lunes, 7 de enero de 2013

Varón de 81 años con Pérdida de Peso, Odinofagia, y Síndrome de Impregnación.


Un hombre de 81 años fue internado en un hospital por tos, pérdida de peso, odinofagia y repercusión del estado general.

El paciente había estado en su estado habitual de salud, con diabetes mellitus, hasta aproximadamente 15 meses antes de la internación, cuando comenzó a presentar tos intermitente y gradualmente comenzó a perder peso. Siete meses antes de la internación perdió su trabajo. En ese momento sus familiares notaron que su ingesta oral disminuía y comenzaron a notarlo deprimido y con tendencia al sueño, durmiendo la mayor parte del día.

Durante los siguientes 2 meses su tos aumentó y se hizo productiva con expectoración de  esputo amarillo oscuro. Cinco meses antes de la internación actual fue internado en otro hospital debido a mareos y caídas asociados a hipoglucemia y deshidratación.

En ese momento el paciente refirió una pérdida de peso de aproximadamente 23 kg en el transcurso de un año.

Él había tenido diabetes tipo 2 durante más de 20 años y había sido internado por primera vez, nueve meses antes por un episodio de hipoglucemia que respondió a la administración de glucosa intravenosa y ajuste de la dosis de insulina.

Él tenía hipertensión arterial, hipercolesterolemia, hiperlipemia, y nódulos tiroideos. Había sido diagnosticado de asbestosis pulmonar dado su antecedente de exposición a asbesto en su trabajo en un astillero durante su adolescencia. El diagnóstico se hizo además de por su antecedente epidemiológico, por la presencia de  placas pleurales y fibrosis pulmonar que habían sido asintomáticos. Él no tenía alergias conocidas a medicamentos. Sus medicamentos incluían insulina, aspirina, valsartan, atorvastatin, metoprolol y multivitaminas. Había nacido en un área suburbana de Massachusetts, vivía con su esposa y trabajaba en ventas. Había sido fumador hasta que le diagnosticaron diabetes. No tomaba alcohol ni utilizaba drogas ilícitas.

Un hijo había muerto de linfoma a los 51 años.

En el examen 5 meses antes de la actual internación el paciente estaba adelgazado, con pérdida de la bolsa adiposa de Bichat, y se notaba cansado. El peso era de 58,4 kg, la temperatura de 35,9°C la presión arterial de 113/56 mm Hg, el pulso de 61 por minuto, la frecuencia respiratoria de 18 por minuto, y la saturación de oxígeno de 91% mientras respiraba 2 litros de oxígeno por cánula nasal. Las mucosas estaban secas, la lengua tenía una cubierta blanca y el latido yugular medía 1 cm de agua. Un soplo sistólico 2/6 se auscultaba en todo el precordio, y había rales secos en las bases pulmonares sin matideces, sibilancias ni roncus. Las uñas de las manos y pies estaban largas y sucias, y el resto del examen era normal. Los resultados de los tests de laboratorio se muestran en la Tabla1.

Una Rx de tórax mostró placas de calcificaciones pleurales, y opacidades difusas bilaterales periféricas reticulares en lóbulos inferiores. Estos hallazgos eran consistentes con asbestosis y fibrosis pulmonar, y no se  habían modificado respecto de  su examen previo. El electrocardiograma eran normal. Líquidos intravenosos glucosa, insulina subcutánea, ceftriaxone y azitromicina fueron administrados y se ajustó la dosis de insulina. Se suspendió valsartan y se continuó con los demás medicamentos.  


Tabla 1. Laboratorio.



El tercer día de su internación desarrolló hipoxemia e hipotensión. Los gases en sangre mientras el paciente respiraba oxígeno al 100% mostraban: pH 7,38; pCO2 35 mm Hg; pO2 72 mm Hg. Una Rx de tórax mostró nuevas opacidades pulmonares bilaterales que fueron interpretadas como neumonía multifocal o edema pulmonar.

Una TC de tórax, abdomen y pelvis después de la administración de contraste mostró múltiples opacidades en vidrio esmerilado de los pulmones y edema pulmonar leve. La TC también mostró cambios pleurales y pulmonares crónicos compatibles con asbestosis, nódulos tiroideos, y linfadenopatías mediastinales todo lo cual estaba presente en un estudio previo.

El tratamiento con antibióticos de amplio espectro y ventilación con presión positiva de la vía aérea produjo mejoramiento. A pesar de una evaluación extensa no se identificó ningún patógeno. Durante su hospitalización presentó episodios intermitentes de hipoxemia que se autolimitaron. Un  PET-TC (tomografía con emisión de positrones superpuesto a una TC) con 18F-fluorodeoxyglucose (FDG) de tórax abdomen y pelvis revelaron placas pleurales de calcificación, y otros cambios consistentes con asbestosis pero sin evidencias de captación anormal de FDG. Fue dado de alta a un servicio de rehabilitación después de 17 días.

Aproximadamente 2 meses antes de la internación actual, fue también dado de alta del servicio de rehabilitación.

El paciente no pudo volver a sus actividades previas mientras estaba en su casa. Su familia notó un deterioro progresivo en su apetito con debilidad creciente por lo que decidieron consultar al departamento de emergencias.

El paciente dijo en esa oportunidad que su peso había sido de 84 kg antes de enfermarse. Refirió anorexia y dificultad para tragar sólidos pero no líquidos o alimentos blandos, con frecuentes regurgitaciones y episodios de dificultad deglutoria a nivel de las fauces. El paciente se señalaba dónde estaba el sitio de obstrucción en su garganta. En el examen estaba caquéctico. Su peso era de 49,6 kg, la temperatura de 36,6°C, la presión arterial de 87/45 mm Hg, el pulso de 69 latidos por minuto, la frecuencia respiratoria de 20 por minuto, y la saturación de oxígeno 96% respirando aire ambiente. Las membranas mucosas estaban secas, había placas blancas en la mucosa oral, había disminución de la turgencia cutánea, y se auscultaban rales en ambas bases pulmonares. El resto del examen físico había permanecido sin cambios. Los resultados de laboratorio se muestran en la Tabla 1. Una Rx de tórax no mostró cambios. Se le administraron líquidos intravenosos, y se comenzó con nistatina oral. Procediéndose a su internación.

Un tránsito faringoesofágico con bario mostró mecanismo deglutorio normal; un patrón mucoso del esófago anormal con múltiples reticulados y aspecto de empedrado; había hipertrofia muscular longitudinal. Ese mismo día, más tarde se llevó a cabo un examen endoscópico gastrointestinal pero fue dificultoso por el bario del estudio previo. En el cuarto día, una TC de cuello y tórax después de la administración de material de contraste reveló una hipodensidad en el lóbulo derecho de la glándula tiroides, una orofaringe e hipofaringe levemente distendidas y abiertas, engrosamiento e irregularidad del esófago, linfadenopatías hiliares y mediastínicas de hasta 2,1 cm de diámetro, múltiples pequeñas lesiones de hipodensas en el hígado, ascitis perihepática, y engrosamiento circunferncial de la pared vesicular.

Al día siguiente la temperatura aumentó a 38,0°C. Se tomaron muestras para hemocultivos, urocultivo, y cultivo de esputo. En el sexto día una esofagogastroduodenoscopía reveló placas blancas esofágicas difusas. Se comenzó con fluconazol. Al día siguiente la temperatura aumentó a 38,4°C y el peso era de 52,6 kg. Una ultrasonografía de tiroides reveló una glándula multinodular.  En el novena día, una TC de abdomen reveló derrame pleural visto previamente y al menos cuatro lesiones hepáticas sólidas de hasta 2,9 cm de diámetro, e hipodensidades en el segmento 8 que fueron interpretadas como brazos intrahepáticos trombosados de la rama derecha de la vena porta.

No había aire o líquido ni ganglios aumentados de tamaño.

Se llevaron a cabo otros estudios.

Diagnóstico diferencial.

Estudios radiológicos.

La Rx de tórax y la TC de tórax obtenidas durante la internación previa muestran placas pleurales calcificadas bilaterales, fibrosis pulmonar interpretadas como secundarias a asbestosis, y agrandamiento de ganglios mediastínicos, todo lo cual estaba ya presente al menos por un año. La TC de abdomen y pelvis no mostró anormalidades en ese momento.

La Rx de tórax de la actual internación mostró consolidación y opacidades en vidrio esmerilado sobreimpuestas a los hallazgos viejos descriptos. Una TC de tórax del ingreso (Figura 1 A) no mostró cambios en el tórax pero mostró múltiples lesiones de baja atenuación en el hígado que no estaban presentes previamente y que fueron confirmadas por la TC de abdomen y pelvis (Figura 1 B).






