta que del 20 al 40 % de los pacientes presentarán angioedema solo sin urticaria, lo que puede conducir a un retraso en el diagnóstico. Dado que el angioedema mediado por histamina es mucho más común que el angioedema no mediado por histamina, un ensayo con altas dosis de antihistamínicos es un primer paso crítico en la determinación del cuidado más adecuado en pacientes que están siendo evaluados por hinchazón recurrente. Una gran mayoría de los pacientes con hinchazón mediada por histamina se identifican por una disminución de los síntomas mientras toman antihistamínicos no sedantes en dosis que suelen ser de dos a cuatro veces la dosis habitual. 4

 

HINCHAZÓN NO MEDIADA POR HISTAMINA

Las personas con angioedema que no está mediado por histamina suelen tener inflamación localizada en los brazos, las piernas, la cara, la laringe o el tracto gastrointestinal. Los episodios pueden seguir a desencadenantes específicos, como un trauma. En contraste con las personas con angioedema mediado por histamina, aquellas con angioedema que no es mediado por histamina no tienden a tener prurito, urticaria o broncoespasmo. La tumefacción suele ser autolimitada, se resuelve después de 3 a 5 días y es el resultado de una mayor permeabilidad vascular, con la subsiguiente extravasación de líquido intravascular a los tejidos circundantes. En personas con angioedema que no está mediado por histamina, la inflamación no disminuye con el tratamiento con antihistamínicos, glucocorticoides o epinefrina.

 

Esta paciente tuvo episodios recurrentes de hinchazón con prurito que se resolvieron rápidamente con la terapia con antihistamínicos según fue necesario y disminuyeron en frecuencia con la terapia diaria con dosis altas de antihistamínicos; estos resultados sugieren que tenía hinchazón mediada por histamina con síntomas predominantes de angioedema. También tuvo episodios recurrentes de hinchazón en las manos, el brazo derecho y los pies que duraron varios días y remitieron después del tratamiento con danazol pero no después de la terapia con antihistamínicos; uno de esos episodios ocurrió después de la venopunción. Este patrón sugiere que ella también tenía hinchazón que no estaba mediada por histamina.

 

En el momento de la presentación actual, la paciente tenía dolor abdominal y hallazgos en la TC de engrosamiento de la pared yeyunal; habíamos sospechado que su presentación era otra manifestación de tumefacción no mediada por histamina. Dieciocho años antes de la presentación actual, las pruebas de laboratorio iniciales realizadas en el primer hospital mostraron un nivel bajo de inhibidor de C1, así como un nivel bajo de C1q. Estos hallazgos llevaron al diagnóstico de deficiencia adquirida del inhibidor de C1 y al inicio del tratamiento con danazol. La paciente informó que había tenido una respuesta previa a la terapia con danazol. Sin embargo, ahora tenía episodios más frecuentes de hinchazón que no estaban mediados por histamina, un hallazgo que sugiere un posible diagnóstico de angioedema hereditario con deficiencia del inhibidor de C1.

 

ANGIOEDEMA HEREDITARIO CON DEFICIENCIA DEL INHIBIDOR DE C1

El angioedema hereditario con deficiencia del inhibidor de C1 es una enfermedad rara autosómica dominante que se caracteriza por episodios recurrentes de inflamación que afectan con mayor frecuencia a los brazos, las piernas, el tracto gastrointestinal, la cara o la laringe, un patrón que encaja bien con la historia de esta paciente. Los episodios suelen ser autolimitados, pero los ataques abdominales pueden causar dolor intenso, náuseas y vómitos; los episodios en los que se afecta la garganta o la laringe pueden ser fatales si no se tratan, debido a la asfixia. En el caso de esta paciente, la ausencia de antecedentes de angioedema en su madre y padre puede no respaldar un diagnóstico de angioedema hereditario con deficiencia del inhibidor de C1, ya que es una condición autosómica dominante. Sin embargo, no hay antecedentes familiares de angioedema en 20 a 25% de las personas con angioedema hereditario con deficiencia del inhibidor de C1, en quienes se presume que ocurren nuevas mutaciones genéticas espontáneas.

 

En el momento de la presentación actual, recomendamos repetir la medición de los niveles de C4, inhibidor de C1 y C1q, así como una evaluación repetida de la función del inhibidor de C1, para investigar más a fondo su diagnóstico previo de deficiencia adquirida del inhibidor de C1 y la posibilidad de un diagnóstico de angioedema hereditario con deficiencia del inhibidor de C1.

 

DIAGNÓSTICO PRESUNTIVO

ANGIOEDEMA HEREDITARIO CON DEFICIENCIA DEL INHIBIDOR DE C1.

 

PRUEBAS DE DIAGNÓSTICO

La deficiencia documentada en la actividad inhibidora de C1 en el plasma de personas con angioedema hereditario y las alteraciones posteriores en el perfil del complemento son criterios clave para el diagnóstico tanto del angioedema hereditario tipo I o tipo II como del angioedema adquirido. El inhibidor de C1 pertenece a un grupo de inhibidores de la serina proteasa (serpinas) y está codificado por SERPING1, ubicado en el cromosoma 11 (11q12–q13.1). El inhibidor de C1 regula la actividad enzimática del sistema del complemento, así como la del factor XII (factor de Hageman) proteico de la vía de contacto del sistema de coagulación, además de las vías de las cininas y fibrinolíticas. El inhibidor de C1 es una proteína de fase aguda que se sintetiza principalmente en el hígado y su producción se ve aumentada por el interferón-γ, la interleucina-6 y el factor de necrosis tumoral α . En el angioedema hereditario tipo I, que representa aproximadamente el 85% de los casos, las mutaciones en SERPING1 dan como resultado una deficiencia antigénica (cuantitativa) en el inhibidor de C1 (que está codificado por SERPING1 ), con una función inhibidora de C1 disminuida. Por el contrario, en el angioedema hereditario tipo II, las mutaciones en SERPING1 que afectan directamente el bucle central funcionalmente reactivo crítico del inhibidor de C1 dan como resultado un nivel de inhibidor de C1 antigénicamente (cuantitativamente) normal pero una función disminuida del inhibidor de C1. 6

 

En ausencia del inhibidor de C1, la activación de C1r como resultado de una lesión, inflamación o presión sostenida y la activación de las proteínas del sistema de contacto (quininógeno de alto peso molecular y los dos zimógenos, la precalicreína plasmática y el factor XII) juntos contribuyen al diagnóstico perfil y el mecanismo del angioedema que está mediado por la bradicinina. 8,9 Dado el papel patogénico de la precalicreína, se ha sugerido el uso de un oligonucleótido antisentido (donidalorsen) que bloquearía selectivamente la precalicreína como otro enfoque terapéutico para el angioedema hereditario; los resultados de un ensayo de fase 2 de donidalorsen se informan en esta edición del Journal . 10,11El aumento de la activación de C1r y C1s conduce al agotamiento de C4, lo que ocurre tanto en la remisión del angioedema como durante un episodio de angioedema.

