lunes, 20 de junio de 2011

CUANDO INICIAR TERAPIA ANTIRRETROVIRAL EN PACIENTES INFECTADOS CON VIH.


Hasta el momento de introducción de la terapia antirretroviral potente combinada (TAR) (Terapia Anti Retroviral) en 1996, había una máxima para el tratamiento que era : “golpear fuerte y golpear de entrada” ( "hit hard and hit early"). Sin embargo, cuando las toxicidades del tratamiento crónico comenzaron a aparecer, asociadas a el fracaso a la adherencia a largo plazo por parte de los pacientes, la tendencia cambió hacia retirar el tratamiento a los pacientes con recuentos de CD4 relativamente preservados. Los avances realizados con las terapias del VIH continúan avanzando, y nuevamente se discute la idea de comenzar tratamientos más tempranamente.
En este artículo se discutirá el momento de iniciación del TAR basado en el estado inmunológico del paciente, así como en comorbilidades no relacionadas con el VIH. La elección del tratamiento específico, consejos en relación a efectos colaterales de la medicación, y el monitoreo de laboratorio serán discutidos en artículos futuros.

PERSPECTIVA HISTÓRICA.
El momento óptimo para iniciar el tratamiento está influenciado por los riesgos y beneficios, y los riesgos de la toxicidad por drogas, potencial emergencia de resistencia viral a drogas, y la necesidad de continuar tratamiento por toda la vida. Alrededor de 1996, la TAR era recomendado a todos los pacientes VIH positivos con recuentos de CD4  de 500 células o menos, o una carga viral de más de 20.000 copias/ml. Sin embargo, comenzó a aparecer preocupación por la toxicidad por drogas antirretrovirales, resistencia a las mismas, y falta de adherencia al tratamiento. Esto hizo que hacia el año 2000 se comenzara a reservar tratamiento con TAR sólo para aquellos pacientes con inmunosupresión más avanzada (CD4 menores de 200 células/mm3, o cargas virales mayores a 100.000 copias/ml).
Posteriores avances en la comprensión de la infección por VIH, y sus efectos en la activación inmune, así como la aparición de nuevas drogas con mayor potencia y menor toxicidad, hicieron que nuevamente se reconsiderara el momento óptimo de la iniciación de la TAR (2). Además, existe un interés creciente en la comprensión de cómo la TAR puede disminuir la activación inmune, e impactar positivamente en otras comorbilidades tales como la cardiovascular, renal y hepática.   

OBJETIVOS DE LA TERAPIA.
El objetivo primario de la combinación de drogas antirretrovirales es aumentar la sobrevida libre de enfermedad a través de la supresión de la replicación del VIH y mejoramiento de la función inmune (3).

INDICADORES DE LA FUNCIÓN INMUNE.
El recuento de CD4 es el principal indicador de la función inmune en pacientes infectados con VIH (4). Es uno de los factores clave en la decisión de iniciar o no, terapia antirretroviral y quimioprofilaxis para infecciones oportunistas, y el más fuerte predictor de progresión de la enfermedad y sobrevida (5,6).

TRATAMIENTO TEMPRANO RACIONAL.
Los beneficios de la terapia antirretroviral en cuanto a disminuir la morbilidad y la mortalidad en pacientes con recuentos de CD4 menores a 200 células/mm3, se conoce desde hace mucho tiempo. Las recomendaciones previas de suspender la TAR en pacientes con recuentos de CD4 que superaban las 200 células/mm3 estaban influenciadas fuertemente por las toxicidades por drogas reportadas, resistencia a drogas, y opciones limitadas de tratamiento (3).
La siguiente discusión revisa los argumentos para el tratamiento temprano versus el tratamiento diferido.

Argumentos para el tratamiento temprano:
  • Aumento de la oferta de opciones terapéuticas.
  • Mayor potencia de las drogas actuales.
  • La toxicidad por drogas ha disminuido.
  • Los regímenes simplificados han aumentado la adherencia (7).
  • El VIH no tratado tiene consecuencias negativas para la salud (enfermedad arterial coronaria, enfermedad hepática, y envejecimiento).
  • La expectativa de vida de los pacientes infectados con VIH es menor que la de los no infectados, aún en los que tienen niveles de CD4 más altos (8,9). Esta disminución de la sobrevida está relacionada con eventos serios no-SIDA, y que están asociados con niveles elevados de RNA VIH y con marcadores de la activación inmune (10,11).
  • Terapias más tempranas parecen conducir a una más robusta recuperación inmunológica.
  •  La TAR supresiva provee un importante beneficio para la salud pública a través de la disminución del riesgo de  transmisión del VIH vía sexo vaginal (12).
Argumentos para la terapia diferida:
  • Preocupación acerca de la toxicidad a largo plazo, resistencia, a lo que se contrapone la existencia de  suficientes opciones de nuevas drogas en vez  de décadas de exposición a TAR.
  • En los pacientes infectados con VIH asintomáticos, la calidad de vida puede empeorar por los efectos adversos del tratamiento.
  • El costo de la TAR es de 12 a 15 mil dólares anuales.
  • Los beneficios absolutos de la TAR son fuertemente dependientes del recuento de CD4 pre tratamiento.
El efecto diferencial de la TAR en los resultados clínicos basados en el recuento de CD4  fue ilustrado en un estudio cooperativo de 62.760 pacientes vírgenes de tratamiento en 12 cohortes prospectivas de Europa y los Estados Unidos (13). En un promedio de 3,3 años, 2039 pacientes murieron. El riesgo de mortalidad se redujo en 50 por ciento entre aquellos que iniciaron TAR comparados con aquellos que no lo hicieron. Sin embargo, el beneficio absoluto dependió del recuento basal de CD4: los efectos sobre beneficios en la  sobrevida fueron cercanos a 46% si se tiene en cuenta pacientes con menos de 100 CD4/mm3, mientras que fue sólo de 1 por ciento en el grupo de pacientes con más de 500 CD4/mm3.

