Ateneo del Hospital Pintos 26/08/2009. Mujer de 58 años con disartria, disfagia, pérdida de fuerzas generalizada. Esclerosis lateral amiotrófica.(ELA)

Sexo femenino, 58 años
Motivo de consulta: dificultad en la palabra, disfagia alta, sensación de boca seca.
Enfermedad actual: Los síntomas referidos en el motivo de consulta estaban presentes hacía aproximadamente 1 año y habían empeorado progresivamente.
Se interpretó el cuadro inicialmente como Síndrome de Sjögren que luego se descartó. Se trató en ese momento con tibolona, hidroxicloroquina, y pilocarpina sin mejoría. Se realizaron estudios tendientes a descartar hipotiroidismo y artritis reumatoidea.
Se realizó un estudio otorrinolaringológico que mostró normalidad endoscópica de la anatomía que incluyó cuerdas vocales.
Vista por servicio de neurología quien aconseja fisioterapia cervical.

Antecedentes personales
Hernia hiatal. Esofagitis por reflujo. Discopatía lumbar con hernia L5-S1. Escoliosis, osteopenia. Herpes intercostal dorsal hace 10 años. Alergia a polvo ambiental.
Coqueluche y sarampión en la infancia.
No hay antecedentes tóxicos.
Casada, 2 hijos
Abuelo: Parkinson; abuela: demencia.

Examen físico
Adecuada atención, vigil, orientada temporoespacialmente.
Afebril. TA: 120/80. Pulso regular. Peso: 67,4 Kg
No soplos carotídeos.
Campimetría digital s/p, pupilas y sus reflejos s/p. No estrabismo. FO: papilas de bordes bien definidos
Disartria, palabra escandida.
Fasciculaciones aisladas en manos y dudosas en lengua.
Reflejos osteotendinosos vivos
Fuerza conservada, sensibilidad conservada, taxia conservada.

Métodos complementarios
RNM cerebral con contraste EV s/p

RMN de columna cervical s/p
Lab: GR: 6.100.000. Hto: 53%. Hb: 17,5. GB: 7500, N: 62%, E: 2%, B: 0%, L: 33%, M:3%. Plaq: 275000. ERS: 4 mm.
Látex AR: + débil
Anti SSB Rho y La (-).
Eco abdominal: s/p
En ese momento se consideraron los siguientes diagnósticos diferenciales

Diagnósticos diferenciales

* Mielopatía cervicoartrósica.
* Proceso neurodegenerativo (enfermedad de neurona motora)
* Síndrome paraneoplásico (degeneración cerebelosa subaguda/Ca de ovario)

Se solicitan estudios para confirmar o descartar los diagnósticos mencionados:
Marcadores tumorales (Ca 125, CEA) normales
TAC toraco-abdomino-pélvica normal.

EMG de 3 niveles con velocidad de conducción sensitiva y motora
RNM de col cervical normal.
Evolución
3 meses después (03/08): empeora la disfagia. En FLENI le detectan debilidad proximal de miembros superiores (leve) y fasciculaciones en la lengua. EMG detectó denervación aislada de 3 músculos. No de lengua.
PAP: clase II. Mx: Bi RADS 2.

RNM de cerebelo: s/p.
Policitemia secundaria, sin manifestaciones de síndromeme mieloproliferativo
Video deglución y tránsito esofágico (03/08 )

Evolución 03/08

Fasciculaciones linguales evidentes y progresivas.
Complejo vitamínicos y riluzol + antidepresivos
Inicia tto con litio
TAC de Tórax (05/08)
Pequeño infiltrado parenquimatoso pulmonar con ligero compromiso pleural y adherencias (origen secuelar) en región basal y anterior del lóbulo de la língula y otro similar en lóbulo inferior derecho.
Resto s/p

Evolución 05/08
Enfermedad neuromuscular de 1 año de evolución con compromiso bulbar. Presenta disnea de intensidad variable en el día. Se solicitan volúmenes pulmonares y pletismografía.
Examen respiratorio sin datos importantes. SO2: 93% en reposo.
Espirometría: CVF: 58% con flujos conservados: defecto ventilatorio restrictivo. Ventilación voluntaria máxima con caída severa.
Oximetría nocturna sin desaturación.
Comienza tto con litio 300 mg c/12 hs
Interconsulta con fonoaudiología

Evolución 08/08
Empeora la voz, a veces presenta ahogos durante la deglución.
Psicoterapia de apoyo.
Se plantea CPAP.
Espirometría 30/07/08 (FLENI): moderada a severa incapacidad ventilatoria restrictiva. Volumen residual y relación Rv/TLL ligeramente aumentada sugiriendo mínimo atrapamiento aéreo. Presiones Mx inspiratorios y espiratorios (PIMAX y PEMAX) moderada a severamente disminuídas.
Lab: GR: 4500000. Hto: 41%. Hb: 13,6.
Sigue con litio
Prueba de la caminata 14/10/08
A los 6 minutos disminución de la distancia caminada respecto a la predicha en 44%. No desatura, no disnea.
Se solicitan enzimas musculares y ACRA (CPK, aldolasa y ACRA normales)
Continúa con depresión, se cambia medicación antidepresiva
Pletismografía (FLENI 01/09)
Moderada a severa incapacidad ventilatoria restrictiva. Atrapamiento de la vía aérea. Incapacidad para realizar la prueba del CO.
Se planea asistencia respiratoria nocturna. No es necesaria por el momento
Eventual Escozul (toxina de Escorpión Azul. Rhopalurus junceus)

Evolución 02/09
Muy depresiva, cuesta mucho entenderle. A veces se ahoga con la saliva.
Videodeglución: fase oral enlentecida por disquinesias y escasa propulsión lingual. Con sólidos se observa déficit de la formación del bolo alimenticio. Correcto cierre velopalatino. Caída prematura del bolo alimenticio con disparo deglutorio valecular. Retención del material de contraste en base de la lengua, valécula y senos piriformes que aclara tras sucesivas degluciones. No se observó broncoaspiración
Se hizo diagnóstico de enfermedad de neurona motora inferior de comienzo a forma bulbar (esclerosis lateral amiotrófica) (ELA).

Conclusiones y resumen:

Se presentó una paciente de 58 años que consultó por dificultad en la palabra y disfagia de origen neuromuscular alto. En el examen físico fueron evidentes en la evolución, signos de compromiso de neurona motora inferior de nivel bulbar (fasciculaciones en lengua), cervical (fasciculaciones en manos), y a nivel torácico (disminución de fuerzas en músculos respiratorios). También existía evidencia de compromiso de neurona motora superior, puesta de manifiesto por la exaltación generalizada de reflejos osteotendinosos.
El cuadro clínico de la paciente es consistente con un cuadro de ELA clásica de comienzo a forma bulbar pero con generalización posterior (al menos 3 niveles de compromiso) (ver más abajo).
Durante su evolución, y sobre todo al comienzo del proceso, se plantearon otros diagnósticos diferenciales como la compresión cervical, descartada por RMN y por la evolución posterior, así como miastenia gravis.
Este tipo de enfermedades neurodegenerativas suelen plantear dificultades diagnósticas inicialmente en el curso de la enfermedad, planteándose los más diversos diagnósticos diferenciales, pero la evolución en el tiempo, y el curso inexorable de las mismas, con aparición de fasciculaciones francas a distintos niveles, pérdida de fuerza, y atrofia muscular, asociados a exaltación de reflejos osteotendinosos y espasticidad, pone rápidamente sobre la pista, de esta grave e ingrata enfermedad.