En esta paciente, las pruebas de los niveles de complemento en el momento de la presentación actual revelaron niveles reducidos de C4 (11 mg por decilitro; rango de referencia, 12 a 39) e inhibidor de C1 (6 mg por decilitro; rango de referencia, 19 a 37), así como disminución de la función inhibidora de C1 (58 %; valor de referencia, >67 %). El nivel de C1q era normal. En pacientes con angioedema hereditario, el nivel de C1q es normal, ya que la activación del complemento es distal a C1q. En pacientes con deficiencia adquirida del inhibidor de C1, debido a la presencia de anticuerpos contra el inhibidor de C1, el complejo inhibidor de C1-anticuerpo inhibidor de C1 fija C1q y, por lo tanto, reduce el nivel de C1q.Por lo tanto, el perfil de un nivel bajo de C4 y un nivel normal de C1q en este paciente sugiere el diagnóstico de angioedema hereditario. La disminución del nivel del inhibidor de C1 antigénico en este paciente, junto con la disminución de la función del inhibidor de C1, confirma un diagnóstico de angioedema hereditario tipo I. Las inconsistencias entre los primeros resultados del paciente (de 10 años o más antes de la presentación actual) de los ensayos funcionales del inhibidor de C1 y los obtenidos en el momento de la presentación actual probablemente reflejan el hecho de que el método analítico preferido, el ensayo cromogénico, no se usaba mucho en el momento de las evaluaciones iniciales. La Tabla 2 resume los diversos perfiles de activación del complemento en el angioedema inducido por bradicinina.

 

 

Tabla 2. Perfiles de Activación del Complemento en Angioedema.

 

DIAGNÓSTICO PATOLÓGICO

DEFICIENCIA CUANTITATIVA Y FUNCIONAL DEL INHIBIDOR DE C1 (ANGIOEDEMA HEREDITARIO TIPO I).

 

TESTEO GENÉTICO

Aunque las variantes en múltiples genes pueden causar formas genéticas de angioedema, la ausencia de síntomas en los padres de este paciente sugiere una mutación en SERPING1, que se sabe que tiene una alta tasa de mutación espontánea. SERPING1 está ubicado en el cromosoma 11 (11q12–q13.1) y consta de ocho exones que codifican la proteína inhibidora de C1 ( Figura 2 ). Las variantes de pérdida de función heterocigotas en SERPING1 representan más del 95 % de los casos de angioedema hereditario y se han informado al menos 700 variantes causales. 14Este alto nivel de heterogeneidad alélica refleja una alta frecuencia de mutaciones espontáneas atribuidas a varias características genéticas, incluida la proximidad al centrómero; alto contenido de CpG (citosina-guanina dinucleótido), lo que confiere una predisposición a la desaminación espontánea; y múltiples repeticiones Alu que son propensas a la recombinación no homóloga ( Figura 2 ). 12 A la luz de esta alta tasa de mutación de novo, debe sospecharse una variante en SERPING1 como la causa de los síntomas en esta paciente, incluso en ausencia de síntomas similares en su familia. Las variantes de SERPING1 causan angioedema hereditario tipo I y angioedema hereditario tipo II, y el tipo de variante se correlaciona con los defectos bioquímicos observados. 15El angioedema hereditario tipo I generalmente se asocia con variantes de cambio de marco, reordenamientos genéticos, inserciones o deleciones que conducen a una disminución de la producción de inhibidor de C1 debido a un plegamiento incorrecto o truncamiento. El angioedema hereditario tipo II se asocia con una falta de actividad del inhibidor de C1 y generalmente es causado por variantes patogénicas sin sentido en la parte de SERPING1 que codifica el bucle móvil en la proteína inhibidora de C1 que es fundamental para su función. 12,15

 

Figura 2. Mutación SERPING1 que conduce al angioedema hereditario.

El inhibidor de C1 está codificado por SERPING1, que se ubica en el cromosoma 11 (11q12–q13.1) e incluye ocho exones; las regiones que codifican proteínas codificación están sombreadas en azul claro, excepto los exones 5 y 6, que se muestran en rojo y se encontró que estaban eliminados en este paciente. Múltiples repeticiones Alu dentro de este gen contribuyen a su alta frecuencia de mutaciones espontáneas.12 La estructura del inhibidor de C1 (conformación activa, Protein Data Bank [PDB] code, 5DU3)) está sombreado para indicar la región codificada por los exones 5 y 6.13 La deficiencia funcional del  C1 inhibidor da como resultado un señalamiento disregulado de bradikininaHMWK denota kininógeno de alto peso molecular.

 

Debido a que se sospechó que una variante en SERPING1 era la causa de los síntomas de este paciente, se solicitaron dos tipos de pruebas genéticas para detectar las variantes específicas que se sabe que ocurren en este gen. La secuenciación de SERPING1 no identificó ninguna variante patógena potencial. Sin embargo, la hibridación genómica comparativa de matrices dirigidas identificó una deleción heterocigótica de al menos los exones 5 y 6 ( Figura 2 ). Se cree que esta deleción causa una disminución en la producción del inhibidor de C1 del alelo afectado, lo cual es consistente con los hallazgos bioquímicos de niveles reducidos de inhibidor de C1 y disminución de la actividad del inhibidor de C1 que se observaron en este paciente. Junto con reportes de variantes similares en pacientes con angioedema hereditario, 16,17estos hallazgos indican claramente que la deleción heterocigota es de hecho patógena y es la causa de los síntomas del paciente.

 

Dado que se sabe que el angioedema hereditario con deficiencia del inhibidor de C1 tiene un patrón de herencia autosómico dominante con penetrancia completa y, según se informa, sus padres no tienen síntomas, es probable que esta variante surja de novo. Además, el diagnóstico de la paciente genera preocupación por sus dos hijos, cada uno de los cuales tiene un 50% de probabilidad de haber heredado la deleción patógena; se justifican las pruebas genéticas o bioquímicas de sus hijos.

