viernes, 22 de abril de 2011

Mujer de 51 años con Anemia y Hepatopatía Crónica.

Presentamos una paciente que envía un colega, la cual presenta serias dificultades diagnósticas hasta la fecha, a pesar de haberse estudiado en más de una institución de muy buen nivel académico.
Cualquier opinión que pueda ayudar en el esclarecimiento de este caso tan interesante  es bienvenida.

Mujer de 51 años.
Casada 2 hijos.
Paciente que consulta por pérdida de peso no intencional y distensión abdominal.
Antecedentes: colecistectomía y anemia crónica, de aproximadamente 6 años de evolución, caracterizada como microcítica hipocrómica, por la que recibió tratamiento en forma intermitente con hierro vo, y transfusiones, sin mejoría (lab’06).
Consulta desde hace 2 años, por pérdida de peso (20 kg aproximadamente), con apetito conservado, y un laboratorio con anemia y hepatograma con síndrome colestático (GGT y FAL aumentadas). Presenta además aumento progresivo del diámetro abdominal (el cual se exacerba luego de práctica de biopsia hepática en marzo 2009).
En el último año agrega epistaxis repetidas, que mejoran luego de la cauterización venosa local. Sudoración nocturna y prurito.
Adjunta estudios realizados en internaciones previas:

Año 2006: Lab: Hto 33,     Hb 10,7           HCM 26         CHCM            32.       TSH y T4 normales.
Fal x 2
VEDA: gastritis crónica activa por H. pylori.

Año 2007: Lab: Hto 34      10,9     Ferritina 58,3. GGT x 10 Resto s/p.
Eco abdominal: normal.
Seriada esófagogastroduodenal: normal.     
Rx de tórax: normal.

Año 2008: Biopsia hepática: (supuestamente realizada por síndrome colestásico). Signos histológicos de hepatopatía aguda inespecíficos.
Coproparasitológico: (-).
VEDA: sin lesiones.
Esofagogastroduodenoscopía sin lesiones.
Fibrocolonoscopía: progresa hasta colon transverso, en 1/3 medio de transverso estenosis de la luz, compatible con compresión extrínseca que impide progresar. Mucosa colónica sin lesión hasta ese punto.
Ecografía ginecológica: normal. PAP: normal.
Ecografía abdominal: hepatomegalia global y homogénea de moderada intensidad.
Bazo accesorio de pequeño tamaño. Resto s/p.
TAC tóraco-abdómino-pélvica (17/03/09): Signos de enfiesema. Imágenes compatibles con engrosamientos pleurales, asociados a imágenes compatibles con tractos fibrosos en vértices pulmonares y ambas bases.
Hígado aumentado de tamaño con realce parcheado en las imágenes en tiempo arterial, evidenciando asimetría en los segmentos 5 y 8 respecto del resto del parénquima. Ligera hiperdensidad periportal a predominio del lóbulo derecho. No se descartan signos de edema periportal.
Bazo de contornos lobulados, de 10,7 cm de diámetro en su eje mayor.
Llama la atención el diámetro de la vena porta (1,7 cm), de la vena esplénica y de las renales.
No se descarta la presencia de vasos de circulación colateral adyacentes al margen póstero medial del bazo.

26/03/2009: Biopsia Hepática. Hallazgos incaracterísticos.
En abril de 2009 es enviada en interconsulta un centro de mayor complejidad. Permanece internada desde el 13/04/09 al 15/05/09.
Se realizan diferentes estudios:
HIV-1 HIV-2: negativos
Lab:     Hto: 27           Hb 8,4 HbCM 22 pg  CHbCM 31% VCM 73fl.
ERS 120 mm  GB 3980 (60% SEG. 2% EO. 20 LI. 12% MO)
Fal x 4. GGT X 8. TGO TGP Bilirrubina normales.

HIV: no reactivo. HBV (-). HCV (-). Parvovirus (-). Huddleson (-). Serología para brucelosis negativa. Serología para Chlamydia negativa. FR negativo. FAN negativos. Anticuerpos anti-mitocondriales (-). Anticuerpos anti-Sm (-)
Anticuerpos anti-SSA (-). Alfa 1 antitripsina 305 mg%.

Abril 2009. TAC tóraco-abdómino-pélvica. Bullas subpleurales apicales bilaterales. Dos imágenes micronodulillares en lóbulo medio sin otras lesiones nodulares o alveolares parenquimatosas. Ausencia de derrame pleural. No adenomegalias.
Hepatomegalia. Colección líquida perihepática derecha subcapsular que podría corresponder a bilioma o hematoma. Incipiente dilatación de la vía biliar intrahepática principal. Páncreas y glándulas suprarrenales normale. Riñones s/p. Ausencia de adenomegalias.

Fibrocolonoscopía hasta ciego sin lesiones endoscópicas. Conclusión colonoscopía normal.

Esófagogastro duodenoscopía normal.

Septiembre 2009.
Colangioresonancia normal.
Ecocardio Doppler normal.
PPD 8 mm.
PAMO: médula ósea normocelular con cambios dismórficos leves.

Octubre 2009. Biopsia Hepática  Mínimos cambios inflamatorios de carácter inespecíficos.
  Anticuerpos antigliadina. anti endomisio, y anti transglutaminasas negativos.

11/10/10 Concurre a la consulta al hospital.
Lab: Hto 22,4%          Hb 6,71           VCM 65,5.     GB 2950.
Tiempo de protrombina 71%.            Plaquetas 415000/mm3.
ERS :140 mm Fal x 10           GGT x 15.      TGO, TGP Bilirrubina normales.
HCV (-).  HBs Ag (-) Anti HBc (-). TSH 1,96.
Disminución de colesterol, triglicéridos, creatinina, calcio.
Anticuerpos antigliadina antitrasnsglutaminasa y antiendomisio negativos.
VEDA: várice esofágica pequeña.
Biopsia de duodeno: patrón vellositario conservado.
Esteatocrito menos de 0,5%.
Biopsia hepática: se realiza revisión del taco: hallazgos inespecíficos.

Internación enero 2011
Ingresa actualmente caquéctica (IMC 17), con palidez cutáneo mucosa generalizada, adenopatías submaxilares no significativas, hepatoesplenomegalia masiva dolorosa, con soplo audible en zona del lóbulo derecho hepático.
Se realiza:
Lab: Hto 17% Hb 4,12.          Fórmula conservada.             ERS mayor a 140 mm
Fal x 10.          GGT X 14.     TGO, TGP  bilirrubina normales.
Electroforesis de Hemoglobina: normal.
Parámetros ferrocinéticos: ferremia 21 ug/dl,  TIBC 128 mg%. Saturación de transferrina 16,4%. Transferrina 136,4. Ferritina 69,3 ng/ml.
Coombs directa e indirecta (+). Ac anti E (+). LDH y bilirrubina normales.
Proteinograma electroforético: moderada disminución de la albúmina, leve aumento de alfa 1, alfa 2, y beta globulinas.
Ecografía abdominal: hepatomegalia a expensas de lóbulo izquierdo. Leve diferencia de ecogenicidad entre ambos lóbulos (mayor lóbulo derecho anterior).
Esplenomegalia homogénea de 17,9 cm.
Aumento del calibre de la porta a nivel del bulbo esplenoportal.
TAC  de abdomen con contraste: hepatomegalia (22 cm) a expensas de lóbulo izquierdo, el cual se extiende hasta pelvis.
El parénquima presenta contornos regulares y estructura homogénea sin lesiones focales. Después de la administración de contraste se observa en fase arterial una anomalía transitoria de hiperperfusión con distribución lobar derecha. A su vez existe realce intenso y precoz de la rama portal derecha.
Dichos hallazgos podrían estar en relación a shunt arterioportal a correlacionar con  antecedentes y estudios previos.
La vena porta se encuentra aumentada de diámetro (22 mm aprox) junto con un bulbo esplenoportal y vena esplénica.
Vesícula: colecistectomía. Vía biliar de calibre conservado.
Páncreas de aspecto homogéneo, de tamaño conservado, con pequeña imagen de aspecto quístico a nivel de la cola.
Bazo: esplenomegalia homogénea, presenta un índice esplénico de 1680.
Riñones s/p.
Ateromas aorto-ilíacos calcificados.
Vejiga: escasa repleción. Escasa cantidad de líquido libre en FSD.
Eco Doppler hepático: Hígado: hepatomegalia mayor de 20 cm.  Contornos lisos, redondeados, con prominencia del lóbulo izquierdo. No se evidenciaron imágenes nodulares definidas.
Venas surahepáticas permeables.
VSHD: con flujo hepatópeto intermitente.
VSHM y VSHI: con flujo hepatófugo, con aumento de velocidades sistólicas, y áreas de mosaico a predominio de la izquierda. No se evidenciaron estenosis ni cambios de calibre.
Vena porta dilatada (20 mm) permeable, velocidades aumentadas, flujo hepatópeto, tortuosa, con aumento de calibre que persiste hacia rama izquierda. No se evidenciaron ecogenicidades intralulminales. Se observó en lóbulo derecho, entre rama portal anterior derecha, y rama de arteria hepática, área de aliasing (VPS 93,9 cm/seg) hallazgo sugestivo de fístula A-V.
Arteria hepática: permeable, con aumento de velocidad (VPS 154,2 cm/seg). IR 0,75.
Bulbo espleno portal permeable, con aumento de calibre.
Bazo: esplenomegalia (+++) homogéneo.
No se observaron colaterales porto sistémicas, Morrison libre.

Arteriografía Hepática:
Fístula arterio venosa de alto flujo.

28/03/2011. Embolización selectiva de arteria hepática derecha.
Procedimiento: antisepsia de región inguinal derecha. Colocación de campos estériles según técnica. Anestesia local. Punción de AFD y colocación de vaina hemostática 5F. Heparinización. Pasaje de catéter Cobra hasta ostium de tronco celíaco. Angiografía por sustracción digital de arteria esplénica donde se descartan alteraciones vasculares en dicho territorio, y angiografía hepática donde se visualiza fístula arterio portal de alto flujo. Se intenta canalizar selectivamente la arteria hepática derecha y sus ramas con diferentes catéteres y materiales siendo imposible por el ángulo presentado por el tronco celíaco en su nacimiento, por lo que se decide su abordaje humeral.
Antisepsia de región humeral derecha, colocación de campos estériles. Anestesia local. Disección de arteria humeral y colocación de vaina hemostática 6F. Pasaje de catéter guía JR 6F  hasta tronco celíaco y cateterización selectiva de arteria hepática derecha y sus ramas, identificándose dos de ellas como las aferencias de la fístula a tratar. Seguidamente se procede a la colocación de oclusor tipo Amplatzer plug 4 de 6 mm de diámetro en rama arteria hepática derecha previo a la bifurcación de las aferencias mencionadas. Angiografía de control final donde se visualiza una marcada disminución del flujo fistuloso conexpectativas de oclusión una vez finalizado el efecto de la heparina.
Se retira catéter y se procede a sutura de disección humeral por campos.
Conclusión: Embolización selectiva de fístula hepato portal con sistema oclusor tipo Amplatzer plug 4 exitosa. 

Estudio hematológico:
Gr: 2190000. Hb 3,8. Hto 16%. Reticulocitos 8,9%. VCM 76 fl. HbCM 17 pg. CHbCM 23.
Morfología: anisocitosis, hipocromía anulocitos.
ERS más de 120 mm.
GB 1600  (SE 46%, EO 4%, LI 365, MO 8%, CP 6%.
Plaquetas 212000
Proteínas en suero: Alfa 1 y alfa 2 levemente aumentadas.
Cuantificación de inmunoglobulinas:
IgG 1370 mg%.
IgA 212 mg%.
IgM 149 mg%.
Ferritina plasmática 768 ng/ml (80 a 230ng/ml).
Ácido fólico 11,6 ng/ml (mayor de 3 ng/ml).
B12 1078 pg/ml (180 a 914 pg/ml).

