Un hombre de 49 años ingresó en este hospital debido a
hipoglucemia.
El paciente había estado bien hasta 3 horas antes de
esta admisión, cuando se desarrolló un estado mental alterado mientras estaba
en el trabajo. Durante una reunión, sus compañeros notaron que no prestaba
atención ni participaba en la conversación, lo cual era atípico en el paciente.
En cambio, estaba inquieto y murmurando como si hablara con otra persona.
Cuando sonó su teléfono móvil, dejó que siguiera sonando.
Dos horas antes de este ingreso, el paciente fue
encontrado por colegas en el piso de una sala de conferencias. Tenía los ojos
abiertos, pero estaba obnubilado y hacía movimientos sin propósito. Se llamó a
los servicios médicos de emergencia. En la evaluación, una medición de glucosa
por punción digital fue de 39 mg por decilitro (2,2 mmol por litro; rango de
referencia, 70 a 109 mg por decilitro [3,9 a 6,1 mmol por litro]). Se
administró dextrosa intravenosa y el paciente fue llevado al departamento de
emergencias de este hospital para una evaluación adicional.
A su llegada al servicio de urgencias, el paciente
estaba obnubilado y no reaccionó al roce esternal. Se administró dextrosa
intravenosa adicional y se inició una infusión de dextrosa. El estado mental
del paciente mejoró y pudo proporcionar antecedentes adicionales. Esa mañana,
había sentido que estaba en un estado de “sueño”; no había otros síntomas. El
estado mental alterado se había resuelto, pero no podía recordar la mayoría de
los eventos de la mañana, incluida la reunión que tuvo lugar 3 horas antes de
la admisión.
En la revisión de los síntomas se destacó el aumento
de peso involuntario de una talla de pantalón durante los últimos 3 meses, así
como mareos matutinos intermitentes durante los últimos 3 años, que se
resolvían después de que el paciente comiera dulces o desayunara. No informó
enfermedad reciente, depresión, ansiedad, cambio en la actividad o ejercicio, o
cambio en la ingesta de alimentos o bebidas. En un día típico, desayunaba a las
5 a. m., un segundo desayuno a las 10 a. m., el almuerzo a la 1 p. m., la cena
a las 6 p. m. y un refrigerio a las 8 p. m. El paciente había comido por última
vez aproximadamente 7 horas antes de presentarse en el departamento de
emergencias.
Dos años antes, el paciente había tenido un episodio
de caída y disminución de la sensibilidad del lado izquierdo de la cara y
dificultad para pronunciar palabras, que ocurrió mientras estaba en el trabajo.
Acudió al servicio de urgencias de este hospital. El nivel de glucosa en sangre
fue de 64 mg por decilitro (3,6 mmol por litro) y la prueba para la enfermedad
de Lyme fue negativa. Recibió diagnóstico de parálisis de Bell y fue tratado
con prednisona y aciclovir; los síntomas se resolvieron. A los dos meses, el
paciente instauró atención en la consulta de atención primaria de este
hospital. Las pruebas de laboratorio de rutina revelaron un nivel de glucosa en
sangre de 46 mg por decilitro (2,6 mmol por litro).
El paciente tomaba suplementos de vitamina B 12 y
vitamina D. No tomó otros medicamentos y no tenía alergias conocidas a
medicamentos. Bebía alcohol en contadas ocasiones y no fumaba tabaco ni
consumía drogas ilícitas. Dieciséis años antes, había emigrado a los Estados
Unidos desde el sudeste asiático y ahora vivía solo en un área urbana de Nueva
Inglaterra. Trabajó como enfermero registrado. Su padre y su hermano tenían
diabetes tipo 2 y usaban insulina.