 

DIAGNÓSTICO GENÉTICO

ANGIOEDEMA HEREDITARIO TIPO I POR DELECIÓN HETEROCIGOTA DE LOS EXONES 5 Y 6 EN SERPING1 .

 

DISCUSIÓN DEL MANEJO

El angioedema hereditario con deficiencia del inhibidor de C1 a menudo se diagnostica erróneamente, como fue el caso de este paciente. Una encuesta internacional mostró que, en promedio, las personas visitan aproximadamente a cuatro médicos durante un período de 7 a 8 años antes de recibir un diagnóstico correcto de angioedema hereditario con deficiencia del inhibidor de C1. 18 Estos hallazgos están respaldados por estudios en los que se informaron retrasos de al menos 8 a 10 años desde el inicio de los síntomas iniciales hasta el diagnóstico. 19-21 Aunque esto es una mejora con respecto a los retrasos de 20 años informados en las décadas de 1960 y 1970, 20,22dichos retrasos pueden conducir a peores resultados. Las barreras para el diagnóstico incluyen el reconocimiento deficiente del angioedema hereditario con deficiencia del inhibidor de C1 como entidad y la falta de conocimiento sobre los tipos de evaluaciones de laboratorio que se necesitan para confirmar o descartar la afección. El diagnóstico temprano y preciso del angioedema hereditario con deficiencia del inhibidor de C1 es el primer paso crítico para mejorar la atención al paciente y disminuir la carga de la enfermedad.

 

Los ataques asociados con el angioedema hereditario con deficiencia del inhibidor de C1 son dolorosos, potencialmente mortales y pueden ocurrir de manera impredecible con intervalos de tiempo variables entre los ataques, todo lo cual afecta gravemente la calidad de vida del paciente. Las pautas de consenso 23-26 están disponibles para ayudar en el tratamiento de pacientes con esta afección, con un enfoque en la atención especializada y tratamientos individualizados basados ​​en las necesidades del paciente. En este paciente, las estrategias terapéuticas para el manejo del angioedema hereditario con deficiencia del inhibidor de C1 se dividieron ampliamente en tres categorías principales: tratamiento a pedido de los ataques, profilaxis a largo plazo y profilaxis a corto plazo.

 

El objetivo del tratamiento a demanda es resolver los síntomas lo más rápido posible después del inicio de la inflamación. A este paciente se le proporcionó un plan de acción que incluía tener al menos dos dosis de medicamentos a pedido disponibles y educación sobre cómo usar el medicamento. 23 Las opciones de medicamentos a pedido en los Estados Unidos incluyen un inhibidor de calicreína (ecallantide), un antagonista del receptor B2 de bradicinina (icatibant), un concentrado de inhibidor de C1 derivado de plasma y un inhibidor de C1 recombinante.

 

La segunda categoría principal de tratamiento es la profilaxis a largo plazo para disminuir el número total y la gravedad de los ataques asociados con el angioedema hereditario con deficiencia del inhibidor de C1. El tratamiento profiláctico a largo plazo es apropiado para pacientes que no obtienen un beneficio adecuado de la terapia a demanda. 23,26 Los andrógenos como el danazol han estado disponibles durante muchos años y los antifibrinolíticos tratan el trastorno con éxito, pero están asociados con efectos secundarios clínicamente significativos. Las terapias más nuevas que están disponibles en los Estados Unidos incluyen concentrado de inhibidor de C1 derivado de plasma intravenoso, una formulación subcutánea de concentrado de inhibidor de C1 derivado de plasma, un anticuerpo monoclonal que inhibe la calicreína plasmática activa (lanadelumab-flyo) y un inhibidor de calicreína oral (berotralstat ).

 

El objetivo de la profilaxis a corto plazo, la tercera categoría principal de tratamiento, es reducir la probabilidad de hinchazón en respuesta a eventos anticipados que pueden precipitar un ataque (p. ej., procedimientos médicos o dentales). Los pacientes pueden administrar una terapia diaria de andrógenos durante 5 días antes de tal evento o usar un concentrado de inhibidor de C1 de 1 a 2 horas antes del inicio de un procedimiento. También se pueden utilizar dos unidades de plasma fresco congelado antes del inicio del procedimiento.

 

SEGUIMIENTO

Una vez que los resultados de las pruebas genéticas estuvieron disponibles para este paciente, desarrollamos un plan de tratamiento individualizado que consistió en icatibant para el tratamiento a pedido y lanadelumab-flyo cada 2 semanas para la profilaxis a largo plazo. Se suspendió el tratamiento con antihistamínicos.

 

Cuatro meses más tarde, la paciente informó una sensación "rara" en la lengua y una sensación de "hormigueo" en los dientes superiores; los síntomas se resolvieron con el tratamiento a demanda. Una vez que estuvo libre de ataques durante 6 meses, el intervalo de administración de lanadelumab-flyo se amplió a una vez cada 4 semanas. Además, se diagnosticó enfermedad por reflujo gastroesofágico, por lo que fue tratada con un inhibidor de la bomba de protones, y rinoconjuntivitis alérgica estacional y perenne, por lo que fue tratada con un glucocorticoide intranasal.

 

La hija del paciente se sometió a una evaluación de laboratorio y se encontró que tenía niveles normales de inhibidor de C4 y C1 y una función inhibidora de C1 normal. Su hijo aún no ha sido evaluado.

 

DIAGNOSTICO FINAL

ANGIOEDEMA HEREDITARIO CON DEFICIENCIA DEL INHIBIDOR DE C1 Y URTICARIA CRÓNICA ESPONTÁNEA.

 

 

Traducción de:

“A 54-Year-Old Woman with Episodes of Swelling”

Aleena Banerji, M.D., Neelam A. Phadke, M.D., M.P.H., Ravi Gottumukkala, M.D., Rohit Sharma, M.D., Ph.D., and Mandakolathur R. Murali, M.D., M.B., B.S.

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMcpc2027087?query=featured_home

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Mujer de 65 años con depresión, caídas frecuentes e incapacidad para el autocuidado...

Presentación de Caso

Una mujer de 65 años fue admitida en un hospital debido a depresión, caídas recurrentes y  dificultad para valerse por sí misma.