Medulograma:
Celularidad ligeramente disminuida.
Serie megacariocítica presente, displásica.
Serie eritroblástica 58%.
Serie granulocítica 30%.
Células plasmáticas 2%.
Linfocitos 6%.
Otros: macrófagos: 2%. Células reticulares 2%. Eritrofagocitosis. Asincronismo de maduración serie roja. Eritropolidiscariosis


COMENTARIOS

Es un caso realmente complejo, pero sumamente interesante, y, sin pretender establecer un diagnóstico unificador (lo cual parece ser bastante difícil) voy a intentar analizar algunos puntos de la historia y al final trataré de arriesgar algún o algunos probables diagnósticos diferenciales.
Antes que nada, me gustaría tener algunos datos que creo, faltan en la historia, como algunos antecedentes epidemiológicos: alcoholismo, ingesta de drogas en general, medicación hormonal, productos medicinales de venta libre etc. Antecedentes de viajes, historia familiar de trombosis, ingestión de vitamina A, o exposición a otros tóxicos como arsénico o cloruro de vinilo.
Antecedentes ginecológicos, sobre todo los referidos a su ritmo menstrual, si actualmente sigue menstruando, y en tal caso, la cuantía y duración de los períodos.
No consta si se realizaron estudios de sangre oculta en materia fecal aunque descuento que lo han realizado en varias oportunidades (me gustaría saber los resultados). Registros febriles en el curso de la enfermedad, y parámetros hemodinámicos como TA, frecuencia cardíaca, comportamiento de la TA con el ortostatismo etc.

Los datos salientes en este caso son:
  • Síndrome consuntivo (adelgazamiento de 20 kg en 2 años)
  • Hepatopatía subaguda/crónica.
  • Hipertensión portal.
  • Anemia microcítica hipocrómica.
EL SÍNDROME CONSUNTIVO de esta paciente, que perdió 20 kg de peso en 2 años!!! puede clasificarse como: PÉRDIDA INVOLUNTARIA DE PESO CON APETITO CONSERVADO. La mayoría de las entidades que cursan con esta situación, pueden ser fácilmente descartadas con los datos de la historia. Me refiero a diabetes mellitus, hipertiroidismo, aumento exagerado de la actividad física, y síndrome de malabsorción. Respecto a este último punto, el de la malabsorción, consta un esteatocrito de 0,5% como único dato en la historia. Hay que conocer si esta determinación se llevó a cabo con una dieta previa rica en grasas, ya que es sabido que muchos pacientes con síndrome de malabsorción (celíacos, pancreatitis crónica, enfermedad de Whipple etc), evitan comer grasas por la diarrea o síntomas dispépticos que estas les provocan. 
Existen otras causas que pueden cursar con pérdida de peso y apetito conservado como la enfermedad de Addison, el feocromocitoma, el hiperparatiroidismo etc, ninguna de las cuales parece tener demasiado sustento, basándonos por lo menos, en datos de la historia.

HEPATOPATÍA SUBAGUDA/CRÓNICA.
Si bien es cierto que la biopsia llevada a cabo en 2008 habla de “hepatopatía aguda inespecífica”, esta paciente siguió con alteraciones del hepatograma y de las imágenes desde entonces, por lo que me tomo la licencia de interpretar el cuadro como “subagudo/crónico” por lo menos desde el punto de vista clínico.
Lo primero que me viene a la mente en una paciente que comienza a los 45 años con hepatopatía de curso crónico, asociada a prurito y FAL y GGT elevadas con respeto por el resto del hepatograma es la cirrosis biliar primaria (CBP). Si bien es cierto que existe un 5% de CBP con anticuerpos anti mitocondriales negativos, es este un dato con un alto valor predictivo negativo de la entidad, sobre todo si fue repetido. El colesterol bajo, descripto en otra parte de la historia también es un argumento en contra de CBP.
Fueron descartadas en la historia con un alto nivel de certeza las hepatitis por virus hepatotropos (B y C), la hepatitis autoinmune por la ausencia de FAN así como de hipergamaglobulinemia, el déficit de alfa 1 antitripsina (que ameritaría  alguna consideración dado el “enfisema pulmonar” descripto en la TAC de tórax de 2009).
La paciente fue sometida a dos biopsias hepáticas (2008 y 2009), así como a revisión del último taco en otra institución, y el resultado de las mismas contribuye poco a esclarecer el diagnóstico, ya que se trata en ambos casos de hallazgos inespecíficos. La biopsia de 2009 habla de “mínimos cambios inflamatorios de carácter inespecíficos”. Lamentablemente las biopsias  no son más descriptivas, no haciendo referencia a si los infiltrados inflamatorios son de carácter agudo o crónico, si son linfocitos, neutrófilos etc. Tampoco habla de la localización de estos infiltrados inflamatorios, si están limitados al espacio porta, en cuyo caso podrían ser sugestivos de la primera etapa de la CBP por ejemplo. 
Evidentemente esta paciente tiene una enfermedad que compromete su hígado. La misma se caracteriza por hepatomegalia y aumento de la FAL y GGT.
El aumento de ambas enzimas se puede ver en síndromes colestáticos (intra o extra hepáticos) o en síndromes no colestáticos.
La colestasis extrahepática, a pesar de que un informe de TAC habla de “incipiente dilatación de la vía biliar intrahepática principal” (abril 2009), la colangio resonancia normal (setiembre 2009), la descarta.
La colestasis intrahepática no puede descartarse en el contexto de aumento de GGT y FAL, aunque digamos que este perfil enzimático, sobre todo por la llamativa y reiterada normalidad de las transaminasas y de la bilirrubina directa, puede corresponder a otra causa diferente de la colestasis. Me refiero al síndrome de masa ocupante intrahepática, y a las enfermedades infiltrativas hepáticas como las granulomatosis (sarcoidosis, tuberculosis, micosis sistémicas etc), enfermedades mieloproliferativas, enfermedad de Gaucher, etc.
El síndrome de masa ocupante parece estar descartado por las imágenes. Sin embargo, no hay que olvidar que, sobre todo en 2011 la hepatomegalia crece a expensas del lóbulo izquierdo hepático y se describe en la fase arterial de la TAC con contraste, una diferencia de densidades entre ambos lóbulos. No consta en la historia algún dosaje de alfa fetoproteína.
Las enfermedades infiltrativas hepáticas, hepatitis granulomatosas (tuberculosis sarcoidosis, micobacterias atípicas, rara esta última en una paciente HIV negativa), linfomas, las metástasis hepáticas, etc. En todas ellas, una nueva biopsia hepática es fundamental.

 HIPERTENSIÓN PORTAL.
En enero de 2011 la paciente se interna con un cuadro que podría interpretarse como una progresión acelerada de su enfermedad, o bien, una complicación de la misma.
Si bien es cierto que en una ecografía abdominal de marzo de 2009 se habla de “aumento del calibre de la vena porta (1,7 cm) y de la esplénica”, y  en ese mismo estudio: “no se descarta la presencia de vasos de circulación colateral adyacentes al margen póstero medial del bazo”, es en marzo de 2011 donde aparece un síndrome hipertensivo portal declarado.
Cuál es el mecanismo de la hipertensión portal en este caso? Se me ocurren tres posibilidades:
1)  Progresión de la hepatopatía de base, que evolucionó a  hipertensión portal , tal como lo hacen las hepatopatías crónicas en fase cirrótica, o fibrótica, o como lo hacen las enfermedades infiltrativas del hígado (infecciosas, neoplásicas etc).
2) Hipertensión portal post sinusuoidal por trastornos en el retorno venoso en el sistema de venas suprahepáticas. Si bien no podemos hablar de síndrome de Budd-Chiari dado que en el eco Doppler se visualizan las venas suprahepáticas permeables, más abajo, el mismo estudio habla de que presenta en la vena suprahepática derecha un flujo hepatópeto intermitente, y en la media e izquierda, un flujo hepatófugo. Esto me hace sospechar que exista algún grado de obstrucción en el drenaje de estas venas, que no compromete el tronco de la suprahepática, sino que está en localización más distal, en la emergencia del parénquima hepático, y antes de confluir en la vena suprahepática principal. Esto está descripto como enfermedad venooclusiva hepática. Esta paciente no presenta ninguna de las causas que pueden generar esta entidad.
3)  Por último, el paciente presenta una fístula A-V porto sistémica intra-hepática, de probable etiología iatrogénica (post-biopsia hepática), que se traduce clínicamente por un soplo en cuadrante superior derecho, y que está documentado tanto en el eco-Doppler como en la arteriografía hepáticos. Se me ocurre que esta fístula de alto gasto tal cual informa la cuantificación por angiografía, puede hacer que se transmitan presiones sistémicas (arteria hepática) a un sistema de baja presión como el sistema porta, y producir un síndrome de hipertensión portal presinusoidal por hiperflujo. Una especie de síndrome de Banti, pero en el que la esplenomegalia en vez de ser causa, es consecuencia de un fenómeno de hiperflujo generado en el hígado.  Eso explicaría el crecimiento acelerado y doloroso de la hepatomegalia, y de la esplenomegalia.