Figura 1. Imágenes de tórax y abdomen.

Una TC de tórax (Panel A) muestra placas pleurales calcificadas (cabeza de flecha) y fibrosis pulmonar con opacidades bilaterales sobreimpuestas (flecha). La TC de abdomen muestra lesiones sólidas de baja atenuación en el hígado (Panel B).






Un tránsito esofágico con barrio llevado a cabo durante la internación reveló una alteración mucosa difusa con un patrón empedrado y engrosamiento de la pared sugestivo de hipertrofia muscular (Figura 2 A) Se nota también severa dismotilidad.







Figura 2. Imágenes del esófago.

Un esófagograma con barrio muestra una mucosa anormal del esófago con un patrón difuso de empedrado y engrosamiento de la pared, hallazgos  consistentes con hipertrofia muscular (Panel A). Una visión endoscópica del esófago superior (Panel B) muestra extensas placas confluentes consistentes con candidiasis y una apariencia empedrada. Ellas están presentes en toda la extensión del esófago.




¿Cuál es el diagnóstico?

Este paciente anciano con  antecedentes de exposición a asbesto, tabaquismo intenso, y diabetes mellitus, se presentó a la consulta con fatiga, pérdida de peso, malestar general, adenopatías mediastínicas, e infiltrados pulmonares sobreimpuestos  a las alteraciones pleurales que habían permanecido estables por un período de 9 a 15 meses. La actual internación fue indicada por fiebre, repercusión general y odinofagia; también se hallaron evidencias de candidiasis oral y esofágica, y múltiples lesiones hepáticas en la TC de abdomen.
Este paciente tiene varias condiciones crónicas incluyendo diabetes, insuficiencia cardiaca congestiva, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, asbestosis y depresión. Cualquiera de estas condiciones individualmente o en combinación pueden ser responsables de su enfermedad actual, y es dificultoso determinar la contribución relativa  de cada una de ellas en su presentación aguda actual.
En vista de su larga historia de fumador, exposición conocida a asbesto, y enfermedad pulmonar obstructiva crónica, se debe considerar en primer término un proceso pulmonar primario, especialmente cáncer de pulmón como causa de su enfermedad actual. Este paciente está en riesgo de desarrollar un tumor  o enfermedad pulmonar por su exposición a asbesto. Aunque el cáncer de pulmón es común en ancianos y este paciente tiene múltiples factores de riesgo para cáncer de pulmón, la ausencia de una masa o nódulo en las imágenes disminuye la probabilidad de este diagnóstico. Él también tiene riesgo de mesotelioma pero esto también es improbable debido a la ausencia de una masa pleura. En realidad su largo y lento curso no es consistente con la mayoría de los tumores malignos, y ni un cáncer de pulmón ni un mesotelioma serían capaces de generar un estado de inmunocompromiso como el de este paciente que lo predispone a candidiasis oral y esofágica. De hecho, sólo un cáncer hematológico, medicación inmunosupresora o infección con el virus de la inmunodeficiencia humana (HIV) podrían explicar tal estado de inmunocompromiso. (1)
Este paciente tiene 81 años de edad y diabetes de larga data asociada a episodios recurrentes de insuficiencia cardiaca. La isquemia y la disfunción miocárdica resultando en fallo cardiaco puede ser un contribuyente sutil a su malestar generalizado, pérdida de peso y repercusión del estado general. Aunque la insuficiencia cardiaca es común en los viejos, este paciente tiene un electrocardiograma normal, y marcadores cardiacos normales, haciendo que el diagnóstico de insuficiencia cardiaca sea improbable.
¿Qué hay acerca del proceso psiquiátrico primario? La depresión mayor en los viejos es un proceso común en los ancianos y a menudo la forma de presentación de depresión mayor puede ser más sutil que en pacientes  jóvenes. Nosotros sabemos que este paciente impresionaba deprimido y tenía un estado de declinación cognitiva. La pérdida de peso, la mala higiene, y el cuadro de repercusión general son indicativos de un cuadro de depresión mayor. Aunque no podemos desestimar el cuadro depresivo de este paciente, muchos hallazgos del cuadro no pueden ser explicados sólo por depresión. Específicamente necesitamos encontrar explicación para su candidiasis oral y esofágica, neumonía y lesiones hepáticas.
La infección por HIV puede unir todos los puntos de este caso. Hay varias razones por las que sospechar un estado de infección avanzada por HIV.  Primero, aunque la candidiasis oral puede ser vista en ancianos con prótesis dentarias, en pacientes con diabetes, y en pacientes que usan corticoides inhalados, la vasta mayoría de los pacientes que presentan candidiasis oral tienen infección por HIV. (1,2) Dado que el paciente tenía dificultad para tragar se llevó a cabo una endoscopía digestiva alta. Veremos los hallazgos endoscópicos.


Hallazgos endoscópicos de esófago.
 El examen endoscópico del esófago (Figura 2B) reveló extenso compromiso de la mucosa del esófago con placas blancas en toda su extensión lo cual es diagnóstico de candidiasis esofágica. La apariencia de hipertrofia muscular vista en la Rx contrastada con bario (Figura 2A) fue de hecho un gran número de placas presentes desde la boca hasta la unión esofagogástrica.

La candidiasis desde la boca hasta comprometer todo el esófago es esencialmente diagnóstica de enfermedad por HIV. (3,4) Más de 90% de los pacientes con candidiasis esofágica tienen HIV. (5) Es la segunda infección oportunista  más común en pacientes con SIDA y los pacientes con este diagnóstico usualmente tienen recuentos de CD4 menores de 100/mm3. (6) La candidiasis esofágica es vista en muy pocas enfermedades además de la enfermedad por HIV, esencialmente en pacientes tratados con corticosteroides, quimioterapia por cáncer u otros agentes inmunosupresores. (7) Además, este paciente tiene una constelación de otros signos y síntomas que son altamente sugestivos de enfermedad por HIV: Pérdida de más de 10% del peso corporal, declinación cognitiva, malestar general y fatiga, linfadenopatía neumonías bacterianas  recurrentes y pancitopenia.
Muchos clínicos son reacios a considerar el diagnóstico de infección por HIV en los ancianos, debido a que típicamente se piensa en HIV en los pacientes más jóvenes. Sin embargo, la infección por HIV se está haciendo más común en los viejos y la edad promedio de muerte relacionada a SIDA está aumentando. (8) El aumento observado en la prevalencia e incidencia de HIV en adultos mayores de 50 años es debido tanto a la longevidad de la epidemia de HIV como a un aumento de nuevas infecciones en personas mayores. (9,10) Personas de más de 50 años que están en riesgo de infección por HIV menos probablemente se realicen tests de HIV que los pacientes más jóvenes, (11,12,13,14,15) y los clínicos a menudo confunden los síntomas de la infección con HIV con los llamados signos de envejecimiento. (15) Esos factores a menudo llevan a dilatar el diagnóstico de la infección en pacientes ancianos.  Esta dilación en el diagnóstico ha sido documentada y conduce a mucha mayor incidencia de SIDA en el momento del diagnóstico y a la muerte dentro del mes del diagnóstico. (11,15,16) Contribuyen a la tardanza en el diagnóstico  es la errónea creencia de parte de muchos clínicos de que las personas mayores son sexualmente inactivas  y difícilmente los consideren pacientes de riesgo. (17)
Si asumimos que este paciente tiene SIDA, ¿cuál puede ser la causa de las lesiones hepáticas y de la fiebre? El diagnóstico diferencial incluye tanto procesos infecciosos como malignos. Los infecciosos incluyen infecciones diseminadas tales como tuberculosis (18,19,20,21,22,23), histoplasmosis (24,25), y Mycobacterium. avium complex (26,27,28,29,30). Los procesos malignos incluyen sarcoma de Kaposi, linfomas no-Hodgkin, y linfoma de Hodgkin. El sarcoma de Kaposi es improbable en este caso debido a la ausencia de las características lesiones de piel.
Aunque la tuberculosis es la causa más común de fiebre de origen desconocido en pacientes infectados con HIV (26,27,30), es menos probable en este paciente que un linfoma en vista de la ausencia de síntomas e imágenes pulmonares de tuberculosis y la ausencia de adenomegalias abdominales. (22) El riesgo de los linfomas no-Hodgkin está aumentado por un factor de 110 en personas con infección por HIV, y esta enfermedad es por lo tanto el diagnóstico más probable dado la evidencia que sugiere enfermedad avanzada por HIV. (31) La forma de presentación de un linfoma no-Hodgkin es variable, pero muchos pacientes tienen síntomas sistémicos tales como pérdida de peso, fiebre, o sudoración nocturna como tenía este paciente. De hecho, el linfoma es la segunda causa más común de fiebre de origen desconocido en pacientes con infección por HIV.  El linfoma de Hodgkin es también posible pero menos probable que el linfoma no-Hodgkin dado su menor frecuencia con que el linfoma de Hodgkin ocurre en los pacientes con enfermedad avanzada por HIV y debido a que más a menudo afecta ganglios y menos a menudo afecta sitios extranodales tales como el hígado.
Este paciente parece tener un SIDA avanzado y un linfoma no-Hodgkin. Sin embargo, es importante tener en mente que estos pacientes con SIDA a menudo tienen múltiples infecciones oportunistas concurrentes u otras enfermedades. El diagnóstico de candidiasis esofágica y linfoma no-Hodgkin no garantizan que el paciente no pueda tener otros diagnósticos. Su hipoxemia, tos crónica, y hallazgos radiológicos pulmonares pueden ser debidos a linfoma no-Hodgkin (32), pero pueden también ser debidos a otros procesos tales como infección. (33,34,35,36) Así, sería prudente evaluar al paciente para infecciones pulmonares. (37)