 

Cuatro años antes de la admisión actual, la paciente recibió un diagnóstico de depresión que se precipitó por factores estresantes psicosociales. Fue tratada con bupropión, citalopram y terapia conductual cognitiva. La depresión estuvo bien controlada hasta 1 año antes del ingreso actual, cuando comenzó a presentar anhedonia, disminución de la energía, tristeza y falta de concentración. Ella reanudó la terapia cognitiva del comportamiento, pero sus síntomas empeoraron durante los siguientes 4 meses, y ella tenía una ideación suicida. Se aumentó la dosis de bupropión y se inició tratamiento con trazodona.

 

Catorce semanas antes del ingreso actual, la paciente sufrió un accidente automovilístico que se atribuyó a que se quedó dormida mientras conducía. Después del accidente, informó un aumento de la tristeza, poca energía e incapacidad para realizar sus actividades habituales. Una semana después, se cayó y se golpeó la cabeza, y fue evaluada en el servicio de urgencias de este hospital. Informó que, antes de su caída, se había sentido inestable debido a la debilidad en la pierna izquierda. Un examen físico fue normal. La tomografía computarizada (TC) de cráneo, realizada sin contraste intravenoso, reveló hipodensidades que involucraban la sustancia blanca subcortical y periventricular, hallazgos compatibles con enfermedad crónica de pequeños vasos. La paciente fue derivada a la consulta de neurología de este hospital y fue dada de alta a su domicilio.

 

Durante la semana siguiente, tuvo dificultades con el equilibrio y comenzó a usar un andador. Cuando fue evaluada en la consulta de neurología, refirió desequilibrio y náuseas ocasionales. En el examen, tenía un afectividad deprimida. La fuerza se evaluó como 5-/5 en los músculos proximales y distales de brazos y piernas. Los reflejos eran 1+ y simétricos en los tendones del bíceps, el tríceps y la rótula y estaban ausentes en los tobillos, con los dedos de los pies hacia abajo. La marcha era de base ancha e inestable, con leve arrastre de la pierna izquierda. Se consideró el diagnóstico de síndrome posconmocional y se inició tratamiento con ondansetrón por náuseas. Se realizaron pruebas adicionales.

 

La resonancia magnética (RM) de la cabeza,  con contraste intravenoso, reveló un aumento de la intensidad de la señal en la protuberancia y en una distribución periventricular en imágenes ponderadas en T2, sin realce de contraste asociado. Había una región de intensidad de señal disminuida en la corona radiata derecha en un mapa del coeficiente de difusión aparente. Los resultados de la electroencefalografía fueron normales, al igual que los resultados de la electromiografía y los estudios de conducción nerviosa de la pierna izquierda. Se recomendó fisioterapia y se planeó repetir la resonancia magnética para 6 semanas después.

 

Durante el siguiente período de 6 semanas, durante las sesiones de terapia cognitiva conductual, se observó que la paciente era menos habladora, con un procesamiento lento, problemas de memoria y falta de atención leve. La resonancia magnética repetida con angiografía realizada 6 semanas después del primer estudio reveló hiperintensidad en parches que afectaba el centro semioval, la corona radiada, la cápsula interna y el tracto corticoespinal bilateralmente en imágenes de recuperación de inversión atenuada por líquido ponderada en T2 (FLAIR), sin realce de contraste; la vasculatura cerebral era normal.

 

La paciente presentó caídas recurrentes sin pérdida de conciencia y comenzó a utilizar silla de ruedas. Refirió empeoramiento de la tristeza, ansiedad y anhedonia, por lo que se inició tratamiento con buspirona. En la evaluación en la clínica de neurología 6 semanas antes de la admisión actual, la prueba de la fuerza de las piernas arrojó resultados inconsistentes, pero la fuerza en ambas piernas se evaluó como 5-/5 con el máximo esfuerzo. También se observó que el arrastre de la pierna izquierda era inconsistente. Existía la preocupación de que su depresión pudiera estar contribuyendo a sus cambios neurológicos, y se recomendó un seguimiento adicional con el servicio psiquiátrico.

 

Cinco semanas antes de la admisión actual, el esposo de la paciente la llevó al departamento de emergencias de este hospital para una evaluación del empeoramiento del deterioro de la memoria, autocuidado deficiente y caídas frecuentes. La paciente había dejado de participar en fisioterapia y pasaba la mayor parte del día en cama. Informó que había perdido 14 kg durante los 4 meses anteriores. Otros antecedentes médicos incluyen hipertensión, diabetes y osteoartritis de las rodillas. Tenía antecedentes de depresión posparto 27 años antes que había durado varios meses. Los medicamentos incluyeron amlodipina, buspirona, bupropión, colecalciferol, citalopram, metformina y trazodona. No se conocen alergias a medicamentos. La paciente vivía con su esposo en un suburbio de Boston y trabajaba como maestra. No fumó en toda su vida, bebía alcohol solo ocasionalmente, y no consumía drogas ilícitas. Su madre tenía antecedentes de ansiedad y depresión en su séptima década de vida. Su hermana tenía antecedentes de accidente cerebrovascular.

 

A la exploración, se presentaba cansada y despeinada, con retraso psicomotor. La fuerza en ambas piernas se evaluó como 5/5. Tenía una marcha monopléjica, con pandeo de la pierna izquierda, cuando caminaba por un pasillo, pero tenía una marcha normal cuando caminaba en una cinta rodante. Su puntuación en la Evaluación Cognitiva de Montreal fue de 25, lo que indica un deterioro cognitivo leve; las puntuaciones van de 0 a 30, y las puntuaciones más altas indican una mejor función cognitiva. El hemograma completo, los resultados de las pruebas de función hepática y renal y los niveles sanguíneos de cobalamina, tirotropina y electrolitos fueron normales. Las pruebas de detección de sífilis, enfermedad de Lyme y virus de la inmunodeficiencia humana fueron negativas, al igual que las pruebas de detección toxicológica en orina. Después de una evaluación por un consultor de neurología, fue ingresada voluntariamente a la unidad de hospitalización psiquiátrica.

 

Mientras estuvo hospitalizada, se redujo la dosis de citalopram y se inició tratamiento con desvenlafaxina y anfetamina-dextroanfetamina; sus niveles de atención y vigilia aumentaron. Participó en psicoterapia de grupo, terapia cognitiva conductual y terapia física y ocupacional. Continuó teniendo debilidad variable en la pierna izquierda y tuvo tres caídas presenciadas, durante las cuales, según los informes, tuvo fatiga y se dejó caer al suelo.