En el examen, la temperatura era de 35,7°C, la
frecuencia cardíaca de 82 latidos por minuto, la presión arterial de 146/76 mm
Hg y la frecuencia respiratoria de 14 por minuto. El índice de masa corporal
(el peso en kilogramos dividido por el cuadrado de la altura en metros) fue de
27,6. El paciente parecía estar bien. No presentaba hepatoesplenomegalia ni
hiperpigmentación cutánea, y el resto del examen físico era normal.
A su llegada al servicio de urgencias, el nivel de
glucosa en sangre era de 36 mg por decilitro (2,0 mmol por litro); después de
la administración de dextrosa, una medición de glucosa por punción digital fue
de 158 mg por decilitro (8,8 mmol por litro). El hemograma completo y los
niveles de electrolitos en sangre fueron normales, al igual que los resultados
de las pruebas de función hepática y renal. El nivel de hemoglobina glicosilada
fue de 5,4% (rango de referencia, 4,3 a 6,4). Los paneles toxicológicos en
suero y orina fueron negativos. Los resultados de las pruebas de laboratorio se
muestran en la Tabla 1 . El paciente fue ingresado en este hospital.
Tabla 1.
Se realizó una prueba diagnóstica.
Diagnóstico diferencial
Este hombre de 49 años presentó hipoglucemia
sintomática recurrente. Informó que había aumentado de peso recientemente, que
estaba haciendo cinco comidas al día y que tenía mareos matutinos intermitentes
que se resolvían con la comida. Su historial médico incluía parálisis de Bell e
hipoglucemia que no había sido evaluada previamente. Su historial social se
destacó por su trabajo como enfermero en un centro médico y sus antecedentes
familiares de diabetes. Las pruebas de laboratorio iniciales revelaron un nivel
normal de hemoglobina glicosilada y un nivel bajo de glucosa (36 mg por
decilitro).
Al desarrollar un diagnóstico diferencial, la
característica más específica de la presentación de este paciente es la
hipoglucemia sintomática. Presentó la tríada de Whipple, un signo que fue
descrito por primera vez en la década de 1930 por el Dr. Allen Whipple, quien
tenía como objetivo establecer los criterios para la cirugía pancreática de los
insulinomas. 1 La tríada de Whipple incluye síntomas de hipoglucemia, que a
menudo ocurren en ayunas o después del ejercicio; un nivel bajo de glucosa en
plasma; y resolución de los síntomas con la administración de glucosa. Hoy en
día, este signo es útil para identificar a las personas que deben someterse a
una evaluación formal de hipoglucemia.
Al construir un diagnóstico diferencial para
determinar la causa de la hipoglucemia, hay que considerar tres categorías
amplias: enfermedad sistémica, ingestión de fármacos o toxinas y producción
endógena de insulina.
ENFERMEDAD SISTÉMICA
La hipoglucemia es un problema común en los pacientes
hospitalizados, tanto en los que tienen diabetes mellitus como en los que no;
se puede ver con varios procesos de enfermedades sistémicas. 2La hipoglucemia
puede ocurrir en pacientes con sepsis o una condición que causa un estado de
desnutrición, como la anorexia nerviosa. También se puede observar en pacientes
con insuficiencia hepática, insuficiencia renal, insuficiencia cardíaca
congestiva, deficiencia hormonal (p. ej., insuficiencia suprarrenal) o
trastornos del metabolismo de los carbohidratos. Normalmente, el cuerpo tiene
varios mecanismos reguladores que previenen la hipoglucemia, incluidas las vías
de señalización hormonal y neural que aseguran la disponibilidad de glucosa a
partir de la ingesta, la gluconeogénesis hepática y renal y la glucogenólisis
hepática. Sin embargo, en el contexto de enfermedades sistémicas, algunas de
las vías pueden ser disfuncionales o deterioradas hasta el punto de que los
procesos compensatorios normales se ven superados y se produce hipoglucemia.