Otros estudios diagnósticos son recomendados en este caso. Ellos son tests de  anticuerpos contra HIV, una biopsia hepática guiada por TC para evaluar las lesiones hepáticas, y análisis de esputo para investigación de Pneumocystis jiroveci.

Evolución.
Se obtuvo sangre para investigación de anticuerpos para HIV después del consentimiento del paciente y de los familiares. El resultado del test fue positivo y el recuento de CD4 fue de 13 células /mm3 y el nivel plasmático o carga viral de RNA HIV fue más de un millón de copias/ml. Esto confirmó el diagnóstico de infección avanzada por HIV.
Se comenzó tratamiento con fluconazol oral para la candidiasis esofágica con rápida resolución de la odinofagia. Un esputo inducido fue positivo para la presencia de P. jiroveci y se comenzó tratamiento con trimetoprima-sulfametoxazol y prednisona dado su elevado gradiente alvéolo-arterial de 87 mm Hg.
Los tests de sangre para investigación de antigenemia de citomegalovirus (CMV) mostró ocho células en dos portaobjetos indicando bajo nivel de reactivación de CMV. Una evaluación oftalmológica no mostró evidencias de retinitis aguda así que no se optó por tratar la infección por CMV en ese momento. Se inició tratamiento con azitromicina para el tratamiento de presunto M. avium complex, y se inició tratamiento temprano de terapia antiretroviral con stavudina, lamivudina y efavirenz. Se recomendó biopsia hepática.

Diagnostico clínico:
SIDA avanzado. Linfoma no-Hodgkin.
 Se llevó a cabo una punción aspiración con aguja fina y una  biopsia hepática con lo que se obtuvieron pequeñas muestras para evaluar tejido y citología.
La biopsia tisular (Figura 3A) mostró áreas de tumor, compuestas por células de tamaño mediano con núcleos ovales, nucléolos diferentes y escaso citoplasma, hallazgos compatibles con grandes células linfoides (Figura 3B). La inmunomarcación mostró que esas células eran positivas para antígeno común leucocitario (CD45), para el marcador pan-B (CD20) (Figura 3C), y Bcl-2, y negativo para CD5 y CD10. Aproximadamente 90% de las células eran positivas para Ki67, indicando un tumor de rápida proliferación. Una hibridación in situ para virus de Epstein-Barr (EBV) fue negativo. El diagnóstico anatomopatológico fue linfoma B difuso de células grandes en paciente con HIV/SIDA.




Figure 3. Biopsia hepática.
Una muestra de biopsia de hígado con poco aumento muestra células de parénquima hepático con grandes áreas reemplazadas por infiltrado celular difuso (Panel A hematoxilina-eosina). A mayor aumento el infiltrado está compuesto por grandes células atípicas no cohesivas con núcleos ovales o irregulares, con grandes nucléolos y citoplasma escaso (Panel B hematoxilina-eosina). La inmunomarcación para CD2 fue positiva indicando que las células atípicas eran células B (Panel C, inmunomarcación, análisis para CD20).


Los linfomas de células-B grandes difusos en pacientes  HIV positivos, particularmente aquellos con severa inmunodeficiencia tales como este, son EBV positivos en 70 a 80% de los casos (38), y la infección no controlada por la infección de EBV debido a pérdida de la vigilancia inmunológica de células T, es considerada importante en su patogénesis. La patogénesis de los linfomas EBV negativos tales como este, no es conocida.  Casos de linfomas con compromiso hepático en pacientes con enfermedad linfomatosa diseminada o en recaídas de la enfermedad  son más comunes que este caso con compromiso linfomatoso primario de hígado. (39,40) No había evidencias de compromiso de médula ósea, líquido cefalorraquídeo o sangre periférica.  

El pronóstico de los linfomas relacionados a SIDA ha mejorado desde la disponibilidad de terapia antiretroviral efectiva, pero este paciente se presentó con elementos de pobre pronóstico incluyendo la edad avanzada, su mal performance status y elevado nivel de LDH. (41,42) En pacientes infectados con HIV, un bajo recuento de CD4  es un factor de riesgo adicional de mal pronóstico. (43,44) Aunque los linfomas de células-B grandes difusos son curables, se consideró que una dosis completa de quimioterapia citotóxica resultaría en la muerte del paciente. En vista de las múltiples infecciones oportunistas, se recomendó un período de reconstitución inmune y terapia antimicrobiana para mejorar la performance del paciente y después iniciar quimioterapia con intento curativo.

Evolución.
El paciente fue dado de alta del hospital el día 28. Varias semanas más tarde fue readmitido con leucocitosis, confusión, malestar general y probable neumonía aspirativa. Un tubo de alimentación enteral se colocó en la esperanza de optimizar su estado nutricional y su status funcional. Sin embargo su estado mental continuó deteriorándose y no fue considerado ya pasible de quimioterapia. Después de discutir con los familiares se decidió brindarle sólo medidas de confort y paliativas. Murió varios días más tarde alrededor de 10 semanas después del diagnóstico inicial de infección por HIV.
El examen post-mortem mostró placas hialinas duras  en la pleura parietal, hallazgo compatible con exposición a asbesto. Había bronconeumonía bilateral sobreimpuesta a fibrosis intersticial consistente con enfermedad pulmonar relacionada a asbesto. Ganglios hiliares y mediastínicos mostraron cambios reactivos y un único granuloma caseoso que no contenía microorganismos pero contenía partículas consistentes con sílice. El esófago impresionaba normal sin evidencias de candidiasis. Había clásicas lesiones de síndrome de Kimmelstiel-Wilson compatible con el antecedente de diabetes, moderada coronariopatía, fibrosis miocárdica y aterosclerosis de la aorta y arterias mayores.  El hígado mostraba compromiso extenso por linfoma de células-B grandes difuso (Figura 4). No había extensión del linfoma más allá del hígado. La evaluación neuropatológica reveló cambios relacionados a enfermedad de Alzheimer Braak and Braak estadio IV de VI ovillos neurofibrilares y placas neuríticas. No había evidencias de cambios asociados con encefalopatía por HIV.




Figura 4. El hígado en la autopsia.
En un corte se observan muchos nódulos tumorales


Este caso es un ejemplo de linfoma primario de hígado, una rara presentación de los linfomas que afectan a hombres de edad media o avanzada tales como este. (45,46,47) La mayoría de los linfomas primarios de hígado son linfomas de células-B grandes difusos como en este caso, y tanto como el 40% de los casos con linfomas primarios de hígado tienen enfermedades inmunes de base secundarias a HIV como en este caso. El linfoma primario de hígado se ha asociado a hepatitis B o hepatitis C y a inflamación crónica por tuberculosis. (46,48,49,50)
Aunque este paciente utilizó los servicios médicos muchas veces, el diagnóstico de infección por HIV no fue establecido hasta muy avanzada su enfermedad. La causa del diagnóstico tardío de la infección por HIV en pacientes añosos incluye tanto un bajo índice de sospecha por parte del personal de salud y los requerimientos del consentimiento informado para realizar las pruebas. Desde 2006 el CDC (Centers for Disease Control and Prevention) ha recomendado screening de rutina para infección por HIV en pacientes entre 13 a 64 años de edad. (51) Estudios adicionales han mostrado costo-efectividad en screening de rutina para infección por HIV en pacientes de hasta 75 años de edad. (52) Como lo ilustra este caso, aún edades avanzadas no eliminan la posibilidad de infección por HIV. Las guías de CDC también recomiendan permitir el consentimiento oral en lugar del consentimiento escrito.

Diagnóstico anatómico:
Linfoma difuso de células-B grande primario de hígado en paciente con SIDA.