ANEMIA MICROCÍTICA HIPOCRÓMICA.
Esta paciente tuvo siempre una anemia microcítica hipocrómica. La causa más común de este trastorno es el déficit de hierro, que generalmente obedece a pérdidas, falta de aporte, o malabsorción. Cuando la anemia microcítica hipocrómica no obedece a deficiencias de hierro, hay que pensar en hemoglobinopatías (en nuestro medio talasemia menor, la cual se descartó en este caso por la electroforesis de hemoglobina), o las antiguamente llamadas anemias sideroacrésticas.
Si bien es cierto que nunca se documentó una deficiencia de hierro expresada como disminución de saturación de transferrina o descenso franco de la ferritina plasmática, digamos que los valores de los parámetros ferrocinéticos estuvieron siempre en niveles cercanos a los niveles más bajos aceptados como normales. Sólo hay un dato discordante en el valor de laboratorio de ferritina plasmática respecto al valor informado  por hematología que está francamente alto (69,3 ng/ml vs 768 ng/ml?).
De todas maneras, aunque la ferritina baja es altamente específica de deficiencia de hierro, una ferritina elevada no es sinónimo de que los depósitos férricos sean normales, ya que ferritina es un reactante de fase aguda y puede aumentar en cualquier proceso inflamatorio.
Ahora bien, por qué tiene esta paciente déficit de hierro?
Excepto por epistaxis frecuentes al principio de su enfermedad, y que respondieron bien a las cauterizaciones locales, no constan en la historia, pérdidas documentadas. No hay detalle sobre la investigación de sangre oculta en materia fecal, ni pérdidas ginecológicas.
Hubiera sido interesante si en el meduolograma se hubieran informado el estado de los depósitos de hierro con técnica de Perls (ferrocianuro de potasio), que es una de las formas más sensibles de documentar la carencia o no de hierro.
El tubo digestivo es el único sistema a través del cual un paciente puede anemizarse por pérdidas de sangre, sin ser advertidas por el paciente ni por el médico. En el resto de los sistemas, las pérdidas para llegar a anemizar al paciente, deben ser macroscópicas, y por lo tanto, advertidas. El tubo digestivo fue estudiado en reiteradas oportunidades en esta paciente, con estudios endoscópicos y radiológicos altos y bajos, no detectándose ninguna causa de sangrado. Si la investigación de sangre oculta fuera positiva, se podría estudiar causas de sangrado en intestino delgado con video cápsula.
Asumiendo que la paciente no tenga sangrado que justifique la anemia, entonces debemos pensar que el origen es la malabsorción, o la falta de aportes en la dieta. Un interrogatorio dirigido a establecer la suficiencia de los aportes sería de gran ayuda en este caso. Respecto de la malabsorción, la paciente tiene un esteatocrito normal, como ya analizamos antes, y además la clínica no impresiona como malabsortiva. Por otro lado se descartó una de las causas más frecuentes de malabsorción como es la enfermedad celíaca, con serología y anatomía patológica.
Existe un dato que me es difícil de interpretar y es la discordancia entre el hallazgo de la médula ósea donde se informa celularidad ligeramente disminuida, con serie roja de 58%, y el valor absoluto de reticulocitos de 197.000/mm3, lo cual corresponde a un estado hiperproliferativo.
No sé cuál puede ser el significado de la eritrofagocitosis descripta en la médula ósea.
Por último, quisiera hacer referencia a una entidad que podría explicar la anemia microcítica hipocrómica, la celularidad disminuida en la médula ósea, y una probable trombosis suprahepática, y que es la hemoglobinuria paroxística nocturna. En este trastorno, existe un estado de hipercoagulabilidad, asociado a anemia hipoferrémica por hemosiderinuria, y algún componente hemolítico no objetivado en esta paciente.
Existe una indudable participación del bazo en la patogenia de la anemia (hiperesplenismo), sobre todo en la última internación, donde la severa anemia se acompaña de leucopenia (GB 1600) en el contexto de una esplenomegalia importante.
La Coombs positiva habla de que existe un componente autoinmune (en este caso un anti E+), que puede estar contribuyendo al hiperesplenismo por atrapamiento esplénico de GR cubiertos de inmunoglobulinas, las cuales no tienen suficiente relevancia como para producir un fenómeno hemolítico intravascular más importante (LDH y bilirrubina normales). Por qué tiene una Coombs positiva no lo sé.
En conclusión, no sé cuál es el diagnóstico, pero creo que esta paciente, en la última internación presenta fundamentalmente síntomas debido a complicaciones secundarias a la biopsia hepática que le ocasionó una fistula A-V porto sistémica hepática con hipertensión portal secundaria.
Creo que un estudio que indudablemente hay que repetir es la biopsia hepática una vez que la paciente se estabilice clínicamente, y mejore su nivel de glóbulos rojos, así como su hipertensión portal con la anulación de la fístula A-V. La biopsia podría llevarse a cabo por vía suprahepática, para aprovechar en el procedimiento a contrastar el sistema venoso suprahepático si esto es técnicamente posible. La biopsia hepática puede darnos mucha información en cuanto a la enfermedad de base de la paciente. La búsqueda de granulomas, síndromes mieloproliferativos, u otras enfermedades infiltrativas etc.
Descartaría desde el punto de vista hematológico hemoglobinuria paroxística nocturna.

lunes, 18 de abril de 2011

LOS ESTADIOS E HISTORIA NATURAL DE LA INFECCIÓN POR VIH

Los primeros tres ateneos en nuestro hospital correspondientes al año en curso, han sido pacientes con VIH/SIDA. Por tal motivo, en el transcurso de las próximas semanas, vamos a ir actualizando aspectos puntuales del problema. En este caso, revisaremos los estadios y la historia general de la enfermedad.
La pandemia ocasionada por el virus VIH ha diseminado la infección por todo el globo, afectando ya a 59 millones de personas, de las cuales 20 millones ya han muerto. (1)

Perspectiva Histórica.
Desde la descripción original en 1981 de un grupo de casos de neumonía por Pneumocystis carinii y sarcoma de Kaposi en hombres homosexuales previamente sanos, han existido sustanciales avances en la comprensión del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA). La identificación del retrovirus citopático en 1983 y el desarrollo de un test serológico para VIH en 1985 han servido de base para el desarrollo de metodologías diagnósticas.
Además, los resultados del tratamiento fueron dramáticamente alterados con la introducción de drogas antirretrovirales en 1987, y revolucionados por la combinación de tratamientos, conocidos como highly active antiretroviral therapy (HAART) o (terapia antirretroviral gran actividad) (TARGA) en 1996. En los tres años siguientes a la introducción del HAART , la mortalidad, el SIDA, y las hospitalizaciones, disminuyeron 60 a 80%. El estudio EuroSIDA, que comparó los períodos temprano de HAART con la era pre-HAART, y HAART tardío (1998-2002), encontró una sustancial disminución de mortalidad y progresión a SIDA en los períodos HAART (3). A pesar de la ausencia de cura, la historia natural de la enfermedad fue cambiada radicalmente. (4)
A pesar de esos avances, es todavía útil revisar la historia natural de la infección por HIV sin terapia antirretroviral, y la clasificación de la enfermedad. Aunque modificados respecto de los originales, los nuevos sistemas de clasificación de los Centers for Disease Control and Prevention (CDC), siguen siendo la piedra angular para el diagnóstico de infección por VIH y SIDA.

ESTADIOS DE LA INFECCIÓN VIH-1.
La infección por VIH-1 se divide en los siguientes estadios:
Transmisión viral.
Infección primaria por VIH (también llamada infección aguda VIH o síndrome de seroconversión agudo).
Seroconversión.
Período clínico latente con o sin adenopatías generalizadas persistentes (AGP).
Infección por VIH sintomática temprana (antiguamente referida como “complejo relacionado con el SIDA”) o "AIDS-related complex", y más recientemente referido como Clase B de acuerdo a la clasificación de SIDA de 1993 del CDC.
SIDA (enfermedad marcadora de SIDA de acuerdo a los criterios del CDC 1987 y revisados en 1993 que incluyen también un recuento de CD4 de menos de 200/mm3, independientemente de la presencia o ausencia de síntomas).
Infección por VIH avanzada, caracterizada por un recuento de CD4 menor de 50/mm3.

TRANSMISIÓN VIRAL.
La infección por VIH es usualmente adquirida por contacto sexual, exposición a sangre contaminada, o transmisión perinatal. El modo de adquirir la infección por VIH es indeterminado en 4% de los casos originales reportados por el CDC. Sin embargo, una cuidadosa revisión de 32497 casos, reveló que sólo 0,2% no tenían factores de riesgo definidos.
Modo de Adquisición.
La distribución de los modos de transmisión de la infección por VIH, varía en los diferentes países. En áreas de subdesarrollo, el sexo vaginal es el responsable del 70 a 80 por ciento de los casos de SIDA, y la transmisión perinatal o la drogadicción intravenosa en el 5 a 10 por ciento de los casos cada una (5). En contraste, durante los primeros 25 años de la epidemia en los Estados Unidos, el contacto homosexual masculino era la forma de transmisión responsable de la mitad de los casos (6).
La contribución relativa de las diferentes vías de contagio fue variando con el tiempo (7,8,9), y el número de casos relativos entre homosexuales masculinos, adultos heterosexuales y adolescentes aumentó en lo EE UU, mientras que disminuyó el número de casos por drogadicción intravenosa (7). La transmisión heterosexual es el modo de transmisión más común entre mujeres.
Muchos pacientes que adquieren la infección por VIH no conocen su estado de seropositividad (10,11,12).

Factores de Riesgo para la Transmisión.
Los factores de riesgo para la transmisión de VIH incluyen: la alta carga viral, la falta de circuncisión, el riesgo sexual, la presencia de enfermedades de transmisión sexual ulceradas, el uso de nitratos inhalados, y los factores genéticos o del huésped (13-15).

Carga viral.
La influencia de la carga viral en relación a otros factores de riesgo para la transmisión heterosexual de la transmisión del VIH fue estudiada en 415 parejas en Uganda con estado de status serológico VIH discordante (es decir, un componente de la pareja era positivo y el otro negativo) (13). En un período de 30 meses de seguimiento, 90 pacientes sufrieron seroconversión (21,7%). Se notaron los siguientes hallazgos:
La eficiencia de la transmisión fue aproximadamente la misma para mujeres que le transmitieron a hombres que para hombres que le transmitieron a mujeres.
El promedio de la carga viral fue significativamente mayor en aquellos que transmitieron el VIH a su pareja (90254 comparados con 38029 copias/ml). Más aún, no hubo casos de transmisión entre 51 sujetos con niveles de RNA-VIH de menos de 1500 copias/ml.
Se definió entonces que la transmisión aumentaba en relación a la carga viral. En un análisis multivariado, cada logaritmo de incremento de carga viral se asoció a una tasa de 2.45 de seroconversión.
La importancia de la carga viral es también subvalorada por modelos matemáticos que sugieren que una gran proporción de infecciones por VIH pueden ser transmitidas por individuos con infección primaria (16) Esto probablemente se relacione a los altos niveles de viremia que son vistos en el contexto de la infección aguda.

Enfermedades de transmisión sexual.
La presencia de enfermedades transmitidas sexualmente también aumenta el riesgo de la adquisición del VIH como lo demostró un estudio de 174 parejas monogámicas Ugandesas con status serológico discordante (16,17). La probabilidad de transmisión fue aproximadamente cuatro veces más alta en pacientes con úlceras genitales, comparados con aquellos que no las presentaban.

Riesgo sexual.
En un estudio que enroló 3257 varones homosexuales en seis ciudades de los EE UU desde 1995 a 1997, los factores de riesgo para serconversión VIH incluyeron un antecedente de múltiples parejas sexuales, sexo anal receptivo no protegido con una pareja de status serológico VIH desconocido, y el uso de nitratos inhalados (18).
Hay pocos estudios que documenten la transmisión oral de la infección por VIH; esto probablemente refleje los bajos títulos de virus infeccioso en saliva (19).

Ausencia de circuncisión.
La falta de circuncisión se asocia con riesgo de transmisión de VIH en parejas heterosexuales como en parejas homosexuales masculinas (20).

Factores genéticos.
Similitudes de los alelos clase I de HLA entre parejas VIH discordantes, puede afectar el riesgo de transmisión, seleccionando cepas virales que más probablemente escapen a la contención por el sistema inmune de la pareja seronegativa. En un estudio de 125 parejas inicialmente discordantes, el compartir alelos HLA-B se asoció con transmisión acelerada intra-pareja de VIH después de ajustar para otras variables (15).

INFECCIÓN PRIMARIA POR VIH.
La infección primaria sintomática por VIH ocurre en muchos pacientes y ha sido reportada en todos los grupos de mayor riesgo. La patogenia, epidemiología y manifestaciones clínicas de la infección aguda por VIH será motivo de otro artículo que publicaremos próximamente.

Síntomas y progresión de la enfermedad.
La presencia de síntomas y enfermedad prolongada (>14 días) parece relacionarse con una más rápida progresión a SIDA (21,22). En un estudio por ejemplo, el riesgo de progresión a SIDA dentro de los tres años de la seroconversión fue sustancialmente mayor en aquellos con síntomas agudos que duraron más de 14 días que en aquellos que sólo tuvieron síntomas leves (78 vs 10%) (21).

Nivel de viremia durante la seroconversión.
Siguiendo a la seroconversión de VIH, hay una marcada variabilidad en la progresión de la enfermedad, en ausencia de terapia antirretroviral (23,24) En un estudio realizado en 1995, 62 pacientes homosexuales masculinos con seroconversión VIH documentada, un nivel plasmático de RNA HIV mayor de 1 x 10(5) Eq/mL fue el más poderoso predictor de evolución a SIDA (OR 10,8) (23). La persistencia de RNA HIV detectable en plasma después de la infección primaria estuvo asociada con el desarrollo de SIDA y declinación progresiva del recuento de CD4. En un estudio prospectivo de 218 trabajadoras sexuales en Kenya, con una duración del seguimiento de 4,6 años, mayores set point de viremia, menores niveles de CD4 tempranamente, e infección primaria sintomática, predijeron la más rápida progresión a la muerte (24).
Después de aproximadamente seis meses de infección, la viremia plasmática alcanza su nivel constante (steady state) que es variable en cada paciente; las células citotóxicas T CD8 juegan un rol crítico en lograr ese equilibrio, y en prevenir ulterior declinación en el compartimiento celular CD4 (25,26). En un estudio prospectivo de 33 pacientes con infección primaria por VIH, aquellos con mayores frecuencias de CTL Env- específicas de memoria, tuvieron niveles plasmáticos medios de RNA HIV-1 sólo alrededor de un tercio que los pacientes con menores frecuencias y tuvieron la menor probabilidad de progresión a un recuento de CD4 de menos de 300/mm3 a los 18 meses (20 versus 56%) (26).