Una enfermedad sistémica mucho menos común que puede
causar hipoglucemia es el cáncer complicado por hipoglucemia de tumor de
células no insulares. Este síndrome paraneoplásico da como resultado una
sobreproducción del factor de crecimiento similar a la insulina II, que
estimula el receptor de insulina. 3 Los pacientes con esta complicación suelen
presentar tumores grandes y clínicamente evidentes, 4 como tumores
mesenquimatosos, fibromas, adenocarcinomas o carcinomas hepatocelulares. 3
En este caso, estas causas de hipoglucemia son poco
probables porque el paciente generalmente estaba bien y no tenía evidencia de
una enfermedad sistémica, enfermedad renal o hepática o cáncer. Además, el
hecho de que tuviera hipoglucemia persistente, a pesar de tener mecanismos
compensatorios funcionales como la gluconeogénesis hepática, sugiere un
mecanismo alternativo, concretamente medicación o hiperinsulinismo.
INGESTIÓN DE DROGAS O TOXINAS
La hipoglucemia puede deberse a la ingestión de
fármacos o toxinas. El consumo excesivo de alcohol puede provocar hipoglucemia
en personas que tienen un estado nutricional deficiente o una función hepática
alterada debido al agotamiento del glucógeno hepático. 5,6 Este paciente
informó que rara vez bebía alcohol y tenía un nivel de etanol de 0 mg por
decilitro al ingreso; además, no tenía evidencia de deficiencias nutricionales
o enfermedad hepática.
Aparte de los medicamentos para la diabetes, varios
medicamentos se han asociado con la hipoglucemia, aunque en una revisión
sistemática de 164 medicamentos, la calidad de la evidencia que respalda la
asociación fue solo de baja a moderada. 7 Los medicamentos comúnmente
implicados como causas de hipoglucemia incluyen fluoroquinolonas, quinina,
bloqueadores beta e inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina.
También se ha informado hipoglucemia después de la ingestión de productos a
base de hierbas que están contaminados con sulfonilureas y gliburida. 8,9 Este
paciente estaba tomando suplementos de vitamina B 12 y vitamina D, pero no
informó haber usado otros medicamentos o suplementos herbales, y la naturaleza
crónica de sus síntomas de hipoglucemia sugiere que los medicamentos no son la
causa de su hipoglucemia.
Los medicamentos que se usan para tratar la diabetes
(insulina y secretagogos de insulina, como sulfonilureas y meglitinidas) pueden
causar hipoglucemia. La hipoglucemia accidental ocurre cuando un paciente toma
involuntariamente un medicamento para la diabetes, o alguien administra
involuntariamente un medicamento para la diabetes al paciente, debido a una
confusión o contaminación del medicamento. Por el contrario, la hipoglucemia
ficticia ocurre cuando un paciente intencional o subrepticiamente toma un
medicamento para la diabetes para inducir un nivel bajo de azúcar en la sangre.
Una persona con un episodio de hipoglucemia ficticia puede tener diabetes,
puede estar en contacto cercano con alguien que tiene diabetes o puede ser un
profesional médico. La persona también puede tener un trastorno psiquiátrico
subyacente, como depresión mayor, o tener antecedentes de tendencias suicidas
10; en un informe de caso, 2 de cada 10 pacientes con un episodio de
hipoglucemia ficticia se suicidaron. 11 Finalmente, la hipoglucemia maliciosa
ocurre cuando alguien administra intencionalmente un medicamento para la
diabetes al paciente para inducir un nivel bajo de azúcar en la sangre, lo que
se puede ver en casos de síndrome de Munchausen. 12 La hipoglucemia accidental,
ficticia y maliciosa a menudo ocurre en momentos aleatorios, sin relación con
un estado de ayuno o comidas.
Cabe destacar que este paciente probablemente tuvo
acceso a medicamentos para la diabetes porque tenía familiares con diabetes y
era enfermero, pero no tenía antecedentes de enfermedad mental o depresión.
Además, sus episodios de hipoglucemia no fueron aleatorios; fueron inducidos
por un estado de ayuno.
