miércoles, 10 de abril de 2013

Un Hombre de 60 Años Trasplantado Renal, con Insuficiencia Renal y Alteraciones Cognitivas.



Un paciente de 60 años con diabetes mellitus y antecedentes de trasplante renal fue internado por cambios en su estado mental, diarrea, insuficiencia renal, cetoacidosis diabética e hipotensión.
El paciente había estado en su estado normal de salud, con problemas respiratorios crónicos hasta 2 meses antes de la internación, momento en que comenzó con aumento de la fatiga, somnolencia y episodios intermitentes de confusión leve, asociado con diarrea y mal control de la glucemia. Tres semanas antes de la internación actual fue internado en una clínica privada por aumento de la ortopnea y disnea paroxística nocturna. En el examen de ese momento había rales en ambos campos pulmonares hasta los campos medios. La creatinina sérica era de 1,5 mg/dl, y el péptido natriurético tipo-B se reportó como elevado. Una Rx de tórax mostró enfermedad pulmonar intersticial crónica con posible neumonitis. Se le administró diuréticos y metronidazol y fue dado de  alta al tercer día.
Durante las siguientes semanas el paciente se volvió incapaz de cuidarse por sí mismo. Disminuyó la ingesta oral, aumentó la frecuencia de la diarrea, y aparecieron somnolencia y  depresión. Cuatro días más tarde abandonó la insulinoterapia. El día antes de la admisión fue transportado por un sistema de emergencias desde su domicilio hasta un centro de emergencias médicas. En ese momento la presión era de 92/46 mm Hg, el pulso de 92 por minuto y la saturación de oxígeno de 97% respirando 3 litros de oxígeno por cánula nasal. Los tests de coagulación, función hepática, proteínas y albumina séricas eran todos normales. Otros resultados de laboratorio se muestran en la Tabla 1. Un electrocardiograma mostró bloqueo completo de rama izquierda y elevación del segmento-ST en DII, DIII, y aVF.  La presión arterial cayó a 70 a 80 mm Hg. Se comenzó con insulina, levofloxacina, clopidogrel, oxígenoterapia, y transfusión de cristaloides. A la mañana siguiente fue internado en el hospital.




Tabla 1. Datos de laboratorio.
En la columna de la izquierda se ven los valores de referencia normales. En la segunda columna se ven los resultados de análisis 1 día antes de la internación, en la tercera, los resultados del día de la internación, y en la cuarta columna el resultado de los análisis del tercer día de internación.




El paciente tenía diabetes mellitus insulino-dependiente y fallo renal crónico. Nueve años antes había sido trasplantado con un riñón cadavérico; el nivel de creatinina desde entonces había sido de 1,4 mg/dl. Cuatro meses antes de la actual internación se le había prescripto levofloxacina por infección urinaria causada por Providencia stuartii. El paciente tenía además antecedentes de insuficiencia cardiaca congestiva, hipotensión, hipotiroidismo, enfermedad arterial vascular periférica y fibrosis pulmonar con aumento de la trama intersticial en la Rx de tórax. Como antecedentes quirúrgicos el paciente presentaba amputación debajo de la rodilla en miembro inferior izquierdo, y amputación de múltiples dedos en el lado derecho. Tenía además, enucleación del ojo derecho por injuria traumática. Estaba divorciado, había vivido en una región desértica del Sudoeste de los Estados Unidos durante 8 años, y había vuelto al noreste del país, 7 meses antes de la internación actual. Fumaba cigarrillos, tomaba alcohol ocasionalmente y no utilizaba drogas ilícitas. Sus hijos estaban sanos; otros familiares padecían enfermedades tiroideas y diabetes mellitus. Era alérgico a la penicilina, codeína, morfina, oxicodona-acetaminofeno, propoxifeno, meperidina, e ibuprofeno.  La medicación que utilizaba en la actualidad era: prednisona, micofenolato mofetil, tacrolimus, furosemida, lisinopril, mononitrato de isosorbide, insulina, levotiroxina, y sertralina.
En el examen el paciente estaba confuso y caquéctico. La temperatura era de 36,9 °C, la presión arterial de 84/48 mm Hg, el pulso 80 por minuto, la frecuencia respiratoria de 16 por minuto y la saturación de oxígeno de 98% mientras respiraba oxígeno 2 litros por cánula nasal. La pupila izquierda estaba contraída y la órbita derecha estaba enucleada.  La presión venosa yugular interna era de 4 cm de agua. Había pobre esfuerzo inspiratorio y se auscultaban algunos rales en ambos pulmones sobre todo en bases. Un soplo sistólico grado 2/6 estaba presente en el borde esternal izquierdo, y un soplo holosistólico grado 3/6 en la punta. El abdomen era blando y sensible a la palpación en el cuadrante superior derecho, sin distensión abdominal, defensa, ni dolor a la descompresión. El sitio donde se alojaba el trasplante renal no dolía a la palpación. Había un frémito palpable en el brazo derecho en el sitio de la fístula arteriovenosa. El sacro estaba eritematoso; había una úlcera limpia en la superficie de la región anterior de la tibia derecha; y las amputaciones descriptas antes. Hablaba poco, contestaba preguntas intermitentemente, y era incapaz d obedecer órdenes. Había clonus en miembro inferior derecho, y presentaba temblor en ambos brazos; los reflejos eran 1+. El resto del  examen era normal.
Se colocó un catéter venoso central; la presión venosa era de 5 cm de agua. Amilasa y lipasa séricas, y los tests de coagulación y de función hepática eran normales; otros tets se muestran en la Tabla 1. Se le indicó cefepime, líquidos intravenosos y vasopresores (dopamina seguida de epinefrina). Un electrocardiograma mostró ritmo sinusal normal, con bloqueo completo de rama izquierda y cambios eléctricos consistentes con infarto de miocardio de cara inferior de antigüedad indeterminada. Se comenzó con la administración de heparina intravenosa. Una radiografía de tórax mostró probable atelectasia subsegmentaria en el lóbulo medio derecho y leve congestión pulmonar.
Fue admitido en la unidad coronaria. Se le administró vancomicina, levofloxacina, aztreonam, y dosis de stress de corticosteroides (hidrocortisona y dexametasona); suplementos de calcio, magnesio, y potasio fueron administrados por vía intravenosa según necesidad. Un ecocardiograma transtorácico reveló una fracción de eyección de 20%, insuficiencia mitral moderada, insuficiencia tricuspídea leve, una válvula aórtica tricúspide con engrosamiento de sus valvas y estenosis aórtica leve, con una cavidad ventricular levemente dilatada, hipertrofia ventricular izquierda con hipoquinesia, leve insuficiencia pulmonar sin signos de taponamiento. El cribado para la investigación de drogas o tóxicos en orina fue negativo. Una TC de cerebro sin contraste EV mostró pequeños focos de hipoatenuación en el núcleo lenticular posterosuperior derecho (que se interpretó como infarto lacunar), y calcificaciones vasculares. Una TC de tórax mostró mínimas opacidades nodulares (incluyendo imagen en árbol brotado), predominantemente en lóbulos superiores más en el pulmón derecho que izquierdo que se interpretaron como procesos inflamatorios o infecciosos. Una TC de abdomen  y pelvis mostró un riñón nativo pequeño y un riñón trasplantado en la fosa ilíaca derecha, sin líquido perinéfrico, una pequeña cantidad de aire en la vejiga y sistemas colectores, ascitis, ateroclerosis extensa, y hallazgos consistentes con anasarca. La ultrasonografía de pelvis mostró el riñón trasplantado rodeado por una lesión hipoecoica dentro del polo superior asociado con algún flujo central y ecogenicidad parenquimatosa heterogénea aumentada.
En el segundo día, el test de estimulación con corticotrofina fue normal. El examen de la materia fecal no mostró leucocitos, pero aun así se envió una muestra para cultivo, investigación de toxina de Clostridium difficile, huevos y parásitos. Una RMN del riñón trasplantado sin  administración de material de contraste mostró dos lesiones focales dentro del polo inferior y anteriormente dentro de la pelvis. La imagen de una de las lesiones mostró señales hiperintesas centrales en T2 con hipointensidad alrededor, y la otra imagen mostró señal hipointensa en T2. Una lesión (de 1,5 cm de diámetro) en el polo superior, correspondiente a la imagen identificada por ultrasonografía, mostró señal hipointensa en T2 con hipointensidad rodeándola. En el cultivo de orina desarrolló raros organismos del tipo de las levaduras (aproximadamente 100 unidades formadoras de colonias por mililitro de orina) dentro de las 24 horas, y en los cultivos para anaerobios  desarrollaron cocos gram positivos en dos de dos cultivos. Muestras adicionales de sangre fueron enviadas para cultivo. El paciente permaneció críticamente enfermo, con diarrea, acidosis persistente, e hipotensión intermitente que requería vasopresores. Los resultados de los estudios realizados el tercer día se muestran en la tabla 1.
En el cuarto día de hospital, el status mental del paciente empeoró, y desarrolló distress respiratorio, requiriendo intubación y ventilación mecánica. Una punción lumbar fue llevada a cabo. Un análisis de líquido cefalorraquídeo reveló un líquido incoloro. Había 2 glóbulos blancos y 69 glóbulos rojos por mm3. La glucosa era de 119 mg/dl, y el nivel de proteínas era de 87 mg/dl.
Ese mismo día, más tarde se llevó a cabo un procedimiento diagnóstico.