EFICACIA DE LA TERAPIA ANTIRRETROVIRAL.
Los datos epidemiológicos han demostrado que la introducción de una potente combinación de tres drogas en 1996 condujo a una disminución notable de la morbilidad y mortalidad entre los pacientes infectados con VIH (14-16). La fuerza de la evidencia en el mejoramiento de la sobrevida es mayor en los pacientes que presentan una declinación en su nivel de CD4. Los datos se basan en la estratificación del nivel de CD4 tal como se discute más abajo.

Pacientes con recuentos de igual o menos de 200 CD4/mm3.
Los ensayos clínicos y metaanálisis han demostrado definitivamente que la potente TAR mejora la sobrevida y reduce las complicaciones relacionadas con el SIDA en pacientes con enfermedad avanzada (17-19).

Pacientes con recuentos de CD4 200-350 células/mm3.
Después de más de una década de una potente TAR se hace evidente que los pacientes con  > 200 CD4 pueden beneficiarse del mismo, y esto ha demostrado ya que en este grupo de pacientes la TAR se asocia a una significativa disminución del riesgo de morbimortalidad relacionada a SIDA. La mayoría de las guías recomiendan TAR a pacientes con <350 CD4/mm3.

Pacientes con recuentos mayores de 350 CD4/mm3.
Algunos datos observacionales sugieren que la iniciación de TAR en pacientes con recuentos de CD4 de > 350 células/mm3 puede mejorar la sobrevida (13,27-29) y es costo efectiva (30).
Después de ajustar para factores confundidores, dos análisis demostraron que la terapia diferida se asoció a una mortalidad aumentada en este nivel de CD4 comparados con el tratamiento precoz (28,29).
Sin embargo, existen limitaciones en estos estudios observacionales que incluyen el pequeño número de muertes y la posibilidad de sesgos, ya que los pacientes que comenzaron TAR en tan altos niveles de CD4 pueden haber tenido “conductas de búsquedas de salud” que puedan haber contribuido a los resultados observados (31). Más aún, una proporción sustancial de pacientes quienes difirieron la TAR y mantuvieron los niveles de CD4 estables no fueron incluidos en estos estudios. No está claro si este grupo de pacientes se hubiese beneficiado también del tratamiento temprano (31). Finalmente, no hay información de la toxicidad por drogas y la causa exacta de muerte fue sólo conocida en 16 por ciento de la población de pacientes.  

Grupo de estudio de tasas de mortalidad en pacientes con recuentos altos de CD4 sin tratamiento previo.
Un análisis fue llevado a cabo con datos de más de 40.000 pacientes infectados con VIH con recuentos de CD4 de >350 células/mm3 que nunca habían recibido TAR (9). Comparados los grupos de recuentos de 350 a 499 células/mm3 con aquellos de más de 500 células/mm3, las tasas de mortalidad fueron menores en este último grupo.
Con las salvedades destacadas antes, estos grandes estudios observacionales y estudios retrospectivos sugieren que la iniciación de la TAR puede ser beneficiosa en pacientes con recuentos de más de 350 CD4/mm3.
Actualmente están en curso ensayos randomizados que contestarán definitivamente preguntas sobre cuándo es el momento óptimo de comienzo con TAR respecto a los niveles de CD4. Un estudio prospectivo piloto llamado “START” ha comenzado, pero algunos expertos están preocupados porque los resultados estarán disponibles recién para 2015 o más tarde (32)

OTRAS CONSECUENCIAS DEL TRATAMIENTO DIFERIDO.
Como se dijo antes, estudios de cohortes han demostrado que la dilación en el comienzo del tratamiento del VIH puede tener un impacto negativo en términos de progresión de la enfermedad, medido en tasas de morbi-mortalidad. El diferimiento del tratamiento puede también conducir a deterioro inmunológico, y puede afectar futuras respuestas terapéuticas a la combinación de drogas antirretrovirales como se discutirá más adelante.

Progresión del deterioro inmunológico.
Una gran cohorte en Reino Unido examinó la proporción de pacientes sin tratamiento previo con recuentos de CD4 mayores de 500 células/mm3, y el tiempo de progresión a recuentos de CD4  de <350/mm3 (33). Entre 13.572 pacientes desde 1996, 3631 (27%) tuvieron un recuento de igual o más de 500 células/mm3. Entre aquellos pacientes con al menos un recuento de CD4 de más de 500 células/mm3, el tiempo promedio de progresión a recuentos de menos de 350 células/mm3 fue de 2,5 años.
Existe preocupación actual acerca del status inmunológico dado no sólo por el valor absoluto del nivel de CD4, sino también por la declinación abrupta o, en otras palabras un empinamiento de la pendiente de caída del nivel de CD4, definida como una pérdida de más de 100 células/mm3/año. Una minoría de pacientes no tratados tienen este tipo de caída de su nivel de CD4 en un período relativamente corto de tiempo. A estos pacientes se los denomina “progresores VIH rápidos” ("rapid HIV progressors").
El efecto de la viremia VIH en si misma en la progresión de la enfermedad no está clara. Aunque algunos estudios han sugerido una fuerte contribución del nivel de viremia en la predicción del deterioro inmunológico (5,34), y la morbilidad (15,24,27). Sin embargo, otro gran estudio observacional de más de 2900 pacientes infectados con VIH mostró que el nivel de RNA VIH influye mínimamente en la predicción de la declinación del nivel de CD4 (23).