Conclusiones del caso.
El signo patrón con el que este paciente de 81 años se presentó a la consulta fue la pérdida involuntaria de peso. Su peso habitual había sido de 84 kg antes de su enfermedad, y cuando fue evaluado, quince meses más tarde, apenas si alcanzaba los 49 kg. Esta impresionante pérdida ponderal de casi 50!!! en general no plantea demasiadas dificultades diagnósticas en medicina interna, y las causas suelen ser evidentes en la primera entrevista con el médico en su consultorio, y antes de haber solicitado ningún estudio diagnóstico. Este caso no debió haber sido la excepción ya que este signo, asociado a candidiasis oral y odinofagia evocadora de extensión esofágica en un paciente que no recibió nunca corticosteroides ni quimioterapia ni otros inmunosupresores, es altamente sugestivo sino diagnóstico de SIDA avanzado.  Sin embargo, en su primera internación, cinco meses antes, cuando el paciente había ya perdido 23 kg, no se solicitó un test de HIV con lo que se perdió la ventana de oportunidad diagnóstica. Un diagnóstico y un tratamiento antirretroviral establecidos en ese momento, hubiesen probablemente cambiado la evolución.
El bajo índice de sospecha de infección por HIV en pacientes ancianos puede haber sido una explicación a esta actitud médica, aunque probablemente también, el necesario consentimiento expreso escrito por el paciente y sus familiares dificultando el trabajo médico, para solicitar tales estudios deben jugar algún rol en estos casos. Es por eso que la tendencia actual esté cambiando en este sentido, y la recomendación del CDC, todavía no aceptada es la de la necesidad sólo de consentimiento oral por parte del paciente o familiares.
Cuando el clínico se encuentra frente a un paciente con una importante pérdida de peso no buscada por el paciente adulto o anciano como en este caso, debe realizar una completa historia clínica y un meduloso examen clínico de los cuales la mayoría de las veces surge una o varias hipótesis diagnósticas a explorar. Esta discusión anatomoclínica se publicó con el título “An 81-Year-Old Man with Weight Loss, Odynophagia, and Failure to Thrive” Failure to thrive es un término inglés de difícil traducción, y que implica no sólo pérdida de peso, sino también un estado consuntivo, o lo que llamaríamos “síndrome de repercusión general”, que incorpora a la pérdida de peso un estado de disminución del apetito, signos objetivos de desnutrición, inactividad, síntomas depresivos, a veces deshidratación, y un colesterol bajo en el laboratorio. En geriatría, “failure to thrive” describe un síndrome de declinación o deterioro global de todas las funciones orgánicas tanto físicas (“frailty” o síndrome de fragilidad física), como alteraciones de la cognición. Implica a su vez un camino hacia la pérdida de la independencia de su propio cuidado y la cercanía del final de la vida. 
Pero, ¿cómo debe manejarse un clínico frente a un paciente adulto que presenta pérdida progresiva de peso no voluntaria, es decir sin proponérsela el paciente?
En primer lugar debemos definir una clínicamente importante pérdida de peso. Se considera que una pérdida de 5 por ciento del peso corporal en el término de 6 meses o menos, tiene importancia clínica. Pero en forma práctica, cuando la pérdida de peso es de 10 por ciento del peso usual (en personas no obesas), estamos obligados a estudiar la causa. Este criterio ponderal no distingue sin embargo, entre la pérdida de masa magra o masa muscular (sarcopenia), y la pérdida de grasa. Esta puede ser una diferencia muy importante dado que en un paciente añoso, la pérdida de masa muscular puede llevarlo a la declinación funcional y a la fragilidad física mientras que la pérdida de grasa puede acompañarse de un gran beneficio clínico.
Ahora bien, el espectro de etiologías probables que se manifiestan por pérdida significativa de peso es tan amplio que requiere ordenarse por sistema para incluir al menos las causas más prevalentes. Es así que podríamos clasificarlas en causas:

Endocrinológicas:
•  Hipertiroidismo.
•  Diabetes mellitus.
•  Otras endocrinopatías que menos frecuentemente se presentan con pérdida de peso: Insuficiencia adrenal, hiperparatiroidismo y feocromocitoma.


Enfermedades gastrointestinales:
•  Síndromes de malabsorción.
•  Signos o síntomas gastrointestinales inespecíficos de variada etiología como: diarrea crónica, dolor abdominal crónico, saciedad temprana, isquemia intestinal, fístulas, obstrucción crónica etc.
Enfermedades malignas: por múltiples mecanismos como anorexia (TNF, interleukinas 1 y 6), dolor abdominal, náuseas, vómitos, saciedad temprana debido a agrandamiento de hígado y bazo, hipercalcemia, malabsorción, efectos adversos de quimioterapia o radioterapia.

Enfermedades infecciosas:
•  HIV
•  Tuberculosis
•  Hepatitis C crónica.
•  Enfermedades fúngicas o bacterianas crónicas.
•  Infección crónica por helmintos.
•  Absceso de pulmón.

Enfermedades crónicas avanzadas:
•  Insuficiencia cardíacas (caquexia cardíaca),
•  Insuficiencia respiratoria avanzada (caquexia pulmonar).
•  Insuficiencia renal crónica.

Enfermedades neurológicas:
•  Accidente cerebrovascular.
•  Demencia.
•  Enfermedad de Parkinson.
•  Esclerosis lateral amiotrófica.
•  Disfagia de origen neurológica


Enfermedades inflamatorias crónicas:
•  Sarcoidosis.
•  Artritis reumatoidea severa.
•  Arteritis de células gigantes.


Trastornos psiquiátricos:
•  Depresión.
•  Trastornos bipolares.
•  Trastornos de ansiedad generalizados. 

Drogas: 
Muchas drogas de venta libre, AINES, hierbas, así como drogas prescriptas (anticonvulsivantes, antidepresivos, levodopa, digoxina, exenatide, liraglutide y hormona tiroidea) pueden ocasionalmente producir pérdida significativa de peso. El retiro de medicación antipsicótica puede producir ocasionalmente pérdida de peso importante (por ej clorpromazina, haloperidol, tioridaziina, mesoridazina)

Abuso de sustancias:
Alcohol, cocaína, opiáceos, anfetaminas, la supresión de la marihuana, tabaquismo intenso entre otras.
Como vemos, el amplio panorama de diagnósticos diferenciales que se le presenta al clínico frente a un paciente con pérdida significativa de peso va a requerir de un esfuerzo considerable en la realización de la historia clínica para categorizar al paciente y hacer un plan de estudio diagnóstico a medida. 
Existe en la literatura inglesa una nemotecnia llamada de las 9 D aplicable a los ancianos que pierden peso, y que ayuda a detectar causas frecuentes del mismo:
•  Dentition
•  Dysgeusia
•  Dysphagia
•  Diarrhea
•  Depression
•  Dementia
•  Disease (enfermedad crónica)
•  Dysfunction (deterioro general)
•  Drugs

Un laboratorio inicial y algunos estudios generales son generalmente solicitados, excepto que de la historia clínica surja el diagnóstico o la necesidad de agregar inicialmente otras pruebas. Lo que no debiera dejar de solicitarse en un laboratorio inicial es un estudio completo de sangre con recuento diferencial, electrolitos, glucemia, calcemia, funciones hepática y renal, tirotrofina, hemoglobina glicosilada, análisis de orina, investigación de sangre en materia fecal, eritrosedimentación y PCR (proteína C reactiva). Una Rx de tórax
Si de la historia clínica no surge la necesidad, una TC toraco-abdómino-pélvica no se solicita de entrada. De acuerdo a los resultados de estos estudios se podrá eventualmente solicitar nuevos. De lo contrario es preferible la observación cercana del paciente con exámenes periódicos (watchful waiting), que solicitar estudios sin sentido a la manera en “tiro de escopeta” que sólo agregan gastos y eventual confusión al cuadro.




Fuente
From the Department of Medicine (V.E.S., B.C.B.), the Gastrointestinal Unit (B.C.B.), the Department of Radiology (V.V.M.), and the Department of Pathology (J.A.F.), Massachusetts General Hospital; and the Departments of Medicine (V.E.S., B.C.B.), Radiology (V.V.M.), and Pathology (J.A.F.), Harvard Medical School.


Referencias
1.         Shay K, Truhlar MR, Renner RP. Oropharyngeal candidosis in the older patient. J Am Geriatr Soc 1997;45:863-870. [Web of Science][Medline]
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jueves, 3 de enero de 2013

Dermatomiositis.


Paciente de 51 años con diagnóstico de dermatomiositis con severo compromiso muscular generalizado en el año 2009 que después de lograr remisión completa de su enfermedad con tratamiento inmunosupresor, presenta un brote exclusivamente dermatológico (enzimas musculares normales)  (Figura 1).
 