Este hombre de 60 años, receptor de un trasplante renal se presentó con empeoramiento de su función renal, cambios en su estado mental, cetoacidosis diabética, hipotensión, y evidencias de infarto de miocardio. Aunque el paciente tenía antecedentes médicos y múltiples factores de riesgo capaces de explicar su enfermedad, sería interesante identificar el problema central de base que explique los hallazgos en este caso.  Las consideraciones claves en la presentación de la enfermedad de este paciente incluyen  las alteraciones radiológicas en los pulmones y en el riñón injertado, y el crecimiento de cocos gram positivos en los hemocultivos.  Otras observaciones que pueden indicar una enfermedad crónica de base y la incapacidad del paciente de tolerar el estrés metabólico incluyen los cambios en el status mental, diarrea, úlceras de las piernas, cetoacidosis diabética, hipovolemia, hipotensión, e infarto de miocardio. Algunos de estos aspectos pueden ser centrales en la comprensión de este caso, o pueden estar relacionados con otros procesos clínicos.
Imágenes.

La TC de tórax con ventana para pulmón sin contraste intravenoso muestra grupos de opacidades nodulares ramificadas en los segmentos anteriores de ambos lóbulos superiores con un patrón en “árbol en gemación”  (“tree-in-bud pattern”) (Figura 1A). Este patrón es consistente con enfermedad de la pequeña vía aérea y puede ser vista en pacientes con infecciones por micobacterias típicas o atípicas, infecciones fúngicas, y bronconeumonía de cualquier causa.  Este patrón es visto también en la broncoaspiración, pero en este caso es menos probable dado la distribución de las opacidades, en lugar de las áreas típicamente comprometidas en la broncoaspiración que son los lóbulos inferiores y los segmentos posteriores de los lóbulos superiores. En un paciente inmunocomprometido las infecciones oportunistas deben ser consideradas. En este caso, la apariencia es atípica tanto para pneumocistis, como para procesos neoplásicos. Hay enfisema centrolobulillar en los lóbulos superiores, y no hay hallazgos sugestivos de fibrosis pulmonar.












Figura 1. Imágenes.
Una TC de tórax con ventana para pulmón muestra opacidades nodulares ramifacadas en un patrón en “árbol en gemación” en el segmento anterior del lóbulo superior derecho (Panel A flecha). Una imagen de una TC de tórax con ventana para mediastino muestra el tronco de la arteria pulmonar dilatada (Panel B flecha). Hay pequeño derrame pleural bilateral y calcificaciones de la pleura en pulmón derecho (Panel C flecha negra). Hay cardiomegalia difusa y anillo mitral calcificado (Panel C flecha blanca). Una ultrasonografía sagital del riñón trasplantado (Panel D), muestra ecotextura levemente heterogénea en el parénquima renal y una lesión hipoecoica bien circunscripta  (1,7 x 2 cm) (Panel D cabeza de flecha) dentro del polo superior, con mínimo flujo central. Una RMN sagital a nivel de la cresta ilíaca muestra una lesión hiperintensa en T2 con hipointensidad alrededor en el riñón trasplantado (Panel E cabeza de flecha).


Una TC de tórax con ventana para mediastino muestra pequeño derrame pleural bilateral. Dilatación del tronco de la arteria pulmonar consistente con hipertensión arterial pulmonar (Figura 1B), y calcificaciones y engrosamiento de la pleura derecha (Panel 1C), que puede estar relacionado con el empiema o hemotórax previo; hay cardiomegalia que compromete las cuatro cámaras, y calcificación del anillo mitral. No hay linfadenopatías hiliares o mediastinales.
Un ultrasonido del riñón trasplantado (Figura 1D), no reveló evidencias de uronefrosis. Hay un bien demarcado foco parenquimatoso hipoecoico sin una relación clara con el sistema colector. Los diagnósticos diferenciales aquí se plantean entre causas infecciosas o neoplásicas. Por lo tanto, se llevó a cabo una RMN sin gadolinio debido a la insuficiencia renal del paciente. Se obtuvieron  imágenes en T2 del riñón en planos tri ortogonales (Figura 1E) y mostraron tres lesiones hiperintensas en T2, dos en el polo superior y una en el polo inferior. Dos  de las tres lesiones  mostraron una pequeña señal hipointensa rodeando las hiperintensidades en T2 recordando la imagen de los quistes con un pequeño anillo de tejido sólido. Aunque no es concluyente, este patrón de imágenes es más consistente con infección que con tumor.

Cuál es el diagnóstico?




Receptores de trasplantes y posibles infecciones.
Cuando evaluamos a un paciente receptor de órgano sólido, podemos predecir los riesgos de algunas infecciones de acuerdo al régimen inmunosupresor que el paciente está recibiendo que varía de acuerdo al tiempo transcurrido desde el trasplante. El período de mayor riesgo para el desarrollo de infecciones oportunistas ocurre entre 2 y 6 meses después del trasplante, cuando el nivel de inmunosupresión es mayor. Sin embargo, los pacientes que llegan en peores condiciones al trasplante producto de enfermedades crónicas (rechazo al trasplante, malnutrición, o diabetes) tienen riesgo prolongado de infecciones oportunistas que va mucho más allá de los 6 meses. Este paciente se sometió a trasplante renal hace 9 años y sería útil saber si presentó alguna complicación mayor en los primeros pocos años después del trasplante, período durante el cual se usó régimen inmunosupresor. Si durante este período no presentó problemas con el injerto, seguramente su nivel de inmunosupresión debe ser mínimo a los 9 años del trasplante, y el paciente está más en riesgo de infección adquirida en la comunidad que de una infección oportunista. (1,2)
En un receptor de órgano sólido quien tiene una infección potencial, hay cuatro preguntas que formularse que ayudan en el diagnóstico diferencial:

Primera, ¿puede la enfermedad de base que motivó el trasplante, tener relación con la enfermedad actual? Este paciente tiene diabetes tipo 1 asociada a complicaciones vasculares. Muchos de los síntomas actuales pueden estar relacionados a isquemia miocárdica, empeorando la disfunción cardiaca y un estado de alto gasto exacerbado por la fístula arteriovenosa. Aunque el infarto de miocardio puede haber contribuido a la condición actual, es improbable que este sea la única explicación de su enfermedad.

Segundo, ¿es la actual enfermedad, una complicación del trasplante? Es posible que este paciente quien abandonó la insulinoterapia, también haya suspendido la medicación inmunosupresora y está ahora con un rechazo del injerto. Al ingreso, su creatinina sérica era de  3,2 mg/dl, por encima de su nivel habitual de 1,4 mg/dl lo cual pudo haber sido el resultado de un rechazo del trasplante, más que depleción de volumen o hipotensión. Si está ocurriendo un rechazo del injerto en este paciente,  lo más probable es que sea la consecuencia y no la causa de su enfermedad actual.

La tercer pregunta es si la enfermedad de este paciente es una complicación de las drogas inmunosupresoras que recibe por su trasplante. Aunque el grado de inmunosupresión está típicamente reducido después de mucho tiempo desde el trasplante, este paciente está todavía inmunocomprometido y por lo tanto, en riesgo de complicaciones infecciosas y neoplásicas. Es importante destacar que la inmunosupresión puede bloquear los signos típicos de infección, debido a respuesta inflamatoria alterada. Así, las infecciones después del trasplante a menudo se presentan más tarde, y por lo tanto se asocian a una carga microbiana mayor.
La última pregunta es si la enfermedad del paciente es el resultado de exposición ambiental o comunitaria y no relacionada con el trasplante. Como con cualquier evaluación infectológica, el conocimiento de la zona geográfica donde ocurre la enfermedad, los antecedentes ocupacionales, y las conductas de exposición son centrales en el proceso de evaluación diagnóstica. Este paciente había vivido en una zona desértica del sudeste de EEUU y había regresado al noreste 7 meses antes. Este hecho geográfico puede ser esencial en el proceso de discusión diagnóstica. 