Impacto en la respuesta terapéutica.
Un diferimiento en comenzar la TAR puede tener un impacto directo en la respuesta terapéutica desde un punto de vista inmunológico y virológico:
  • Riesgo de fallo virológico. Un estudio de cohorte observacional en 7916 pacientes infectados con VIH que iniciaron TAR demostraron que el riesgo de fallo virológico a tres clases de drogas aumentó en aquellos pacientes que tuvieron niveles basales de CD4  de <200 células/mm3 (35).
  • Recuperación inmunológica completa. El beneficio inmunológico de la TAR puede diferir dependiendo del recuento basal de CD4 al comienzo del tratamiento (36,37). Algunos investigadores apoyan el comienzo temprano de la TAR debido a que existe preocupación de que la recuperación inmunológica no sea completa si el tratamiento es iniciado tardíamente en el curso de la infección (38-40).
IMPACTO DE LA TAR EN EL RIESGO DE OTRAS COMORBILIDADES.

Antecedentes generales.
Datos emergentes sugieren que la infección VIH no tratada es un factor de riesgo de enfermedad coronaria, enfermedad renal, enfermedad hepática, y cáncer no asociado a VIH. Esas observaciones pueden estar relacionadas a inflamación crónica inducida por VIH, y a la activación de las células T, lo cual conduce a daño de órganos blanco (41). Aunque la TAR produce una rápida declinación en la mayoría de los marcadores de activación inmune, estos no se normalizan (42-44). Esas observaciones han despertado el interés de estudiar el rol de la TAR  en la prevención de distintas comorbilidades prevalentes en pacientes infectados con VIH. 

  • En el ensayo SMART, un estudio controlado, randomizado (n=5472 pacientes) de interrupción estructurada del tratamiento antirretroviral, las mayores tasas de mortalidad están relacionadas con cáncer, infarto de miocardio, y muertes relacionadas con alteraciones hepáticas, ocurrieron en pacientes que suspendieron la TAR cuando se los comparó con los que continuaron TAR (25,45,46).
  • En un estudio observacional de 2824 pacientes que recibieron TAR desde 1997 a 2005, los pacientes con recuentos de CD4 de >350 células/mm3 tuvieron menos incidencia de comorbilidades (47).
Hay datos que sugieren que la iniciación con la TAR puede mejorar los resultados clínicos respecto de comorbilidades tales como nefropatía asociada a VIH y otras condiciones (ver más abajo). Por otro lado, algunos datos sugieren que la medicación antirretroviral puede contribuir a la patogénesis de ciertas comorbilidades. Por ejemplo, hay una posible asociación entre inhibidores de proteasas y riesgo de enfermedad arterial coronaria.

Nefropatía asociada a VIH.
Desde la introducción de la potente TAR en 1996, la incidencia de enfermedad renal terminal relacionada a VIH disminuyó (48). La patogénesis de la nefropatía asociada a VIH puede estar relacionada a una combinación de factores, incluyendo la infección por VIH de los túbulos renales (49). La nefropatía asociada a VIH es rara en pacientes con supresión viral bajo TAR (50).  La supresión viral ha estado también asociada con mejoramientos en la tasa de filtrado glomerular en pacientes con recuentos bajos de CD4 y deterioro de la función renal (51); sin embargo, una vez que el fallo renal crónico está avanzado la iniciación de la TAR revierte muy poco el proceso.

Déficits cognitivos asociados a VIH.
  La incidencia de demencia asociada a VIH ha disminuido desde la introducción de la potente TAR. En un estudio de cohorte, tener un recuento de CD4 mayor de 350 células/mm3 se asoció a menor riesgo de desarrollar demencia asociada a VIH comparado con pacientes con niveles de CD4 más bajos.

Enfermedades neoplásicas.
Grandes estudios de cohortes han reportado asociación entre bajo recuento de CD4 (350 a 500 células/mm3) y riesgo de SIDA y/o neoplasias no relacionadas a SIDA (52-55). El efecto potencial de la inmunodeficiencia asociada a VIH, es particularmente llamativa para cánceres asociados con otras infecciones virales tales como hepatitis B, hepatitis C, papilomavirus, y virus de Epstein-Barr (52,56). Otro estudio ha sugerido que el riesgo de linfoma está asociado con viremia VIH no controlada (57).
Varios análisis basados en poblaciones sugieren que la incidencia de neoplasias asociadas a SIDA y no asociadas a SIDA han disminuido desde la introducción de la potente TAR (58,59). Ejemplos de ello son la disminución de incidencia de sarcoma de Kaposi y de linfomas no-Hodgkin.

Enfermedad cardiovascular.
Los marcadores de inflamación (por ej interleukina-6) y de coagulación (por ej dímero-D) están fuertemente relacionadso con la replicación VIH (60). Esos marcadores están también asociados con riesgo aumentado de enfermedad arterial coronaria. En el estudio SMART, el riesgo de eventos cardiovasculares fue mayor en los pacientes que randomizadamente entraron en el grupo de interrupción de tratamiento, comparados con los que hicieron tratamiento continuo (45).
La inmunosupresión puede también estar asociada a riesgo de enfermedad cardiovascular. En un estudio observacional de 2005 pacientes, un recuento de CD4 menor de 500 células/mm3 fue un factor de riesgo independiente para la incidencia de eventos cardiovasculares (61). Otro estudio demostró que un recuento bajo de CD4 es un factor de riesgo mayor para aterosclerosis carotídea.

Tuberculosis.
Hay estudios que sugieren un beneficio en la iniciación temprana de la TAR en la incidencia de tuberculosis en pacientes que viven en áreas endémicas (62,63).