 

El día 11 del hospital, la paciente informó que no podía usar su brazo izquierdo debido a debilidad. Aunque su brazo izquierdo descansó sobre su pecho durante la mayor parte del día, se la observó sosteniendo la mano de su esposo con la mano izquierda al despedirse. En la evaluación realizada por un especialista en neurología, la fuerza en el brazo izquierdo se evaluó como 5/5. El diagnóstico de trabajo fue trastorno neurológico funcional. El día 12 del hospital, el paciente fue dado de alta a un centro de rehabilitación.

 

En el centro de rehabilitación, el recibió terapia física, ocupacional y del habla, así como medicamentos para tratar la depresión. Durante la primera semana, progresó hacia la independencia para bañarse, ir al baño y arreglarse, pero tenía una atención, memoria y resolución de problemas limitadas. Durante la segunda semana, se volvió más retraída. Había escasez de habla con hipofonía, disminución de la atención y menos contacto visual con los visitantes que se sentaban a su lado izquierdo que con los visitantes que se sentaban a su lado derecho. Durante la tercera semana, dejó de responder preguntas y seguir órdenes. Fue valorada nuevamente en el servicio de urgencias de este hospital.

 

En el examen, la temperatura era de 36,7 °C, la presión arterial de 141/90 mm Hg, el pulso de 98 latidos por minuto, la frecuencia respiratoria de 16 por minuto y la saturación de oxígeno del 99% mientras respiraba aire ambiente. Era retraída y mínimamente interactiva. Pudo decir su nombre, pero no la fecha ni el lugar. No parpadeó en respuesta a la amenaza en el lado izquierdo y no siguió el dedo del examinador más allá de la línea media hacia la izquierda. Había aplanamiento del surco nasolabial izquierdo. El brazo izquierdo estaba hipertónico y se mantenía en flexión; no hubo movimiento espontáneo del brazo o la pierna izquierdos, y se negó a participar en un examen de fuerza. No retiró el brazo izquierdo en respuesta a la presión del lecho ungueal; retiró el pie izquierdo con un movimiento antigravedad en respuesta a la estimulación táctil.

 

El recuento de glóbulos blancos fue de 12 940 por microlitro (rango de referencia, 4500 a 11 000), con un recuento diferencial normal. El resto del conteo sanguíneo completo fue normal, al igual que los resultados de las pruebas de función hepática y renal y los niveles sanguíneos de electrolitos.

 

Se realizó una prueba diagnóstica.

 

IMPRESIÓN CLÍNICA INICIAL

Cuando se evaluó a esta paciente antes de su traslado al centro de rehabilitación, se obtuvo una historia psicosocial con información colateral y se realizó un tamizaje neuropsicológico a pie de cama, que fue la base de su evaluación psiquiátrica. 1 Tenía déficits cognitivos en el recuerdo tardío y la función ejecutiva, con percepción de los cambios. También tuvo cambios en la movilidad, que pueden ser un nido para el deterioro funcional, lo que resulta en hospitalización. Finalmente, tuvo cambios en la motivación, lo que puede explicar las inconsistencias observadas en el examen.

 

La desmotivación puede resultar de la abulia relacionada con una lesión o enfermedad orgánica, trastornos psiquiátricos como la depresión o síntomas negativos de esquizofrenia o catatonia, o puede ser volitiva. La fatiga  con un afecto plano en el contexto de los déficits cognitivos sugiere abulia. En ausencia de una causa orgánica concreta identificada en la evaluación neurológica, se deben considerar los síndromes funcionales, incluidos el trastorno neurológico funcional, el síndrome de fatiga crónica y los fenómenos psiquiátricos. 2 Se pensó que la depresión estaba contribuyendo a su presentación, pero dada la importancia de los cambios físicos, también fue tratada por un trastorno neurológico funcional.

 

El manejo del trastorno neurológico funcional incluye brindar el diagnóstico como una forma de terapia, tratar afecciones psiquiátricas coexistentes y usar terapia cognitiva conductual, física y ocupacional para abordar los déficits cognitivos y físicos. 3 Los episodios depresivos previos de la paciente se habían resuelto con medicación y terapia de rutina, y el siguiente paso en el manejo de su depresión involucró la transición a antidepresivos alternativos y agentes potenciadores. Elegimos aumentar su terapia antidepresiva con psicoestimulantes debido a la fatiga y los cambios ejecutivos. 4,5Aunque la paciente recibió un tratamiento adecuado para el trastorno neurológico funcional, sus síntomas progresaron mientras estuvo en el centro de rehabilitación, por lo que se reevaluó su diagnóstico cuando regresó al servicio de urgencias.

 

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

Esta mujer de 65 años con antecedentes de depresión presentó empeoramiento de los síntomas neuropsiquiátricos, pérdida de peso, marcha inestable y progresión de la debilidad en el lado izquierdo durante varios meses. La resonancia magnética de la cabeza había revelado hallazgos inespecíficos. Recibió un diagnóstico de trastorno neurológico funcional y fue tratado con atención psiquiátrica para pacientes hospitalizados, seguido de rehabilitación. Mientras estuvo en el centro de rehabilitación, presentó deterioro neurológico progresivo, lo que motivó otra evaluación en el departamento de emergencias de este hospital.

 

Comenzaremos considerando el diagnóstico previo de trastorno neurológico funcional. Luego discutiré la localización neuroanatómica y describiré las posibles causas de la enfermedad de esta paciente.

 

TRASTORNO NEUROLÓGICO FUNCIONAL

Inicialmente se pensó que este paciente tenía un trastorno neurológico funcional, una enfermedad neuropsiquiátrica primaria con manifestaciones neurológicas. Su trastorno psiquiátrico preexistente y los hallazgos en el examen físico apoyaron este diagnóstico. Se observó que la rodilla se doblaba con la deambulación, lo que se informa comúnmente en pacientes con trastorno neurológico funcional. 6 También tenía una función motora variable en diferentes entornos; se informa que dicha inconsistencia motora es específica del 85,3 al 99,9% para el trastorno neurológico funcional. 6Sin embargo, debido a que tuvo deterioro neurológico progresivo en el centro de rehabilitación y resultados marcadamente anormales en el examen neurológico en el departamento de emergencias, es más probable que su presentación actual se deba a síntomas neuropsiquiátricos relacionados con una enfermedad neurológica progresiva primaria.