Esclerosis lateral amiotrófica

Generalidades:
La esclerosis lateral amiotrófica (ELA) es la enfermedad neurodegenerativa que más frecuentemente afecta el sistema de la motoneurona. En su forma clásica, afecta neuronas en 2 o más niveles que afectan distintas regiones del cuerpo. Afecta las neuronas del asta anterior de la médula espinal y el tronco cerebral; afecta las neuronas corticoespinales (neurona motora superior o célula de Betz) que reside en el giro precentral (área prerolándica); y frecuentemente afecta las neuronas motoras prefrontales, afectadas a la planificación y orquestación de los trabajos de las neurona motora superior e inferior. (1)

La pérdida de estas motoneuronas conduce a una debilidad muscular progresiva con ATROFIA. La pérdida de la neurona motora superior puede producir RIGIDEZ o ESPASTICIDAD, REFLEJOS ANORMALMENTE ACTIVOS, y REFLEJOS PATOLÓGICOS. La pérdida de neuronas prefrontales puede ocasionar deterioro cognitivo que puede incluir una ALTERACIÓN DEL ESTADO DE CONCIENCIA, CON IMPLICANCIAS SOCIALES Y CONDUCTAS DE DESADAPTACIÓN. (2) En su máxima expresión, la disfunción prefrontal reune los criterios de DEMENCIA FRONTOTEMPORAL. (3,4)
La forma clásica de ELA, comienza usualmente como disfunción o debilidad en una parte del cuerpo y se disemina gradualmente en esa zona y después al resto del cuerpo. El fallo ventilatorio lleva a la muerte, que generalmente acontece 3 años después del comienzo de la enfermedad.
La ELA también se conoce como enfermedad de neurona motora, enfermedad de Charcot, y enfermedad de Lou Gehrig.

El término ELA clásica se reserva para la forma que afecta la neurona motora superior e inferior. Si solo se afecta la neurona motora inferior, la enfermeda es llamada atrofia muscular progresiva (AMP).

Aunque muchos pacientes con AMP tienen un curso indistinguible de la ELA clásica, otros pueden tener un curso más prolongado. Cuando se afecta solo la neurona motora superior, la enfermedad es llamada esclerosis lateral primaria (ELP). El curso de la ELP es diferente de la ELA clásica y su curso dura décadas.

Raramente la enfermedad está restringida a los músculos bulbares, y en esos casos se llama parálisis bulbar progresiva (PBP). La mayoría de estos pacientes con PBP evolucionan a la forma clásica de ELA.

Esta enfermedad ocurre esporádicamente en 90 a 95% de los casos y en 5% a 10% de los casos ocurre en forma familiar (ELA familiar, o FELA) con un patrón de herencia autosómico dominante. (1) Aproximadamente un 20% de los casos familiares de FELA son debidas a una mutación en el gen de la superóxido dismutasa1 (SOD1) Cu,Zn. Este último tipo tiene una sobrevida de 12 meses desde el diagnóstico.

Patofisiología:
En 2006 se encontraron inclusiones ubiquitinizadas de formas patológicas de proteína de unión-43 de TAR DNA (TDP-43) en el citoplasma de neuronas motoras de pacientes con ELA esporádica y en un subset de pacientes con demencia frontotemporal. (7,8) TDP-43 es una proteína de procesamiento de RNA, que normalmente se encuentra en el núcleo. Rápidamente después de la identificación de TDP-43, se encontraron inclusiones de TDP-43 en el citoplasma de neuronas motoras de pacientes con FELA no-SOD1 (9,10) y mutaciones en el gen del cromosoma 1 que codifica para TDP-43 en pacientes con ELA esporádica y en pacientes con FELA. (11,12,13,14,15,16)
Las mutaciones del gen TDP-43 dan cuenta del 5% de los pacientes con FELA. Las inclusiones de TDP-43 se han encontrado en más de 90% de los pacientes con ELA esporádica, en pacientes con complejo demencia-parkinsonismo de Guam (17), y en pacientes con una entidad conocida como demencia Británica(18). Una revisión de las proteinopatías por TDP-43 concluyó que la expresión fenotípica se asocia a las células específicas afectadas por la proteinopatías. (19)
En febrero de 2009 se reportó la mutación del gen de otra proteína de procesamiento de RNA, fused in sarcoma/translated in liposarcoma (FUS/TLS), localizado en el cromosoma 16, que causa una forma autosómica dominante de FELA. Los pacientes con la mutación FUS/TLS tienen inclusiones citoplasmáticas que contienen FUS/TLS pero no TDP-43.
Usualmente FUS/TLS está concentrado en el núcleo. Esta mutación da cuenta del 5% de los pacientes con FELA.
Estas observaciones colocan al metabolismo del RNA en el centro del pensamiento actual de la patogenia de la mayor parte de los tipos de ELA.

Sin embargo, a pesar de estos avances, no se sabe porqué se produce el inicio de la enfermedad.
Asumir que un gen anormal, o el producto de la mutación de ese gen juegan un rol en el evento incial o en el gatillo de la enfermedad es razonable, sin embargo, tener un gen anormal no es una condición necesaria ni suficiente para desarrollar ELA, ya que no todos los portadores del gen desarrollan la enfermedad, y la normalidad de estos genes no previene el desarrollo de ELA esporádica. Debe haber entonces, factores adicionales que intervienen entre el nacimiento y el inicio de la enfermedad, aún en pacientes con FELA, ya que estos no parecen comenzar su enfermedad desde el nacimiento.
La ELA no debe ser considerada una entidad única, sino mas bien, un diagnóstico clínico con diferentes cascadas patofisiológicas que comparten la consecuencia común, como es la pérdida progresiva de neuronas motoras.
A nivel muscular, la pérdida de algunas y no de otras neuronas motoras inferiores, hace que algunas unidades motoras pierdan la inervación. Al comienzo de la enfermedad, las fibras nerviosas que sobrevivieron establecen conexión y reinervan unidades motoras que han perdido conexión con los axones muertos; como resultado de esto, se forma una unidad motora más grande. Esa gran unidad motora se manifiesta en las tinciones histológicas como “type grouping” (agrupación de tipo?).
También esto trae aparejado cambios característicos en la electromiografía. Más tarde, cuando las neuronas motoras que inervan esa gran unidad motora muere, sobreviene la atrofia.
Mientras la reinervación pueda contrarestar la denervación, la debilidad clínica no es ostensible. Sin embargo, a medida que las unidades motoras se hacen más grandes, y a medida que su número comienza a caer, la consecuencia más temprana es que el músculo afectado puede fatigarse más rápido que el que tiene unidades motoras normales. Consecuentemente uno de los primeros síntomas de la ELA puede ser la fatigabilidad de la función de la región de inicio (por ejemplo “su conversación se vuelve más apagada al final del sermón”). A medida que el número de unidades motoras disminuye, la reinervación no es capaz de compensar la denervación, desarrolla debilidad permanente y progresiva, y los músculos afectados se atrofian. En general, la pérdida de neuronas corticales puede ocasionar también debilidad, esta es más común en la afectación de la neurona motora inferior. Uno de los signos clínicos más sutiles es la pérdida de destreza.

Frecuencia:
La incidencia es de 2/100.000 habitantes/año.

Morbi/mortalidad:
· El promedio de duración desde el comienzo de la enfermedad hasta la muerte es de 3 años.
· El comienzo en la juventud y el comienzo por un solo miembro son factores de buen pronóstico.
· Algunas variantes de ELA tienen un curso más prolongado.