RECOMENDACIONES DE TRATAMIENTO BASADOS EN EL STATUS VIH.
En los últimos 20 años, un panel del Departamento de Salud y Servicios Humanos (DHHS) ha cambiado las guías de la terapia antirretroviral en adolescentes y adultos, basado en un acuerdo de más de dos tercios de sus miembros.
Las guías del DHHS recomiendan actualmente que la TAR debe ser ofrecida a pacientes asintomáticos con recuentos de CD4 de menos de 500 células/mm3. Para pacientes asintomáticos con recuentos de CD4 mayores de 500 células/mm3, la TAR es opcional.
Las guías de la IAS-USA también recomiendan iniciar tratamiento en pacientes asintomáticos con CD4 de menos de 500 células/mm3, y considerar tratamiento en pacientes con recuentos mayores de 500 células/mm3 (3).
Todos los pacientes con enfermedad sintomática deben ser tratados independientemente del recuento de CD4 (3,4). Ciertas comorbilidades también influenciarán la toma de decisiones. Estos temas se discutirán en detalle más abajo.
 
Pacientes con recuentos de CD4 <350 células/mm3.
El impacto favorable de la TAR en la morbi-mortalidad varía de acuerdo al nivel basal de CD4 pre-tratamiento. Basados en la evidencia que surge de ensayos randomizados y estudios observacionales se recomienda:
  • Iniciar la TAR en pacientes en pacientes con antecedentes de enfermedad marcadora de SIDA o un recuento de CD4 menor de 350 células/mm3, ya que la TAR se asocia con una significativa disminución de riesgo de morbi-mortalidad asociada a SIDA. Los datos que apoyan estas recomendaciones son más contundentes sobre todo en pacientes con menos de 200 células/mm3, que entre aquellos que tienen entre 201 y 350 células/mm3.
  • Iniciar TAR en pacientes con infecciones oportunistas.
Pacientes con recuentos de CD4 entre 350 y 500 células/mm3.
En pacientes con recuentos de CD4 de entre 350 y 500 células/mm3 se sugiere:
  • La iniciación de la TAR basada en grandes estudios observacionales que sostienen un beneficio en la mortalidad, y en reducir las complicaciones relacionadas al SIDA y no relacionadas al SIDA. Los pacientes deben ser advertidos sobre los riesgos potenciales y los beneficios de la intervención temprana. La discusión debe también en cuenta la característica del paciente, sobre todo orientado a la buena disposición del mismo a un tratamiento de por vida.

Pacientes con recuentos de CD4 >500 células/mm3.
No hay consenso entre los expertos acerca de si la TAR debe ser iniciada en pacientes con recuentos de CD4 mayores de 500 células/mm3, ya que los datos que apoyan la intervención en este grupo de pacientes son indirectos, y varios estudios han mostrado resultados conflictivos.
La base racional que apoya la iniciación de la TAR en un estado temprano de la infección por VIH incluyen el mejoramiento de los marcadores de la activación inmune, y la disminución potencial del riesgo de comorbilidades no relacionadas al VIH, tales como la enfermedad arterial coronaria. Sin embargo, estos beneficios potenciales del la TAR deben ser contrapesados contra las posibles toxicidades asociadas con el tratamiento alargo plazo. Los resultados de ensayos clínicos a largo plazo en este grupo de pacientes todavía no están disponibles. Estos ensayos, actualmente en curso, proveerán respuestas definitivas a estas preguntas dentro de muchos años, si es que lo hacen. Por lo tanto, en este contexto, la característica del paciente y su disposición para adherir a un tratamiento prolongado, juegan un rol muy importante.

Otros subgrupos de pacientes.
Sin tratamiento para El VIH, un pequeño subgrupo de pacientes (2 a 3 por ciento), son capaces de mantener recuentos normales de CD4 por muchos años (np-progresores a largo plazo), mientras que un subgrupo aún más pequeño (0,5 a 1 por ciento), son capaces de mantener la supresión viral (controladores de elite). No hay datos clínicos que apoyen que la TAR en estos pacientes sea beneficiosa, aunque un estudio de 62 VIH controladores, demostró un aumento significativo en el recuento de CD4 después de la iniciación de la TAR (64).

ASPECTOS RELACIONADOS AL PACIENTE.
Todo paciente que inicia la TAR debe estar dispuesto a hacerlo y debe ser capaz de comprometerse en un tratamiento de por vida, así como debe también comprender los beneficios y riesgos de la terapia y la importancia de la adherencia.
Los pacientes deben poder elegir diferir la terapia, y el médico debe en cada visita clínica plantear nuevamente el tema en todo paciente que elige no comenzar tratamiento.
Todo paciente debe ser evaluado en su capacidad de adherir al tratamiento antes de comenzarlo.
El médico debe dedicar tiempo para educar al paciente, resaltando el impacto negativo de la mala adherencia en cuanto a la potenciales resistencia a drogas. En casos puntuales, es el médico quien debe elegir diferir la iniciación de la terapia basado en aspectos psicosociales de cada caso. Esas decisiones son más difíciles en pacientes con recuentos más bajos.
Hay estudios que demuestran que los médicos no son lo suficientemente capaces de identificar a los pacientes que no tendrán adherencia a la medicación (65,66).

CONSIDERACIONES TERAPÉUTICAS BASADAS EN OTROS FACTORES.

Embarazo.
La TAR está indicada en la mujer embarazada independientemente de su nivel de CD4 por varias guías y comités de expertos. La TAR en las embarazadas disminuyen las tass de transmisión perinatal de VIH, y trata a la madre (18). La evidencia de esta recomendación, el momento de la iniciación de la TAR de acuerdo al momento del embarazo, y la elección de las drogas a utilizar, no serán tratados aquí.
La elección de la droga debe tener en cuenta la seguridad de la droga y la fármaco-cinética durante el embarazo. La estrategia preferida es simplemente continuar el mismo régimen que la paciente estaba haciendo, si es que con él se ha logrado supresión viral. La excepción mayor a esta regla es el uso del efevirenz que está contraindicado durante el primer trimestre del embarazo. 