 

ENFERMEDAD NEUROLÓGICA PROGRESIVA PRIMARIA

LOCALIZACIÓN NEUROANATÓMICA

Al evaluar a cualquier paciente con sospecha de enfermedad neurológica primaria, el primer paso es localizar los síntomas a lo largo del neuroeje ( Figura 1 ). Los síntomas iniciales de este paciente, que incluyen debilidad unilateral de las piernas con marcha monopléjica e hiporreflexia en ambas piernas, podrían ser indicativos de un proceso que involucra al sistema nervioso periférico (SNP). Sin embargo, los resultados de la electromiografía y los estudios de conducción nerviosa de la pierna afectada no fueron notables, hallazgos que argumentan en contra de un proceso primario del SNP. Aunque los reflejos deprimidos en las piernas son consistentes con cierto grado de disfunción del SNP, los antecedentes de diabetes sugieren una causa alternativa de neuropatía periférica diabética, que puede no estar relacionada con la presentación actual.

 

Figura 1. Localización Neuroanatómica.

El paso inicial en la evaluación de la enfermedad neurológica del paciente fue localizar los signos y síntomas de presentación a lo largo del neuroeje. Las características de su presentación y los hallazgos en el examen correspondían mejor a un proceso de enfermedad ubicado en el sistema nervioso central(SNC), involucrando las regiones cortical y subcortical frontal y parietal derechas. Cabe destacar la ausencia de parpadeo en respuesta a la amenaza. En el lado izquierdo es compatible con heminegligencia izquierda o hemianopsia izquierda. SNP denota sistema nervioso periférico.

 

 

Además, la paciente presentaba signos y síntomas sugestivos de un proceso del sistema nervioso central (SNC). Tenía hemiparesia espástica progresiva que afectaba la cara, el brazo y la pierna del lado izquierdo, que se localizaba en el SNC del lado derecho, por encima del nivel del núcleo facial. Tenía evidencia de retraimiento, abulia y anhedonia, características asociadas con la afectación del lóbulo frontal. También tenía una preferencia de mirada a la derecha, lo que podría sugerir una lesión inactivante en los campos oculares frontales derechos. Hubo hallazgos sugestivos de heminegligencia izquierda, que ocurre en pacientes con disfunción parietal derecha. Ella no parpadeaba en respuesta a la amenaza del lado izquierdo; la ausencia de esta respuesta es consistente con heminegligencia izquierda o hemianopsia izquierda, la última de las cuales podría estar asociada con una lesión retroquiasmática derecha.

 

El diagnóstico diferencial de enfermedades que pueden manifestarse con síntomas neuropsiquiátricos prominentes es amplio. En este paciente, la lista puede reducirse a enfermedades que se manifiestan con deterioro subagudo y progresivo del SNC con manifestaciones neuropsiquiátricas prominentes, signos neurológicos focales y hallazgos inespecíficos en la resonancia magnética.

 

ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS

Aunque los trastornos genéticos que afectan la sustancia blanca del SNC se desarrollan clásicamente en la infancia o la niñez, este paciente podría tener una leucodistrofia de inicio en la edad adulta, como la enfermedad de Krabbe, enfermedad de la sustancia blanca evanescente o  leucodistrofia metacromática. 7,8 La enfermedad de Krabbe del adulto es una enfermedad de almacenamiento lisosomal autosómica recesiva causada por la deficiencia de β-galactocerebrosidasa. Los pacientes a menudo presentan paraparesia o tetraparesia espástica y deterioro cognitivo.La resonancia magnética típicamente revela hiperintensidad que involucra el tracto corticoespinal proximal, la radiación óptica y el esplenio o el istmo del cuerpo calloso bilateralmente en imágenes ponderadas en T2, características que podrían alinearse con los hallazgos tempranos inespecíficos de resonancia magnética observados en esta paciente. Sin embargo, la paciente era mayor de lo que cabría esperar para este diagnóstico. 7-9

 

Otra posible explicación para la presentación de este paciente es CADASIL (arteriopatía cerebral autosómica dominante con infartos subcorticales y leucoencefalopatía). CADASIL es la causa hereditaria más común de enfermedad cerebral de pequeños vasos; podría ser consistente con la historia de accidente cerebrovascular de su hermana. Los signos neurológicos focales, la disfunción cognitiva y los síntomas neuropsiquiátricos son características comunes de presentación de CADASIL. Sin embargo, la resonancia magnética no reveló cambios en la sustancia blanca en los polos temporales y la cápsula externa, que se observan comúnmente en pacientes con esta enfermedad. 10

 

INFECCIÓN

Síntomas neurológicos y neuropsiquiátricos focales, así como hallazgos inespecíficos de resonancia magnética, pueden ocurrir en pacientes con infecciones fúngicas indolentes como criptococosis o aspergilosis 11 ; infecciones virales como la infección por el virus JC, que causa leucoencefalopatía multifocal progresiva 12 ; o enfermedades priónicas como la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob. 13 En este paciente, la resonancia magnética no reveló hallazgos típicos de una infección fúngica, como absceso, lesiones ocupantes de espacio, infarto o hemorragia por angioinvasión. 11,14 No tenía alteración de la inmunidad celular, una característica que la pondría en riesgo de leucoencefalopatía multifocal progresiva. 12Además, su evolución fue más prolongada de lo esperado con la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob. 13

 

TROMBOSIS DEL SENO VENOSO CEREBRAL

La trombosis del seno venoso cerebral es más común en mujeres que en hombres, puede desencadenarse por un traumatismo craneoencefálico y puede tener un curso subagudo; Del 7 al 20% de los pacientes presentan síntomas que han durado más de 1 mes. 15-18 Aunque podría haber ocurrido un traumatismo craneal en esta paciente durante el accidente automovilístico, varios aspectos de su presentación hacen que el diagnóstico de trombosis del seno venoso cerebral sea poco probable. No informó dolor de cabeza, que está presente en 80 a 90% de los pacientes. 16,17 Es mayor que el paciente típico (una mujer en edad fértil). 15 La lenta trayectoria de sus síntomas sería muy inusual, dado que la mediana de tiempo desde el inicio de los síntomas hasta el diagnóstico de trombosis del seno venoso cerebral es de 7 días. Finalmente, los hallazgos de la resonancia magnética no sugirieron infarto venoso o trombosis.