 

 

El mismo respondió después de 30 días de tratamiento, logrando la remisión con hidroxicloroquina 400 mg/dìa, prednisona 5 mg, azatioprina 150 mg diarios y tacrolimus tópico (Figura 2).
 
 


Gentileza:
Dr Gustavo Rabazzano.
Médico Especialista en Reumatología.

martes, 1 de enero de 2013

Ateneo "Hospital Pintos" 21 de noviembre 2012. Mujer de 32 Años con Leucemia Linfoblástica Aguda.


Hospital Municipal "Dr. Ángel Pintos" de Azul
21 de noviembre 2012
Paciente de 32 años de edad, sexo femenino.
 
 
 
 

MOTIVO DE INGRESO
Ingresa por presentar cuadro de adenopatías cervicales, plaquetopenia y leucocitosis con linfocitosis en el laboratorio.

Al interrogatorio refirió cefalea de 10 días de evolución  y dolor retroocular, dolor articular en ambas muñecas y dolor cervical izquierdo.

Fiebre y astenia marcada dos días después.

Consulta con médicos en su ciudad de origen, una localidad rural cercana, quienes prescriben tratamiento sintomático. Consulta nuevamente  a las 48 horas por dolor en hipocondrio derecho, agregando  astenia y presencia de nódulo cervical derecho.

Es derivada a este hospital para diagnóstico y tratamiento.

 

ANTECEDENTES PERSONALES

Amenorrea primaria (posible origen genético estudiado en la infancia sin seguimiento).

EXAMEN FÍSICO

Conjuntivas y piel levemente ictéricas. Lesiones puntiformes eritematosas vitropresión negativa en ambos antebrazos (petequias) y lesiones tipo spiders en ambos brazos.

No presentaba lesiones en mucosa yugal.

Abdomen blando, depresible, doloroso en hipocondrio derecho, Murphy +, leve hepatoesplenomegalia a la palpación abdominal

Se palpan adenopatías (2) localizadas en cadena cervical posterior derecha y anterior izquierda, dolorosas de 2,5 cm de diámetro aproximadamente, impresionan no adheridas a planos profundos.

Lúcida, sin foco neurológico, afebril.

LABORATORIO ANTES DEL INGRESO
GB: 22.200 ( 21%N seg, 63% LINF, 4% eosin, 12% monoc, 0% basófilos). Formula absoluta: 4.662 / 13.986 / 888 / 2.664 / 0, Plaquetas: 52.000 HTC: 33%, HB: 12,1. Uremia: 43mg/dl, creatinina: 0,81

TGO: 25, TGP: 48, FAL: 852, Bt: 1,13, Bd: 0,82, Bi: 0,31.

Abundantes cristales de oxalato de calcio en sedimento urinario.

 

LABORATORIO A SU INGRESO A NUESTRO HOSPITAL
GB: 31200 ( 38% N, 29% L, 33% MO), Plaq: 53000, HB: 10,6, Htc: 32%, GR: 3760000, Uremia: 22, Creatinina: 0,60, Ionograma: 141 / 4,18 / 109, VSG: 95, GOT: 154, GPT: 190, FAL: 2680, BT: 4,30; BD: 3,90; BI: 0,40. TP: 13 seg 100%.

DIAGNOSTICOS DIFERENCIALES.

Al ingreso a la sala se hicieron los siguientes diagnósticos diferenciales:

·         Enfermedades virales ( síndrome mononucleósico):, CMV, EB, HIV.

·         En cuadros sépticos graves puede verse plaquetopenia por destrucción intravascular no inmunitaria.

La presencia de petequias, anemia y leucocitosis nos obligó a considerar también:

·         Síndromes mielodisplásicos ( grupo de trastornos malignos de las células madre con producción displásica e ineficaz de las células de la sangre y un riesgo variable de transformación a leucemias agudas, causa frecuente de plaquetopenia y anemia.)

·         Síndromes linfoproliferativos (Leucemias  de novo o secundarias, Linfomas).

Las petequias, adinamia y astenia: en personas de edad avanzada y en nuestra paciente supone la presencia de enfermedad hematológica primaria.

La presencia de plaquetopenia asociada a  anemia: por ocupación de la medula ósea por procesos ajenos a ella. Cuando se asocia a leucocitosis esta se caracteriza por la aparición de formas inmaduras configurando la anemia leucoeritroblastica característica de la mielofibrosis y de la invasión medular por granulomas o tumores. En personas de edad avanzada se asocia a síndromes mielodisplásicos.

ESTUDIOS SOLICITADOS

Serología para HIV, CMV, EB.

Proteinograma electroforético.

Beta2 microglobulina

LDH.

Rx de tórax

Ecografía abdominal

IC con Hematología.

RESULTADOS

Serología HIV negativa.

Proteinograma electroforético: proteinas totales: 6,20, albumina: 2,98. Globulinas totales:  alfa 1: 0,51; alfa 2: 1,19; betaglobulinas: 1,09; gamaglobulinas: 0,42.

B2 microglobulina: 3,57 ( VN fem: 0,61-2,30).

LDH: 1960 U/L

PROTEINOGRAMA ELECTROFORETICO:

RELACION ALBUMINA/GLOBULINA: 0,93.

SE OBSERVA LEVE AUMENTO DE ALFA 2 Y DESCENSO DE GAMMA.

 
CMV IgG: 18mU/ML (  15-30)

CMV IgM: 0,03 UDO ( negativo).

VIRUS EPSTEIN BARR:  AC ANTIANTIGENO VCA (IgG): 2,80 UDO ( POSITIVO DEBIL: 1,41-2,10).

VIRUS EPSTEIN BARR:  AC ANTIANTIGENO VCA (IgM): 0,09 UDO ( NEGATIVO: MENOR O IGUAL A 0,90 UDO).

 RX de tórax: infiltrado intersticial bilateral. Se descartó origen infeccioso del mismo y se interpretó como compromiso pulmonar por enfermedad de base.

Ecografía abdominal: leve hepatoesplenomegalia. Se detectan imágenes compatibles con adenopatías perihiliares (hilio hepático), la mayor de 2,4 cm, anterior a la vena cava inferior.

HEMATOLOGIA:

El estudio de sangre periférica permite afirmar el diagnostico de leucemia aguda.

Estudio de medula ósea:

96% de células de escaso a mediano tamaño de aspecto linfoide.

Citometria de flujo: CD 45+; CD 19++; CD 34++; CD 10++; Intracitoplasmatico CD 79 A +; CD 20 +- 50%. CD 13, CD 33, Mieloperoxidasa: negativos ( Marcadores de Mielodisplasias).

Citogenetica: no disponible

DIAGNOSTICO

LEUCEMIA LINFOBLASTICA AGUDA B SUBTIPO COMUN.

 

TRATAMIENTO

Tres  fases: 2 de inducción a la remisión y 1 consolidación:

1° esquema: BFM ( dosis altas de quimioterapia combinada, tasa de remisión completa de 83% con una supervivencia a los 5 años de 35%).

La paciente evoluciona antes de finalizar el esquema con progresión de su enfermedad ( signo de mal pronóstico) motivo por el cual se suspende este y se inicia 2° esquema con Hyper CVAD ( tasa de remisión completa de 93-97% y tasa de supervivencia libre de enfermedad a 3 años de 40%, son 8 cursos de quimioterapia intensiva alternante, duración de 2 semanas,  se controla a las 3-4 semanas y se ve si se sostiene en el tiempo), si se consigue la 2° remisión eventual trasplante de medula ósea alogenico.

Se considera remisión completa a la desaparición de signos y síntomas de enfermedad, presencia de un porcentaje de blastos en médula ósea normal (inferior al 5%) y recuperación de la hemopoyesis normal sin blastos circulantes, con neutrófilos >1.500/mm3 y plaquetas >100.000/mm3.

LEUCEMIAS AGUDAS

Son enfermedades malignas clonales de la médula ósea, caracterizadas por predominio de blastos, que sustituyen progresivamente el tejido hematopoyético normal, ocasionando un descenso progresivo de las células normales de las tres series hematopoyéticas.

Esta panmielopatía se caracteriza por una mutación de la célula germinal pluripotencial, que se expresa como incapacidad de las células precursoras para madurar, con la consiguiente persistencia de estadios en forma de blastos. Es una enfermedad básicamente infantil, con una edad media de diagnóstico de 10 años; la LLA puede presentarse a cualquier edad en los adultos y tiene un pequeño aumento de incidencia en personas de más de 70 años.

ETIOLOGÍA
Radiación ionizante.

Retrovirus: HTLV-I, causante de la leucemia T del adulto.