Envejecimiento.
Las guías de tratamiento del DHHS de 2009 sugieren la iniciación de la TAR en pacientes infectados con VIH que son mayores de 50 años, independientemente del recuento de CD4, mientras que las guías de la IAS-USA usan un umbral de 60 años para la iniciación de la TAR (3,4).
Estudios durante la epidemia temprana de SIDA demostraron que los pacientes de más de 50 años tenían una más rápida progresión a SIDA y peor sobrevida siguiendo a la seroconversión VIH que los pacientes más jóvenes (67). En la era de la portnte TAR, hay estudios que han sugerido que los pacientes mayores tienen recuperación inmune retardada. La evolución más rápida en los pacientes mayores podría estar relacionada al menos parcialmente con la involución tímica (68).
Si se inicia la terapia, los pacientes deben ser cuidadosamente aconsejados acerca de los potenciales efectos colaterales ya que los estudios farmacocinéticos en esta población escasean. Si la TAR es diferida, se sugiere un monitoreo clínico y de laboratorio cercanos (cada tres meses), buescando elementos como moniliasis, pérdida de peso, o rápida declinación inmune, los cuales pueden indicar la necesidad del comienzo rápido del tratamiento.

Nefropatía asociada a VIH.
Varias comités de guías de tratamiento sugieren que los pacientes con nefropatía asociada a VIH inicien la TAR, aún si el tratamiento no está indicado por los parámetros inmunológicos o la historia de enfermedad marcadora de SIDA (3,4).
La nefropatía asociada a VIH es una complicación de la infección por virus VIH que se ve exclusivamente en negros, y se asocia con una rápida progresión a insuficiencia renal terminal (69). Observaciones anecdóticas han reportado  mejorías de la función renal con la supresión del RNA-VIH (4,51,70-72).

Enfermedad cardiovascular.
Las guías de tratamiento han sugerido comenzar la TAR tempranamente, independientemente del recuento de CD4 en pacientes infectados con VIH que presentan factores de riesgo cardiovascular (3,4).
No hay ensayos controlados sobre cuando comenzar la TAR en estos pacientes con factores de riesgo cardiovascular, aunque los datos sugieren que la viremia VIH no controlada, es en si misma un factor de riesgo de enfermedad coronaria. El SMART sugirió que la discontinuación de la TAR se asoció a aumento de la mortalidad y mayores niveles de factores inflamatorios circulantes tales como IL-6, y dímero-D. Por esas razones, algunos paneles de expertos han sugerido la iniciación de la TAR  en estos pacientes de riesgo cardiovascular, independientemente de los parámetros inmunológicos (3,4).
Dado que algunos agentes antirretrovirales se asocian a resistencia a la insulina y eventos cardiovasculares, una cuidadosa selección de agentes antirretrovirales es aconsejada si se inicia la TAR.
 
Déficits cognitivos asociados a VIH.
Las guías de tratamiento de la  DHHS y la IAS-USA sugieren que la TAR debe ser iniciada en todo paciente con déficit cognitivo asociado a VIH, independientemente del recuento de CD4.
Datos observacionales sugieren que la demencia por VIH mejora clínicamente después de la iniciación de la TAR, independientemente de la efectividad de penetración de la medicación antirretroviral utilizada.

Infección por hepatitis B.
Varios comités de guías de tratamiento sugieren que la TAR con agentes duales, activos tanto para VIH como para  HBV, sea considerado en pacientes que requieren terapia para HBV independientemente del recuento de CD4 (3,4). Los agentes duales incluyen tenofovir, emtricitabina, entecavir, y lamivudina. Alternativamente, los pacientes pueden ser tratados con agentes contra HBV que no induzcan resistencia a VIH (73).
El tratamiento de la hepatitis B en el paciente infectado con VIH no se discutirá en este artículo.

Infección por hepatitis C.
Algunos pero no todos los estudios sugieren que las tasas de progresión a fibrosis puede disminuir en pacientes que están bajo TAR. Las guías de la IAS-USA recomiendan iniciar la TAR en pacientes con coinfección VIH/HCV (3); sin embargo, entre los pacientes con altos niveles de CD4 e infección por genotipos 2 y 3 de HCV. Se recomienda terapia anti HCV antes de la TAR, debido a las altas tasas de respuesta favorable en este subgrupo de pacientes.
Las guías de la DHHS no recomiendan TAR temprana en la coinfección VIH/HCV hasta no tener nuevos datos (4).

Parejas discordantes.
La carga viral basal se correlaciona fuertemente con el riesgo de la transmisión VIH (74). En un metaanálisis de 5021 parejas heterosexuales discordantes (uno VIH positivo y uno negativo), no hubo documentación de seroconversión  de las parejas negativas de un compañero sexual bajo tratamiento con TAR quien hubiese logrado una carga viral de menos de 400 copias/mL (75).
Los clínicos discuten el riesgo de transmisión entre parejas monogámicas discordantes, y el posible rol de la TAR en la prevención de la adquisición del VIH por el compañero seronegativo (3,4). La decisión de comenzar TAR en estos casos no debe ser diferente delas medidas tradicionales (3). Dbe reforzarse el uso de preservativos en estos casos, ya que se ha demostrado RNA-VIH en secreciones genitales en pacientes con niveles no detectables de RNA-VIH en sangre (76,77).