Sexo:
Los hombres se afectan más frecuentemente que las mujeres en una relación de 1,5/1

Clínica:
La ELA debe sospecharse cada vez que un individuo desarrolla pérdida de función, o debilidad lentamente progresiva, debilidad indolora en 1 o más regiones del cuerpo, sin cambios en la sensibilidad, y no haya una causa evidente que justifique el cuadro.

Examen físico:
No todos los pacientes experimentan la totalidad de síntomas y signos detallados más abajo. Mientras que los síntomas de disfunción motora son mejor reconocidos, y afectan a todos los pacientes con ELA, una pequeña proporción de pacientes experimentan alteraciones cognitivas y emocionales que son parte de la enfermedad. Estos trastornos pueden afectar adversamente la capacidad de relacionarse con los demás. (2)

Disfunción de motoneurona superior o inferior:
· Debilidad muscular.
· Calambres musculares.
· Dificultades en la palabra y la deglución.
· Inseguridad.

Disfunción de neurona motora superior:
· Rigidez (espasticidad).
· Reflejos tendinosos exagerados o generalizaciones.
· Presencia de reflejos anormales.
· Pérdida de la destreza en presencia de fuerza normal.

Disfunción de neurona motora inferior:
· Fasciculaciones.
· Atrofia.
· Caída del pie.
· Dificultad respiratoria.

Síntomas emocionales:
· Llanto y risa involuntaria.
· Depresión.

Cambios cognitivos especiales.


Diagnóstico de ELA.
La World Federation of Neurology (WFN) ha desarrollado un algoritmo que combina los hallazgos clínicos, y, en algunos casos, hallazgos electrofisiológicos, para expresar en cada paciente el grado de compromiso en el momento del examen (Los criterios de El Escorial). (32)

La WFN usa adjetivos que en el lenguaje usual implican un grado de certeza. Sin embargo, cuando esos criterios son aplicados a pacientes con ELA, el adjetivo necesita ser comprendido como reflejo del grado de compromiso clínico, particularmente si no se ha encontrado un diagnóstico alternativo, y la enfermedad ha progresado más allá de un miembro.

Para el diagnóstico de ELA, los criterios de la WFN requieren lo siguiente:
· Evidencia de hallazgos de neurona motora superior.
· Evidencia de hallazgos de neurona motora inferior.
· Evidencias de progresión (dentro del sitio de inicio, y más allá del sitio de inicio)

Necesitan además de estos 3 criterios, descartarse causas alternativas de estos trastornos.

Para la aplicación de los criterios de la WFN, 4 regiones o niveles del cuerpo son reconocidos (ver figura)

· Bulbar-Músculos de la cara, boca y garganta.
· Cervical-Músculos de la región retrocefálica, cuello, hombros, dorsal alta, y miembros superiores.
· Torácica-Músculos del tórax y abdomen y la porción media de los músculos espinales.
· Lumbosacra-Músculos de región lumbar baja, inguinal, y extremidades inferiores.


El término “ELA posible” se aplica al diagnóstico de ELA cuando tanto el compromiso de neurona motora superior como inferior es visto en un nivel.

El término "ELA probable sostenida por laboratorio” es usado cuando la neurona motora superior está afectada en un nivel, y hay evidencia electrofisiológica de compromiso de neurona motora inferior en más de un miembro.

El término “ELA probable” es aplicado cuando se ve compromiso de neurona motora superior e inferior son vistas en 2 niveles.

El término “ELA definida” se usa cuando el compromiso es visto en 3 o más niveles del cuerpo.
Si hay algún trastorno que pueda explicar los signos y síntomas del paciente, estos términos no se aplican.

Los pacientes con antecedentes de historia familiar de ELA se consideran “ELA definida” apenas tengan evidencia de enfermedad de neurona motora y no tengan explicación alternativa de la misma.

Desde un punto de vista práctico los pacientes con esclerosis lateral primaria, tienen un curso que es medido en décadas (aproximadamente 20 años).
Algunos pacientes con ELA clásica pero con compromiso predominante de neurona motora superior tienen un curso más largo que la ELA clásica. (34)

La mayoría de los pacientes con atrofia muscular progresiva (AMP) tienen un curso indistinguible de los pacientes con ELA cláica (excepto por la ausencia de elementos de neurona motora superior) Algunos pacientes pueden tener un curso largo.

Los pacientes con parálisis bulbar progresiva (PBP) pueden ser clasificados mientras la enfermedad esté restringida a la región bulbar, como “ELA sospechada” si solo hay anormalidades de neurona motora superior o inferior, y como “posible ELA” si hay compromiso de neurona motora superior e inferior. Cuando la enfermedad se disemina más allá del nivel bulbar sea clínica como neurofisiológico, la condición debe ser reclasificada como “ELA probable”, “ELA probable sostenida por laboratorio”, o “ELA definida”.
En la práctica médica de todos los días, los clínicos inevitablemente usan el término ELA cada vez que sospechan ELA , independientemente de la extensión del compromiso clínico en ese momento, y pueden o no, usar los criterior de la WFN cuando están convencidos que el paciente tiene la enfermedad.

Diagnóstico diferencial

· Gliomas de SNC.
· Espondilosis cervical.
· Poliradiculopatía desmielinizante inflamatoria crónica.
· Demencia en enfermeda de neurona motora inferior.
· Dermato/polimiositis.
· Neuropatía diabética.
· Mononeuropatía múltiple asociada a HIV-1.
· Miopatías aociadas a HIV-1.
· Polirradiculopatía progresiva asociada a HIV-1.
· Carcinomatosis leptomeningea.
· Enfemedad de Lyme.Encefalomielitis paraneoplásica.
· Esclerosis lateral primaria.
· Neuropatía en sarcoidosis.
· Miositis por cuerpos de inclusióm.
· Síndrome de Lambert-Eaton.

Metodología diagnóstica.
Estudios de laboratorio:
Estudios de conducción nerviosa y electromiografía (EMG).

Los estudios de conducción nerviosa y EMG son útiles para confirmar el diagnóstico de ELA y para descartar otras causas.
Los hallazgos característicos de compromiso de neurona motora inferior en ELA son la disminución de la amplitud de los potenciales de acción muscular, con velocidades de conducción normales, ausencia o muy escaso compromiso de nervios sensoriales, y un patrón mixto de denervación aguda y crónica de los músculos en la distribución de múltiples raíces en múltiples niveles. Todos estos hallazgos son característicos de la enfermedad avanzada pero pueden no observarse al comienzo de la misma.
La estimación del número de unidades motoras es un estudio de conducción nerviosa que puede cuantificar el número de unidades motoras que inervan un músculo individual.

Otros estudios de laboratorio
Otros estudios deben disponerse según el cuadro clínico y el criterio médico.

· Electroforesis proteica; HIV, RPR, TAH, T4, PTH, vit B12 y ocasionalmente B1.
· En pacientes con enfermedad de neurona motora inferior pura deben incluirse los anticuerpos anti-GM1 .
· Si se plantea el diagnóstico diferencial con miastenia gravis, los anticuerpos contra el receptor de actetilcolina (ACRA) y anticuerpos contra kinasas musculares específicas (MuSK) deben ser solicitados.
· Si hay razones para sospechar reciente exposición a metales pesados se debe pedir orina de 24 hs con dosaje de los mismos, ya que estos elementos pueden producir un cuadro “ELA like” reversile si se tratan oportunamente.
· En pacientes con formas familiares de ELA (FELA) se deben realizar testeo genético y se debe aconsejar adecuadamente, al paciente y a sus familiares.
· Tests para el gen de la superóxido-dismutasa (SOD1) y para el gen causal de la enfermedad de Kennedy, están disponibles comercialmente.
· Si se sospecha enfermedad d eTay-Sachs se debe chequear hexosaminidasa A en orina.
· Si se sospecha enfermedad de Lyme, debe solicitarse serología adecuada.