Infecciones  adquiridas en la comunidad.
El haber recibido un trasplante renal no lo convierte a este paciente en menos susceptible de adquirir las infecciones comunes de la comunidad. El huésped inmunocomprometido es más susceptible a las infecciones por organismos de baja virulencia, y puede ser más susceptible a infectarse con patógenos típicos, y puede tener enfermedad más severa que los inmunocompetentes. (3) En base a la historia clínica y los antecedentes en este caso, debe considerarse la endocarditis dado que existe soplo, los hallazgos ecocardiográficos de válvulas engrosadas, abscesos renales en las imágenes, y desarrollo de cocos gram positivos en los hemocultivos. El infarto de miocardio puede estar relacionado con embolia séptica en una arteria coronaria, y muchos otros hallazgos sistémicos pueden estar relacionados con la sepsis. El foco de origen de la endocarditis puede ser múltiple, incluyendo el origen gastrointestinal dado el antecedente de diarrea; el tracto respiratorio quizás como neumonía aspirativa o neumonía adquirida en la comunidad; una infección del tracto urinario con abscesos renales, dado que habrá tenido infección urinaria 4 meses antes; o la piel o partes blandas, dado los hallazgos de ulceración en piernas y posible solución de continuidad en la piel perirrectal. Es fundamental investigar cada uno de estos sitios, así como también identificar con precisión el germen hallado en el hemocultivo.

Infecciones Post-Trasplante en Pacientes Crónicamente Enfermos.
En los 9 años posteriores al trasplante renal, este paciente no tuvo antecedentes de complicaciones relacionadas al trasplante; sin embargo, tuvo múltiples complicaciones médicas relacionadas con la diabetes, y tenía malnutrición clínicamente significativa. Por lo tanto, está en riesgo de infecciones oportunistas a pesar del largo intervalo desde el trasplante y el seguro menor nivel de inmunosupresión con drogas en este período. (1)
Dado la apariencia de “árbol en gemación” en la TC, un proceso infeccioso tal como nocardia, micobacterias, y micosis (por ej  Pneumocystis jiroveci, especies de  coccidioides, o Histoplasma capsulatum) deben ser considerados. Dado que estos organismos pueden causar enfermedad diseminada, la presencia de abscesos renales puede ser el resultado de diseminación hematógena de estos patógenos. Las imágenes solas son insuficientes para distinguir entre estos tipos de organismos; por lo tanto, una cuidadosa revisión de los antecedentes del paciente, así como los antecedentes de exposición son cruciales para determinar la probabilidad de la presencia de estos patógenos.

Enfermedades Malignas Post-Trasplante.
Otras importantes complicaciones post trasplante a considerar se incluyen el desarrollo de tumores malignos. Típicamente las enfermedades linfoproliferativas ocurren dentro de los 2 años después del trasplante, y se asocian con el virus de Epstein-Barr (EBV). Sin embargo, los linfomas pueden aparecer más allá de 2 años después del trasplante y pueden tener tests negativos para EBV. La incidencia de otros tipos de enfermedades malignas tales como el cáncer de piel y el cáncer cervical, pueden progresar más rápidamente en pacientes inmunocomprometidos. Por lo tanto, habría que asegurarse que este paciente no tenga cáncer. Por ejemplo, habría que asegurarse que la enucleación ocular fue por motivos traumáticos y no por un melanoma por ejemplo. Dado su antecedente de fumador habría que hacer un relevamiento de los posibles sitios de cáncer relacionados al tabaquismo.

Aproximación Diagnóstica.
En pacientes trasplantados, y pacientes inmunosuprimidos, los tests serológicos pueden dar resultados falsos negativos dado la incapacidad de montar una adecuada respuesta humoral en el huésped. (4,5) Más aún, el tiempo requerido para obtener tests serológicos, disminuye su utilidad clínica en tiempo real. Deben ser considerados para la detección de patógenos de interés métodos como cultivos, y detección de ácidos nucleicos. (6,7,8)  Aunque es válido considerar una variedad de tests diagnósticos  en este caso, la lesión cutánea de la tibia (si no está obviamente causada por alguna condición no-maligna o no-infecciosa tal como insuficiencia vascular o trauma), y las dos lesiones renales pueden ser pistas críticas. Si los cultivos de sangre no identifican al patógeno (por ej neumococo), una biopsia de una de esas lesiones debería ser el próximo paso.

Resumen.
En este paciente con deterioro subagudo, infiltrados pulmonares, abscesos en el injerto, y reciente residencia en el sureste de los Estados Unidos, el diagnóstico más probable es coccidioidomicosis. La coccidioidomicosis es adquirida por inhalación de artroconidias en el huésped normal, y se asocia con una infección respiratoria relativamente leve y autolimitada.  Sin embargo, en la mayoría de los pacientes inmunocomprometidos ocurre infección diseminada. Las especies de coccidioides pueden diseminarse a casi cualquier tejido, aunque la piel, los huesos, y las meninges son los sitios más comunes. (9)Una biopsia renal sería el próximo paso en este caso con el propósito de buscar las esferas prototípicas.
Siempre que exista sospecha de coccidioidomicosis, se debe informar al laboratorio de microbiología, para minimizar el riesgo de exposición durante el procesamiento o manipulación de las placas de cultivo. El uso de técnicas de genética molecular ha mostrado que la coccidioidomicosis es causada al menos por dos especies: Coccidioides inmitis, y Coccidioides posadasii. Esas dos especies parecen de similar morfología pero tienen difernte distribución geográfica, con Coccidioides inmitis predominatemente en el Valle de San Joaquín en el sudeste de California. Dado que este paciente vivió en una región desértica del sudoeste, C posadasii sería la especie más probable. Las implicancias terapéuticas entre una u otra especie permanecen no aclaradas todavía. (10,11,12,13,14)

Diagnóstico Presuntivo:
Coccidioidomicosis causado por Coccidioides posadasii.

Discusión Patológica.
El procedimiento diagnóstico fue una biopsia del riñón pélvico injertado, el cuarto día de internación. La mayor parte del tejido obtenido estaba comprometido por una inflamación granulomatosa necrotizante (Figuras 2 A y 2 B). Otras áreas mostraban túbulos intactos con marcada inflamación intersticial. Numerosas esférulas maduras (endosporuladas) e inmaduras (vacías) de coccidioides estaban presentes  dentro de los granulomas (Figuras 2C y 2D). Los cultivos del tejido renal mostraron desarrollo de especies de coccidioides, lo mismo que los cultivos de orina, esputo, y líquido de lavado broncoalveolar. Un test de anticuerpos séricos para coccidioides fue positivo en un test de fijación de complemento a un título de 1:32, sugestivo de enfermedad diseminada. Otros hallazgos que apoyan el diagnóstico de coccidioidomicosis  incluyó un 1,3-beta-D-glucano llevado a cabo en sangre y un test de antígeno positivo para histoplasma que en este caso presuntamente representó una reacción cruzada con coccidioides. (7) El diagnostico patológico fue pielonefritis de riñon injertado secundario a coccidioidomicosis diseminada.






 Figura 2. Biopsia renal.
A bajo aumento se ve necrosis extensa (Panel A, áreas rosas; hematoxilina-eosina). A mayor magnificación, los granulomas necrotizantes están rodeados por histiocitos en empalizada (Panel B, flecha; hematoxilina-eosina). Esférulas de coccidioides inmaduras (vacías), y maduras (endosporulantes) están presentes en áreas necróticas (Panel C, flecha; hematoxilina-eosina); una imagen a gran aumento muestra esférulas de coccidioides endosporulantes (inserto). En el panel D, tinción con metenemina de plata de Gomori revela numerosas esférulas maduras e inmaduras.




 ¿Por qué este paciente desarrolló coccidioidomicosis diseminada ahora? Seguramente estuvo expuesto la hongo antes de volver del Sudoeste 7 meses atrás. La tasa estimada de reactivación post trasplante de especies de coccidioides es 2 a 5% por año. (16,17,18) Por lo tanto, si el paciente tenía coccidioidomicosis latente la reactivación puede ser la causa de la actual enfermedad. La declinación progresiva de su estado de salud, incluyendo empeoramiento de su función inmune  asociada a su diabetes y malnutrición (factor de riesgo conocido para la reactivación de la coccidioidomicosis) (9,19) puede haber llevado a que especies de coccidioides se reactivaran. Es importante recordar que una variedad de infecciones latentes (por ejemplo micobactrias, micosis) pueden reactivarse si el sistema inmune claudica. (20,21,22,23) Así, un alto índice de sospecha de la enfermedad es necesaria en este caso, así como profilaxis y diagnóstico temprano.
Como el paciente estaba críticamente enfermo se lo comenzó a tratar inicialmente con anfotericina B  hasta que la infección estuvo adecuadamente controlada, (18,19) y allí se lo rotó a fluconazol. Dado que la posibilidad de erradicar la coccidioidomicosis en un paciente está sometido en forma continua a inmunosupresión es baja, la terapia con fluconazol debe seguir indefinidamente.
Los cultivos de sangre tomados en el departamento de emergencias fueron positivos para staphylococcus coagulasa negativos, probablemente contaminantes.
La tráquea fue desintubada el día 14 de internación y el día 18 fue transferido a la sala general. Desafortunadamente presentó nuevamente neumonía e hipotensión seguido de fallo renal oligúrico, y la familia solicitó que no se lo someta nuevamente a hemodiálisis. Una reunión con la familia fue programada para el día 61 de internación pero esa mañana el paciente fue encontrado sin vida y no respondió a las maniobras de resucitación. No se llevó a cabo autopsia.