Infecciones oportunistas.
Las guías de tratamiento recomiendan iniciar TAR temprana en pacientes con infecciones oportunistas incluyendo la tuberculosis (3). Debe ponerse especiañ atención en la interacción de drogas y las potenciales complicaciones relacionadas al síndrome de reconstitución inmune (IRIS) cuando se trata tuberculosis y otras enfermedades oportunistas (3).

INFORMACIÓN PARA PACIENTES.
Se recomienda el siguiente link donde podemos referir a nuestros pacientes, donde encontrarán respuestas a sus inquietudes.
 
www.uptodate.com/patients

BIBLIOGRAFÍA.

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domingo, 19 de junio de 2011

Cuál es el Diagnóstico?




La resolución del caso, el martes 02/08/2011.




martes, 14 de junio de 2011

Paciente Varón de 17 Años, con Síndrome Gripal, Infiltrados Pulmonares, Rash Cutáneo, Seguido de Paro Cardiorrespiratorio.



Enfermo , previamente con muy buen estado, de 17 años, habitante del área rural de Segovia (España) que ingresa por cuadro de unas horas de odinofagia, tos seca y cuadro gripal.

Presentaba también exantema morbiliforme que un pediatra presente en urgencias comparó con el del sarampión.

AP sin interes , no alergias medicas conocidas,calendario vacunal correcto, no viajes al extranjero,
no picaduras de insectos ni garrapatas , vive en medio rural dedicado a labores agrícolas.

Exploración: faringe hiperemica , crepitantes finos en bases, alternando con algunos roncus y sibilancias.
Hepatomegalia de 2 traveses , borde liso y no dolorosa. No esplenomegalia ni adenopatías,abdomen blando depresible , no masas , ruidos intestinales normales.
Expl. neurológica rápida normal.
ECG normal ,la Placa de Torax se presenta en la imagen
Leve eosinofilia en la analÍtica , resto normal.

A las 2 horas presenta parada cardiorespiratoria y fallece en UTI a pesar de los intentos de reanimación.

Resolución del Caso

Bueno, se trata de una neumonia atípica , causada por el aceite de colza desnaturalizado. Mató a 600 personas y produjo 25.000 enfermos crónicos con un cuadro muy parecido a la esclerodermia.
No se pudo reproducir la enfermedad con el aceite de colza, y se cree mas bien que es debido a un producto fitosanitario, un organotiofosforado, vehiculizado por una partida de tomates o pimientos.
Actualmente se denomina Sindrome tóxico por aceite de colza desnaturalizado;  os recomiendo este enlace:



donde se explica el "fenomeno colza con mucha claridad" el caso era dificil , pero los médicos tenemos que conocer enfermedades "nuevas y extrañas" donde todo lo ocurrido sigue siendo un misterio , aunque mi hipótesis es la de intoxicacion por organofosforados en plantaciones de tomates.

En la autopsia se encontro endotelitis arterial es decir vasculitis de pequeño vaso en multiples órganos , en el momento de ocurrir el caso se atribuyo a Mycoplasma , no se logro aislar nunca ningun agente bacteriano , virico , rickettsias , aunque se mantuvo aproximadamente 1 mes como enfermedad adquirida por vía inhalatoria.
En el enlace superior se demuestra , por pura logica que la colza no tuvo nada que ver, sin embargo el estado dejó, por motivos desconocidos, que el caso se desvaneciera, tan solo el forense Frontela y 2 o 3 más intentaron investigar , siendo frenados de múltiples maneras.
Hoy por hoy se desconoce la causa de la intoxicación




Paciente presentado por el Dr. Santiago Casares.
Médico Internista.
La Coruña (Galicia)
España



Conclusiones del Caso.

Gracias a la generosidad del Dr. Santiago Casares, tenemos la oportunidad de presentar este paciente que desgraciadamente evolucionó como muchos otros afectados de una enfermedad hasta hoy controversial.

En la primavera Española de 1981 se comenzaron a observar casos de muerte en grupos de pacientes predominantemente jóvenes previamente sanos, entre la tercera y cuarta décadas de la vida, que inicialmente se veían afectados por una neumonía atípica que en más de 600 personas fueron rápidamente fatales.

Esta epidemia, inicialmente atribuida a la ingesta de aceite de colza desnaturalizado, fue llamada el síndrome del aceite tóxico, o enfermedad de la colza, y hoy más conocida como síndrome tóxico, es probablemente otro caso de manipulación de la información pública, ocasionado por el poder de las multinacionales, muchas veces en complicidad con organismos estatales.

En el Código Internacional de Clasificación de Enfermedades corresponde al CIE-9-MC: 710.5.

Todavía existen en España unas 20.000 personas afectadas por la fase crónica de esta entidad.

Sin querer desarrollar extensamente al cuadro digamos que con un período de latencia de 10 días, fueron establecidas claramente tres fases clínicas diferentes:



1)     Fase Aguda: caracterizada por la aparición de neumonía atípica, expresada por infiltrados pulmonares bilaterales intersticiales y alveolares que cursa con leve eosinofilia.

2)     Fase Subaguda o Intermedia: donde se objetivan tromboembolismo pulmonar, hipertensión pulmonar, calambres y mialgias intensas.

3)     Fase Crónica: caracterizada por hepatopatía, un cuadro caracterizado por una forma de esclerosis sistémica, con esclerodermia en piel, y afectación de órganos internos como corazón pulmón, riñón, tracto digestivo, hipertensión pulmonar y compromiso neurológico.



Se dijo en un primer momento del estudio epidémico, que existía evidencia de la asociación de consumo de aceite de colza desnaturalizado importado de Francia para uso industrial, que se comercializó en forma fraudulenta con la aparición de la entidad.