SEROCONVERSIÓN.
La mayoría de los pacientes seroconvierten a VIH positivos dentro de 4 a 10 semanas después de la exposición, usando los nuevos tests diagnósticos y el 95% seroconvierten antes de los seis meses. (27-29) El tiempo medio desde la exposición hasta la serología positiva fue de 63 días en un estudio (30).
Una pequeña proporción de seroconversores demuestran respuestas inmunes significativas, y control virológico temprano de la infección. En un análisis de 2176 pacientes con seroconversión VIH documentada, 145 pacientes (7%) controló espontáneamente la viremia (31). Las mujeres, y aquellos sin síntomas durante la seroconversión, según este estudio tuvieron más probabilidades de lograr niveles no detectables de RNA-VIH. Tal control virológico puede tener un profundo efecto en la historia natural de la infección por VIH.

PERÍODO CLÍNICO LATENTE.
El período de enfermedad temprana VIH se extiende desde la seroconversión hasta los seis meses siguiendo a la transmisión del VIH. Durante el período de infección asintomática, los pacientes generalmente no tienen hallazgos en el examen físico excepto por la posibilidad de adenopatías. “Adenopatías generalizadas persistentes” (AGP) es definida por agrandamiento de ganglios que afectan al menos dos sitios no contiguos que no sean los inguinales. Los estudios de los ganglios linfáticos en este estadio revela altas concentraciones de VIH extracelular, en las células dendríticas dentro de los centros germinales y VIH predominantemente intracelular predominante en las formas latentes (32).
Los tejidos linfoides sirven como reservorio mayor para VIH. Las células foliculares dendríticas en el tejido linfoide, filtran y atrapan los virus libres y las células T CD4 infectadas. La cantidad de virus en las células mononucleares de la sangre periférica es relativamente baja en este momento. La arquitectura del ganglio está distorsionada y más VIH es liberado periféricamente en la circulación sanguínea a medida que la enfermedad progresa.

Dinámica viral.
Estudios virológicos en pacientes con infección VIH asintomática muestran altas tasas de replicación de VIH , y una destrucción de 10 (9) células CD4 por día (33,34). La muerte celular y el reemplazo por otras, están equilibradas durante esta fase de enfermedad; así, se logra un relativo nivel constante (steady state) de recuentos celulares CD4 y carga viral, a pesar de un remarcablemente alto recambio (turnover) de VIH y CD4. Como ejemplo, los niveles de RNA HIV son generalmente estables en el tiempo con cambios que raramente exceden de 1 log (35).
La vida media del virus VIH en suero es aproximadamente 1,2 días, alrededor de 24 horas intracelularmente, y alrededor de 6 horas como virus extracelular. Alrededor de 30 por ciento del total de los virus existentes en el organismo se recambian diariamente. Más aún, 6 a 7 por ciento del total de las células CD4 se recambian cada día, con un recambio total de los CD4 del organismo cada 15 días. La implicancia de estas observaciones es que “el SIDA es primariamente una consecuencia de un continuamente alto nivel de replicación de VIH-1, que conduce a una destrucción inmune de linfocitos CD4” (34).
Este “set point” (equilibrio) entre la carga viral y el recuento de CD4 se correlaciona con el pronóstico (36,37. La carga viral es el predictor más importante de progresión de la enfermedad en estadios tempranos de la infección por VIH, mientras que el recuento de CD4 es un importante pronosticador en estadios tardíos (38).

Dinámica de las Células T CD4.
Estudios clínicos muestran considerable variación entre pacientes en cuanto a recuentos de CD4 y la masa viral total durante este período (39). La carga viral se estabiliza a los seis meses y a menudo permanece en el mismo nivel o aumenta lentamente (0,15 por ciento por semana en una serie) por pocos años en ausencia de terapia antirretroviral (36).
Estudios basados en la historia natural de la infección por VIH en hombres homosexuales muestran que el promedio de recuento de CD4 antes de la seroconversión es de aproximadamente 1000/mm3. Disminuye a un promedio de 780/mm3 a los seis meses post-conversión y a 670/mm3 al año (40). Sin embargo, algunos pacientes tienen recuentos de CD4 sustancialmente menores al año (39,41). Un estudio de 40 recientes seroconvertidos, seguidos prospectivamente sin tratamiento, mostró que 11 (28 por ciento), tenían un recuento de CD4 de <350 células/mm3 en la semana 36 y 20 (50 por ciento) alcanzaban este umbral a las 72 semanas (42).
Una rápida declinación de las células CD4 en estadios tempranos de la infección por VIH, puede reflejar la destrucción de células, o un desvío de las células CD4 desde la sangre periférica a los tejidos linfáticos. Después de un año desde la infección, la tasa de declinación de CD4 es de 50/mm3 por año con un rango de 30 a 90/mm3 por año (36,40,43-46). Como era de esperar, la tasa de declinación de CD4, se correlaciona con la cantidad total de virus en el organismo.
Un subgrupo de pacientes tiene altos niveles sostenidos de CD4. El término “no progresores a largo plazo” ("chronic nonprogressor"), es usado a veces para referirse a estos pacientes.

INFECCIÓN POR VIH SINTOMÁTICA TEMPRANA.

El estadio de infección por VIH sintomática temprana, es también llamado “Case B” de acuerdo al sistema de clasificación del CDC de 1993, y antiguamente era llamado “complejo relacionado con el SIDA”. Ejemplos de esta condición de Clase B son las siguientes:

Condiciones B en infección por VIH temprana sintomática.
Candidiasis oral.
Candidiasis vaginal persistente, frecuente, o difícil de manejar.
Leucoplasia oral vellosa.
Herpes Zoster que se presenta como dos episodios o más de un dermatoma.
Neuropatía periférica.
Angiomatosis bacilar.
Displasia cervical.
Carcinoma cervical in situ.
Síntomas constitucionales tales como fiebre (38,5ºC) o diarrea por más de un mes.
Púrpura trombocitopénica idiopática.
Enfermedad inflamatoria pélvica, especialmente si se complica por absceso tubo-ovárico.
Listeriosis.
Aunque estas enfermedades ocurren en asociación con muchos otros trastornos, ellas son más frecuentes y más severas cuando están asociadas a infección por VIH. Las condiciones B no son marcadoras de SIDA.

SIDA.
La definición de SIDA ha sido modificada desde el comienzo de la epidemia.
En 1987 la definición de SIDA incluía condiciones indicadoras de inmmunosupresión severa, especialmente defectos en la inmunidad celular (48). La clasificación subsecuente, revisada por el CDC tiene tres rangos de recuentos celulares CD4 y usa una matriz de nueve categorías mutuamente exclusivas: (Tabla I)

Categoría 1: Más de 500 / microlitro (>28%) Categorías clínicas: A1, B1 y C1
Categoría 2: Entre 499 y 200 / microlitro (28-14%) Categorías clínicas: A2, B2 y C2
Categoría 3: Menos de 199 / microlitro (< 14%) Categorías clínicas: A3, B3 y C3

La categoría clínica A se aplica a la infección primaria y a los pacientes asintomáticos con o sin linfoadenopatía generalizada persistente.
La categoría clínica B se aplica a los pacientes que han presentado síntomas relacionados con la infección por el VIH pero que no se encuadren dentro de la categoría clínica C.
La categoría clínica C se aplica a los pacientes que han presentado alguno de los cuadros incluidos en la definición de SIDA de 1987 más otros tres nuevos diagnósticas de SIDA).
Los pacientes incluidos en las categorías C1, C2, C3, A3 y B3 se consideran afectos de SIDA. Las dos últimas categorías, basadas en el recuento de CD4, no se aceptan por la OMS para Europa.
La definición de SIDA de 1993 incluyó todas las enfermedades marcadoras de SIDA en la versión 1987, con tres agregados: neumonía bacteriana recurrente; cáncer cervical invasivo; y tuberculosis pulmonar. El cambio más importante de esta clasificación fue la inclusión de todos los pacientes con menos de 200 CD4/mm3, independientemente de la presencia o ausencia de síntomas.

Condiciones marcadoras en la definición de caso de SIDA.
Candidiasis de esófago, tráquea, bronquios, o pulmones.
Cáncer cervical invasivo. (*) (**)
Coccidioidomicosis extrapulmonar(*)
Criptococosis extrapulmonar.
Criptosporidiosis con diarrea por más de 1 mes.
Citomegalovirus de cualquier órgano que no sea hígado, bazo, o ganglios linfáticos.
Herpes simplex con úlcera mucocutánea de más de 1 mes o bronquitis, neumonitis, esofagitis.
Histoplasmosis extrapulmonar(*)
Demencia asociada a VIH: alteraciones cognitivas y/o disfunción motora que interfiere con las actividades de la vida diaria o con el trabajo.
Consunción asociada a HIV(*): pérdida involuntaria de >10 por ciento del peso, más diarrea crónica (2 o más deposiciones por día por igual o más de 30 días) o debilidad crónica y fiebre documentada por igual o más de 30 días.
Isosporidiasis con diarrea de > 1 mes(*).
Sarcoma de Kaposi en paciente menor de 60 años (o mayor de 60 años (*)).
Linfoma de cerebro en paciente menor de 60 años (o mayor de 60 años (*)).
Linfoma no-Hodgkin de células B de fenotipo inmunológico desconocido e histología que muestra células pequeñas, linfoma de células no clivadas o sarcoma inmunoblástico.
Mycobacterium avium, o M. kansaii, diseminados.
Mycobacterium tuberculosis diseminado (*)
Mycobacterium tuberculosis pulmonar (*) (**).
Nocardiosis (*).
Neumonía por Pneumocystis carinii (P jiroveci).
Neumonía bacteriana recurrente (*) (**).
Leucoencefalopatía multifocal progresiva.
Septicemia por salmonella (no-tifoidea) recurrente (*)
Estrongiloidiasis extraintestinal.
Toxoplasmosis de órganos internos.

(*) Requiere serología (+) para VIH.
(**) Agregados en la definición de 1993.
Usando datos del Multicenter AIDS Cohort Study, el recuento promedio de CD4 al momento de presentar complicaciones que definen al SIDA fue de 67 células/mm3 (49). Sin embargo, aproximadamente 10 porciento de los pacientes desarrollan enfermedad marcadora de SIDA con recuentos por encima de 200 CD4/mm3.
El tiempo promedio desde el inicio de inmunosupresión severa (definida como CD4 <200/mm3) hasta el diagnóstico de enfermedad marcadora de SIDA (criterios de 1987) es de 12 a 18 meses, si no recibe tratamiento antirretroviral (50).
A medida que se depleciona el organismo de células T CD4, la inmunidad humoral va declinando. Las células B exhiben expresión aumentada de marcadores de activación y proliferación (51). Además, en la infección por VIH avanzada, las células B se someten a diferenciación terminal conduciendo a secreción aumentada de inmunoglobulinas (52). Esto puede conducir a hipergamaglobulinemia policlonal; sin embargo, muchos de esos anticuerpos no son específicos. Esto puede explicar la paradoja entre los altos niveles circulantes de inmunoglobulinas y el riesgo aumentado de infecciones bacterianas (por ejemplo neumonías recurrentes) que ocurren en el estadio tardío del SIDA. La inmunidad humoral generalmente mejora dramáticamente después de la iniciación de la terapia antirretroviral.