Diagnóstico Definitivo:
Coccidioidomicosis Diseminada en receptor de trasplante renal.



Conclusiones del caso.
Este paciente desarrolló una coccidioidomicosis diseminada en el contexto de inmunosupresión post-trasplante de órgano sólido. Quizás la presentación tan agresiva de la enfermedad no se debió exclusivamente a las drogas inmunosupresoras sino a otros factores como su condición de diabético mal controlado y al estado de desnutrición. A pesar de que este paciente tenía múltiples causas que lo pusieron en una situación de riesgo de vida,  entre ellos una enfermedad vascular generalizada que en esta ocasión se manifestó con un infarto agudo de miocardio y antes por la necesidad de múltiples amputaciones, haremos referencia en este tópico a las complicaciones precoces y alejadas que se pueden presentar en receptores de trasplantes de órganos sólidos haciendo hincapié en las infecciones oportunistas.
Cada día es más frecuente para el internista enfrentarse a un paciente con trasplante de órgano sólido que cursa un cuadro infeccioso. Es por ello que debemos estar advertidos de las formas de presentación de estos cuadros,  cuáles son los patógenos habituales en este contexto y cómo abordar el estudio de estos pacientes.
El número de trasplantes ha aumentado en forma exponencial desde el primer trasplante renal exitoso llevado a cabo en 1954. A medida que fueron mejorando los inmunosupresores, los órganos trasplantados han ido aumentando su sobrevida, y la infección, así como las enfermedades malignas, ambas complicaciones del efecto inmunosupresor provocado por estas drogas se han transformado en las principales limitantes del éxito de un trasplante. Por otro lado la edad para recibir trasplantes ha ido aumentando, lo que sumado a la sobrevida prolongada de estos pacientes hace que muchas veces nos enfrentemos a receptores de órganos sólidos inmunocomprometidos farmacológicamente asociado al inmunocompromiso propio de la edad avanzada. En este contexto nos encontramos frente a un amplio espectro de infecciones oportunistas.
Cada vez que ocurre una infección en un trasplantado debemos actuar rápido en la etapa diagnóstica e instituir un agresivo tratamiento inmediato. De cómo actuemos en la etapa precoz del proceso depende el resultado final y el pronóstico de la enfermedad.
Además de las infecciones comunes adquiridas en la comunidad de la manera que vemos en cualquier inmunocompetente, debemos considerar aquellas infecciones que son propias de pacientes con inmunocompromiso. Los procesos pulmonares pueden convertirse en estos pacientes en emergencias médicas. Entre los patógenos causantes de estas infecciones están Pneumocystis jirovecii, Nocardia asteroides, Aspergillus spp, Cryptococcus neoformans, citomegalovirus (CMV), virus de varicela-zóster (VZV), influenza, virus sincitial respiratorio, Rhodococcus equi, y Legionella spp entre otros.

Hay que considerar dos elementos frente a cualquier infección en pacientes con inmunocompromiso. El primero de ellos es que LA RESPUESTA INFLAMATORIA DE ESTOS PACIENTES FRENTE A LA AGRESIÓN MICROBIANA NO ES LA MISMA QUE EN PACIENTES NORMALES. Esto hace que los síntomas puedan no ser tan floridos y que los hallazgos radiológicos sean mucho más sutiles o inexistentes aun frente a infecciones severas. Por eso la mayoría de las veces el diagnóstico de infección se lleva a cabo tardíamente, con cuadros avanzados o diseminados. El segundo aspecto a considerar es que LOS TEST SEROLÓGICOS GENERALMENTE NO SON ÚTILES PARA EL DIAGNÓSTICO DE INFECCIÓN AGUDA EN ESTOS PACIENTES YA QUE LA SEROCONVERSIÓN ESTÁ DIFERIDA O ENLENTECIDA POR UNA MALA RESPUESTA DE GENERACIÓN DE ANTICUERPOS. En estos pacientes, los test serológicos sirven casi únicamente para identificar infecciones latentes o pasadas cuando se piensa en establecer profilaxis antimicrobiana. En la infección aguda estos pacientes se benefician mucho más de los cultivos microbiológicos, suplementados con test basados en la detección antigénica (por ej ELISA), o ensayos moleculares basados en la detección de ácidos nucleicos (por ej PCR). Por otro lado la alteración de la anatomía normal hace que generalmente haya que echar mano a imágenes como TC y RMN antes que imágenes radiológicas convencionales. Las biopsias tisulares con análisis histopatológicos pero a la vez microbiológicos son frecuentemente necesarias para establecer un diagnóstico preciso. Este procedimiento debe ser llevado a cabo precozmente en el curso de la enfermedad para mejorar las chances de una terapia exitosa, y antes de que el paciente ya no esté en condiciones de someterse a estos procedimientos invasivos (por ejemplo biopsia de pulmón) por la progresión de la enfermedad.
La elección de la terapia antimicrobiana es más compleja que en pacientes sin inmunocompromiso debido a la urgencia de la necesidad de instituirla y a la frecuencia de toxicidad o interacciones medicamentosas. También hay que considerar la potencial resistencia antibacteriana en la elección de estos agentes. La intervención quirúrgica (debridamiento, drenajes, etc), es frecuentemente necesaria para completar el efecto de los antimicrobianos que son a menudo insuficientes por sí solos.
Como es de suponer, es fundamental la prevención de las infecciones incluyendo terapia con drogas (quimioprofilaxis), y vacunaciones, aunque hay que recordar que estas últimas (por ej vacuna anti-neumocóccica, anti-gripal etc) no tienen el mismo efecto inmunógeno si se los compara con huéspedes normales.
Sin embargo el término inmunocompromiso es muy amplio y es necesario ser más específico a la hora de determinar a qué grado y a qué tipo de afectación de su sistema defensivo nos enfrentamos para estimar su riesgo de infección y para actuar más específicamente si ésta ya está establecida. El riesgo de infección en un trasplantado está determinado por una relación semi-cuantitativa entre dos factores: LA EXPOSICIÓN EPIDEMIOLÓGICA, Y EL “ESTADO NETO” DE INMUNOSUPRESIÓN. 


LA EXPOSICIÓN EPIDEMIOLÓGICA debe ser evaluada con una detallada historia clínica que tenga en cuenta los contactos potenciales del paciente con potenciales patógenos. Los trasplantados suelen tener múltiples déficits en su sistema defensivo y de acuerdo al que predomine será su riesgo. Por ejemplo los neutropénicos están más en riesgo de infecciones bacterianas y fúngicas, mientras que los pacientes con déficits de las células-T tienen más riesgo de infecciones virales (por ej CMV), o intracelulares (por ej TBC).  Strongyloides stercoralis puede reactivarse años después del trasplante del órgano. Los patógenos de la comunidad pueden ser también fuente de exposición e infección en un trasplantado. Esos microorganismos incluyen virus respiratorios (influenza, parainfluenza, virus sincitial respiratorio, adenovirus y metapneumovirus humanos. Las bacterias comunes como Streptococcus pneumoniae, Mycoplasma, Legionella, Listeria monocytogenes, y Salmonella.
En determinadas áreas geográficas existen hongos endémicos (Histoplasma capsulatum, Coccidioides spp, Blastomyces dermatitidis, Cryptococcus gattii),  y patógenos ambientales comunes (por ej, Cryptococcus neoformans, Aspergillus spp, Cryptosporidia spp).
Además siempre debemos considerar tanto los factores geográficos como socioeconómicos a la hora de evaluar estos cuadros. 
La reactivación de infecciones pasadas es un fenómeno a considerar en un trasplantado con signos de infección. Estas reactivaciones pueden ser derivadas del donante del órgano o del propio receptor. Algunas de las infecciones que frecuentemente se reactivan en un receptor de trasplante son el herpes simplex (HSV), CMV, varicela-zóster (VZV), hepatitis B (HBV), hepatitis C (HCV), papilomavirus, y BK poliomavirus. Las exposiciones a estos agentes pueden haber ocurrido muchos años. También debemos incluir a las micosis sistémicas (histoplasmosis, coccidioidomicosis, blastomicosis), Mycobacterium tuberculosis,  Strongyloides stercoralis, Leishmania spp, o Trypanosoma cruzi. Por lo tanto un importante objetivo pretlasplante es una exhaustiva evaluación para identificar cada una de estas infecciones y así desarrollar estrategias de prevención específicas.
Los pacientes trasplantados tienen también mayor vulnerabilidad a las infecciones nosocomiales sobre todo en los recién trasplantados (post-quirúrgicos), y sobre todos los que requieren asistencia respiratoria mecánica. Los patógenos incluyen Legionella spp y otros bacilos gram-negativos como Pseudomonas aeruginosa, gram-positivos como Staphylococcus aureus meticilino resistentes (MRSA), hongos tales como Aspergillus spp y especies de Cándida no-albicans resistente a los azoles. También es común la colitis por Clostridium difficile. Cuando los sistemas de aire, o la provisión de agua o alimentos están contaminados cabe esperar infecciones tanto en el hospital como en el domicilio del paciente infecciones por Aspergillus spp, Legionella spp, o por bacilos gram-negativos. 
Cuando se produce una infección en el trasplantado proveniente del dador del órgano, esta puede ser el resultado como dijimos de una infección latente en el dador, pero otras veces puede ser el resultado de una infección activa en el momento del trasplante, la cual es fácilmente transmitida al receptor dado la inmunosupresión que éste recibe. A su vez la inmunosupresión en el huésped hace que no sean evidentes los signos clásicos de infección tales como leucocitosis y eritema, y éstos pueden ser reemplazados por signos más inespecíficos como estado mental alterado, alteraciones del hepatograma, dehiscencia de la sutura e hipotensión inexplicada. Infecciones por virus del Oeste del Nilo, tuberculosis, especies de  Cándida, Aspergillus y otros hongos, HSV, HVH-8, virus de la coriomeningitis linfocitaria, virus de la rabia, Chagas, Balamuthia mandrillaris, HIV Y hepatitis C han sido documentados. 