 

ENFERMEDADES AUTOINMUNES E INFLAMATORIAS

Las enfermedades autoinmunes o inflamatorias del SNC frecuentemente tienen manifestaciones neurocognitivas o neuropsiquiátricas. Los trastornos a considerar en esta paciente incluyen esclerosis múltiple, angeítis primaria del SNC y encefalitis paraneoplásica, aunque no tenía la presentación clásica de ninguna de estas afecciones. 19-22 La neurosarcoidosis es una consideración importante en esta paciente, dado que se asocia con manifestaciones proteicas y hallazgos imagenológicos variados. Aproximadamente el 15 % de los pacientes con neurosarcoidosis presentan anomalías parenquimatosas, que se observaron en este paciente, y el 60 % de los pacientes tienen depresión. 23Este paciente no tenía antecedentes conocidos de sarcoidosis sistémica, pero solo el 31 % de los pacientes con neurosarcoidosis tienen una enfermedad sistémica concomitante en el momento del diagnóstico. 23

 

CÁNCER

La edad, la pérdida de peso y el curso progresivo de este paciente sugieren cáncer. Los pacientes con glioma difuso o linfoma que afecta el sistema nervioso a menudo se presentan con síntomas insidiosos y los hallazgos inespecíficos, como los síntomas neuropsiquiátricos, pueden retrasar el diagnóstico. 24-26 Sin embargo, la hiperintensidad bilateral parcheada observada en imágenes ponderadas en T2 en este paciente es atípica para glioma. 27,28 Cabe destacar que del 40 al 50 % de los pacientes con linfoma primario del SNC presentan síntomas neuropsiquiátricos, conductuales o cognitivos, y del 50 al 70 % de los pacientes tienen déficits neurológicos focales. 29-31 La mediana de tiempo desde el inicio de los síntomas hasta el diagnóstico es de 3 a 5 meses; en una serie, el 10% de los diagnósticos se establecieron después de un año o más. 31Sobre la base de las características de la presentación de este paciente, pensamos que el linfoma del SNC era el diagnóstico más probable, aunque la ausencia de realce de contraste en la resonancia magnética sería poco frecuente. 32 Recomendamos repetir la RM de cráneo con la administración de gadolinio como siguiente paso en la evaluación de este paciente.

 

DIAGNÓSTICO PRESUNTIVO

LINFOMA DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL.

 

DIAGNÓSTICO POR IMAGEN

La resonancia magnética de la cabeza reveló una anormalidad extensa, confluente y expansiva que se asoció con realce de contraste e hiperintensidad en imágenes FLAIR potenciadas en T2 ( Figura 2). La anomalía se originó en el centrum semiovale bilateralmente, involucró las circunvoluciones cinguladas derecha e izquierda y se extendió por todo el cuerpo del cuerpo calloso. Había una anomalía expansiva adicional, también asociada con realce de contraste y con hiperintensidad en imágenes FLAIR potenciadas en T2, dentro del brazo posterior de la cápsula interna derecha, que se extendía hacia el tracto corticoespinal derecho. Estas lesiones realzadas mostraron hiperintensidad en imágenes ponderadas por difusión e hipointensidad en un mapa del coeficiente de difusión aparente, características que indican una difusividad reducida. Había hiperintensidad confluente adicional en imágenes FLAIR potenciadas en T2, sin realce de contraste, que afectaba la sustancia blanca frontoparietal, el cuerpo calloso, los ganglios basales y el tálamo, la cápsula interna, la protuberancia y el mesencéfalo bilateralmente.

 

Figura 2. Resonancia magnética de la cabeza.

Cuando la paciente regresó al servicio de urgencias después de que se produjera un deterioro neurológico progresivo en el centro de rehabilitación, se realizó una resonancia magnética de la cabeza. Se obtuvieron múltiples secuencias a nivel del centrum semiovale. La imagen T2 de recuperación de versión (FLAIR) (panel A) muestra una anomalía asociada con dos niveles de aumento de la intensidad de la señal dentro de la sustancia blanca, con mayor intensidad de señal en la periferia. Una imagen ponderada en T1 obtenida después de la administración de gadolinio (Panel B) muestra realce intenso de contraste en la porción central de la anomalía, con hipointensidad circundante sin realce. Una imagen ponderada por difusión (Panel C) muestra una difusividad reducida en la parte central de la anomalía. Esta masa que realza el contraste con edema circundante tiene características del linfoma primario del sistema nervioso central.

 

 

 

Los hallazgos de la resonancia magnética fueron altamente sugestivos de linfoma del SNC. Recomendamos una biopsia cerebral como el siguiente paso en las pruebas de diagnóstico. La biopsia debía realizarse antes de la administración de glucocorticoides, que pueden tratar parcialmente el linfoma y disminuir el rendimiento diagnóstico de la biopsia.

 

PROCEDIMIENTO DE DIAGNÓSTICO

Dada la naturaleza multifocal de las lesiones del paciente, recomendamos una biopsia de tejido dirigida. Discutimos con la paciente y su familia que el objetivo de la cirugía era hacer un diagnóstico y que el rendimiento diagnóstico de la biopsia cerebral estereotáctica es superior al 90%. Revisamos los riesgos de la biopsia estereotáctica, incluidas las complicaciones posoperatorias (6 a 8 %), los déficits neurológicos permanentes (1 a 2 %) y la muerte (<1 %).

 

Seleccionamos un enfoque frontal derecho porque el área de realce de contraste en el lóbulo frontal derecho era el objetivo más grande y estaba más cerca de la superficie del cerebro. Utilizamos navegación estereotáctica sin marco con la resonancia magnética del paciente cargada en el sistema de guía de imágenes ( Figura 3 ). Identificamos un sitio de lesión objetivo y un sitio de entrada, que estaba detrás de la línea del cabello pero anterior a la corteza motora primaria.

 

Figura 3. Imágenes de la biopsia guiada de tejido dirigido del cerebro.

La resonancia magnética del paciente se cargó en el sistema de guía por imágenes y se estableció una trayectoria frontal derecha segura hacia la lesión, como se muestra en verde. Las imágenes muestran derecha e izquierda anatómicas, en lugar de derecha e izquierda radiológicas. Panel A muestra el punto de parada de la trayectoria dentro de la lesión. El panel B muestra una vista axial de la trayectoria, el panel C una vista sagital y el Panel D una vista coronal.