A pesar de la tesis oficial, un médico, el doctor Antonio Muro inculpó después de estudios de investigación, a un complejo órgano-fosforado del tipo pesticida. Su investigación le llevó a una plantación de tomates en Almería. El hecho de que los primeros casos se dieran en la base militar de Torrejón, los problemas de los investigadores independientes y el secretismo de las investigaciones gubernamentales hizo sospechar de una conspiración.

Para tener real idea de lo que significó el proceso de “esclarecimiento” de este hecho ahora ya histórico, recomiendo leer la última nota periodística realizada al Dr. Antonio Muro antes de su muerte en el siguiente enlace:


Para terminar, no sin antes agradecer nuevamente al Dr. Santiago Casares, que vivió como médico, la atención del paciente presentado aquí, presentamos una cronología de los hechos que se fueron presentando en los distintos periódicos de mayor tirada en España.


EL SÍNDROME TÓXICO
El caso de Nemacur de Bayer y el montaje del aceite de colza.


Primeros artículos críticos

Diario Ya. Domingo, 12 de mayo de 1981.
La neumonía atípica.
Doctor A. Peralta Serrano.
Protesta ante las declaraciones alarmistas del secretario de Estado para la sanidad, doctor Sánchez Harguindey, acerca de los casos de neumonía atípica aparecidos en los alrededores de Madrid. Análisis de la neumonía atípica en función de los habituales casos de neumonía que se producen en esta época del año. Posibilidad de que la enfermedad se produzca debido a una intoxicación.

El País. Miércoles, 23 de septiembre de 1981.
Una nueva hipótesis sobre el envenenamiento por aceite de colza adulterado.
Fernando Montoro y Concepción Sáenz Laín.
Estudio de los diferentes elementos que oficialmente son considerados causantes del síndrome tóxico, que son descartados. Se formula una hipótesis de trabajo, según la cual las aflatoxinas pueden ser la causa de la intoxicación; hipótesis que las autoridades deben tener en consideración.

Diario 16. Martes, 2 de octubre de 1984.
«Es imposible que el aceite pueda ser la causa del síndrome tóxico».
Aurora Moya.
Declaraciones de los doctores Javier Martínez Ruiz y María Jesús Clavera Ortiz, que fueron cesados de la Comisión Epidemiológica del Síndrome Tóxico. Afirman que las investigaciones del doctor Antonio Muro, que descartan el aceite como origen del síndrome y inculpan a los tomates y las ensaladas, las han podido verificar. Crítica de los informes de la Organización Mundial de la Salud (OMS), que comete falsedades constatables.

Diario 16. Domingo, 2 de diciembre de 1984.
Nuevas investigaciones señalan a un insecticida como verdadero causante del síndrome tóxico.
Gloria Díez.
El doctor Luís Frontela, catedrático de Medicina Legal de la Universidad de Sevilla, reproduce en su laboratorio los síntomas del síndrome tóxico aplicando un pesticida organofosforado. Los experimentos con animales usando el aceite adulterado demuestran que éste sólo los engorda. Quejas por la nula receptividad de la administración española a estos trabajos.

Diario 16. Lunes, 3 de diciembre de 1984.
Cada vez más científicos afirman que el síndrome tóxico no fue causado por el aceite de colza.
Gustavo Catalán.
Los doctores Antonio Muro y Luís Frontela investigan por separado la causa del síndrome tóxico y llegan a la misma conclusión de que es el insecticida Nemacur el causante. El doctor José Baguena acusa a otro insectida. Los doctores Francisco Javier Martínez Ruiz y María Jesús Clavera Ortiz deducen igualmente que el aceite adulterado no puede ser la causa.

Cambio 16. Número 681. 17-24 de diciembre de 1984.
Según nuevas investigaciones científicas un producto Bayer envenenó España.
Detalles de las investigaciones que demuestran que fue el «Nemacur», un producto de la firma Bayer usado en agricultura para matar parásitos, el causante del Síndrome.

Cambio 16. Número 801. 6 de abril de 1987.
Yo investigué el síndrome tóxico.
Rafael Cid, periodista de investigación.
Relación de los contactos realizados por el periodista Rafael Cid con algunos de los investigadores del Síndrome Tóxico. Exposición de datos que contradicen la versión oficial del aceite de colza. La exposición de los datos contradictorios con la causalidad de la colza y el papel de los disidentes a la versión oficial se exponen con menos entusiasmo que en otros artículos. Relación de los protagonistas de la investigación.

Integral. Número 107. Volumen 1. Noviembre del 1988.
Aceite, la solución más ligera.
Equipo de Análisis Ecológicos.
Cronología de los hechos. Análisis de las diferentes hipótesis relacionadas con el Síndrome Tóxico: aceite, plaguicida y arma química. La dimensión política del síndrome tóxico. Los intereses creados en el Estado español en relación con el Síndrome Tóxico. Reflexiones previas a la sentencia.

Crítica a la versión oficial

La ocultación de la verdadera causa del Síndrome Tóxico impidió la curación de miles de españoles.
Andreas Faber-Kaiser.
Mientras la Ciencia a los 3 meses ya sabía que no podía ser el aceite de colza, el Poder acusaba y encarcelaba a los industriales del aceite de colza. Mientras la Ciencia a los 8 meses ya sabía cómo curar a los afectados, el Poder ocultaba a más de 60.000 enfermos la posibilidad de su curación.

El montaje del Síndrome Tóxico (Castellano). (Català).
Rafael Cid. Periodista de investigación.
Experiencia de este periodista con el científico Gastón Vettorazi, que señaló a los pesticidas como causantes de la epidemia. Un informe redactado por un equipo del CESID apuntó la causa a un ensayo de guerra bacteriológica.