EL ESTADO NETO DE INMUNOSUPRESIÓN, es el resultado de una fórmula compleja y determinado por varios factores como el tipo, dosis, duración y secuencia temporal de las terapias inmunosupresoras, las enfermedades de base o comorbilidades en el huésped, la presencia de tejidos desvitalizados o colecciones líquidas en el órgano trasplantado, dispositivos intravasculares, catéteres urinarios, drenajes quirúrgicos, neutropenia, hipogamaglobulinemia, desnutrición, uremia, o diabetes asociados, infecciones concomitantes con virus que son inmunomoduladores tales como CMV, EBV, HHV-6 y 7, HBV, y HCV. La suma de estos factores sean metabólicos, congénitos, adquiridos, operatorios, relacionados con el trasplante configuran el estado neto de inmunosupresión en cada huésped.
El momento de presentación de la infección después del trasplante es importante. Cuanto más reciente el procedimiento, mayor probabilidad de complicaciones infecciosas. En ese sentido es útil dividir el curso post-trasplante en tres períodos: un período temprano (primer mes), un período intermedio (de uno a seis meses), y un período mayor a seis meses ya que esta clasificación puede servir en el diagnóstico diferencial, en aportar pistas diagnósticas a la presencia de riesgos ambientales (nosocomiales o de la comunidad, y como guía para las estrategias antimicrobianas preventivas. 

EN EL PRIMER MES DESPUÉS DEL TRASPLANTE hay dos mayores causas de infección en todo trasplante de órgano sólido: la infección derivada del donante y las complicaciones infecciosas de la cirugía y la hospitalización. Los efectos mayores de la inmunosupresión no son todavía evidentes excepto si el receptor venía recibiendo inmunosupresión por su enfermedad de base antes del trasplante (por ej hepatitis autoinmune).
Las infecciones virales derivadas  del donante  (HSV, VZV, CMV, EBV, HHV-6, HTLV I y II, HIV, Virus del Oeste del Nilo, rabia, virus de la coriomeningitis linfocitaria), bacterianas (tuberculosis, micobacterias no-tuberculosas, meningococo, sífilis, bacteriemias en general), fúngicas (especies de Cándida a menudo relacionada a catéteres, Aspergillus, micosis endémicas como Histoplasma capsulatum, Coccidioides spp, Cryptococcus gatii, Cryptococcus neoformans), y parasitarias (Toxoplasma gondii, Trypanosoma cruzi, malaria, Babesia, y Strongyloides stercoralis.
La infección recurrente es la consecuencia de la reactivación de una infección  presente en el donante o en el receptor antes del trasplante. Un componente importante de la evaluación pretrasplante es reconocer y tratar tales infecciones si eso es posible. Algunas infecciones virales comunes (por ej hepatitis B o hepatitis C) pueden reemerger tempranamente después del trasplante. La tuberculosis y la toxoplasmosis derivadas del receptor tienden a reactivarse después de más de un mes del trasplante. La reactivación del Strongyloides puede estar acompañada de sepsis bacteriana por gram-negativos, meningitis o neumonía.
Las complicaciones post operatorias relacionadas con la cirugía son las comunes a cualquier post operatorio,  neumonía aspirativa, infecciones del sitio quirúrgico, sepsis por las vías o accesos vasculares, infecciones urinarias o embolia pulmonar. Los patógenos nosocomiales comunes multirresistentes son los agentes comunes (por ej enterococo resistente a vancomicina), y patógenos tales como Aspergillus spp que son resistentes a los agentes profilácticos usuales. Los pacientes que reciben antibióticos tienen también riesgo de colitis por C. difficile.


ENTRE UNO A SEIS MESES DESPUÉS DEL TRASPLANTE cambia la naturaleza de las infecciones. Es en este período cuando los pacientes están más en riesgo de desarrollar infecciones oportunistas aunque pueden persistir los problemas del período perioperatorio. Este período tiene como característica, las grandes variaciones entre huéspedes en relación a factores geográficos e institucionales lo que hace que las estrategias de profilaxis reflejen los datos de la epidemiología. Las infecciones oportunistas más frecuentes en este período son: neumonía por Pneumocystis jirovecii, infecciones latentes tales como enfermedades por protozoarios que incluyen toxoplasmosis, leishmaniasis, y enfermedad de Chagas, infecciones fúngicas endémicas como histoplasmosis, coccidioidomicosis, infecciones por Cryptococcus gattii, y raramente por Blastomyces dermatitidis. También algunos virus, particularmente del grupo herpes aunque también HBV y HCV. Nuevos virus están siendo reconocidos como patógenos oportunistas con el uso de técnicas moleculares más sensibles (por ejemplo poliomavirus BK, HHV-6, y 8 (herpes virus asociado al sarcoma de Kaposi), y virus respiratorios como influenza, parainfluenza, virus sincitial respiratorio, adenovirus y metapneumovirus. La tuberculosis y en forma creciente las micobacterias no tuberculosas están involucradas también en este período, así como los parásitos gastrointestinales Cryptosporidium and Microsporidium, y virus gastrointestinales como CMV o rotavirus capaces de provocar diarrea en este período.

DESPUÉS DE LOS SEIS MESES DEL TRASPLANTE la mayoría de los pacientes están estables y ya han reducido los niveles de inmunosupresión. Estos pacientes están sujetos a neumonías de la comunidad debida a virus respiratorios, neumococos, Legionella u otros patógenos comunes. Hay pacientes sin embargo, que aun en este período requieren dosis de inmunosupresores mayores de lo usual debido a mala función del injerto. Estos son los pacientes que siguen expuestos a infecciones por P. jirovecii, criptococosis y nocardiosis. También están en riesgo de enfermedad severa de la comunidad tal como influenza o Listeria monociytogenes. En estos pacientes puede estar indicada la profilaxis prolongada. Además de las infecciones por hongos filamentosos o especies de Nocardia en estos pacientes se pueden ver los efectos tardíos de las infecciones virales tales como las enfermedades malignas (enfermedad linfoproliferativa post trasplante o carcinomas escamosos de piel o región anogenital). 