HIPERINSULINISMO ENDÓGENO
Las causas de la producción endógena de insulina
incluyen el síndrome de hipoglucemia pancreatógena no insulinomatosa (NIPHS) (Noninsulinoma
pancreatogenous hypoglycemia syndrome ), la hipoglucemia autoinmune a la
insulina y los insulinomas. El NIPHS se caracteriza por la presencia de células
de los islotes con características morfológicas anormales, que incluyen
hipertrofia y nesidioblastosis, en ausencia de un tumor de células de los
islotes. 13 El NIPHS es menos común que los insulinomas y se asocia con
hipoglucemia que ocurre de 2 a 4 horas después de las comidas, mientras que la
hipoglucemia ocurrió en ayunas en este paciente. 13
La hipoglucemia autoinmune a la insulina es causada
por anticuerpos que se dirigen a la insulina o al receptor de insulina. Una
forma de hipoglucemia autoinmune a la insulina es la enfermedad de Hirata
(síndrome autoinmune a la insulina), que ocurre cuando se desarrollan
autoanticuerpos contra la insulina endógena. Los pacientes con enfermedad de
Hirata pueden presentar episodios de hipoglucemia que varían en gravedad,
aunque los episodios suelen ser leves y posprandiales. 14 El síndrome a menudo se
desencadena por la exposición a medicamentos como los compuestos de tiol 15 o
por virus, 16 y puede estar asociado con enfermedades autoinmunes o trastornos
hematológicos. 17 La enfermedad de Hirata se describió por primera vez en Japón
y es la tercera causa más común de hipoglucemia allí. 15Sin embargo, la
enfermedad es rara a nivel mundial, con solo 380 casos informados en todo el
mundo entre 1970 y 2009.19
Una forma aún más rara de hipoglucemia autoinmune a la
insulina es el síndrome de resistencia a la insulina tipo B, que ocurre cuando
se desarrollan autoanticuerpos contra el receptor de insulina. Solo se han
informado 67 casos de síndrome de resistencia a la insulina tipo B en todo el
mundo hasta 2014. 20 Los pacientes con síndrome de resistencia a la insulina
tipo B presentan con mayor frecuencia diabetes grave y resistencia extrema a la
insulina, pero también pueden presentar hipoglucemia. 18 En bajas
concentraciones, los anticuerpos anti-receptor de insulina pueden causar
hipoglucemia, con un efecto similar al de la insulina; en concentraciones más
altas, estos anticuerpos pueden causar resistencia a la insulina e
hiperglucemia. 20,21 El síndrome de resistencia a la insulina tipo B también
está fuertemente asociado con enfermedades autoinmunes.Este paciente no tenía
diabetes mellitus ni evidencia de otros trastornos autoinmunitarios o
hematológicos, por lo que es improbable que padezca tanto la enfermedad de
Hirata como el síndrome de resistencia a la insulina tipo B.
Los insulinomas son tumores productores de insulina
que surgen de las células beta del páncreas. Hasta el 6% de los insulinomas
están asociados con la neoplasia endocrina múltiple tipo 1 (MEN1), un trastorno
autosómico dominante caracterizado por la presencia de dos o más tumores de la
glándula paratiroides, la glándula pituitaria o las células de los islotes
pancreáticos. 22 Casi todos los pacientes con insulinomas presentan síntomas de
hipoglucemia, que pueden ser progresivos y, a menudo, son provocados por un
estado de ayuno; estos síntomas rara vez ocurren en un estado posprandial. 23
Un reporte de caso mostró que el 77% de los pacientes tenía síntomas
autonómicos y el 96% tenía síntomas neuroglucopénicos. 23Este paciente informó
antecedentes de mareos matutinos intermitentes que se resolvieron con la
comida; en la mañana de su presentación actual con hipoglucemia, se lo encontró
obnubilado en el piso del trabajo, habiendo comido por última vez 7 horas antes
de la presentación. Además, el aumento de peso se observa en 18 a 56 % de los
pacientes con insulinomas, 23,24 y este paciente reportó aumento de peso
involuntario reciente, que posiblemente se debió a una tendencia a comer
comidas frecuentes para evitar síntomas de hipoglucemia.