El montaje del Síndrome Tóxico. 2ª parte (Castellano). (Català).
Gudrun Greunke. Periodista de investigación.
Jörg Heimbrecht. Escritor. Diplomado en Química.
Después de sus investigaciones puede descartarse que el Síndrome Tóxico tenga algo que ver con cualquier aceite. Con numerosos documentos pueden demostrar la epidemia por pesticidas organofosforados.

Síndrome Tóxico: la mentira aún pervive (Castellano). (Català).
Alfons Serra. Investigador.
En este artículo se apunta a los productos Nemacur-10 y Oftanol como causantes del Síndrome, ambos fabricados por la casa Bayer.



Entrevistas a científicos

Cambio 16. Número 688. 4-11 de febrero de 1985.
«El doctor Muro merece un homenaje».
Rafael Cid, periodista de investigación.
Entrevista a Francisco Martín Samos, alto funcionario de la Organización Mundial de la Salud (OMS), que considera que las investigaciones oficiales del Plan Nacional del Síndrome Tóxico han ido más encaminadas a buscar un responsable que a encontrar las verdaderas raíces de la catástrofe. Coincide con la teoría del doctor Muro que relaciona el Síndrome Tóxico con organofosforados debido a la coincidencia de los casos en el Estado español con otros casos de intoxicación debido a dicha sustancia. Coincidencias entre el Síndrome Tóxico y la talidomida.

Cambio 16. Número 689. 11-18 de febrero de 1985.
Cambio 16. Página 45. 25 de febrero, 4 de marzo de 1985
.

No hay datos para asegurar que el aceite de colza provocó el síndrome tóxico.
Rafael Cid, periodista de investigación.
Entrevista a Gaston Vettorazzi, alto cargo de la Organización Mundial de la Salud (OMS), que considera que la investigación realizada en el Estado español no ofrece garantias de demostrar que la causa del Síndrome Tóxico fuera el aceite de colza. La OMS convoca una reunión para estudiar el síndrome, después de recibir estudios críticos. Posterior puntualización de Gaston Vettorazzi.

Pacto de silencio.
La última entrevista al Doctor Muro.
Andreas Faber-Kaiser.
Entrevista al Doctor Muro, 48 horas antes de morir, a Radiocadena española. El Doctor Muro es el científico que investigó detalladamente personas afectadas del síndrome tóxico y dedujo que la causa de su mal eran pesticidas organofosforados. Denuncia de los presuntos estudios de la Organización Mundial de la Salud (OMS) que afirman que la causa fue el aceite de colza. Denuncia a la revista Lancet, que solamente publicó artículos que encausaban al aceite. Afirma que compró Nemacur en Barcelona, a pesar que el ministro de sanidad Ernest Lluch dijo que se había retirado por su toxicidad y que no tenía relación con el síndrome.

La sentencia y sus contradicciones

Cambio 16. 30 de marzo de 1987. Número 800.
Juicio de la Colza. Kafka en la Casa de Campo.
Análisis de las investigaciones del síndrome tóxico ante el juicio que se celebra el 30 de marzo de 1987. Las cifras del proceso. Las investigaciones oficiales, a pesar de centrarse solamente en el aceite de colza no han podido demostrar la causalidad del mismo. Existencia de investigaciones alternativas, basadas en pesticidas organofosforados, frenadas por parte de la administración. El síndrome en el pueblo de Escobar de Campos.

No fué el aceite (Castellano). (Català).
Lluís Botinas. Coordinador de la asociación
C.O.B.R.A..
Detallado artículo que analiza todos los aspectos de la sentencia del caso del Síndrome Tóxico, demostrando que la versión oficial del aceite de colza no es sostenible y si en cambio la hipótesis de intoxicación por pesticidas organofosforados.

Las indemnizaciones

El estado no paga a los afectados del Síndrome Tóxico (Castellano). (Català).
A 31 de diciembre de 1999, solamente el 11% de los afectados por el Síndrome Tóxico de 1981 había recibido su correspondiente ayuda económica debida por el Estado español.

Últimos descubrimientos

«The Ecologist» en castellano. Octubre del 2000.
La gran farsa de la colza.
Guillermo Caba.
Relato de las investigaciones de los científicos que descubrieron la causa del Síndrome Tóxico bajo la forma de pesticidas de la casa Bayer. El ostracismo lanzado a estos científicos y las investigaciones manipuladas de los servicios de inteligencia españoles y estadounidenses. Las aberraciones de la explicación oficial que atribuye la causa al aceite de colza. Coincidencia de las fórmulas de los pesticidas con armas químicas.

Publicaciones y contactos

Detrás de la colza.
Vicente Granero Moré. Miguel Ángel Pérez Heredia.
Este libro reúne todo lo que ocurrió realmente desde mayo de 1981 hasta el momento de su edición, reflejándose todas las teorías, incidencias, patologías sufridas por los enfermos, las resoluciones judiciales, la actuación de la Administración y el tratamiento de la enfermedad, así como el angustioso y largo camino que padecen los afectados para acceder a las indemnizaciones, a las que legalmente tienen derecho.

El País. Sábado, 1 de julio de 2000.
El montaje del síndrome de la colza (Castellano). (Català).
A. F.-S.
Publicación en castellano, traducción del original en francés, en donde se denuncian las manipulaciones en torno al Síndrome Tóxico de 1981.

Editorial Obelisco. Editora del libro «El montaje del Síndrome Tóxico».
Nueva señas:
Pere IV, 78, 4º 5ª. 08005 Barcelona.
Teléfono: 93-3098525.
Fax: 93-3098523.
E-mail: obelisco@airtel.net

A nálisis de la neumonía atípica en función de los habituales casos de... Ir al texto »

Una nueva hipótesis sobre el envenenamiento por aceite de colza adulterado. Ir al texto »