Otro aspecto importante a considerar en relación con los virus en trasplantados es el EFECTO CO-PATÓGENOS DE LOS VIRUS. Los virus, particularmente CMV, pero también HBV, HCV, EBV, virus sincitial respiratorio, HHV-6, y adenovirus son importantes cofactores para las infecciones oportunistas. Este efecto permisivo hacia las infecciones puede ser debido a efectos directos o indirectos de los virus. Los efectos directos: CMV puede dar fiebre y neutropenia, colitis gastritis y esofagitis, los virus respiratorios pueden dar neumonitis que pueden sobreinfectarse con oportunistas, VZV puede dar colangitis, HSV y virus JC pueden dar encefalitis, pancreatitis y retinitis. Los efectos indirectos de los virus son a través de defectos inmunitarios o inmunomoduladores agregados que generan, como por ejemplo la predisposición a la infección por Aspergillus después de neumonía por virus sincitial respiratorio y la neumonía por Pneumocystis después de infección por CMV. Por otro lado la infección por CMV ha sido culpada del curso acelerado de la infección por HCV que puede evolucionar a la cirrosis y a la pérdida del órgano trasplantado, así como la relación del EBV con el aumento de riesgo de trastorno linfoproliferativo post-trasplante (usualmente linfoma de células-B).
El rechazo del injerto que se interpreta como mediado por liberación de citoquinas proinflamatorias y/o upregulation de antígenos de histocompatibilidad o proteínas de adhesión en el contexto de reactivación de infección por CMV. El rechazo hacia el injerto puede requerir a su vez un aumento del nivel de inmunosupresión lo que a su vez aumenta el riesgo de infecciones oportunistas. Por otro lado la oncogénesis es favorecida por virus como HCV, EBV, y la proliferación celular y la aterogénesis acelerada pueden ser favorecidas por CMVy poliomavirus BK.
Como dijimos anteriormente estos huéspedes suelen tener manifestaciones clínicas oligosintomáticas o sutiles y a veces pocas manifestaciones radiográficas. Por eso las técnicas de imágenes como TC y RMN son esenciales desde el primer momento para el diagnóstico de una condición infecciosa o neoplásica.
El gold standard para el diagnóstico en estos pacientes es la histología, y ningún hallazgo raiológico es lo suficientemente específico como para obviar la biopsia tisular. Por lo tanto los procedimientos invasivos deben ser indicados precozmente para obtener muestras para histología y cultivos, así como en todos aquellos pacientes que no mejoran con los tratamientos instituidos. Ya mencionamos que los tests serológicos son útiles en el pre-trasplante para conocer el pasado infeccioso del huésped y la posibilidad de infección latente, pero no son útiles generalmente después del trasplante ya que los pacientes que reciben inmunosupresores no desarrollan suficientes anticuerpos frente a una infección activa como para positivizar estos test serológicos. Por eso deben utilizarse los métodos que detectan proteínas o ácidos nucleicos del microorganismo tales como ELISA sándwich, inmunofluorescencia directa, o ensayos moleculares (hibridación, PCR).
Los pacientes trasplantados son especialmente vulnerables a organismos resistentes a los antimicrobianos ya sea por resistencia adquirida en el ambiente hospitalario como la secundaria a la inducción por antibióticos (por ejemplo beta-lactamasas inducibles).
Finalmente como mencionamos antes, las colecciones líquidas no drenadas, o los tejidos desvitalizados son prevalentes en estos pacientes y en tales casos la terapia únicamente con antibióticos es insuficiente y requiere drenaje temprano y debridamiento quirúrgico agresivo de entrada lograr la curación. 


Fuente:
Division of Infectious Disease, Brigham and Women's Hospital (L.R.B.); the Departments of Radiology (S.R.D., A.S.R.G.) and Pathology (J.A.B.), Massachusetts General Hospital; and the Departments of Medicine (L.R.B.), Radiology (S.R.D., A.S.R.G.), and Pathology (J.A.B.), Harvard Medical School.
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lunes, 1 de abril de 2013

Una curva de 90°...



En este ejercicio clínico se presenta un caso que es discutido por un médico internista al que se le van proporcionando datos de la historia clínica en forma secuencial, y este analiza el cuadro a la luz de los nuevos elementos, de una manera análoga al proceso diagnóstico en la práctica real de la medicina. 





Un hombre de 60 años se presentó al departamento de emergencias para evaluación de sangrado rectal, síncope, y dolor en pierna derecha. Cinco días antes había aparecido un dolor abdominal difuso que aumentaba con los movimientos, asociado a náuseas, anorexia, y malestar general. El paciente no había viajado recientemente ni ingerido alimentos inusuales para él, no refería fiebre, pérdida de peso, ni alteraciones en el tránsito intestinal. Aproximadamente seis horas antes de la admisión presentó un episodio de hematoquecia y hematuria seguido de síncope. Inmediatamente después y al recuperarse espontáneamente del síncope presentó intenso dolor en pierna derecha por lo que buscó ayuda médica.

Este paciente se presentó con elementos de múltiples sistemas por lo que un diagnóstico unificador no surge claramente en forma inmediata. Un sangrado digestivo bajo en este grupo etario se puede explicar por diverticulosis, colitis (isquémica, infecciosa, o  inflamatoria), carcinoma, o malformaciones vasculares. El dolor abdominal asociado apoya más al diagnóstico de colitis isquémica o enfermedad inflamatoria intestinal. El dolor no es frecuente en la diverticulosis; es común en la diverticulitis pero en ese caso no es frecuente el sangrado. La ausencia de fiebre hace improbable el diagnóstico de infección. La presentación súbita, y la ausencia de pérdida de peso o cambios en el hábito intestinal argumentan en contra de enfermedad neoplásica. La aparición de síncope puede reflejar una reacción vasovagal, pero despierta sospecha de reducción sustancial en el volumen plasmático.
Las típicas causas de hematuria macroscópica tales como nefrolitiasis, infección urinaria, o carcinoma de vejiga no son causa de hematoquecia. Una condición que puede explicar ambos hallazgos, así como el dolor abdominal es una fístula enterovesical relacionada con enfermedad inflamatoria intestinal o enfermedad diverticular.
El severo dolor en la pierna es también preocupante. Si el paciente hubiese tenido una enfermedad vascular periférica previa, un cuadro de hipovolemia causado por hemorragia podría haber exacerbado su insuficiencia vascular. Alternativamente el cáncer de colon o de vejiga, pueden asociarse a estados hipercoagulables que lo predispongan a la trombosis venosa. Puede ser que todos estos elementos que presenta el paciente no se expliquen por un único diagnóstico. Una evaluación de signos los vitales, un completo examen físico y un laboratorio son urgentemente necesarios.


El paciente tenía antecedentes de diarrea crónica sin sangre de dos años de evolución. Un año antes de su presentación actual él se había sometido a una colonoscopía que había mostrado diverticulosis y dos pólipos. Los pólipos fueron extraídos y demostraron ser benignos. El resultado de una seriada  gastrointestinal alta seguido de una endoscopía digestiva alta fueron normales. Se comenzó un tratamiento empírico con metronidazol por posible giardiasis asociado a hioscina por posible colon irritable los cuales no mejoraron el cuadro.
El paciente también tenía antecedentes de hipertensión arterial, hiperlipemia, y gota. Su medicación incluía atenolol 50 mg/día, atorvastatina 20 mg/día, allopurinol 300 mg/día, y aspirina 81 mg /día. Su padre había fallecido de cáncer de colon a edad avanzada. El paciente tenía antecedentes remotos de abuso de alcohol pero no tomaba desde hacía 20 años. Había sido un fumador moderado pero recientemente había dejado de hacerlo.


No queda claro si existe alguna relación entre  la diarrea crónica del paciente y su enfermedad actual. La enfermedad inflamatoria intestinal sigue siendo una posible asociación entre las dos pero el dato de una colonoscopía negativa está muy en contra de esta hipótesis diagnóstica. El antecedente de hipertensión, hiperlipemia y tabaquismo lo predisponen a la enfermedad vascular y por eso debe considerarse a la insuficiencia vascular como causa del dolor en la pierna. Un nivel disminuido de hemoglobina asociado a hemorragia puede contribuir  al riesgo de insuficiencia vascular. La terapia con aspirina lo predispone al riesgo de sangrado digestivo alto por hemorragia gastrointestinal que si es importante y rápido puede manifestarse por hematoquecia, explicando así el cuadro de este paciente.
El estudio de una diarrea crónica parece haber sido insuficiente y debiera haber sido más agresivo. En relación a la enfermedad actual de este paciente, su antecedente de diverticulosis colónica aumenta la probabilidad de una diverticulitis. El paciente tenía una historia familiar de cáncer de colon; sin embargo, los resultados negativos de la colonoscopía hacen que este diagnóstico sea improbable. Los factores de riesgo vascular de este paciente deben hacernos considerar a la isquemia intestinal como probable origen del dolor abdominal y la sangre en la materia fecal.  


En el examen físico, el paciente estaba alerta pero con compromiso general moderado. Era obeso; su peso 108,4 kg, y su altura era de 175 cm con un BMI de 35,4. Estaba afebril; la presión arterial era de 74/40 mm Hg y la frecuencia cardíaca de 74 por minuto. La saturación de oxígeno era de 98% mientras respiraba aire ambiente.
Estaba desdentado, tenía prótesis dentaria y las mucosas secas. El examen cardíaco reveló una frecuencia y ritmos regulares sin soplos ni galope. No había ingurgitación yugular ni soplos en cuello. El abdomen era difusamente doloroso pero no había reacción peritoneal, masas pulsátiles ni dolor a la descompresión. Los ruidos intestinales eran normales. El examen rectal mostró un esfínter tónico y sangre roja pero no era doloroso ni se palpaban masas. Las piernas no dolían, ambas impresionaban calientes pero la derecha tenía pulsos disminuidos respecto de la izquierda. El examen neurológico no reveló déficits focales.