Imágenes

La RMN de cerebro y de columna se deben soliicitar para descartar otras entidades.
Si los pacientes tienen contraindicación de RMN por presentar marcapasos o cardiodesfibriladores implantables, fragmentos metálicos etc, se puede hacer una mielografía por TAC.

Procedimientos
La biopsia muscular es necesaria solo raramente en presentaciones atípicas. La presencia de pequeñas fibras angulares son consistentes con atrofia neurogénica (denervación) y agrupamiento de fibras son consistentes con reinervación.

Estadios y progresión de la ELA
La ELA progresa dentro del área afectada primeramente, y posteriormente a regiones adyacentes contiguas. A medida que progresa, las funciones y la independencia del paciente disminuyen. Cuando se afectan los músculos ventilatorios los pacientes pueden ser ayudados con medidas no invasivas e invasivas. La mayoría de los pacientes muere de fallo ventilatorio.
La medida standarizada del compromiso de los pacientes con ELA es facilitado por el desarrollo de una Escala Funcional que consta de un cuestionario standarizado de 10 items (36) recientemente modificado para pacientes con compromiso ventilatorio, transformándose en un cuestionario de 12 items. (37,38) Cada item mide de 0 a 4 siendo 4 el no compromiso y el 0 el máximo compromiso. El score de items refleja el estado funcional del paciente, siendo por ejemplo un score por encima de 40 evidencia de compromiso mínimo, un score de 39 a 30 refleja un impacto moderado, y un score por debajo de 30 refleja un impacto severo. Scres por debajo de 20 corresponden a enfermedad avanzada.
La mayoría de los clínicos tienen en cuenta solamente el compromiso ventilatorio en la evolución de la enfermedad.
De los tests de función pulmonar, la capacidad vital es la más frecuentemente usada. Otras medidas, como la presión espiratoria máxima (PEMAX) y la presión inspiratoria máxima (PIMAX) pueden proveer evidencias tempranas de disfunción. La comparación de la capacidad vital en posición decúbito horizontal y de pie pueden proveer elementos de compromiso ventilatorio y alertar sobre la necesidad de soporte ventilatorio.

Tratamiento
El tratamiento de la ELA puede ser dividido en: educacional, mecanismos específicos de tratamiento, y tratamiento adaptativo o de sostén. (2,89) La educación debe ser atendida en forma multidisciplinaria, con clínicos, y diferentes especialistas. (90,91) especialistas.
El soporte ventilatorio no invasivo ha demostrado mejorar la calidad de vida de los pacientes, y prolongar la vida. La polisomnografía de toda la noche puede detectar pacientes con disrupción del sueño, que es una consecuencia temprana de fallo ventilatorio, y que puede evidenciar apneas o hipopneas francas o desaturación nocturna no sospechada clínicamente.
Hay pacientes que requerirán tratamiento ventilatorio invasivo, sobre todo pacientes que no pueden ser manejados de otra manera.
La gastrostomía para alimentación puede ser considerada en pacientes con trastornos deglutorios severos.

Consultas.
Terapistas físicos y ocupacionales, fonoaudiólogos, terapistas respiratorios, dietistas, nutricionistas, gastroenterólogos, psicólogos, psiquiatras, consejeros espirituales, especialistas en terapias alternativas, fisioterapeutas etc.

Medicación

El riluzole, un antagonista de la vía del glutamato es la única medicación que ha mostrado eficacia en extender la vida en ELA. El fallo en tolerar riluzole es un indicador de pobre pronóstico de sobrevida. Sin embargo, la diferencia con placebo, si bien es significativa no es demasiado alentadora. Se ha visto que el riluzole puede prolongar la sobrevida libre de traqueotomía en 2 a 3 meses en pacientes de menos de 75 años.
Medicamentos para evitar la espasticidad pueden ser usados como el baclofen (Lioresal), tizanadina (Zanaflex).
Tratamientos antisialorrea incluyen anticolinérgicos, toxina botulínica tipo B, e irradiación de las glándulas salivales.
Anticolinérgicos como la amitriptilina 25 a 50 mg/día o trihexifenidilo (Artane) (0,5 a 2 mg)
Pseudoefedrina, mucolíticos, antidepresivos como citalopram.
Hay que usar con cuidado las benzodiacepinas cuando sean necesarias por la depresión respiratoria que pueden ocasionar. (lorazepan 0,5 a 1 mg)
Si se requieren analgésicos, tramadol, ketorolac, o parches de fentanilo (con cuidado por depresión respiratoria).
Una combinación de dextrometorfano y quinidina ha mostrado eficacia en tratamiento de la risa y llanto inmotivados (síndrome seudobulbar)(99) aunque todavía no ha recibido aprobación por la FDA.

Pronóstico
Los pacientes con ELA sobreviven 3 años desde el diagnóstico. Hay pacientes con variantes de la enfermedad que pueden tener cursos más prolongados como se dijo antes.


Presentó:
Dra Cora Labaca.

Especialista en Medicina Interna.
Médica de Planta del Servicio de Clínica Médica, Hospital Pintos de Azul

Bibliografía
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Autor del artículo
Carmel Armon, MD, MSc, MHS, Professor of Neurology, Tufts University School of Medicine; Chief, Division of Neurology, Baystate Medical CenterCarmel Armon, MD, MSc, MHS is a member of the following medical societies: American Academy of Neurology, American Academy of Sleep Medicine, American Association of Neuromuscular and Electrodiagnostic Medicine, American Clinical Neurophysiology Society, American College of Physicians, American Epilepsy Society, American Medical Association, American Neurological Association, American Stroke Association, Massachusetts Medical Society, Movement Disorders Society, and Sigma Xi Disclosure: Nothing to disclose.
Medical Editor
Donald B Sanders, MD, EMG Laboratory Director, Professor of Medicine (Neurology), Division of Neurology, Duke University Medical CenterDonald B Sanders, MD is a member of the following medical societies: American Academy of Neurology, American Association of Neuromuscular and Electrodiagnostic Medicine, American Neurological Association, and New York Academy of Sciences Disclosure: Nothing to disclose.
Pharmacy Editor
Francisco Talavera, PharmD, PhD, Senior Pharmacy Editor, eMedicineDisclosure: eMedicine Salary Employment
Managing Editor
Neil A Busis, MD, Chief, Division of Neurology, Department of Medicine, Head, Clinical Neurophysiology Laboratory, University of Pittsburgh Medical Center-ShadysideNeil A Busis, MD is a member of the following medical societies: American Academy of Neurology and American Association of Neuromuscular and Electrodiagnostic Medicine Disclosure: Nothing to disclose.
CME Editor
Selim R Benbadis, MD, Professor, Director of Comprehensive Epilepsy Program, Departments of Neurology and Neurosurgery, University of South Florida School of Medicine, Tampa General HospitalSelim R Benbadis, MD is a member of the following medical societies: American Academy of Neurology, American Academy of Sleep Medicine, American Clinical Neurophysiology Society, American Epilepsy Society, and American Medical Association Disclosure: Nothing to disclose.
Chief EditorNicholas Y Lorenzo, MD, Chief Editor, eMedicine Neurology; Consulting Staff, Neurology Specialists and ConsultantsNicholas Y Lorenzo, MD is a member of the following medical societies: Alpha Omega Alpha and American Academy of Neurology

Mejor respuesta. Aumento de fosfatasa alcalina por raquitismo nutricional.