En una serie de casos que incluyó a 237 pacientes con
insulinomas, el 43 % de los pacientes eran hombres, la mediana de edad de
presentación fue de 50 años y la mediana de duración de los síntomas antes del
diagnóstico fue de 1,5 años. 22 Este paciente era un hombre de 49 años en quien
se había identificado hipoglucemia durante una evaluación de laboratorio de
rutina 2 años antes y los síntomas de hipoglucemia habían estado ocurriendo
durante al menos 3 años.
La edad del paciente, la presentación, la historia
clínica y la duración de los síntomas son más consistentes con un diagnóstico
de insulinoma. Para establecer este diagnóstico, iniciaría un ayuno supervisado
para controlar la hipoglucemia sintomática. Además, mediría los niveles séricos
de glucosa, insulina, péptido C, proinsulina y β-hidroxibutirato.
DIAGNÓSTICO PRESUNTIVO
INSULINOMA.
PRUEBAS DE DIAGNÓSTICO
Se realizó un ayuno supervisado para controlar los
episodios hipoglucémicos sintomáticos espontáneos. Durante el ayuno, el
paciente consumía sólo agua. Cada 2 horas, se obtuvo una medición de glucosa
por punción digital en el punto de atención y se realizó una evaluación clínica
de síntomas subjetivos de hipoglucemia y evidencia objetiva de alteración del
estado mental. 25A las 4 horas, la medición de glucosa por punción digital fue
de 53 mg por decilitro (2,9 mmol por litro) y no hubo síntomas de hipoglucemia
ni signos de alteración del estado mental. Se obtuvieron muestras de sangre
para medir los niveles séricos de glucosa (en un tubo que contenía agente glicolítico),
insulina, péptido C, proinsulina y β-hidroxibutirato. Se continuó con el ayuno
supervisado, con un plan para obtener otra medición de glucosa por punción en
el dedo en 30 minutos.
Resultados clínicos y de laboratorio de un estudio de
ayuno supervisado (hasta 72 h), según la causa de la hipoglucemia y resultados
en este paciente.
A las 4,5 horas, la medición de glucosa por punción
digital fue de 45 mg por decilitro (2,5 mmol por litro) y no hubo síntomas de
hipoglucemia ni signos de alteración del estado mental. Se obtuvieron muestras
de sangre para medir los niveles séricos de glucosa, insulina, péptido C,
proinsulina y β-hidroxibutirato, y se realizó un cribado de hipoglucemiantes
orales. Se concluyó el ayuno supervisado y se administró dextrosa. Los
resultados del estudio en ayunas mostraron hiperinsulinismo endógeno compatible
con insulinoma ( Tabla 2 ).
Tabla 2. Resutados clínicos y de laboratorio del
estudio supervisado de ayunas (hasta 72 horas).
Se realizaron
estudios de localización, incluyendo tomografía computarizada (TC) y
ultrasonografía endoscópica.
ESTUDIOS DE IMÁGENES
Tomografía computarizada del abdomen.
Debido a que la hipoglucemia sugería un tumor
neuroendocrino pancreático, se realizó una tomografía computarizada helicoidal
del abdomen con filas de detectores múltiples en dos fases de realce de
contraste. Las imágenes obtenidas durante la fase arterial tardía mostraron un
foco de realce de 7 mm en la cabeza del páncreas, inmediatamente adyacente a
una burbuja de gas en un divertículo duodenal periampular ( Figura 1A ). Este
hallazgo no fue visible en las imágenes obtenidas durante la fase venosa portal
estándar, aproximadamente 25 segundos después ( Figura 1B ).