Condiciones que definen el diagnóstico de SIDA.
Antes de la era del HAART, el CDC reportó 71.704 nuevos casos, y las manifestaciones comunes así como el porcentaje de presentación fueron reportadas:
Neumonía por P carinii. 42.6%
Candidiasis esofágica 15,0%.
Adelgazamiento extremo 10,7% .
Sarcoma de Kaposi 10,7%.
Infección por M. avium diseminada 4,8%.
Tuberculosis 4,5%.
Enfermedad por CMV 3,7%.
Demencia asociada a VIH 3,6%.
Neumonía bacteriana recurrente 3,0%
Toxoplasmosis 2,6%.
Linfoma inmunoblástico 1,9%.
Criptosporidiosis crónica 1,5%.
Linfoma de Burkitt 1,5%.
Histoplasmosis diseminada 1,0%.
Cáncer cervical invasivo 0,9%.
Herpes simplex crónico 0,5%.

Infección por VIH avanzada.
Los pacientes con infección avanzada por VIH tienen recuentos de CD4 menores de 50/mm3. Su sobrevida media es de 12 a 18 meses en ausencia de terapia antirretroviral (54-56). Virtualmente todos los pacientes que mueren por complicaciones relacionadas con el VIH tienen recuentos celulares en este rango.

NO PROGRESORES A LARGO PLAZO
Algunos pacientes exhiben una estabilidad clínica notable y permanecen asintomáticos por muchos años sin terapia antirretroviral (45,57-59). Estos pacientes son llamados “no progresores a largo plazo”, y han sido históricamente definidos como infección por VIH por al menos 10 años, sin agentes antirretrovirales, ausencia de síntomas, recuentos de CD4 mayores a 500/mm3 (60,61). Grandes estudios longitudinales muestran que 4 a 7 porciento de los pacientes infectados por VIH satisfacen estos criterios diagnósticos, y esto refleja una robusta respuesta de células T citotóxicos, y preservación de la arquitectura del ganglio linfático (46,47).
Una revisión de la experiencia en la base de datos del MACS sugiere que 13 porciento de los homosexuales masculinos infectados en la juventud permanecerá asintomático por más de 20 años sin terapia antirretroviral (33). Resultados similares se han visto en personas con hemofilia (34). El principal correlato con la lenta progresión es una baja carga viral (por ejemplo 1000 a 10000 copias/mL) que probablemente refleje una respuesta inmunológica efectiva con células T CD4 específicas de VIH en el curso de la infección temprana (35).

CONTROLADORES DE ELITE.
Los llamados “controladores de elite” son individuos VIH positivos que no tienen evidencias de viremia cuando son controlados por métodos standard (<50 o<75/copias/mL), y mantienen altos recuentos de CD4. Estos pacientes representan una pequeño subgrupo de los infectados por VIH (1/300 pacientes), y los mecanismos que llevan a este control virológico espontáneo sin tratamiento, es desconocido. Varios factores pueden ser responsables del control virológico espontáneo entre individuos controladores de elite, incluyendo la infección por una variante VIH defectuosa, o polimorfismos genéticos (57,59).
En los controladores de elite, la supresión de la carga viral es comparable a la de aquellos que están tomando una potente combinación de terapia antirretroviral (62,63). La carga viral promedio en dos cohortes de estos pacientes fue de 2 copias /mL aunque hubo fluctuaciones con el tiempo (60-62,64). La progresión de la enfermedad, con descensos del nivel de CD4 es inusual, aunque un reporte observó esta dato en 10 porciento de los pacientes (17); esto no se ha notado en ninguno de los 63 controladores de elite seguidos por el NIH durante un promedio de 19 años (61). Los alelos HLA clase I, que son los más consistentemente notados sen estos pacientes es el B*57 y Cwo602 (60,64).
Un estudio evaluó la respuesta inmune humoral y celular, y las genéticas del huésped en 64 controladores de elite, 50 personas con bajo nivel de viremia detectable (<2000 copias/mL, “controladores virémicos”), y pacientes con infección progresiva (65). Esto mostró que la proteína gag del VIH estaba preferencialmente afectada a las respuestas T CD8 en los controladores de elite y contoladores virémicos comparados con los pacientes con infección progresiva. El grupo de controladores de elite también tuvo una mayor frecuencia de CD4 y CD8 que producían interferon gama e interleukina-2, y una escasez de anticuerpos neutralizantes de reacción cruzada, comparado con los otros dos grupos.
Estudios que incluyen análisis virales y genética del huésped, están siendo llevando a cabo en el HIV Controllers Study que intenta enrolar 1000 controladores de elite y 1000 controladores virémicos. Más información sobre este estudio está disponible en www.hivcontrollers.org. Otra cohorte de controladores VIH incluye pacientes de Bethesda, Paris, Baltimore, San Francisco, Amsterdam, y Madrid. Más información de estos estudios está disponible a través del Instituto Nacional de Salud (NIH).
(http://clinicaltrials.gov/ct2/results?term=long-term+non+progressors&fund=0),
the AIDS Research Alliance (310-358-2429), and within major cities in the United States (eg, San Francisco; http://ari.ucsf.edu/programs/elite.aspx).


Fuente:
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“The stages and natural history of HIV infection”
John G Bartlett, MD Section Editor
Martin S Hirsch, MD Deputy Editor
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viernes, 15 de abril de 2011

Imágenes de la Sala.





Carbunco



Desarrollo de típicas colonias de Bacillus anthracis
del paciente de la imagen superior.
Toma de muestra de la lesión ampollar de
región palmar de la muñeca



Erisipela en fase de resolución.


Imágenes de litopedion, enviadas gentilmente por un seguidor del blog.





Balanitis Circinada en Paciente con
Síndrome de Reiter
Balanitis Circinada en Paciente con
Síndrome de Reiter.

Zoster Miembro Superior.





Zoster Territorio Braquial



Zoster en Territorio Braquial.




Nódulos en paciente con AR.
Nódulos Reumatoideos. (Paciente con AR)

martes, 12 de abril de 2011

Ateneo Hospital Pintos 30/03/2011. Varón de 32 años, HIV Positivo, con Convulsiones y Alteraciones Cognitivas.

Hospital "Ángel Pintos" de Azul
Varón de 32 años
11/2/2011: Presenta bruscamente cuadro de desorientación témporoespacial, conducta agresiva, convulsiones tónico clónicas generalizadas, por lo que es traído a la guardia del hospital por un familiar, quedando internado en emergencias.
Antecedentes de Enfermedad Actual: El día 9/2/2011 había consultado a una guardia por cefalea e HTA. Se le indicó tratamiento sintomático y se lo envió de vuelta a su domicilio.
Antecedentes patológicos: Diagnóstico de infección por HIV desde 2004, con mala adherencia al seguimiento.
Tabaquismo (20 cigarrillos/día desde los 15 años)
1/6/2004: Carga viral HIV: 6562 copias/ml. CD4 19%. Valor absoluto: 310 mm3. (GB:4300mm3 38% de linfocitos)
18/11/2004: Carga viral: 4976 copias/ml. CD4 23%. Valor absoluto: 767mm3.
Deportista, empleado de una confitería.
Desde entonces no concurrió más a consultas ni registra otros recuentos de CD4.
Examen físico:
Vigil, desorientado, agresivo. Pupilas mióticas isocóricas reactivas.
TA: 120/60 mmHg. FC: 100/minuto, regular.  Frecuencia respiratoria: 24/minuto Temperatura :36,7 ºC axilar.
No se registran signos meníngeos. Sensibilidad y movilidad activa no evaluable.
Aparato Respiratorio: Buena entrada de aire bilateral sin ruidos agregados
Aparato Cardiovascular: R1R2 normofonéticos en los cuatro focos sin soplos.
Abdomen: normal.
Miembros: pulsos palpables, movilidad pasiva conservada,
Se coloca venopuntura y sonda vesical. Se indica: contención física, cabecera a 30 grados.
Se solicita TAC de cerebro que muestra: “En región córtico subcortical de lóbulo temporal y parietal izquierdo se observa imagen sólida, heterogénea, con edema peri-lesional, no descartándose la existencia de dos lesiones próximas" (Figura)

TAC  de Cerebro Ingreso
Se indican corticoides (dexametasona 1 amp/6hs), carga y mantenimiento con Difenilhidantoina.
Pasa a UTI
Pacientete en coma farmacológico (midazolam). Sin foco motor aparente.
TA:100/60 mmHg Frecuencia cardíaca:60 por minuto. Frecuencia respiratoria: 22 por minuto. Temperatura axilar: 36,6 ºC. SatO2:99%(respirando aire ambiente: 21%).
Resto del examen físico sin cambios.
Laboratorio: Hto 40% GB: 5700 Glucemia:47 mg/dl Urea: 26 mg/dl. Creat: 1.1mg/dl. Na:141 K:3,7 Cl:103. Calcemia:7.8
Hepatograma: Normal.
Se solicita carga viral HIV, recuento de CD4 y serología para: Toxoplasmosis, sífilis, EBV, herpes virus, CMV.
pH:7.39 PCO2:42.5mmHg. HCO3:25. PO2:87.7 SatO2:96 %
ECG y Rx Torax: sin alteraciones significativas.
Se realiza Punción Lumbar: Fisicoquímico: color rosa, ligeramente turbio, coagulación ausente,
red de febrina ausente, sedimento hematico, Hb+++, xantocromía ausente, glucosa:42, proteínas: 89 mg/dl, Leucocitos:2/mm.
Se envían muestras a Bacteriología y Anatomía Patológica.
RNM de cerebro con gadolinio: “En situación subcortical parietal izquierda se
observa imagen redondeada con anillo
periférico de pequeño tamaño que realza con la administración de gadolinio. En su periferia se observa edema peri-lesional” Figuras.
RMN sin Gadolinio.

RMN con gadolinio T1.

RMN con gadolinio T2.
DIAGNOSTICOS DIFERENCIALES: Toxoplasmosis
Linfoma primario de cerebro.
Leucoencefalopatía multifocal progresiva
Infección por CMV, Mycobacterium tuberculosis, Criptococo neoformans, especies de Aspergillus, Chagas
Comienza tratamiento empírico por sospecha de Toxoplasmosis con Pirimetamina- Sulfadiazina-Leucovorina-Trimetoprima/sulfametoxazol.
Se objetiva una mejoría en el estado general del paciente, su estado cognitivo. No se encontró foco neurológico. Afebril.
14/2/2011: Pasa a sala de Clínica Medica
Paciente lúcido, cooperativo, no volvió a presentar convulsiones. Sin foco neurológico ni signos meníngeos. TA:130/70 FC:60 FR:16 Afebril. Sin adenopatías palpables.
Resto del examen físico sin particularidades.
Comienza con terapia antirretroviral (NVP 200mg/d, AZT 600 mg/d y 3TC 300 mg/d).
Oftalmología: examen oftalmológico y fondo de ojo normal.
LCR: Bacteriología: Negativo para hongos, gérmenes comunes y BAAR.
Pendiente PCR para Toxoplasmosis. Anat. Patológica: hematíes y escasos leucocitos. No se hallaron células epiteliales. Negativo para células neoplásicas
17/02/2011: Evoluciona favorablemente, con buena tolerancia a tratamientos indicados por lo que se decide alta hospitalaria. Se indica: continuar tto y seguimiento por Infectología
con turno el 23/02. Se entrega orden para repetir imagen de RMN en 10 días.
22/03/2011: Consulta a la guardia  por presentar exantema macular en región superior de tronco (anterior y posterior) y miembros superiores muy pruriginosas.
Lab: GB:7900(79-14-9) Hto:45% Plaquetas:237.000 Hepatograma normal
Sospechando reacción alérgica medicamentosa se indica tratamiento sintomático. Se rota sulfadiazina a espiramicina y continúa con el resto de la medicación.
Evoluciona favorablemente.
28/02/2011: RMN de cerebro con gadolinio:“A nivel del lóbulo temporal izquierdo se observa imagen nodular con intensificación anular luego de la inyección de contraste. Presenta además edema perilesional. En secuencia T2 se observan focos hiperintensos en ambas coronas radiadas y en núcleo talámico derecho, sin efecto de masa y que no realza tras la administración de contraste. Se evidencia reducción significativa del tamaño de la lesión lo cual confirmaría el diagnostico clínico”.
(Figuras)

RMN T1 con gadolinio.