Cuál de las siguientes determinaciones de laboratorio tendrá más probablemente elevada este paciente?

1) Fosfatasa alcalina.
2) Calcio.
3) Ferritina.
4) Fósforo.
5) 25-hidroxi-vitamina D.

El genu varo del paciente, y el agrandamiento de sus muñecas es consistente con raquitismo nutricional.

La fosfatasa alcalina, usualmente está aumentada marcadamente por encima de la correspondiente a la edad en el raquitismo.

El fósforo sérico y la concentración de vitamina D están usualmente bajas.
La concentración de calcio sérica está disminuida sólo en raquitismo hipocalcémico.
La ferritina no está usualmente elevada en estos pacientes.

Fuente:
Image Challenge
The New England Journal of Medicine.

Cuál es el diagnóstico?

Luego de un embarazo no complicado, una mujer de 30 años da a luz a un recién nacido sano a término. Tres días más tarde la mujer desarrolla picos febriles, escalofríos, secreciones vaginales serosanguinolientas y de mal olor, debilidad general, fatiga marcada, hipotensión y dolor en el bajo vientre. En el examen físico se observa un bocio.

Estudios de laboratorio:

Hematocrito 33%.
Hemoglobina 9 g/dl.
Recuento de leucocitos 14.600/dl.
Cortisol plasmático 42 ug/dl.
Tiroxina total en plasma 4,8 ug/dl.
Triiodotironina total en plasma menos de 25 ng/dl.
TSH 0,4 uU/ml.


El diagnóstico más probable es:



Respuesta: (C)


Objetivo educacional: Reconocer las manifestaciones clínicas y el perfil de laboratorio de las pruebas de la función tiroidea en el síndrome del enfermo eutiroideo.

Es muy probable que esta mujer de 30 años de edad con debilidad general, fiebre marcada , hipotensión y dolor abdominal 3 días después del parto, tenga una endometritis con sepsis. Casi cualquier enfermedad sistémica significativa puede alterar las pruebas de la función tiroidea.

El síndrome del enfermo eutiroideo es una constelación de resultados de laboratorio que incluye bajos niveles plasmáticos de triiodotironina (T3) total, niveles niveles normales o bajos de tiroxina (T4), y niveles plasmáticos elevados de T3 reversa (rT3).


La presencia de eutiroidismo puede ser inferida por los hallazgos de niveles normales de TSH ultrasensible y T4 libre.

Los dos principales cambios fisiológicos que se producen en la economía hormonal tiroidea periférica con las enfermedades sistémicas, y que se consideran centrales en la producción del patrón característico de las pruebas de la función tiroidea, son la aparición de inhibidores circulantes de la unión hormonal, y la reducción de la actividad de la enzima deiodinasa, que interviene en la conversión de T4 a la forma de hormona tiroidea más activa T3. Por lo tanto, la disminución de los niveles de T3 circulante en los pacientes con enfermedades sistémicas, se deben a la disminución de la producción de la producción de T3. El grado de reducción de la T3, y el incremento de la rT3 (T3 reversa) generalmente se correlacionan en forma directa con la severidad de la enfermedad. Los pacientes con los niveles más bajos de T3 también tienen los peores pronósticos. En contraste, el incremento de los niveles de T3 puede anunciar la recuperación clínica y se asocia con un buen pronóstico.
El mecanismo que lleva a la disminución plasmático de TSH es menos comprendido que el mecanismo que lleva a una T3 baja pero puede ser agravado por la administración de supresores de TSH, tal como los corticoides y la dopamina. Los niveles plasmáticos bajos de T4 son el resultado de la reducción de la unión de T4 debido a los inhibidores de unión circulantes y a la disminución de la estimulación tiroidea por parte de la TSH. Ante la presencia de niveles bajos de T4 o T3 en pacientes enfermos, in nivel plasmático normal de TSH constituye la evidencia más fuerte de que estos pacientes son eutiroideos. No obstante, algunos pacientes enfermos pueden tener niveles muy bajos de TSH, un fenómeno que se ha apreciado mejor desde la aparición de ensayos más sensibles. Por lo tanto, 10% a 15% de los pacientes internados pueden tener una TSH plasmática baja, y en realidad la TSH puede ser indetectable (menos de 0,1uU/ml) en 3% de todos los pacientes hospitalizados. De este 3%, menos del 25% tienen hipertiroidismo verdadero, aproximadamente 1/3 están tomando corticoides, y en el resto de los pacientes no se encuentra una explicación para la TSH baja fuera de la enfermedad no tiroidea. Se puede inferir erróneamente un diagnóstico de hipotiroidismo primario por el incremento de TSH que a menudo se observa transitoriamente en los pacientes durante la fase de recuperación de enfermedades sistémicas severas.

El diagnóstico no es enfermedad de Hashimoto con hipotiroidismo, lo que estaría indicado por niveles plasmáticos de T4 total, niveles normales o bajos de T3 total, y TSH elevada. Aunque la enfermedad sistémica puede reducir o entorpecer la actividad de la TSH en alguna medida, sería raro que disminuyera la TSH en tal medida como para impedir que se realizara el diagnóstico subyacente.

La paciente en cuestión, está en el período de posparto, pero no se puede sostener un diagnóstico de tiroiditis posparto dado que este trastorno no se caracteriza por el profundo cuadro clínico descripto. La tiroiditis posparto puede presentarse con hipotiroidismo o tirotoxicosis, y ninguno de estos diagnóstico es apoyado por los datos.

Tanto en el hipotiroidismo secundario como en el hipotalámico usualmente continúa la síntesis y la secreción de T4 y T3 a bajos niveles en la glándula tiroides intacta. Por lo tanto, los niveles muy bajos de ambas hormonas tiroideas y el nivel plasmático normal de TSH en esta paciente no apoyan ninguno de estos diagnósticos.


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Dermatomiositis en una mujer de 47 años.

Paciente femenina de 47 años
Motivo de consulta:
Dolores generalizados, pérdida de fuerzas, rash cutáneo.
Enfermedad actual:
Dice que hace 45 días le diagnosticaron síndrome gripal, a raiz de una consulta telefónica hecha por mialgias y rash cutáneo en plena epidemia de gripe A H1N1. Simultaneamente, su hijo cursó un episodio de gripe por lo que se le aconsejó a ella, reposo y analgésicos.
Desde entonces refiere pérdida de fuerzas generalizadas que le impiden su trabajo habitual de maestra rural, las que continúa realizando a expensas de un gran esfuerzo. En los últimos 30 días comenzó a notar dificultad en la marcha por debilidad y dolor en miembros inferiores, sobre todo a nivel de muslo. También refiere dolor en cintura escapular e imposibilidad de llevar a cabo tareas que demanden esfuerzo con los brazos y más recientemente, notó dificultad para elevar sus brazos, lo que dificulta maniobras como por ejemplo peinarse.
El rash cutáneo afecta la cara, donde tiene compromiso malar bilateral (eritema en vespertilio o “butterfly rash”) y compromiso en frente. Refiere fotosensibilidad. También refiere rash intensamente pruriginoso en cuero cabelludo, cuello, en raiz de muslos cara lateral externa, y región lumbar baja.
Durante este tiempo no refiere haber presentado fiebre, escalofrios, sudoración nocturna ni otros síntomas que orienten hacia determinado sistema. No refiere síndrome de Raynaud. No adelgazó. No hay un predominio horario para su sintomatología.
En los últimos 20 días nota disnea significativa de esfuerzo clase funcional 2/3, de la que se repone al cesar su esfuerzo, y últimamente dificultad para tragar, presentando durante la deglución, crisis de tos y disnea, por lo que decide consultar.