Figura 1. TC de
abdomen
Una imagen obtenida durante la fase arterial tardía
del contraste (panel A) muestra un foco de 7 mm de realce (flechas) en la
cabeza del páncreas, adyacente a una burbuja de gas en un divertículo duodenal.
Una imagen obtenida durante la fase venosa portal de realce de contraste (Panel
B), aproximadamente 25 segundos más tarde, no mostró la lesión.
Las imágenes de fase arterial realzadas con contraste
pueden ser la única oportunidad para detectar tumores neuroendocrinos funcionales,
que por lo general son pequeños y realzan transitoriamente. El éxito informado
de la TC para la localización de estos tumores varía ampliamente, con una
sensibilidad del 63 al 82% y una especificidad del 83 al 100%. 26 Una
declaración de consenso de 2009 estimó una sensibilidad del 73 % y una
especificidad del 96 %. 27
La resonancia magnética nuclear (RMN) a menudo se usa
en lugar de la TC o además de ella para localizar los tumores neuroendocrinos
pancreáticos sospechosos. La resonancia magnética es más susceptible que la
tomografía computarizada a la degradación por el movimiento del paciente, y la
calidad de la imagen depende de la capacidad del paciente para permanecer
quieto. Sin embargo, la RM ofrece ventajas sobre la TC. Las imágenes potenciadas
en T2 y potenciadas en difusión pueden mostrar la hiperintensidad de los
tumores neuroendocrinos pancreáticos, en comparación con el tejido pancreático
normal. Además, los avances recientes permiten obtener múltiples conjuntos de
imágenes durante la fase arterial de realce; La alta resolución temporal
aumenta la probabilidad de que se capture el breve rubor de un tumor
neuroendocrino pancreático. La resonancia magnética también ayuda a distinguir
los tumores neuroendocrinos quísticos raros de las neoplasias mucinosas
papilares intraductales de los conductos de rama. Para las lesiones en la cola
pancreática, la MRI puede identificar esplenulos intrapancreáticos que pueden
simular tumores neuroendocrinos pancreáticos. En este caso no se realizó
resonancia magnética.
Tampoco se realizó en este caso la tomografía por
emisión de positrones (PET) híbrida y la TC (PET-CT), o la PET y la RM
(PET-MRI) introducidas más recientemente, con un fármaco nuclear análogo de la
somatostatina marcado con galio-68. Estas técnicas se pueden utilizar para la
localización de insulinomas, pero normalmente se utilizan para detectar
metástasis de tumores neuroendocrinos malignos con suficiente diferenciación
para tener receptores de somatostatina. 28
Estudios endoscópicos
Imágenes de Ultrasonido Endoscópico.
Después de localizar la lesión en las imágenes
abdominales, se realizó una ultrasonografía endoscópica con el uso de un
ecoendoscopio de matriz lineal. La ultrasonografía endoscópica identifica con
éxito hasta el 92% de los tumores neuroendocrinos pancreáticos que tienen un
diámetro tan pequeño como de 3 a 5 mm. En este caso, la ultrasonografía
endoscópica reveló una masa hipoecoica en la cabeza del páncreas ( Figura 2).
La masa medía 11 mm por 10 mm de diámetro de sección transversal máxima. Los
bordes endosonográficos estaban bien definidos. Después de confirmar la
ausencia de estructuras vasculares intermedias en imágenes Doppler color,
realizamos una biopsia con aguja fina para obtener un núcleo visible de tejido.
El examen citológico rápido de la muestra reveló células malignas que sugerían
un tumor neuroendocrino. Sobre la base de estos hallazgos, el paciente fue
remitido para resección quirúrgica y se sometió a una enucleación exitosa de la
cabeza del páncreas 15 días después de la presentación inicial.