RMN T2 con gadolinio.
Laboratorio: VDRL: no reactiva. HBs Ag: negativo (<0,10)Anti HCV: negativo (0,31).  AntiToxoplasma: IgM no reactivo, IgG positivo. PCR de LCR para Toxoplasma Gondii (búsqueda de fragmento de gen B1): no detectable
Anti CMV IgG: 275 mU/ml.
CD4: 80/mm3
LESIONES DEL ISTEMA NERVIOSO CENTRAL EN EL PACIENTE CON INFECCIÓN POR HIV.
La evaluación y manejo del paciente infectado HIV que presenta alteraciones en el status mental, o alteraciones en el examen neurológico es un desafío. Estos pacientes generalmente tienen anormalidades en las imágenes de TAC o RMN, que pueden representar emergencias que ponen en peligro la vida del paciente, dependiendo del tipo y localización de la lesión.
El más importante factor en determinar el diagnóstico diferencial, es el grado de inmunosupresión del huésped.
En pacientes con CD4 >500/mm3, predominan las lesiones benignas, y los tumores malignos y metástasis, lo mismo que en un paciente inmunocompetente.
En pacientes con CD4 de 200 a 500/mm3, o moderadamente inmunosuprimidos, suelen verse trastornos cognitivos y alteraciones motoras, pero generalmente no hay lesiones focales en SNC.
En los pacientes con CD4 <200/mm3, que son los más severamente comprometidos, las más probables consideraciones diagnósticas incluyen las infecciones oportunistas, y los tumores asociados a SIDA tales como los linfomas primarios del SNC.
No olvidar que en un paciente individual inmunosuprimido, pueden coexistir múltiples etiologías. En un estudio de pacientes HIV + que se sometieron a biopsia cerebral para diagnóstico de lesiones en SNC, 6% tuvieron más de una etiología. (1)

Epidemiología.
Es importante tener un profundo conocimiento de la amplia variedad de etiologías capaces de afectar el SNC en pacientes infectados con HIV, para realizar una adecuada evaluación y manejo de estos pacientes.
Las consideraciones más importantes en un paciente con inmunosupresión avanzada son la encefalitis por Toxoplasma, el linfoma primario de SNC, la leucoencefalopatía multifocal progresiva, la encefalopatía por HIV, y la encefalitis por CMV.
Los pacientes que no son sometidos a supervisión médica periódica, o aquellos que desconocen su condición de HIV, pueden presentarse inicialmente con una infección oportunista del SNC como primera manifestación hoy día, de la misma manera que en la era pre-HAART (Highly Active AntiRetroviral Treatment).
Sin embargo, el efecto de la profilaxis para Pneumocystis, y el uso de HAART puede alterar el espectro clínico de la enfermedad y las consideraciones diagnósticas en pacientes que están tomando esas medicaciones.
Aunque la lista de etiologíases esencialmente la misma, la incidencia y el espectro de las enfermedades han cambiado, y es importante en la era actual, recordar los siguientes dos puntos:
El uso de TMP-SMX para profilaxis contra Pneumocystis, es también efectiva para prevenir la encefalitis por toxoplasma (ET). En un estudio, la frecuencia disminuyó de 72,2 a 18,6 por ciento desde 1991 a 1996. (2)
La introducción del HAART se ha asociado a disminución de la incidencia de encefalopatía por HIV, linfoma primario de SNC, y leucoencefalopatía multifocal progresiva. (3,4) Por otro lado, es posible que HAART pueda haber contribuido a una nueva forma más severa leucoencefalopatía desmielinizante caracterizada por intensa infiltración perivascular por antígenos de HIV y células inflamatorias con amplia distribución en SNC que produce pérdida de mielina e injuria axonal. (5)


Aspecto Radiológico de las lesiones de SNC.
Las imágenes de SNC se estudian con TAC o RMN. Estos estudios deben ser llevados a cabo antes y después de administrar material de contraste para determinar si las lesiones realzan el mismo. El realce usualmente significa que existe inflamación. Los médicos deben saber que los corticosteroides pueden transformar una imagen que realza en otra que no realza al reducir la inflamación.
La RMN tiene una serie de ventajas respecto de la TAC. Es mucho más sensible que la TAC en determinar si una lesión es verdaderamente solitaria; tiene mayor sensibilidad para las lesiones de la sustancia blanca o para las lesiones de fosa posterior; (6) y si en el plan de estudio se está considerando la posibilidad de realizar una biopsia, la RMN puede identificar una lesión periférica, que sea más accesible para la toma de muestra. (7) Figura

Figura. Hay un área de baja densidad en la TAC (A) que afecta la sustancia blanca periventricular y se extiende periféricamente para afectar la sustancia blanca subcortical. Una RMN del mismo paciente muestra que la lesión es hiperintensa en T2 (B) y FLAIR (C), sin realce con contraste en T1 después de administrar sustancia de contraste (D). Las imágenes de difusión (E) muestran una señal de intensidad aumentada con un anillo más hiperintenso en la periferia, o en el borde progresivo de la lesión. La espectroscopía por RMN de esta lesión (F) muestra que esta lesión tiene una disminución de NAA (N-acetil-aspartato), MI (mioinositol) aumentado, colina aumentada y elevado pico de Lac/Lip (lactato/lípidos).
Las lesiones de SNC pueden ser clasificadas en dos categorías de acuerdo a la presencia o ausencia de efecto de masa.

LESIONES DE SNC CON EFECTO DE MASA.
Las lesiones de SNC se caracterizan por la presencia de inflamación, edema y efecto de masa sobre las estructuras vecinas. En algunos casos, especialmente para lesiones localizadas en fosa posterior, puede ocurrir herniación cerebral. Las lesiones con efecto de masa usualmente realzan después de la inyección de material de contraste, indicando inflamación local y ruptura de la barrera hematoencefálica.
Estos pacientes con lesiones que tienen efecto de masa pueden presentar cefalea, náuseas, vómitos, confusión, letargia, todos síntomas que pueden ser consecuencia de hipertensión intracraneana.
En los países desarrollados existen dos etiología ampliamente prevalentes en estos pacientes con lesiones de SNC que producen efecto de masa, y que son la encefalitis por Toxoplasma (ET) y el linfoma primario de SNC. En los países en vías de desarrollo sin embargo los tuberculomas son el primer diagnóstico en estas situaciones. (8) En Argentina habría que incluir también a la enfermedad de Chagas en esta categoría.

Encefalitis por Toxoplasma
La encefalitis por Toxoplasma (ET) representa la reactivación de una infección pasada. Los pacientes se presentan con fiebre, cefalea, y alteración del estado mental, signos de foco neurológicos o convulsiones. Los hallazgos de laboratorio incluyen la presencia de anticuerpos anti-Toxoplasma, consistentes con infección pasada, así como avanzado estado de inmunodepresión con recuentos de CD4 de <100/mm3.
Las lesiones de la ET son generalmente múltiples, y localizadas en lóbulo parietal o frontal, en el tálamo, en los ganglios de la base, o en la unión córtico-medular. (9) Un anillo de realce está presente en 90% de los casos y a menudo se ve edema y efecto de masa alrededor de la lesión. (Figura)


Figura. Múltiples lesiones en anillo con realce y efecto de masa son visibles luego de la inyección de sustancia de gadolinio en la secuencia T1.
Infrecuentemente la ET puede presentarse como encefalitis difusa no asociada a formación de abscesos. (10)
Las características neuroradiológicas de la ET no son patognomónicas, y pueden ser observadas en otras condiciones, particularmente linfomas. Si existe una lesión única en la TAC, debe obtenerse una RMN para determinar si la lesión es verdaderamente solitaria. Aunque las lesiones únicas pueden ser vistas también en la ET, las lesiones solitarias grandes (>4 cm) son más sospechosas de linfoma primario de SNC.

Linfoma Primario de Sistema Nervioso Central.
El linfoma primario de SNC puede presentarse con un cuadro de confusión, letargia, pérdida de memoria, hemiparesia, afasia, y/o convulsiones. Además, síntomas generales tales como fiebre, sudoración nocturna, y pérdida de peso, ocurre en 80% de estos pacientes.
A diferencia de los pacientes con toxoplasmosis, en el linfoma primario pueden verse lesiones solitarias o múltiples con igual frecuencia. (11,12) La mayoría de las lesiones muestra algún grado de realce que es generalmente irregular o parcheado (Figura). Sin embargo, un anillo de realce difuso, idéntico al comúnmente visto en la ET puede verse también.


Figura. Linfoma Primario de SNC. Una lesión con realce nodular, produce efecto de masa en el cuerno frontal del ventrículo lateral derecho en secuencia T1.
La localización y tamaño puede también ayudar a distinguir entre infección por Toxoplasma, y linfoma primario de SNC. Como ejemplo, las lesiones que comprometen el cuerpo calloso o las áreas periventriculares o periependimarias, más probablemente sean linfomas primarios de SNC, mientras que las lesiones de fosa posterior sean más probablemente debidas a infección. Las lesiones mayores de 4 cm de tamaño más probablemente sean linfomas. Sin embargo, esas características neuroradiológicas no discriminan lo suficientemente bien entre ET y linfoma primario de SNC. (13)

Otras Infecciones.
Otras infecciones oportunistas pueden estar asociadas a lesiones focales de SNC con o sin efecto de masa, dependiendo de su tamaño y localización. Ellas incluyen abscesos cerebrales secundarios a Staphylococcus, Streptococcus, Salmonella, Aspergillus, Nocardia, Rhodococcus, Listeria, inusuales colecciones granulomatosas tales como criptococomas, y gomas sifilíticos. (14-18) Sin embargo, la mayoría de las entidades son menos comunes que la ET, y que los linfomas primarios del SNC y están a menudo asociados a evidencias de infección diseminada. (19)
En los países en vías de desarrollo, la neurocisticercosis o la tuberculosis pueden presentarse como una masa única o múltiple. (8) La apariencia de la neurocisticercosis depende del estadio de la infección, y de la respuesta inmune del huésped. Los tuberculomas pueden presentarse como una lesión focal sin evidencias de enfermedad sistémica ni de infección meníngea.

LESIONES DEL SNC SIN EFECTO DE MASA.
Las lesiones del SNC sin efecto de masa usualmente no realzan con la inyección de material de contraste, y no están asociadas a riesgo de herniación. La vasta mayoría de estas lesiones son debidas a leucoencefalopatía multifocal progresiva, o encefalopatía asociada al HIV.