Antecedentes de enfermedad actual:

Según la paciente hace más de 1 año que nota pérdida de fuerzas para realizar esfuerzos moderados como llevar un peso de 2 o 3 kg y caminar con él durante 100 metros, habiendo llegado “agotada” en varias oportunidades a su casa después de realizar las compras de rutina. De esta sintomatología se recuperaba después de descansar unos minutos.

Antecedentes personales:

Rinitis estacional, sinusitis alérgica. Dos cesáreas. Dos hijos vivos y sanos.
No fuma, no ingiere bebidas alcohólicas, ni ha usado drogas.

Antecedentes familiares:

Padre asmático. Madre con malformación cardíaca congénita. HTA.
Hermanos 2. Una hermana con psoriasis, y un hermano con parálisis facial periférica.

Examen físico:

Paciente en mal estado general, con severa dificultad para movilizarse, le cuesta levantarse de la silla y tiene una marcha lenta y dificultosa con ayuda de otra persona.
Afebril, TA 110/80, fcia cardíaca 100 por minuto.

Piel:

Se observa un tenue rash cutáneo en frente y en ambas regiones malares que desaparecen a la vitropresión. Rash eritematoso en el cuello, en ambas regiones laterales externas de muslo a nivel de la raiz del miembro inferior, y en región lumbar baja, todos ellos con lesiones de rascado, por intenso prurito. En cuero cabelludo, donde refiere prurito, se palpan lesiones ligeramente elevadas con trauma por rascado e impetiginización sobreagregada. No hay alopecía.

Tejido celular subcutáneo:

Llama la atención un importante edema duro, generalizado que no deja godet franco, y que predomina en brazos, antebrazos, y región lateral del cuello, y que recuerda al del hipotiroidismo (mixedema, mucinosis cutánea).

Mucosas:

Se observan en región gingival inferior y piso de la boca lesiones ulcerosas en número de dos de 5 mm intensamente dolorosas.
El resto del examen de la boca es normal, con buena movilidad del paladar blando, pilares amigdalinos, y lengua. Tiene dificultad para abrir completamente la boca, no sabe si es por dolor.
La paciente refiere odinofagia, y su voz tiene un tono nasal. Sialorrea.

Aparato locomotor:

Se observa una pérdida de fuerzas generalizadas, a predominio de miembros inferiores y superiores proximal. El compromiso es más evidente en cuádriceps y deltoides, con casi imposibilidad de levantarse de la silla sin ayuda de los brazos. Imposibilidad de la abeducción de miembros superiores.
La palpación de los músculos del cuello y brazos es dolorosa, así como a nivel de muslos. Pérdida de fuerzas en la flexión anterior, posterior, y lateralización de la cabeza, notando que no puede mantener la cabeza erguida por mucho tiempo. Cuando permanece sentada, la cabeza tiene tendencia a caer hacia atrás o hacia adelante con intenso dolor, que hace que rehuse estar en dicha posición por mucho tiempo. Solicita que se le sostenga la cabeza en los cambios de postura de acostada a sentada por la anormal movilidad cefálica, y el dolor que esto provoca en el intento de hacerlo.

Aparato respiratorio:

Buena entrada de aire bilateral. Se auscultan algunos roncus y secreciones gruesas, a predominio de base pulmonar izquierda, que son aclaradas con la tos.

Aparato cardiovascular:

Taquicardia sinusal. Normotensa.

`

Abdomen: sp

Sistema nervioso:

Sensibilidad conservada, fuerza muscular descripta arriba francamente disminuída. Reflejos osteotendinosos disminuidos por probable compromiso miopático
No hay fasciculaciones.

Laboratorio:

GR 3.770.000 Hto 34%, Hb 11,4 g/dl, GB 11300 fórmula conservada, Plaquetas 189.000. Eritrosedimentación 32 mm/hora. Urea 36 mg/dl, creatinina 0,60 mg/dl. TGP 120 U/L (Normal hasta 48) TGO 182 U/L (Normal hasta 48), resto de hepatograma normal. Aldolasa 24,0 U/L (Normal hasta 7,6) Colesterol 320 mg/dl. Ionograma normal.

TSH 2,94.
FAN (+) 1/160.

Sedimento urinario: normal.

CPK 3712 U/L (Valor normal hasta 80)

Tele Rx de tórax: normal.

Rx de partes blandas: no se observa calcinosis.

Examen ginecológico, PAP, y mamografía: normales.

Espirometría:

CVF 2,71 (93%)
VEF1 seg 2,18 (89%)
Pico espiratorio flujo 2,8 (50%)

Resonancia magnética de cintura escapular:
Se observa líquido laminar subdérmico rodeando ambos músculos deltoides a predominio izquierdo. Existe también líquido entre el plano muscular supraespinoso y deltoides de ambos hombros. Se aprecian cambios internos de señal de fibras de la porción lateral y central de la masa muscular del deltoides derecho (miolisis). La región subescapular bilateral también demuestra líquido laminar en distribución subaponeurótica.

Biopsia de deltoides izquierdo:
Estructura muscular estriada con infiltrados linfocitarios leves de endomisio y perimisio.

Biopsia de piel:
Estructura epidérmica conservada con áreas focales y paraqueratósicas de infiltrados linfocíticos de la dermis papilar perivascular y perianexial.
Ambos hallazgos configuran un cuadro de dermatomiositis.

Video deglución:
Mediante ingesta de semisólidos con el agregado de sustancia de contraste (vista lateral), se observa dificultad en primer tiempo deglutorio. Disfunción lingual, caída precoz del alimento. Retención en el esfínter esofágico superior. Con líquido se observa correcto desplazamiento del contenido.
La paciente requiere ejercitar la maniobra de chin-down para compensar deglución. Se sugiere realizar tratamiento fonoaudiológico para desarrollo de praxias orofaciales y pautas de alimentación cuando su estado lo permita.
No se pudo realizar estudio electromiográfico por carecer en nuestro hospital de equipamiento para dicho test, y no estar la paciente en condiciones de ser trasladada para realizarlo.

TAC abdomino-pelviana:
Normal.

Se estableció diagnóstico de dermatomiositis.

Tratamiento:

Se colocó sonda nasogástrica para alimentación.
Se hicieron tres días de pulsos con 40 mg de dexametasona, y al cuarto día comenzó con:
Metilprednisona 60 mg/día.
Metotrexato 15 mg/semana.
Bactrim fuerte 1 comprimido por día.
Clonazepan 0,5 mg 2 veces por día.