Figura 2. Imágenes de la ecoendoscopía
Los paneles A y B muestran una masa redonda hipoecoica
(flechas) en la cabeza del páncreas. La masa mide 11 mm por 10 mm de diámetro
máximo de la sección transversal. Los bordes endosonográficos están bien
definidos. El panel C muestra la ausencia de estructuras vasculares intermedias
(flechas) en imágenes Doppler color.
DISCUSIÓN PATOLÓGICA
La muestra de enucleación de la cabeza pancreática se
seccionó para revelar superficies de corte homogéneas, suaves y de color
canela. En el examen histológico, el tumor mostró nidos y rosetas de células
con núcleos redondos uniformes, cromatina gruesa en “sal y pimienta” y
abundante citoplasma rosa granular ( Figura 3A ). Las características arquitectónicas
y citológicas eran características de un tumor neuroendocrino bien
diferenciado. En la tinción inmunohistoquímica, las células tumorales dieron
positivo para los marcadores neuroendocrinos sinaptofisina y cromogranina y el
marcador hormonal insulina ( Figura 3B, 3C y 3D ). Estos hallazgos confirmaron
el diagnóstico de insulinoma.
Figura 3. Muestra de enucleación de cabeza
pancreática.
La tinción con hematoxilina y eosina (Panel A) muestra
que el tumor está compuesto de células (flechas) con núcleos redondos
monomórficos, cromatina gruesa y abundante citoplasma. Tinción
inmunohistoquímica para sinaptofisina (Panel B), la cromogranina (Panel C) y la
insulina (Panel D) muestran una positividad difusa dentro de las células
tumorales.
Los tumores neuroendocrinos representan del 2 al 5% de
todas las neoplasias pancreáticas, y la mayoría son esporádicos y no
funcionales. 29 Pueden estar asociados con síndromes, más notablemente MEN1 y
enfermedad de von Hippel-Lindau, y es más probable que sean multifocales cuando
ocurren en el contexto de estos síndromes. La caracterización de un tumor
neuroendocrino funcional no puede basarse únicamente en la expresión
inmunohistoquímica de productos hormonales, dado que la mayoría de los tumores
no funcionales producen pequeñas cantidades subclínicas de péptidos hormonales;
se basa principalmente en el síndrome clínico relacionado con hormonas. 29
El insulinoma es el tipo más común de tumor
neuroendocrino pancreático funcional y representa del 4 al 20% de los casos
resecados. No se conocen factores causales para el desarrollo de insulinomas
solitarios esporádicos, aunque del 4 al 5% de estos insulinomas están asociados
con MEN1. 30 Los insulinomas se localizan casi exclusivamente en el páncreas y
son más indolentes que otros tumores funcionales; las metástasis ocurren en
menos del 10% de los casos y generalmente se asocian con tumores que miden 2 cm
o más de diámetro.
Los factores pronósticos más importantes para los
tumores neuroendocrinos pancreáticos son el estadio y el grado. En este caso,
el tumor medía 12 mm de diámetro. No hubo evidencia de invasión linfovascular,
invasión perineural o metástasis en los ganglios linfáticos, aunque el tumor
colindaba con el margen de resección, que suele ser el caso en los
procedimientos de enucleación. Sobre la base del tamaño del tumor (<2 cm),
la ubicación intraparenquimatosa y la ausencia de ganglios linfáticos positivos,
se determinó que el estadio patológico era pT1N0, de acuerdo con el sistema de
estadificación tumor-ganglio-metástasis del American Joint Committee on Cancer
.
La clasificación de tumores neuroendocrinos
pancreáticos de la Organización Mundial de la Salud (OMS) de 2017 separa los
tumores bien diferenciados en tres grados histológicos según el recuento
mitótico y el índice de proliferación Ki-67. 29 En este caso, el tumor tenía
solo 1 mitosis por 2 mm 2 y tenía un índice de proliferación Ki-67 de 2,75 %, características
indicativas de un tumor neuroendocrino bien diferenciado grado 1 (asociado con
< 2 mitosis por 2 mm 2 y un Índice de proliferación Ki-67 de <3%).