La hipotensión puede ser explicada por hipovolemia secundaria a hemorragia, o a sepsis relacionada con infección intraabdominal. Si hay una infección, una coagulopatía asociada puede haber potenciado o exacerbado el sangrado digestivo. La inadecuada frecuencia cardíaca compensatoria puede ser explicada por el uso de betabloqueantes. Los hallazgos semiológicos en la pierna derecha sugieren la presencia de flujo vascular disminuido que podría ser explicado por el bajo gasto cardíaco asociado a enfermedad vascular periférica. Es necesaria una inmediata resucitación con líquidos con monitoreo en una unidad de cuidados intensivos. Una evaluación inmediata del origen de la hemorragia digestiva y mejoramiento de la perfusión de la pierna derecha son necesarios. 
La presencia de ruidos intestinales y ausencia de dolor a la descompresión o defensa, descartan peritonitis y perforación libre. Una perforación confinada o bloqueada  sin embargo no puede ser descartada con estos elementos. La disminución de pulsos en la pierna derecha combinado con hematoquecia aumentan la posibilidad de fístula arterientérica. Tales fístulas se manifiestan típicamente por hemorragia gastrointestinal intermitente, signos de sepsis o ambos. Los factores de riesgo para este tipo de fistulización incluyen injerto vascular protésico, aneurismas, úlceras penetrantes, tumores, radioterapia, trauma, diverticulitis e ingestión de cuerpo extraño. El paciente no tenía ninguno de estos factores de riesgo por lo menos conocidos, aunque el antecedente de diverticulosis aumenta la posibilidad de diverticulitis.



El recuento de glóbulos blancos era de 16100/mm3 con 87 por ciento de neutrófilos y 7 por ciento de formas en banda. El nivel de hemoglobina era de 12,7 g/dl con un volumen corpuscular medio normal. Las plaquetas eran de 85000/mm3. La creatinina sérica era de 1,4 mg/dl, y el nivel de urea era de 34 mg/dl. Los electrolitos eran normales, y el bicarbonato era de 27 mmol/litro. El tiempo de protrombina estaba prolongado a 16,2 seg con un RIN de 1,8, y el tiempo parcial de tromboplastina era normal de 31 segundos. La eritrosedimentación era de 57mm en la hora. Los niveles de amilasa y lipasa eran normales y el resultado de los tests de función hepática eran normales excepto una albúmina de 2,6 g/dl. No se obtuvo un frotis de sangre periférica. Los análisis de orina mostraron  la presencia de sangre 3+ con 2 a 4 glóbulos rojos y 1+ cilindro granuloso por campo de gran aumento.



La desviación a la izquierda, la elevación del recuento de glóbulos blancos, y la eritrosedimentación reflejan una respuesta al stress o un proceso inflamatorio o infeccioso. El nivel inicial de hemoglobina y el volumen corpuscular medio sugieren que este proceso no es crónico y en el contexto de una hemorragia aguda puede estar indicando que todavía no ha habido tiempo para el equilibrio de la hemodilución. La trombocitopenia con un RIN elevado aumenta la posibilidad de coagulación intravascular diseminada en el contexto de infección intraabdominal o cáncer. Se requiere en este punto un panel de tests dirigidos a descartar coagulación intravascular diseminada. Dado que el paciente tiene hipoalbuminemia, el RIN elevado puede indicar insuficiencia hepática.
El nivel elevado de urea y creatinina y los cilindros granulares en el análisis de orina son compatibles con pérdida de volumen, aunque la pérdida de sangre gastrointestinal es también probable que haya contribuido a la elevación del nitrógeno ureico en sangre. Dado el pequeño número de glóbulos rojos vistos en el sedimento urinario y el test francamente positivo con la tira reactiva para sangre, existe la posibilidad de mioglobinuria quizás secundaria a miositis isquémica de la pierna. 



Una radiografía de tórax no mostró enfermedad aguda, una radiografía de abdomen no mostró obstrucción, ni aire libre ni cálculos. Una TC de abdomen y pelvis reveló un área de diverticulosis sigmoide (Figura 1), engrosamiento de la pared del colon sigmoide, y una arteria ilíaca derecha calcificada con infiltración de la grasa  adyacente (Figura 2).






Figura 1.
TC de pelvis obtenida sin la administración de material de contraste que muestra extensa diverticulosis sigmoidea.







Figura 2.
TC de pelvis mostrandouna arteria ilíaca calcificada en su periferia (A) con infiltración de la grasa adyacente (B).




El examen de la radiografía simple es útil para descartar perforación libre y obstrucción. La TC muestra hallazgos inespecíficos y es compatible con la presencia de diverticulitis, colitis isquémica o enfermedad inflamatoria intestinal. La presencia de sangrado gastrointestinal bajo no es una observación frecuente en el curso de una diverticulitis. Una fístula arterioentérica sigue siendo motivo de preocupación. Una colonoscopía podría ser útil pero no fue llevada a cabo presumiblemente por el intenso sangrado y la falta de preparación colónica, así como por la posibilidad de empeorar una diverticulitis aguda.


Se obtuvieron muestras para hemocultivos, y se comenzó con terapia empírica con levofloxacina, metronidazol, y gentamicina, así como aporte vigoroso de líquidos por vía intravenosa. Hubo un mejoramiento hemodinámico inicial pero el paciente presentó un nuevo episodio de hematoquecia seguido de síncope con caída de la presión arterial a 69/41 mm Hg. Un segundo análisis de sangre obtenido varias horas después del inicial mostró un nivel de hemoglobina que había caído a 7,6 g/dl, que las plaquetas habían caído a 55.000 por mm3. El dolor en la pierna derecha empeoró y el pie derecho estaba más frío que el izquierdo. Se consultó a un cirujano general y a un cirujano vascular. 


Cuál es el diagnóstico?
La resolución del caso se publicará el domingo 07/04/2013




El paciente está desarrollando una insuficiencia arterial. Un Doppler dúplex arterial puede mostrar un trombo, una compresión o un aneurisma. Dado que los hallazgos de la TC son intrascendentes desde el punto de vista vascular, sería útil una angiografía, ya que pequeñas fístulas o erosiones arteriales pueden ser no detectadas por ultrasonografía. Sin embargo, cuando la función renal está comprometida, habría que utilizar un centelleograma como método alternativo en la detección de hemorragia. A veces es necesaria una cirugía abierta para establecer un diagnóstico definitivo de erosiones o fístulas arteriales. En este caso, el paciente requiere antes de la cirugía una adecuada resucitación con líquidos. Una vez que la condición del paciente se estabilice, un estudio para localizar el sitio de la hemorragia debe ser realizado inmediatamente; hay una ventana de 6 a 10 horas antes de que se inicie un proceso isquémico irreversible.
Si la intervención de cirugía vascular es necesaria debería agregarse una cobertura antibiótica para gram positivos dado la probable contaminación por estafilococos de piel. También debe apuntalarse el aspecto hematológico del paciente incluyendo transfusión de plasma fresco congelado, plaquetas y glóbulos rojos. 

Se le administró glóbulos rojos, plasma fresco congelado y plaquetas. La presión sanguínea aumentó a 134/80 mm Hg, pero el tiempo de protrombina permaneció elevado. Un ultrasonido dupplex no pudo demostrar flujo en la arteria femoral común derecha (Figura 3) y ausencia de presión sistólica en el tobillo derecho. Un scan con tecnecio-99m (Figura 4) demostró sangrado activo en colon rectosigmoideo.



Figura 3.
Ultrasonografía Doppler de la arteria femoral común derecha demuestra ausencia de flujo en ambos colores (flecha), y una velocidad y forma que indica ausencia de flujo vascular (cabeza de flecha)                                                                                                  




Figura 4.
Centelleograma con glóbulos rojos marcados con Tecnecio 99 que muestra una actividad del trazador localizada en el lado derecho de la pelvis indicando hemorragia en la unión rectosigmoidea.






El scan confirmó el sitio del sangrado a nivel del colon sigmoide con una aparente fístula arterioentérica; esta es una condición que pone potencialmente en peligro la vida del paciente. Una diverticulitis perforando la arteria ilíaca podría explicar todos los síntomas del paciente aunque esta es una rara complicación de una diverticulitis y cuando ocurren son más frecuentes en el lado izquierdo. Se requiere cirugía de emergencia.


El paciente fue llevado a la sala de cirugía. La laparotomía reveló diverticulosis y extensa calcificación de la aorta y los vasos ilíacos. La exploración reveló un cuerpo extraño sólido perforando la unión rectosigmoidea a nivel de la arteria ilíaca externa derecha, que producía extensa hemorragia y trombo en el colon y en los vasos. Una arteriotomía y una tromboembolectomía fueron llevadas a cabo pero la contaminación fecal del campo hizo que no fuera posible la colocación de un injerto vascular durante la reparación arterial.  Se cerró la laceración ilíaca; un estudio Doppler intraoperatorio mostró una tenue señal distal a la reparación sugiriendo un mínimo mejoramiento en el flujo vascular. Una colectomía sigmoidea con colostomía fue llevada a cabo sin complicaciones. En los hemocultivos desarrollaron  Clostridium ramosum C. cadaveris. El examen anatomopatológico reveló cambios inflamatorios, diverticulosis con un divertículo perforado por un escarbadientes de 5,8 cm por 0,3 cm. El postoperatorio se complicó con dolor e isquemia persistente de la pierna derecha. Procedimientos de revascularización adicionales no se llevaron a cabo debido a la  posibilidad de infección y daño isquémico irreversible. El desarrollo de gangrena terminó con amputación a nivel de rodilla en el sexto día de postoperatorio y una amputación por encima de la rodilla 20 días más tarde por mala cicatrización de la herida operatoria del muñón. El paciente no recordaba haber ingerido o masticado un escarbadientes. 