Factores genéticos

Inestabilidad cromosómica: anemia de función, ataxia telangiectasia.

Síndrome de Down: incrementa el riesgo de leucemias agudas 10 a 20 veces respecto a la población normal.

 Factores químicos: benceno, cloranfenicol, alquilantes.


CLÍNICA
Fracaso progresivo de la hematopoyesis: síndrome anémico, neutropenia progresiva con infecciones de repetición y trombopenia progresiva con hemorragias.

Infiltración provocada por las células leucémicas en diferentes tejidos.:hepatoesplenomegalia, adenopatías, dolor óseo.

Infiltración del sistema nervioso central (fundamentalmente en las leucemias agudas linfoblásticas y las variantes M4 y M5).

Masa mediastínica por crecimiento del timo (sobre todo en la leucemia aguda linfoblástica T).

Infiltración de piel y encías (básicamente en las variantes M4 y M5).

Infiltración testicular en las leucemias agudas linfoblásticas.

 

LABORATORIO Y DIAGNOSTICO.

El 10% de las leucemias pueden presentar un hemograma normal. A veces no se objetivan blastos en sangre periférica (leucemia aleucémica).

El diagnóstico se basa en la punción medular, objetivando la infiltración por blastos superior al 20% de la celularidad medular. En la LLA el inmunofenotipo es el principal medio de diagnóstico debido a la falta de distinción citoquímica y morfológica.

 

CLASIFICACIÓN
Según la existencia de determinados marcadores inmunológicos, las leucemias agudas linfoblásticas se subdividen en los siguientes grupos:

1) Inmunofenotipo B:
a) Leucemia aguda linfoblástica de precursor B precoz: Antiguamente denominada nula. Marcador CD19 + como todas las variedades de inmunofenotipo B, TdT positiva. Se corresponde con las variedades morfológicas L1 y L2.

b) Leucemia aguda linfoblástica común: Marcador CALLA o CD10+ y corresponde a las variedades L1 y L2.

c) Leucemia aguda linfoblástica pre-B: Tienen también los marcadores CD19, TdT y CALLA. Se corresponde con la variedad morfológica L1.

d) Leucemia aguda linfoblástica B. Los blastos carecen de TdT a diferencia del resto de variantes de inmunofenotipo B y se corresponde con la forma L3. 2)

2) Inmunofenotipo T:
Son TdT positivas y se corresponden con las formas L1 y L2.

 

ALTERACIONES CITOGENÉTICAS EN LLA
En cuanto a alteraciones citogenéticas en LAL, la hiperdiploidia (más de 46 cromosomas) es la alteración numérica más frecuente y es propia del fenotipo B. La T aparece en diversas variedades y confiere muy mal pronóstico.

PRONÓSTICO
La quimioterapia actual proporciona una curación de casi el 80% de niños, mientras que los adultos se curan en un 25%. En adultos, la diferencia en supervivencia resulta de la presencia de citogenética de riesgo bajo. Las anomalías citogenéticas asociadas con un pobre pronóstico incluyen LLA con T(9;22) (cromosoma Filadelfia), hecho que se observa en un 30% de pacientes L2, t(4;11) y t(8;14) diagnosticado como L3. Otros indicadores de pobre pronóstico para la LLA incluyen un recuento de leucocitos superior a 30.000/mm3 en el momento del diagnóstico, edad superior a 35 años, inmunofenotipo de células B maduras y un largo periodo de tiempo para alcanzar la remisión completa.

TRATAMIENTO

Objetivo del tratamiento de inducción: erradicar el 99% de la masa leucémica inicial, restaurar la hematopoyesis normal y alcanzar un estado funcional normal

Esquema BFM incluye: antraciclinas,vincristina, prednisona, ciclofosfamida y L-asparaginasa.

Esquema Hyper CVAD: glucocorticoides, vincristina, ciclofosfamida, citarabina, metrotexate.

Tratamiento no farmacologico: evitar el síndrome de lisis tumoral con la hiperhidratacion, alcalinización de la orina y allopurinol, ATB, Antivirales y antimicóticos en pacientes con neutropenia y fiebre. Emplear factores estimulantes de colonias para disminuir la intensidad de la neutropenia y evitar el riesgo de procesos infecciosos. Transfusiones según necesidad.

 

 

Presentó:
Dra. Silvina Mariela Brambilla.                                                     
Médico de Planta.
Servicio de Clínica Médica.
Hospital Municipal “Dr. Ángel Pintos” Azul.

lunes, 31 de diciembre de 2012

Osteonecrosis del maxilar por Ibandronato

Mujer de 70 años que tomaba desde hacía tres años y medio ibandronato una dosis mensual por osteoporosis post menopáusica.
Un año antes se había realizado una extracción dentaria.










TC donde se puede apreciar destrucción de  maxilar derecho y comunicación con el seno maxilar homolateral.







 Reconstrucción tridimensional donde se puede apreciar con mayor detalle la lesión ósea destructiva previo a la realización de cirugía máxilofacial reparadora.










Gentileza del Dr Gustavo Rabazzano
 

jueves, 20 de diciembre de 2012

Mujer afortunada...


En este ejercicio clínico se presenta un caso que es discutido por un médico internista al que se le van proporcionando datos de la historia clínica en forma secuencial, y este analiza el cuadro a la luz de los nuevos elementos, de una manera análoga al proceso diagnóstico en la práctica real de la medicina.


Una mujer de 24 años que cursaba su semana 21 de embarazo fue admitida en el hospital con severo edema en miembros inferiores. Tres años antes, después de un episodio de artritis y eritema facial había sido diagnosticada de lupus eritematoso sistémico, y tratada con hidroxicloroquina.  Los tests de laboratorio en ese momento mostraban trombocitopenia y anticuerpos anti-DNA positivos.

Un año antes de la presentación actual, la paciente había presentado aplasia pura de glóbulos rojos refractaria a altas dosis de corticosteroides pero que respondió a inmunoglobulina intravenosa.

Desde seis meses antes del embarazo, la paciente estaba recibiendo prednisona 5 mg/día. Con esa medicación estuvo asintomática hasta la semana 21 de su embarazo, cuando notó que sus pies estaban hinchados.

En la internación se constató un examen físico normal excepto por un soplo sistólico grado 2 en el área mitral y edema severo con signo de fóvea en ambas piernas. Su presión arterial era normal.


La aparición de edema progresivo en miembros inferiores en una paciente embarazada con lupus obliga a hacer varias consideraciones. Primero, una simple estasis venosa debida a compresión del útero sobre las venas pélvicas puede predisponer a edema en miembros inferiores. Una segunda posibilidad puede ser una exacerbación del lupus, afectando riñones y produciendo un síndrome nefrótico. Otra posibilidad es la preeclampsia que cursa con proteinuria, hipoalbuminemia consecuente y edema. Para estrechar un poco el diagnóstico diferencial en este punto, quisiera tener detalles sobre la función renal de la paciente y el resultado de los análisis de laboratorio incluyendo un perfil inmunológico.


El laboratorio mostró una eritrosedimentación de 85 mm en la primera hora, una hemoglobina de 6,8 g/dl, glóbulos blancos 3100/mm3 y 130.000 plaquetas/mm3. El suero contenía factores antinucleares y anti-DNA. El componente C3 del complemento era apenas detectable. La albúmina sérica era de 2,8 g/dl; la creatinina sérica era de 1,1 mg/dl; la urea de 32 mg/dl. El clearence de creatinina era de 88 ml/minuto. La excreción urinaria de proteínas era de 10 g/24 hs.


Muchos hallazgos de un embarazo normal pueden mimetizar hallazgos de lupus sistémico. Manifestaciones tales como trombocitopenia, proteinuria leve, edema y rash facial (cloasma gravídico) son comunes. No obstante en esta paciente existe una proteinuria masiva con severo edema sugiriendo ya sea preeclampsia o actividad inmunológica de su enfermedad de base. El hecho que la paciente sea primeriza apoya la posibilidad de preeclampsia, pero la ausencia de hipertensión y la presencia de proteinuria y edema tan precozmente como en la semana 21, argumentan fuertemente contra ese diagnóstico.

Aunque los resultados positivos de los tests inmunológicos confirman el diagnóstico de lupus eritematoso sistémico, esos estudios no indican necesariamente que la paciente tenga una exacerbación de su colagenopatía. De hecho, si el embarazo se asocia con exacerbación del lupus o no,  es un tema controvertido. Recientes reportes sugieren que cuando un embarazo comienza durante una completa remisión de un lupus, este se asocia con una baja incidencia de exacerbación. En cambio, los brotes son más frecuentes entre las pacientes que tienen enfermedad activa en el momento de la concepción, y en esos pacientes el curso clínico es a menudo complicado con reactivación de la enfermedad y puede asociarse a fallo orgánico irreversible. Esta paciente estaba asintomática pero estaba tomando 5 mg de prednisona por día, por lo que sospecho que tendría una enfermedad con algún grado de actividad antes de la concepción.