Leucoencefalopatía Multifocal Progresiva.
La leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) es una enfermedad desmielinizante causada por el virus JC, un papovavirus que puede ser reactivado en el contexto de inmunodepresión severa. Los pacientes con LMP característicamente presentan déficits neurológicos focales rápidamente progresivos, incluyendo hemiparesia, déficits de campos visuales, ataxia, afasia, y alteraciones cognitivas.
La LMP se caracteriza típicamente por áreas multifocales de desmielinización que son bilaterales, asimétricas, y localizadas preferencialmente en áreas periventriculares, y sustancia blanca subcortical. Las lesiones generalmente no realzan con contraste, y no presentan edema perilesional; como resultado de ello, no hay efecto de masa en las estructuras adyacentes. Sin embargo, LMP puede ocurrir en el contexto del síndrome inflamatorio de reconstitución inmune (SRI) asociado con aumentos del recuento de células T CD4+ y caída de la carga viral en pacientes en tratamiento con HAART. En este contexto, LMP/SRI pueden presentarse con realce de contraste en la RMN, así como con edema focal y efecto de masa. (20)
El diagnóstico diferencial de la LMP incluye la encefalopatía por HIV, la encefalitis por CMV, y el linfoma primario del SNC.

Encefalopatía por HIV.
La encefalopatía por HIV, se presenta típicamente con la clásica tríada de síntomas de las demencias subcorticales: alteraciones de memoria con alteraciones de la velocidad psicomotora, síntomas depresivos, y alteraciones del movimiento. Aunque esta entidad no se incluye usualmente en la categoría de lesiones con efecto de masa en SNC, puede enmascarar una LMP.
En la RMN, hay múltiples señales hiperintensas en secuencia T2, que generalmente no realzan con contraste, y localizadas bilateralmente en la sustancia blanca subcortical. (Figura)

Figura. Encefalopatía por HIV.
Aumento bilateral simétrico de la señal en secuencia T2 de la RMN, sin efecto de masa en ambos lóbulos frontales, asociado a atrofia subcortical.
A diferencia de las lesiones vistas en la LMP, las lesiones de la encefalopatía por HIV son usualmente simétricas y menos bien demarcadas.

Encefalitis por Citomegalovirus.
La encefalitis debida a CMV resultan de la reactivación de la infección en pacientes con un recuento de CD4 menor de 50 células/mm3. Estos pacientes se presentan con delirium, confusión, y síntomas neurológicos focales.
La RMN puede mostrar ya sea encefalitis micronodular difusa, o ventrículoencefalitis. La primera se caracteriza por micronódulos ampliamente distribuidos en la corteza, ganglios de la base, tronco cerebral, y cerebelo (21), mientras que la ventrículoencefalitis se caracteriza por agrandamiento ventricular progresivo, realce de contraste periventricular, y aumento de la señal periventricular en secuencia T2 (22). Raramente, CMV causa lesiones con anillo de realce, edema y efecto de masa. (23)

Estudios Auxiliares de Imágenes.
Los criterios de la TAC/RMN sólos son insuficientes para arribar al diagnóstico o dirigir un tratamiento apropiado en pacientes infectados con HIV y lesiones de SNC. Como resultado de ello, una variedad de estudios de imágenes especializadas han sido investigadas, incluyendo SPECT con talio, imágenes de perfusión por RMN, espectroscopía por RMN, y tomografía por emisión de positrones (PET).
Estas técnicas son más sensibles que específicas, y no están disponibles fuera de ámbitos académicos. Por lo tanto, el rol en ayudar a los clínicos a establecer la causa del proceso, no está aún clara.
Las siguientes observaciones ilustran el rango de los hallazgos:
SPECT con Talio 201 ha sido usado para diferenciar linfoma primario de SNC de toxoplasmosis de SNC, ya que el talio es más ávidamente captado por las células tumorales (24-28). En un estudio de 37 pacientes con SIDA y lesiones con efecto de masa intracraneales en la TAC o RMN, los 12 pacientes que tuvieron aumento de la captación del isótopo, presentaron linfoma primario de SNC en la biopsia, mientras que 24 de 25 sin captación del isótopo tuvieron encefalitis por Toxoplasma en la biopsia. (25)
La perfusión por RMN ha sido evaluada para determinar si los cambios en el flujo sanguíneo cerebral en las lesiones de SNC puede ayudar a distinguir encefalitis por Toxoplasma de linfoma primario de SNC (29). Esta modalidad de imágenes demostró flujo sanguíneo local disminuido en cinco pacientes con ET; por el contrario, seis pacientes con linfoma tuvieron flujo aumentado. La reducción de la perfusión en ET puede estar relacionado a la falta de vasculatura dentro del absceso, comparado con la relativa hipervascularización del tejido tumoral.
La utilidad de la espectroscopía por RMN fue evaluada en 60 pacientes HIV+ (25 con encefalopatía por HIV, 20 con ET, 8 conLMP, y 7 con linfoma primario de SNC) y 22 HIV- controles. La espectroscopía por RMN demostró una alta sensibilidad para detectar patología intracraneal, pero pobre sensibilidad en el diagnóstico diferencial de las enfermedades del SNC. (30,31)
El PET (tomografía por emisión de positrones) también ayuda a diferenciar linfoma primario de SNC de toxoplasmosis de SNC, como lo han demostrado algunos pequeños estudios. (32,33)


ESTRATEGIA DIAGNÓSTICA.
La estrategia diagnóstica varían de acuerdo a el medio epidemiológico, y de acuerdo a si se trata de un país en vías de desarrollo o no, ya que en estos casos hay que considerar la tuberculosis como causa común de lesiones de masa en SNC.

Examen del LCR.
La punción lumbar está contraindicada en pacientes con lesiones que producen efecto de masa, especialmente en fosa posterior, debido al riesgo de herniación transtentorial. Si el paciente no tiene ningún signo de foco en el examen, y no existe un efecto de masa evidente, debe considerarse realizar una punción lumbar para análisis del LCR, aunque su utilidad en el diagnóstico etiológico es limitada.
En pacientes con ET, LMP, o linfoma primario de SNC, el análisis del LCR puede demostrar una leve pleocitosis y una elevada concentración de proteínas, hallazgos estos, inespecíficos. La citología del LCR puede ser de utilidad en el diagnóstico de linfoma si esta es positiva, aunque esto ocurre sólo en un 15% de los casos con compromiso meníngeo. Los cultivos que son llevados a cabo en pacientes con abscesos aislados, generalmente son negativos. En un estudio de 65 pacientes con abscesos cerebrales que fueron sometidos a punción lumbar, el patrón del LCR fue variable. El promedio de proteínas fue de 250 mg/dl (rango de 90 a 425 mg/dl); el promedio de glucosa fue de 39 mg/dl (rango 11 a 58 mg/dl); el recuento celular promedio fue de 4407 cel/mm3 (rango 80 a 5006). Raramente, la fórmula del LCR recuerda a las meningitis bacterianas, lo cual indica ruptura de un absceso en ventrículos. (34) Cuando esto ocurre, el recuento de polimorfonucleares puede ser tan alto como 160000/mm3, acompañado de hipoglucorraquia y aumento de proteínas. En pacientes con sospecha de meningitis, que responden mal a los antibióticos, debe realizarse una RMN por la posibilidad de absceso cerebral no sospechado que ha presentado ruptura intraventricular.

Reacción en Cadena de la Polimerasa. (PCR)
El análisis con PCR puede ayudar a identificar el DNA del virus JC (agente etiológico de la LMP), virus de Epstein-Barr (asociado a linfomas primarios de SNC), y Toxoplasma gondii. (13,35)
La detección del virus JC en la LMP tenía una sensibilidad de 74 a 93% y una especificidad de 92 a 100% antes de la era del HAART (13,36-44). Desde entonces, la sensibilidad de este test ha caído a 58% (45,46). Esto probablemente se explica por la recuperación inmune inducida por HAART, lo cual puede disminuir la replicación del virus JC por debajo del nivel de detección.
Un paciente con un resultado positivo en la PCR y con un cuadro clínico y radiológico compatible, puede ser diagnosticado de LMP. Sin embargo, los pacientes HIV positivos con bajo recuento de células T CD4+, que se presentan con un cuadro clínico y radiológico compatible con LMP, deben considerarse como “LMP posible”, aún si la PCR para virus JC es negativa en el LCR, si se ha descartado otro diagnóstico. (47)
La utilidad de usar PCR para detección de virus de Epstein-Barr es menos clara, y la sensibilidad y especificidad de este test varía ampliamente de acuerdo a si se hace en laboratorios de investigación o en laboratorios clínicos. (13,48) Aunque un test de PCR para virus de Epstein-Barr positivo en un paciente inmunosuprimido, con hallazgos compatibles de linfoma primario de SNC apoya tal diagnóstico, este no excluye otras causas de enfermedades de SNC.
La PCR no ha sido útil para el diagnóstico de Toxoplasma gondii en LCR, con una sensibilidad de sólo 50%, aunque la especificidad varía de 96 a 100% (6,13,42). En contraste, la PCR ha sido de mucha utilidad para el diagnóstico de encefalitis por CMV, con una sensibilidad reportada de 80% y una especificidad de 90% (6,49).

Valor Predictivo Positivo de Datos Clínicos.
En Italia se llevó a cabo un análisis de toma de decisiones en 136 pacientes HIV+ consecutivos que se presentaron con lesiones focales en SNC en la era pre-HAART entre 1991 y 1995 (13). Siguiendo a tres semanas de tratamiento empírico para ET, los pacientes con enfermedad progresiva se sometieron a biopsia cerebral. En 66 pacientes, se llevó a cabo amplificación por PCR en LCR para T. gondii, virus de Epstein-Barr, y DNA de virus JC. Los siguientes resultados fueron calculados:
La probabilidad de ET fue de 0,87 (87%) en pacientes seropositivos para Toxoplasma con efecto de masa que no estaban bajo tratamiento con TMP-SMZ, pero sólo de 0,59 en aquellos que recibían dicha profilaxis.
En los pacientes seropositivos para Toxoplasma, que recibían TMP-SMZ, la probabilidad de linfoma primario de SNC fue de 0,36 (36%).
En pacientes seronegativos para Toxoplasma, con efecto de masa, la probabilidad de linfoma primario de SNC fue de 0,74 (74%), con aumento a 0,96 (96%), si la PCR para virus de Epstein-Barr era poritiva en LCR.
Entre las lesiones cerebrales focales sin efecto de masa, la probabilidad de LMP fue de 0,81(81%), con un aumento a 0,99 (99%) si se detectaba virus JC en LCR por PCR.

Terapia Empírica Anti-Toxoplasma.
Un ensayo terapéutico empírico para posible ET puede ser considerado como alternativa a la biopsia cerebral cuando los tests mencionados arriba no identifican claramente una causa específica en un paciente que se presenta con signos focales de patología de SNC pero que no tenga efecto de masa que requiera biopsia cerebral temprana. Así, los síntomas y signos clínicos, las neuroimágenes, el recuento de CD4, los estudios serológicos, y el uso de medicación concomitante que puedan alterar las consideraciones diagnósticas, deben ser todas evaluados:
Tiene el paciente inmunosupresión avanzada? Si no la tiene, entonces deben descartarse tumores tales como glioblastomas o enfermedad metastásica lo mismo que en un paciente HIV-. Si el paciente tiene inmunosupresión severa, entonces la ET, el linfoma primario de SNC y la LMP son las consideraciones más serias.
Tiene el paciente lesiones múltiples que son radiológicamente compatibles con ET o con linfoma primario de SNC? Si los estudios serológicos muestran que el paciente es seropositivo para Toxoplasma, entonces la ET es el diagnóstico más probable (13) Sin embargo, como se dijo antes, la probabilidad de tener ET es mucho menor si un paciente seropositivo para Toxoplasma, está tomando TMP-SMZ para profilaxis de Pneumocystis. (2,13) La posibilidad de ET es también baja (alrededor de 5%) si el paciente es serológicamente negativo para Toxoplasma (6). En ese contexto, una biopsia cerebral debe ser llevada a cabo para determinar rápidamente el diagnóstico.
Tiene el paciente una lesión mayor de 4 cm de diámetro? Si es así, entonces el diagnóstico más probable es linfoma primario de SNC, y la biopsia será útil. A pesar de eso, si no hay riesgo de herniación inminente, en estos pacientes se suele instituir un tratamiento empírico anti-Toxoplasma. Se deben repetir las imágenes en aproximadamente una semana con planificación de biopsia cerebral si no se demuestra mejoría en las mismas.
Tiene el paciente lesiones asimétricas sin efecto de masa que afectan la sustancia blanca? En este contexto, la LMP es el diagnóstico presuntivo más probable, y debe hacerse un análisis de LCR para investigar virus JC por PCR, que de ser positivo puede ayudar al diagnóstico de LMP. En estos casos no es necesaria realizar terapia empírica anti-Toxoplasma.
El régimen de tratamiento para posible ET (ver más abajo) se da por 10 a 14 días.
Es crítico monitorear cercanamente a estos pacientes desde el punto de vista clínico neurológico, ya que cabe esperar una mejoría en una a dos semanas. (50)
El diagnóstico de ET se establece si el paciente mejora clínicamente y hay una reducción en el tamaño de las neuroimágenes dentro de las dos semanas. Una biopsia cerebral debe ser considerada en pacientes que no tienen mejoría clínica ni radiológica.