Tuvo buena tolerancia al tratamiento y buena respuesta clínica al cabo de 15 días, objetivándose mejoría en la motilidad y la fuerza muscular en cintura escapular y pelviana, así como en los grupos musculares del cuello con recuperación de la capacidad de mantener la cabeza erguida, como también de elevar los brazos para realizar movimientos como peinarse. Recuperó la capacidad de rotar su cuerpo en la cama así como mantenerse sentada sin ayuda por varias horas. Se ha objetivado capacidad de caminar con menor dificultad, con ayuda, y de movilizarse hasta el baño.
Hubo una notable mejoría en las lesiones dermatológicas sin necesidad de recurrir a tratamientos más específicos (antipalúdicos). Desapareció el prurito y las lesiones han disminuido la intensidad del eritema, persistiendo una pálida erupción macular en región lumbar y región lateral de cuello. Desaparecieron las lesiones cutáneas faciales.
También se observó una notable mejoría del edema duro (de aspecto mixedematoso) que presentaba en ambos brazos, en cuello y muslos.
La desaparición de este edema infiltrativo, puso en evidencia la intensa atrofia muscular generalizada que presenta actualmente la paciente, a pesar de la mejoría de su fuerza. El tratamiento de rehabilitación con ejercicios activos de fortalecimiento muscular, fue diferido por indicación reumatológica, hasta tener más controlado el proceso inflamatorio.
A pesar de la mejoría general de la paciente persiste la dificultad deglutoria, con mal manejo de secreciones, sialorrea y odinofagia por lo que se solicita estudio endoscópico de vía aérea superior y cavum, por la posibilidad de lesión orgánica a ese nivel, no visualizado en el estudio de video-deglución.

Al cabo de 20 días de tratamiento se realizó dosaje de CPK de control obteniéndose un resultado de 237 U/L (anterior 3712 U/L).

Estudios pendientes:

Anti-Jo1. Anti SRP. Anti-Mi-2.

Fibroendoscopía de cavum y vías aéreas superiores



Manifestaciones clínicas y diagnóstico de la dermatomiositis (DM) y la polimiositis (PM) en adultos.

Introducción:

La dermatomiositis (DM) y la polimiositis (PM) son clasificadas como miopatías inflamatorias (1-3) La prevalencia de ambos trastornos es de 1/100.000 en la población general. Hay una predilección por el sexo femenino en una relación de 2/1. El pico de incidencia en adultos ocurre entre los 40 y los 50 años, pero puede comenzar a cualquier edad. (4-5)>









Diferencias entre la DM y la PM

Aunque la DM y la PM comparten la debilidad muscular, hay diferencias tanto clínicas como patogénicas entre ambos trastornos:
La DM se asocia a una variedad de manifestaciones en piel, incluyendo el signo de Gottron (piel eritematosa, engrosada y descamativa en los nudillos), el signo del manto o del chal (lesiones eritematosas en la “V” del cuello y en la parte anterior y posterior del tórax así como los hombros, justamente en la zonas
que cubre un chal), el exantema en heliotropo (coloración lila o violácea en los párpados), y la eritrodermia generalizada.
La DM se asocia más probablemente a cáncer que la PM.
La DM se caracteriza por deposición de inmunocomplejos en los vasos y es considerada en parte, como una vasculopatía mediada por complemento. En contraste, la PM parece reflejar la injuria muscular directa, mediadas por células-T.

Criterios de clasificación:
>Varios sets de clasificación han sido desarrollados para clasificar la DM y la PM.
Criterios de Bohan y Peter
Los criterios originales de Bohan y Peter formulados en 1975 incluyen los siguientes elementos:

1) Debilidad muscular proximal simétrica.
2) Rash típico de DM, que es el único hallazgo distintivo entre la DM y la PM.
3) Enzimas musculares elevadas.
4) Cambios miopáticos en la electromiografía.
5) Hallazgos característicos en la biopsia muscular, y ausencia de signos histopatológicos de otras miopatías.

Estos criterios fueron formulados antes de existir los autoanticuerpos específicos de miositis (ver más abajo). Además, la miositis por cuerpos de inclusión, que comparte hallazgos clínicos con DM y PM, no se conoció hasta 1980.
Por lo tanto, pacientes diagnosticados de DM y PM con estos criterios, pueden tener otros trastornos. Muchas enfermedades clasificadas como PM con los criterios actuales se clasifican como miositis de superposición (“overlap” myositis) (9)
Esquemas alternativos de clasificación

Dos nuevos esquemas de clasificación alternativos han aparecido desde 2004 (9,10). Los nuevos dos sistemas utilizan poblaciones significativamente diferentes. Además una clasificación se basa principalmente en criterios histológicos mientras que la otra se basa principalmente en elementos clínicos.
Un approach, la clasifica de acuerdo a elementos “clínico-serológicos” específicamente el testeo de autoanticuerpos. Excluyendo la miositis por cuerpos de inclusión, 4 categorías de miopatías inflamatorias fueron reconocidas:

1) PM pura.

2) DM pura.

3) Miositis de superposición, que fue definida como miositis más cualquier hallazgo clínico de superposición aparte del rash, y/cualquier autoanticuerpo de superposición. (ver más abajo).


4) Miositis asociada a cáncer, que fue definida como una miositis con elementos clínicos paraneoplásicos, y sin autoanticuerpos de superposición o anticuerpos anti-Mi-2.

El segundo esquema propuesto por un workshop de expertos, excluye las miositis asociadas a otras enfermedades del tejido conectivo o enfermedades malignas, pero incluye las siguientes categorías (10):
>1) Miositis por cuerpos de inclusión.

2) PM definitiva.

3) PM probable.

4) DM definitiva.

5) DM probable.

6) DM amiopática, también llamada dermatomiositis sin miositis.

7) Posible DM sin dermatitis.

8) Miositis inespecífica.


9) Miopatía necrotizante inmuno-mediada.



Estas dos categorías de clasificación están basadas en criterios clínicos, histopatológicos, y hallazgos de laboratorio, incluyendo determinación de autoanticuerpos.
Estas dos nuevas clasificaciones permiten mayor precisión diagnóstica, y predecir el curso de la enfermedad y la respuesta al tratamiento que la antigua clasificación de Bohan y Peter.>
Inmunopatogénesis:

Aunque los hallazgos histológicos tanto de DM como de PM incluyen: necrosis de fibras musculares, degeneración y regeneración, y un infiltrado celular inflamatorio, ciertos hallazgos característicos en esas dos diferentes enfermedades, reflejan diferentes vías patofisiológicas:
· La DM es considerada un trastorno mediado-humoralmente, en el que el infiltrado celular, localizado principalmente en la región perifascicular, está focalizado alrededor de los vasos (Figura 1)(12-14).


Figura 1. Tinción con hematoxilina-eosina (x20) de una biopsia muscular de un paciente con DM, mostrando inflamación perivascular y perimisial así como necrosis perifascicular.
(Fuente: UpToDate)

El complejo de ataque de la membrana del complemento (MAC) (C5b-C9) es detectable en la pared de los vasos (Figura 2) antes de la aparición del infiltrado inflamatorio en la DM pero no en la PM. (12)





Figura 2: Biopsia muscular en un paciente con DM mostrando deposición de C5b-9 en los vasos del perimisio.
(Fuente UpToDate)

Aunque la DM está claramente asociada a una vasculopatía en que participa el complemento, no se sabe aún si esta vasculopatía es mediada únicamente por complemento, o si la deposición de proteínas del complemento y otros complejos inmunes, es secundaria a otros eventos patofisiológicos. (15,16)
El infiltrado inflamatorio está compuesto por células B y células dendrítico-plasmocitoides CD4+. Otros hallazgos típicos incluyen atrofia perifascicular y fibrosis. Las fibras musculares anormales están usualmente agrupadas en una porción del fascículo, sugestivas de microinfartos mediados por alteración vascular (12).
· En la PM, el infiltrado celular está predominatemente dentro del fascículo con células inflamatorias que invaden las fibras musculares (Figura 3) (14).