Cómo identificar una exacerbación lúpica durante un embarazo es una tarea no simple. Hay visiones conflictivas sobre la interpretación de los valores del complemento y sus productos de activación. Durante el embarazo normal los productos de partición del complemento tales como C3a pueden aumentar, pero ellos se correlacionan con una elevación del C3 en suero. En pacientes embarazadas con lupus, un aumento del C3a,  a menudo se acompaña de un descenso del C3 y del complemento total. Así, parece que una caída en C3, C4, y complemento total, acompañado de elevación de subunidades de complemento, diferencia una exacerbación de lupus de otras enfermedades complicando el embarazo. En esta paciente no tenemos mediciones de los productos de partición del complemento pero el diagnóstico de exacerbación lúpica es plausible basados en la exclusión del diagnóstico de preeclampia y la presencia de pancitopenia así como de otros hallazgos de autoinmunidad.

Se consideró que la paciente tenía un brote de lupus con compromiso renal y fue tratada con hidrocortisona 300 mg por día por vía intravenosa. Después de una semana de tratamiento, la paciente desarrolló hipertensión arterial. El nivel de proteinuria se mantuvo sin cambios. Se agregó nifedipina para controlar la hipertensión y azatioprina al régimen terapéutico. Tres semanas más tarde la paciente comenzó con dificultad respiratoria y  febrícula. Una Rx de tórax se interpretó como pulmones congestivos con infiltrado intersticial. Un tratamiento con furosemida intravenosa no modificó los hallazgos radiológicos.

El principal problema en este momento es la interpretación de los hallazgos pulmonares. Puede existir congestión pulmonar en el contexto de sobrecarga de volumen por tratamiento con corticosteroides, pero la Rx de tórax es sugestiva de un proceso intersticial. El bajo nivel de fiebre y la escasa respuesta a los diuréticos también argumentan contra la presencia de congestión pulmonar. La mejor explicación podría ser neumonitis lúpica, “pulmón de azatioprina”, o neumonía, esto último en una paciente inmunocomprometida. Los pacientes con lupus son más susceptibles  a las infecciones que los pacientes normales que los controles sanos. Un tratamiento con esteroides y azatioprina puede predisponer a la paciente a infección con citomegalovirus, micobacterias o Pneumocistis jiroveci. Hay muchos reportes de neumonía por neumocistis en pacientes con lupus tratados con esteroides solos o en combinación con otras drogas inmunosupresoras. La mayoría de las veces el diagnóstico se hace por lavado broncoalveolar y otras por biopsia pulmonar a cielo abierto. La posibilidad de que el compromiso pulmonar sea una manifestación adicional de una paciente con un brote lúpico no se puede descartar, pero una complicación pulmonar en el contexto de terapia inmunosupresora tiene más probabilidades de ser un proceso infeccioso. Dado la corta duración del tratamiento con azatioprina, la neumonitis no es seguramente causada por este agente.

Para confirmar o descartar los diagnósticos considerados yo seguiría con un lavado broncoalveolar, y si el resultado del mismo no aclara el diagnóstico recomendaría una biopsia pulmonar a cielo abierto.


Durante la cuarta semana de hospitalización, la paciente se tornó severamente disneica. Su frecuencia respiratoria era de 50 por minuto, su frecuencia cardíaca de 125 por minuto, y la temperatura de 40ºC. Se comenzó con trimetoprima sulfametoxazol e imipenem y se suspendió azatioprina. Una Rx de tórax era compatible con síndrome de distress respiratorio del adulto. La paciente fue transferida a una unidad de cuidados intensivos, intubada y ventilada mecánicamente. Un lavado broncoalveolar no arrojó ningún patógeno, pero se encontraron pneumocistis en la biopsia a cielo abierto.

En la semana 28 de gestación, mientras la paciente estaba en terapia intensiva, comenzó con trabajo de parto, y dio a luz un bebé prematuro. Tres días más tarde y alrededor de 15 días después del tratamiento con trimetoprima-sulfametoxazol, desarrolló agranulocitosis (300 a 500 glóbulos blancos por mm3). El nivel de hemoglobina  fue de 6,9 g/dl, y el recuento de plaquetas de 98.000 por mm3. El nivel de anticuerpos anti-DNA era alto, mientras que el nivel de C3 era bajo. Una biopsia de médula ósea mostró detención de maduración de la serie blanca, con hiperplasia eritroide, muchos megacariocitos con aumento del número de células plasmáticas.


Hay por lo menos tres posibles causas de agranulocitosis en esta paciente. La primera es la sepsis, la segunda es una exacerbación del lupus durante el periparto. Los brotes del lupus eritematoso sistémico son relativamente frecuentes en los períodos periparto y posparto, y la pancitopenia, el alto nivel de anticuerpos anti-DNA, así como el bajo nivel de C3 sostienen esta hipótesis. Sin embargo, la tercera posibilidad es la agranulocitosis inducida por trimetoprima sulfametoxazol, que parece la más probable. Leucopenia y agranulocitosis causada por esta droga no son infrecuentes. Esta condición a menudo aparece dentro de los 5 a 21 días de iniciada la terapia con la droga. La médula ósea de esta paciente estaba reactiva y mostraba detención de maduración; el cuadro era compatible con agranulocitosis inducida por drogas o agranulocitosis relacionada al lupus. Yo la trataría para ambos trastornos.

 

El régimen terapéutico fue continuado y se administró un pulso de prednisolona (1 gramo diario) durante tres días. Gamaglobulina intravenosa fue también administrada para tratar posible anemia autoinmune y agranulocitosis. También se administraron factores estimulantes de colonias los cuales no tuvieron efecto mientras la paciente siguió recibiendo trimetoprima sulfametoxazol. 


¿Cuál es el diagnóstico?


Aun aunque la supresión de la médula ósea fuese consecuencia del lupus, el hecho de que la agranulocitosis haya aparecido durante la terapia inmunosupresora sugiere más supresión inducida por drogas que relacionada con el lupus. La trimetoprima sulfametoxazol debió haberse suspendido aun aunque sea la droga de elección en este cuadro, especialmente en una paciente severamente enferma. Por lo tanto yo instituiría una segunda línea de antibióticos para Pneumocistis para dar a la médula la chance de recuperarse.



La trimetoprima sulfametoxazol fue suspendida y se administró pentamidina por inhalación. Se continuó con factores estimulantes de colonias granulocíticas. Seis días más tarde el recuento de glóbulos blancos comenzó a ascender. Sus pulmones mejoraron radiográficamente y la fiebre disminuyó. La hospitalización duró un total de cuatro meses. En el momento del alta su hemoglobina era de 10 gr/dl, el recuento de glóbulos blancos era de 10.000/mm3, y el recuento de plaquetas de 159.000/mm3. El bebé se desarrolló satisfactoriamente y fue dado de alta  a casa con su madre.


Comentario.

El curso de esta paciente ilustra las dificultades diagnósticas y de tratamiento de un brote de lupus eritematoso durante el embarazo. El primer problema que el médico de la paciente enfrentó fue hacer el diagnóstico diferencial de casusas de edema periférico. La severidad del edema y el hallazgo de proteinuria importante excluyó el estasis venoso como causa. El diagnóstico de preeclampsia es establecido usualmente cuando una paciente tiene hipertensión sostenida o un súbito aumento de la presión arterial junto a edema generalizado y proteinuria en el curso de los últimos tres meses del embarazo. En 92 por ciento de los casos la preeclampsia ocurrió  después de la 32º semana de gestación, y 75 por ciento de las pacientes en quienes desarrollan son primigestas (1). En esta paciente la posibilidad de preeclampsia era alta ya que era su primer embarazo, pero la paciente no tenía hipertensión, y además, la proteinuria apareció demasiado rápido en el curso de su embarazo. Por supuesto que las pacientes con enfermedades renales de base tienen manifestaciones de preeclampsia antes que una mujer joven, pero esta paciente no tenía signos de enfermedad renal antes de su concepción. Por eso fue apropiado establecer el diagnóstico de exacerbación de lupus eritematoso sistémico.    