 

 

 

Realizamos la biopsia con aguja a través de un pequeño orificio de trepanación. Una vez que avanzamos la aguja al sitio de la lesión objetivo, obtuvimos nuestra primera muestra de biopsia central y la enviamos para un análisis de sección congelada. Fue revisado por nuestros patólogos y se determinó que era tejido lesionado. Luego obtuvimos dos muestras de biopsia central adicionales y las enviamos para evaluación patológica. No hubo complicaciones durante ni después del procedimiento.

 

DISCUSIÓN PATOLÓGICA

Se envió un pequeño fragmento de tejido blando blanco tostado para consulta intraoperatoria y se realizaron análisis tanto de una preparación de frotis como de una sección congelada. La preparación del frotis mostró una lesión hipercelular compuesta por células grandes no cohesivas con núcleos irregulares, nucléolos prominentes y actividad mitótica ( Figura 4 ), características sugestivas de un trastorno linfoproliferativo. La sección congelada mostró células linfoides atípicas grandes similares.

 

Figura 4. Muestras de biopsia del lóbulo frontal derecho.

En la tinción con hematoxilina y eosina, una preparación de frotis para consulta intraoperatoria (Panel A) muestra una lesión hipercelular compuesta por células grandes no cohesivas con núcleos irregulares, nucléolos prominentes y actividad mitótica, características sugestivas de un trastorno linfoproliferativo; el recuadro muestra la lesión a mayor aumento, incluida una figura mitótica (flecha). El tejido fijado en formalina e incluido en parafina (Panel B) muestra un infiltrado difuso de grandes células linfoides atípicas con núcleos irregulares a lobulados, cantidades escasas a moderadas de citoplasma pálido y actividad mitótica enérgica. En la tinción inmunohistoquímica, las células atípicas grandes consisten en células B CD20+ (Panel C) mezcladas con células T CD3+ pequeñas dispersas (Panel D), características de un linfoma difuso de células B grandes.

 

 

Un examen de material fijado en formalina e incluido en parafina reveló múltiples fragmentos de tejido con un infiltrado difuso de células linfoides atípicas grandes con núcleos irregulares a lobulados, nucléolos prominentes ocasionales, cantidades escasas a moderadas de citoplasma pálido y mitosis enérgica. actividad. En la tinción inmunohistoquímica, el infiltrado consistió principalmente en células B CD20+ y células T CD3+ dispersas. Las tinciones inmunohistoquímicas adicionales mostraron que las células atípicas grandes coexpresaban BCL6, BCL2 y MUM1 y eran negativas para CD10. Aproximadamente el 40% de las células tumorales fueron positivas para C-MYC. La hibridación in situ mostró que las células neoplásicas eran negativas para el ARN codificado por el virus de Epstein-Barr. Una tinción con Ki-67 mostró un índice de proliferación superior al 90 %. Sobre la base de los criterios de diagnóstico con respecto a la tinción inmunohistoquímica,33

 

DIAGNÓSTICO PATOLÓGICO

LINFOMA DIFUSO DE CÉLULAS B GRANDES, TIPO CENTRO NO GERMINAL.

 

DISCUSIÓN DE MANEJO Y SEGUIMIENTO

Después de recibir la confirmación histopatológica de linfoma del SNC, realizamos pruebas adicionales para evaluar el alcance de la enfermedad del paciente, lo que puede informar las decisiones de tratamiento y guiar el seguimiento futuro de la respuesta al tratamiento. 29,34 La paciente se sometió a una tomografía por emisión de positrones y una TC del cuerpo para evaluar un linfoma sistémico. También se sometió a una evaluación completa del neuroeje, incluido un examen con lámpara de hendidura para evaluar el linfoma intraocular, una punción lumbar con análisis del líquido cefalorraquídeo y una resonancia magnética de la columna. Estos exámenes fueron todos negativos, lo que confirma que la enfermedad del paciente estaba confinada al parénquima cerebral.

 

El pilar del tratamiento para el linfoma primario del SNC incluye quimioterapia de inducción con dosis altas de metotrexato, que a menudo se combina con agentes antineoplásicos adicionales, dada la evidencia de tasas de respuesta más altas con el uso de regímenes de múltiples fármacos. 29,30 Este paciente recibió quimioterapia de inducción con dosis altas de metotrexato más el anticuerpo monoclonal anti-CD20 rituximab, un enfoque respaldado por un estudio de fase 2 que mostró una respuesta radiográfica parcial o completa en el 80 % de los pacientes tratados con este régimen. 35 Después de cuatro ciclos de terapia de inducción, el paciente tuvo una respuesta completa, definida como la eliminación del linfoma de todos los compartimentos afectados del neuroeje sin el uso continuo de glucocorticoides. 34Debido a que la recaída ocurre en aproximadamente la mitad de los pacientes con linfoma del SNC que responden a la terapia de inducción, por lo general dentro de los primeros 2 años posteriores al tratamiento, 29,36 se utilizan estrategias de consolidación para disminuir el riesgo de recurrencia. En este paciente, estábamos preocupados por los efectos secundarios neurocognitivos de la radioterapia a todo el cerebro y por la intensidad de la quimioterapia mieloablativa con rescate de células madre autólogas, por lo que optamos por quimioterapia de consolidación con etopósido y citarabina, un régimen con eficacia comprobada contra este enfermedad. 37

 

La paciente residió en un centro de rehabilitación para pacientes hospitalizados durante la duración de la quimioterapia antes de finalmente regresar a casa. Ha tenido depresión continua, ansiedad, pérdida de memoria a corto plazo y falta de atención. Continúa recibiendo atención psiquiátrica y participa en terapia conductual cognitiva, terapia cognitiva lingüística y fisioterapia. Utiliza un bastón de una sola punta para caminar, debido a una hemiparesia izquierda moderada. La resonancia magnética de la cabeza más reciente, realizada 1 año después de completar la terapia de consolidación, mostró una respuesta completa en curso. No ha podido volver a trabajar y recibe cobertura por discapacidad a largo plazo.

 

DIAGNOSTICO FINAL

LINFOMA DIFUSO DE CÉLULAS B GRANDES.

 

Traducción de:

“A 65-Year-Old Woman with Depression, Recurrent Falls, and Inability to Care for Herself”

Deborah A. Forst, M.D., Judith A. Restrepo, M.D., R. Gilberto Gonzalez, M.D., Pamela S. Jones, M.D., M.P.H., and Michael S. Marshall, M.D., Ph.D.

 

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMcpc2115853?query=featured_home

 

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