Corticosteroides.
La terapia con corticosteroides debe ser considerada en dos contextos:
Cuando existe un sustancial efecto de masa en las imágenes, y el status mental está significativamente deprimido. Tales pacientes están en riesgo de herniación cerebral.
Cuando el diagnóstico de linfoma primario de SNC se ha ya establecido, ya que los corticosteroides pueden ser causa de resultados falsos negativos en la biopsia cerebral de pacientes con linfoma.
El régimen más común es dexametasona intravenosa con una dosis de carga de 10 mg, seguidas por 4 mg cada 6 horas; la droga debe ser discontinuada tan rápidamente como sea posible. Este régimen disminuirá el edema cerebral si el efecto de masa es producido o no por infección. Por lo tanto, una respuesta positiva al uso de corticosteroides es difícil de interpretar respecto de consideraciones diagnósticas.

Biopsia Cerebral.
La biopsia cerebral estereotáxica es el gold standard para el diagnóstico de lesiones focales de SNC en pacientes con SIDA (1,6), ya que varios estudios han demostrado el escaso valor de la perspicacia del diagnóstico clínico (1,51). Sin embargo, la biopsia es imposible en algunas localizaciones.
La tasa de complicaciones reportadas va de 0 a 3,1% de mortalidad, 0,5 a 9% de morbilidades mayores, y 2 a 4% de morbilidades menores (13,52-54). Estos resultados son los que reportan centros especializados con experiencia en la técnica.
Un diagnóstico definitivo se logra en 93 a 96% de los pacientes (13,53). Esto es importante clínicamente, ya que el pronóstico de la encefalopatía por HIV y la LMP ha mejorado dramáticamente con el advenimiento del HAART. (55-57)

TRATAMIENTO DE LA ENCEFALITIS POR TOXOPLASMA.
El régimen inicial de elección es la combinación de pirimetamina (200 mg de dosis de carga seguidos de 75 mg/día) más sulfadiazina (6 a 8 g/día dividida en cuatro dosis) (58,59,60-62)
Si el paciente tiene intolerancia a sulfadiazina o antecedentes de alergia a sulfas, se da pirimetamina a la dosis indicada antes más clindamicina (600 a 1200 mg IV o 450 mg por vía oral cuatro veces por día).
La asociación pirimetamina sulfadiazina tiene mayor incidencia de reacciones de hipersensibilidad cutánea, pero se prefiere por tener menor tasa de recidivas comparado con pirimetamina clindamicina. (63)
Todos los regímenes que incluyan pirimetamina deben incluir también leucovorina (ácido folínico 10 a 25 mg/día por vía oral) para prevenir la toxicidad hematológica inducida por la droga. Los pacientes que reciben sulfadiazina, no requieren TMP-SMZ adicional para profilaxis de PCP.

Regímenes Alternativos.
Pirimetamina más azitromicina (1200 a 1500 mg por vía oral una vez por día).
Pirimetamina más atovaquone (750 mg por boca cuatro veces por día).
Sulfadiazina (1500 mg cuatro veces por dís) más atovaquone (1500 mg dos veces por día).
Si se usa atovaquone, deben medirse sus niveles plasmáticos ya que existen variaciones individuales en la absorción de la droga, y los que más altas concentraciones plasmáticas logran, son los que más se benefician con la terapia.
La terapia con TMP-SMZ ha sido un efectivo tratamiento alternativo, particularmente en contexto de escasos recursos (64). En pacientes críticamente enfermos algunos expertos consideran la administracón IV de TMP 10 mg/kg/día más SMZ 50 mg/kg/día (65)

Duración de la Terapia.
Para pacientes que responden, la duración de la terapia es típicamente seis semanas a las dosis reportadas arriba. Seguidamente es seguro disminuir la dosis para realizar profilaxis secundaria. (ver más abajo)

Corticosteroides.
La terapia corticosteroidea adyuvante debe ser usada para pacientes con evidencias radiográficas de desviación de la línea media, signos de presión intracraneal elevada, o signos clínicos de detrioro en las primeras 48 horas de la terapia.
La dexametasona (4 mg/6 horas) es elegida usualmente y generalmente descendida su dosis y suspendida en algunos días.
Cuando se usan corticosteroides, puede ser difícil evaluar la respuesta clínica, ya que el mejoramiento rápido de los síntomas puede ser producido por la terapia corticoidea. La evaluación radiográfica puede también verse afectada por los corticoides ya que estos disminuyen el edema en la lesión y pueden reducir el anillo de realce, así como el edema perilesional.
Si se usan corticosteroides, los pacientes deben ser cuidadosamente monitoreados por la posibilidad de desarrollar infecciones oportunistas.

Monitoreo de la Terapia.
El monitoreo de los pacientes incluye una cuidadosa evaluación clínica periódica, imágenes cerebrales, y vigilancia de efectos adversos de la terapia.
No tiene valor la medición seriada del nivel de IgG anti-toxoplasma.
Los efectos colaterales comunes de la pirimetamina incluye rash, náuseas, y supresión de médula ósea. Mayores dosis de leucovorina cálcica hasta 50 a 100 mg/día deben ser prescriptas para evitar los efectos adversos hematológicos (66). La sulfadiazina puede producir rash, fiebre, leucopenia, hepatitis, náuseas, vómitos, diarrea y cristaluria. La clindamicina puede también producir fiebre, rash, náuseas, y diarrea relacionada a la producción de toxina por Clostridium difficile.

Respuesta a la Terapia.
El mejoramiento clínico usualmente precede al mejoramiento en las imágenes. Así, un cuidadoso examen neurológico diario es ás importante que los estudios radiológicos para evaluar la respuesta al tratamiento durante las primeras dos semanas o tres semanas, a menos que el paciente no muestre signos clínico-neurológicos de mejoría en la primer semana o que muestre signos de empeoramiento.
La falta de respuesta clínica o radiológica a la terapia dentro de 10 a 14 días de tratamiento empírico, debe hacer pensar en u diagnóstico alternativo.

Anticonvulsivantes.
Los anticonvulsivantes deben ser administrados a pacientes con antecedentes de convulsiones, pero no deben ser administrados en forma profiláctica a todo paciente con diagnóstico presuntivo de ET. (68) Hay que poner rigurosa atención en el riesgo potencial de interacción con las drogas que está recibiendo el paciente.


Consideraciones Especiales Durante el Embarazo.
El tratamiento en la mujer embarazada debe ser el mismo que en la no embarazada. (67) Aunque la pirimetamina ha estado asociada a defectos de crecimiento en animales, no hay datos en humanos. (67,68)
La transmisión perinatal del toxoplasma usualmente ocurre sólo en el contexto de la infección aguda; (69) sin embargo, ha habido algunos reportes de casos de transmisión de mujeres infectadas con HIV e inmunosupresión con reactivación sintomática de la enfermedad. (70) El examen ultrasónico del feto debe ser llevado a cabo durante el embarazo para evaluar la posibillidad de infección congénita (por ej hidrocefalia) aunque el riesgo parece muy bajo. (71)


PROFILAXIS.
Los pacientes seropositivos para T. gondii deben recibir profilaxis de acuerdo a las guías del CDC.

Profilaxis Primaria.
La profilaxis está indicada en pacientes HIV+ y recuentos de CD4<100 células/mm3 que tienen IgG+ para T. gondii (72,73). Los pacientes con IgG- deben ser aconsejados en cuanto a evitar comer carnes poco cocidas y usar guantes cuando limpian los lugares donde duermen gatos. En lo posible, evitar el contacto con gatos en forma absoluta.
Se recomienda TMP-SMZ (una tableta de doble dosis por día).
En pacientes con contraindicaciones de TMP-SMZ se recomienda dapsona (200 mg por semana por vía oral) más pirimetamina (75 mg por semana vía oral) más leucovorina (25 mg por semana vía oral)
En el embarazo se recomienda comenzar en el segundo trimestre con TMP-SMZ.

Profilaxis Secundaria.
Como se dijo antes en tratamiento, después de seis semanas el paciente debe disminuir la dosis de las drogas. A esto se llama profilaxis secundaria, o terapia supresiva crónica.
Sulfadiazina (2 a 4 g por día divididas en dos a cuatro dosis) más pirimetamina (25 a 50 mg por día) es la combinaci´pn de elección para la prevención secundaria. Siempre dar leucovorina cálcica (ácido folínico 10 a 25 mg por día vía oral).
Como régimen alternativo se puede dar clindamicina (600 mg vía oral cada ocho hs) más pirimetamina (25 a 50 mg diarios) más leucovorina cálcica (10 mg por día).
Otro régimen alternativo es la monoterapia con atovaquona (750 mg cuatro veces por día) para pacientes que no toleran la pirimetamina.


Discontinuación de la profilaxis.
Si el recuento de CD4 aumenta por encima de 200 células/mm3 por tres meses, la profilaxis primaria tanto para PCP como para toxoplasmosis pueden ser discontinuadas con tranquilidad. (72,74,75)
El problema de la discontinuación de la profilaxis secundaria es un poco más complejo. Los pacientes parecen estar en bajo riesgo de recurrencia de ET si han completado el tratamiento, y además permanecen asintomáticos y tienen un aumento sostenido del nivel de CD4 por encima de 200 células/mm3 por más de seis meses. (72) Algunos expertos sugieren obtener una RMN de cerebro para determinar si es apropiado parar la terapia basados en la ausencia de enfermedad residual.
La profilaxis primaria o secundaria deben ser reiniciadas si el recuento de CD4 cae por debajo de 200 células/mm3.

Conclusiones del Caso.
Este paciente de 32 años HIV+ desde hacía 7 años, se presentó con un cuadro de convulsiones tónico-clónicas generalizadas y alteraciones cognitivas. Durante su internación se constató severa inmunodepresión en relación a su enfermedad de base, y una tumoración intracerebral de localización parietal derecha con efecto de masa, y con escasa focalización neurológica.
Se comenzó tratamiento empírico con terapia anti-toxoplasma, con lo que el paciente presentó una franca mejoría clínica-imagenológica, lo cual hizo que se infiriera que la presunción diagnóstica había sido correcta.
En este momento, continúa con tratamiento, el cual se prolongará por el término de seis semanas, para pasar posteriormente a la etapa de profilaxis secundaria que mantendrá mientras su nivel de inmunosupresión así lo indique.



Presentó:
Dra. María Florencia González
Residente de Clínica Médica
Htal municipal Dr. Ángel Pintos. Azul
Marzo de 2011-

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