El siguiente problema que enfrentaron los médicos fue seleccionar el tratamiento más apropiado. La mayoría de los clínicos recomendarían biopsia renal antes de iniciar una terapia inmunosupresora, aunque este es un tema controversial. Algunos nefrólogos han demostrado que las manifestaciones clínicas  se correlacionan bien con los hallazgos histológicos y por lo tanto consideran innecesaria la biopsia renal (2,3). Otros creen que los datos histológicos son útiles al momento de tomar decisiones (4,5). La paciente en discusión aquí estaba embarazada y la principal manifestación era la proteinuria, un hallazgo compatible con nefropatía membranosa. La probabilidad de que los hallazgos histológicos cambiaran dramáticamente la indicación terapéutica era improbable por lo que se decidió omitir  la biopsia.   La terapia con corticosteroides se considera segura en el embarazo, y la azatioprina se justifica por su efecto ahorrador de corticosteroides (6).

Las complicaciones pulmonares se presentaron también como un problema difícil de resolver. El médico que discutió el caso sugirió tres posibles explicaciones para la asociación de dificultad respiratoria, febrícula, e infiltrado pulmonar difuso en la Rx de tórax. La combinación de fiebre e infiltrados pulmonares en un huésped inmunocomprometido hace que sea obligatorio conocer la histología pulmonar (7). La decisión de llevar a cabo un lavado broncoalveolar y si fuera necesario una biopsia pulmonar parece un approach racional.

Como muchos pacientes con lupus, una complicación es seguida por otra. La aparición de leucopenia y agranulocitosis 15 días después de comenzar la terapia con trimetoprima sulfametoxazol tiene por lo menos tres posibles explicaciones: sepsis, una manifetación autoinmune relacionada con el lupus, o una agranulocitosis inducida por drogas.  Aún después de que el examen de la médula ósea mostrara detención madurativa, se continuó con trimetoprima sulfametoxazol asumiendo que el problema medular era consecuencia de exacerbación del lupus. De hecho, tal diagnóstico es altamente improbable en una paciente que estaba recibiendo inmunosupresores. La agranulocitosis inducida por drogas es considerablemente más probable. La agranulocitosis inducida por trimetoprima sulfametoxazol  que ocurre pocos días después de que la terapia sea comenzada puede ser grave y es una indicación de inmediata suspensión de la droga (8). Pero la decisión no es tan fácil. Trimetoprima sulfametoxazol es la terapia más efectiva para la neumonía por pneumocistis, pero continuar con la droga es un riesgo de mantener suprimida la médula ósea y producir una evolución quizás fatal. La alternativa es usar un régimen terapéutico menos efectivo, a riesgo de persistencia de la neumonía pero reduciendo la chance de pancitopenia persistente. Afortunadamente la médula ósea de la paciente se recuperó rápidamente después de suspender trimetoprima sulfametoxazol. Pentamidina probó ser efectiva para el tratamiento de neumocistosis y la paciente se recuperó.

El caso de esta paciente no es para nada inusual en la toma de decisiones. Las decisiones aquí fueron: llevar o no cabo una biopsia renal, llevar a cabo o no una biopsia de pulmón a cielo abierto, usar azatioprina además de los corticosteroides, usar dosis masivas de prednisolona intravenosa e inmunoglobulina intravenosa para una supresión de médula ósea relacionada a lupus,   y el uso de factores estimulantes de colonias por posible agranulocitosis inducida por drogas. Dado la pobreza de datos que se disponen a veces, los clínicos pueden diferir mucho en la toma de decisiones diagnósticas y terapéuticas. Aunque no se puede negar las excelentes decisiones tomadas en este caso, aún en retrospectiva es difícil saber cuál es la más correcta de las decisiones. A menudo no es posible esperar todos los datos antes de iniciar tratamientos potencialmente riesgosos. Esto en otras palabras tiene que ver con el juicio y el criterio clínico. En este caso, independientemente de que las decisiones que fueron tomadas hayan sido las mejores o no, no se puede negar que esta fue una paciente afortunada.

Conclusiones del caso.

El lupus eritematoso sistémico (LES) ocurre especialmente en mujeres durante sus años fértiles. Estas mujeres lúpicas son tan fértiles como las pacientes sanas. Por lo tanto LES y embarazo ha sido motivo de extenso tratamiento en la literatura médica.

El LES puede sufrir exacerbaciones durante el curso del embarazo o durante el puerperio, y el riesgo de sufrirlas está en relación directa al control de la enfermedad al momento de la concepción. Se ha visto que las mujeres con remisión de la enfermedad durante los seis meses previos a embarazarse tienen escaso riesgo de un brote durante el curso de la gesta o en el puerperio. En el caso de esta paciente parece haber tenido un buen control de la enfermedad previo al embarazo con una relativamente baja dosis de corticoides. Sin embargo, cursando la 21° semana del embarazo, presentó edema en miembros inferiores en el contexto de  síndrome nefrótico. En ese momento se planteó un diagnóstico diferencial entre nefropatía lúpica y  preeclampsia. La preeclampsia es una complicación frecuente en embarazadas con LES, ocurriendo en 13 por ciento de los casos, aunque en pacientes con afectación renal previa por LES la incidencia es mucho mayor (66 por ciento en un estudio!!!). A menudo es dificultoso diferenciar entre preeclampsia y nefritis lúpica o brote de actividad del LES. La preeclampsia se ve principalmente en pacientes lúpicas con síndrome antifosfolipídico (SAF). En este caso no consta la presencia o no de SAF. La diabetes, la trombocitopenia previa o un anterior episodio de preeclampsia en embarazos anteriores son también factores predisponentes a preeclampsia actual.

Es notable la falta en la historia de la paciente la descripción de un sedimento de orina que puede ser un dato de gran importancia al momento de discriminar entre preeclampsia y nefritis lúpica. En la preeclampsia sólo existe proteinuria, y en la nefritis lúpica suele haber un sedimento activo con presencia de hematuria, cilindros hemáticos y abundante celularidad. La aparición de síndrome nefrótico asociado a hipocomplementemia y pancitopenia que esta paciente presentó, orientan a pensar en brote de actividad de la colagenopatía con impacto renal y hematológico. Pero el dato más importante sin embargo, en contra de preeclampsia proviene aquí de un elemento clínico como es la ausencia de hipertensión arterial al comienzo de la enfermedad, cuya ausencia la descarta. La hipertensión sí se hizo presente más adelante en el curso de la evolución cuando la paciente estaba recibiendo altas dosis de corticosteroides.

Otro dato que ausente en la historia de esta primigesta lúpica es la investigación de los anticuerpos anti-Ro/SSA, y/o anti-La/SSB, ya que la presencia de alguno de ellos o los dos, predispone al recién nacido al lupus neonatal, cuya complicación más temida es el bloqueo cardiaco congénito. La incidencia del mismo en este contexto es de 2% de los nacimientos, y si este se presenta, la incidencia en futuros embarazos es de 15%. La utilización de hidroxicloroquina materna se asocia a disminución de la incidencia de bloqueo cardiaco congénito y de miocardiopatía en el recién nacido, y de ahí la importancia de conocer el dato de la presencia o ausencia de estos anticuerpos.

Más allá de que la paciente lúpica se encuentre en remisión clínico-humoral de su enfermedad durante los 6 meses previos a la concepción, el lupus confiere mayores riesgos a estas pacientes como al producto del embarazo. Se han visto en estos niños hijos de madres lúpicas, alteraciones del aprendizaje especialmente si son varones. La prematurez, y las alteraciones del crecimiento intrauterino se asocian al uso de corticoides, a las nefropatías, a la hipertensión, al síndrome antifosfolipídico, a la preeclampsia y a la ruptura prematura de membranas. Por todo ello, la paciente lúpica debe consultar a su médico inmediatamente de confirmado su embarazo, y en la primera visita, el médico debe realizar un exhaustivo examen físico con registro de la TA, y solicitar un filtrado glomerular, sedimento urinario, proteinuria en orina de 24 hs o una relación proteínas/creatinina en orina, un análisis completo de sangre, investigación de anticuerpos anti-Ro/SSA, y anti-La/SSB, anticoagulante lúpico y anticuepors anticardiolipinas, anti-DNA de doble cadena, complemento (CH50, C3, y C4), y uricemia. Estos estudios deben ser solicitados regularmente durante el embarazo al finalizar cada trimestre e inclusive en el postparto.

Con estas precauciones, la paciente con LES puede cursar un embarazo y terminarlo con solamente un pequeño aumento del riesgo de complicaciones que una paciente sana.



Fuente

From the Rheumatology Unit, Division of Medicine, Hadassah University Hospital, P.O. Box 12000, Jerusalem, Israel, where reprint requests should be addressed to Dr. Ben-Chetrit.

References

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  1. Whiting-O'Keefe Q, Riccardi PJ, Henke JE, Shearn MA, Hopper J Jr, Epstein WV. Recognition of information in renal biopsies of patients with lupus nephritis. Ann Intern Med 1982;96:723-727.[Medline]

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