Comentario
Las perforaciones del tracto gastrointestinal por escarbadientes ingeridos son raras con una tasa anual de 0,2 por 100.000 personas. (1) De las ingestiones de cuerpos extraños sin embargo, las reportadas por escarbadientes han mostrado la mayor tasa de impactación y perforación (9 por ciento). (2) Esos pequeños, finos e indigeribles cuerpos extraños tienen al menos una punta terminada en forma muy punzante y su largo los hace dificultosos de atravesar la tortuosa luz intestinal. (3) Las perforaciones ocurridas a lo largo del tracto gastrointestinal, incluyendo el duodeno, yeyuno, ciego, sigmoide, apéndice y divertículo de Meckel, (4) con complicaciones que incluyen formación de abscesos, sepsis, hemorragia, y perforaciones de vasos mayores que resultan en muerte. (5,6,7,8,9) Este paciente tuvo una complicación arterial mayor complicada con sepsis y gangrena de miembro inferior que requirió amputación. La oportuna identificación y tratamiento de la perforación por el escarbadiente fue requerida para que el paciente no muriera a causa de hemorragia masiva y sepsis. Sin embargo, el diagnóstico permanece siendo un desafío  ya que los pacientes a veces no recuerdan haber ingerido un escarbadientes, y los síntomas suelen confundir con otros muchos diagnósticos. Un escarbadientes no es visible radiográficamente.
Este paciente no recordaba haber ingerido o masticado un escarbadientes, y esta respuesta no es un fenómeno infrecuente. En una serie de pacientes en los que se encontró ingestión de escarbadientes sólo 12 por ciento recordaban que el episodio hubiese ocurrido. (10) Muchos pacientes afectados tenían alterada la sensibilidad oral o tenían prótesis, usaban alcohol, o tenían alteraciones psiquiátricas de base. (1) La ingestión accidental ha sido también reportada en adultos competentes especialmente en aquellos que habitualmente mastican escarbadientes, aunque este paciente negó tal práctica. (9) El uso de dentadura fue su principal factor de riesgo.
Los síntomas y signos asociados con la perforación por escarbadientes son similares a otras muchas enfermedades intraabdominales incluyendo diverticulitis, apendicitis, cólicos renales y enfermedad inflamatoria intestinal. (10,11,12) Dado los antecedentes de enfermedad diverticular en este paciente y los síntomas de anorexia, malestar y náuseas, los clínicos inicialmente sospecharon diverticulitis. El agregado de isquemia en la pierna derecha y el sangrado rectal al dolor abdominal fueron los datos claves para la sospecha de fístula arterioentérica dado que este diagnóstico proveía una explicación unificadora a esta  forma de presentación clínica tan inusual de un trastorno intraabdominal. Aunque en la cirugía no permitió  identificar claramente la causa de la hematuria, esta puede haber estado relacionada a inflamación ureteral.
Dado que el escarbadientes es radiolúcido fue difícil detectarlo en las imágenes. En una serie de 57 pacientes que ingirieron escarbadientes esos cuerpos extraños fueron visualizados por ultrasonografía, TC y radiografías en sólo 14 por ciento. (10)
En el caso bajo discusión, la intensidad del sangrado y otros factores contraindicaban la colonoscopía. Aunque la sensibilidad y especificidad del scan nuclear no son de una sensibilidad y especificidad óptima (85 por ciento y 70 por ciento respectivamente), (13) en este caso la técnica nuclear identificó el sitio de sangrado permitiendo una pronta y definitiva intervención quirúrgica. La laparotomía confirmó la perforación del colon sigmoide por un escarbadientes con penetración en la arteria ilíaca externa derecha.  
La diverticulosis colónica es un factor predisponente para perforación. (14) Dado la evidencia de perforación diverticular en el examen anatomopatológico, es probable que el escarbadientes pueda haberse alojado en un divertículo sigmoideo y haya sido forzado por la peristalsis a un giro agudo a la derecha (“sharp right turn”) lo que resultó en penetración de la mucosa y de la arteria ilíaca externa, y finalmente una fístula arterial. La desafortunada combinación de enfermedad vascular preexistente con trauma, hemorragia, y subsecuente infección resultaron en cambios isquémicos que llevaron a la gangrena y la  amputación del miembro inferior comprometido.




CONCLUSIONES DEL CASO
Hematoquecia, seguida de síncope y dolor en pierna derecha fue la forma de presentación de este hombre de 60 años. La hematuria asociada inicialmente fue un elemento que agregó confusión al cuadro, que no se repitió y que finalmente no fue explicado su mecanismo ni aun durante  el procedimiento quirúrgico. Se ensayó un intento explicativo con el planteo de probable “inflamación ureteral”. Sin embargo el dato de la hematuria, probablemente haya sido  útil para los médicos que atendieron al paciente en la localización anatómica del sitio de sangrado, ya que hematoquecia no es sinónimo de hemorragia digestiva baja, y algunos sangrados por encima del ángulo de Treitz con un acelerado tránsito intestinal pueden cursar con la emisión de sangre roja por vía rectal.   
El compromiso hemodinámico asociado a síncope e hipotensión ortostática como en este caso sugieren hemorragia masiva de más de 1000 ml. Las medidas de resucitación, expansión con cristaloides y soporte hemodinámico no estabilizaron completamente al paciente, y un segundo episodio de sangrado agregó inestabilidad al cuadro lo que finalmente precipitó la laparotomía exploradora como medida heroica diagnóstica y terapéutica. La presencia de dolor severo en miembro inferior de este paciente en shock, son sugestivos de isquemia crítica a dicho nivel. Esta isquemia puede ser causada por trombo arterial, o bien ser secundaria al cuadro hemodinámico sistémico de hipotensión crítica, asociado a anemia aguda,  actuando sobre un territorio vascular previamente enfermo. En este caso se dieron ambas cosas a lo que se sumó un probable fenómeno de “robo” ocasionado por una fístula arterio-entérica.
 La mayoría de las  hemorragia digestivas bajas masivas  en pacientes de este grupo etario son producidas por diverticulosis colónica, alteraciones vasculares (angiodisplasias, colitis isquémicas, colitis por radiación), causas inflamatorias (enfermedad inflamatoria intestinal o enteritis infecciosas), y neoplasias. Las fístulas arterio-entéricas son causa rara de hemorragia digestiva pero deben ser siempre consideradas en el espectro de diagnósticos diferenciales en los sangrados masivos, para no dejar pasar la oportunidad del diagnóstico inmediato de este cuadro potencialmente mortal. Las comunicaciones entre el árbol vascular y el tubo digestivo son el resultado de fístulas entre la aorta y la tercera o cuarta porción del duodeno como localización más frecuente, seguidas por el yeyuno y el íleon, y son generalmente consecuencia de un aneurisma de aorta abdominal aterosclerótico complicado, o de una prótesis vascular colocada previamente en posición aórtica que se necrosa por presión o por infección.  Fístulas arterio-entéricas más bajas como sucedió en este caso,  entre el colon y la arteria ilíaca derecha son la mayor parte de las veces consecuencia de radioterapia previa, complicaciones de prótesis aórticas, complicaciones vasculares de riñones trasplantados o la ingestión de cuerpos extraños como sucedió en este caso. Las fístulas arterio-entéricas son cuadros frecuentemente cataclísmicos,  cuya forma de presentación es hematoquecia masiva y sepsis. Las fístulas ilíaco-entéricas son un subgrupo de fístulas entero-vasculares que como todo este grupo de trastornos requieren un alto índice de sospecha diagnóstica, una resucitación agresiva y un tratamiento quirúrgico inmediato para salvar la vida del paciente.
Finalmente digamos que entre las fístulas entero-vasculares por ingestión de cuerpo extraño, la producida por ingestión de escarbadientes está ampliamente documentada en la bibliografía, observándose principalmente en pacientes desdentados con prótesis dentarias o en aquellos que tienen el hábito de masticar estos elementos. A veces los pacientes no recuerdan haberlos ingerido, lo que asociado a la radiolucidez de los escarbadientes hace difícil la sospecha del diagnóstico el cual es establecido a mayoría de las veces durante la cirugía.

Fuente.
From the Department of Medicine (A.K.M., M.T.F.) and the Divisions of Vascular Surgery (B.L.J.) and Gastroenterology (P.G.B.), University of South Florida College of Medicine, Tampa.
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Referencias

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