Los tumores neuroendocrinos pancreáticos bien
diferenciados de grados 1 y 2 son neoplasias de bajo potencial maligno con un
pronóstico general favorable. Un cambio importante con respecto a la
clasificación de la OMS de 2010 que se refleja en la clasificación de la OMS de
2017 es la diferenciación entre dos tipos biológicamente distintos de neoplasias
neuroendocrinas de alto grado: tumores neuroendocrinos bien diferenciados de
grado 3 (asociados con características morfológicas neuroendocrinas
características pero con >20 mitosis por 2 mm 2o un índice de proliferación
Ki-67 de >20%) y carcinomas neuroendocrinos pobremente diferenciados, ya
sean carcinomas neuroendocrinos de células pequeñas o de células grandes
(asociados con células tumorales manifiestamente malignas sin una clara
semejanza con las células neuroendocrinas pero con expresión de marcadores de
diferenciación neuroendocrina ). El diagnóstico anatomopatológico preciso de
las neoplasias neuroendocrinas de alto grado tiene implicaciones importantes
para el manejo clínico. Los tumores neuroendocrinos bien diferenciados de grado
3 crecen más lentamente y, por lo general, son susceptibles de resección
quirúrgica. Los carcinomas neuroendocrinos pobremente diferenciados crecen más
rápidamente, con tasas de supervivencia deprimentes, y la opción de tratamiento
de primera línea es la quimioterapia directa basada en platino. 31En este caso,
el diagnóstico anatomopatológico final fue de tumor neuroendocrino secretor de
insulina pancreático bien diferenciado (insulinoma).
SEGUIMIENTO:
La hiperglucemia transitoria es común después de la resección
del insulinoma, por lo que se obtuvieron mediciones de glucosa por punción
digital en el lugar de atención cada 6 horas durante el primer día después de
la cirugía. El nivel de glucosa en sangre del paciente se mantuvo entre 93 y
156 mg por decilitro (5,2 y 8,7 mmol por litro), sin necesidad de insulina
suplementaria. Dado que hasta el 6% de los pacientes con insulinomas tienen
MEN1, se realizó un cribado de hiperparatiroidismo primario con evaluación
simultánea de los niveles de calcio, 25-hidroxivitamina D y hormona
paratiroidea 22; todas estas medidas eran normales. El paciente no tenía
antecedentes familiares de MEN1 ni signos clínicos de otros tumores asociados
con MEN1. Al alta se le colocó un glucómetro para medir la glucemia de forma
intermitente, dado su antecedente de desconocimiento de hipoglucemias.
En la visita de seguimiento de 1 mes, el paciente
informó que los mareos y la urgencia de desayunar habían desaparecido y que los
niveles de glucosa en sangre en ayunas habían estado entre 90 y 110 mg por
decilitro (5,0 y 6,1 mmol por litro). En la visita de seguimiento a los 9
meses, no informó síntomas nuevos. Debido a que tenía una reserva pancreática
disminuida debido a la cirugía pancreática, un fuerte historial familiar de
diabetes tipo 2 y un nivel de hemoglobina glucosilada en el rango prediabético
(5,8%), se recomendaron cambios en el estilo de vida para el tratamiento de la
prediabetes y controles anuales de hemoglobina glucosilada.
DIAGNOSTICO FINAL
TUMOR NEUROENDOCRINO SECRETOR DE INSULINA PANCREÁTICO
BIEN DIFERENCIADO (INSULINOMA).
Traducción de:
A 49-Year-Old Man with Hypoglycemia
Amy W. Baughman, M.D., Nancy J. Wei, M.D., Peter F.
Hahn, M.D., Ph.D., Brenna W. Casey, M.D., and M. Lisa Zhang, M.D.
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