Figura 3: En el panel de la izquierda y en derecha se ven biopsias en PM. Hay un intenso infiltrado mononuclear intersticial con alguna degeneración de miocitos.
(Fuente UpToDate)

· En contraste a la DM hay fibras musculares anormales a lo largo de todo el fascículo, y no limitadas a una porción del mismo. No hay signos de vasculopatía ni deposición de complejos inmunes. Hay, sin embargo, evidencias de mecanismos inmunes mediados por células, con aumento de células T CD8+, que parecen reconocer un antígeno en la superficie de la fibra muscular (13), y hay una exagerada expresión del complejo mayor de histocompatibilidad clase I (MHC clase I) por las fibras musculares (17)
Las citoquinas proinflamatorias pueden contribuir a la debilidad muscular en ausencia de cambios inflamatorios histológicos evidentes. Tanto la interleukina 1 (IL-1) como el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa) están aumentados en el tejido muscular de los pacientes con DM-PM. Ambas citoquinas, así como la “up-regulation” deL complejo mayor de histocompatibilidad clase I(MHC clase I) en los miocitos pueden contribuir a los disturbios de la función muscular.(18)
Resumiendo, en la DM la lesión sería inicialmente por inmunocomplejos depositados en los vasos de la región perifascicular, con participación del complemento, que dispara un reclutamiento de células CD4 que producen lesión en zonas específicas del músculo. En cambio en la PM, la lesión es dentro mismo del fascículo muscular, y no perifascicular, participando células T CD8+, que parecen reconocer un antígeno en la superficie de la fibra muscular, y hay una exagerada expresión del complejo mayor de histocompatibilidad clase I (MHC clase I) por las fibras musculares, lo que atraería a los CD8 que finalmente producen la inflamación y el daño.

Manifestaciones clínicas

La DM y la PM son trastornos multisistémicos con una amplia variedad de potenciales hallazgos clínicos.

Debilidad muscular:

La debilidad muscular es la forma de presentación más común tanto en DM como en PM. El inicio es usualmente insidioso, con empeoramiento gradual en un período de varios meses antes de que el paciente busque atención médica. Sin embargo, ha sido descripto un inicio agudo.
La distribución de la debilidad es típicamente simétrica y proximal. La debilidad distal, si está presente, tiende a ser leve y no ocasiona trastornos funcionales significativos.
Las mialgias y el dolor a la palpación de las masas musculares ocurre en 25 a 50% de los casos. No es tan dolorosa como la polimialgia reumática, como la fibromialgia, ni como las miositis viral o bacteriana.
La atrofia muscular no se ve en estadios tempranos, pero puede ser vista en etapas tardías.

Hallazgos en piel:

Hay distintos tipos de rash, y están generalmente presentes al momento de la presentación, se ve en DM y no en PM:
· Signo de Gottron es un rash eritemato-escamoso simétrico sobre las articulaciones metacarpofalángicas y las interfalángicas. (Figura 4)

Figura 4: Una erupción escamosa sobre la superficie extensora de las metacarpofalánficas y los dedos en un paciente con DM. La lesión es llamada signo de Gottron y puede mimetizar la psoriasis

Lesiones similares pueden se vistas en las caras extensoras de los codos y rodillas mimetizando la psoriasis.
· Rashen heliotropo, que es una erupción violácea en los párpados superiores, a menudo acompañado por inflamación del párpado (Figura 5).

Figura 5: Una erupción rojo purpúrea en el párpado superior (rash en heliotropo) acompañado de inflamación del párpado en paciente con DM. Es el rash más específico de la DM aunque solo lo presenta una minoría de los pacientes.
(Fuente UpToDte)

· El signo del chal o de la manta, es un eritema difuso que ocurre en la parte superior del tórax y los hombros con forma de V sobre el cuello y tórax. (Figura 6). Es habitualmente fotosensible, y puede ser exacerbado por la luz ultravioleta.

Figura 6: Signo del chal o de la V en la DM.

· La eritrodermia se refiere a un eritema que recuerda al signo del chal pero que es visto en una variedad de áreas, incluyendo la región malar (Figura 7), y en la frente (Figura 8).

Figura 7: Eritrodermia facial en un paciente con DM

Figura 8: Eritrodermia en frente de paciente con DM

· Anormalidades periungueales, los capilares de los lechos enla DM pueden ser eritematosos y mostrar cambios vasculares similares a aquellos observados en otras enfermedades del tejido conectivo (por ej esclerodermia y lupus). Los capilares de los lechos ungueales pueden verse a simple vista, con áreas de dilatación y áreas mas finas, acompañado de eritema periungueal (Figura 9)







Figura 9: Eritema periungueal en DM

· Las manos mecánicas, que es una mano áspera y con crujidos de la piel en los extremos y bordes de los dedos, donde aparecen líneas sucias que recuerdan la de las personas que realizan trabajos duros con las manos. Esta lesión está clásicamente asociada con el síndrome anti-sintetasa, pero ha sido reportada con otros anticuerpos. (ver síndrome anti-sintetas más abajo). Figura 10

Figura 10: Manos mecánicas en paciente con PM y síndrome anti-sintetasa

· Cambios psoriasiformes deel cuero cabelludo. Estos recuerdan a la psoriasis, y ocurren en alto porcentaje de los pacientes con dermatomiositis. (Figura 11)

11: Cambios psoriasiformes en cuero cabelludo en paciente con DM.

· Eritema flagelado, que son estrías lineales en tronco (21) (Figura 12)





Figura 12: Eritema flagelado en DM.

· Calcinosis cutis, que es la deposición de calcio dentro de la piel, ocurre comúnmente en la DM juvenil pero es inusual en los adultos.

Un número de otras más inusuales manifestaciones de piel incluyen la ictiosis, paniculitis, liquen plano, estrías atróficas blanco aporcelanadas, vesículas y bullas, malakoplakia, y mucinosis papular. (22)

Enfermedad pulmonar:

La enfermedad pulmonar intersticial es una importante complicaciónde aproximadamente el 10% de los casos de DM y PM. Además, puede desarrollar fallo respiratorio, debido a compromiso del diafragma y debilidad de la pared torácica.
Cuando ocurre enfermedad intersticial ésta evoluciona a una insuficiencia respiratoria rápidamente progresiva, fallo respiratorio y muerte. Este compromiso intersticial ocurre en el contexto de anticuerpos anti-sintetasa y el síndrome anti-sintetasa.

Cáncer:

Un aumento de la tasa de cáncer ha sido descripto con mayor riesgo en DM que en PM (ver cáncer y dermato-polimiositis.

Enfermedad esofágica:

La debilidad del músculo estriado del tercio superior del esófago (y/o músculos orofaringeos) pueden conducir a disfagia, regurgitación nasal, y/o aspiración (23). El compromiso esofágico es más común en los ancianos y puede ocasionar neumonías aspirativas. (24)

Enfermedad cardíaca:

El compromiso cardíaco con evidencia histológica de miocarditis está perfectamente descripto en DM y en PM (25). Sin embargo, el compromiso miocárdico suficientemente severo para causar fallo cardíaco es inusual.
Los pacientes con miositis pueden tener una fraccción CK-MB elevada, debido a expresión aumentada de la cadena CK-B del músculo esquelético inflamado (26), o a compromiso miocárdico por la miositis. Sin embargo, la razón más común para el aumento de los niveles de CK-MB es que la fracción MB está aumentada en el músculo en regeneración. En esos pacientes a veces se sospecha infarto de miocardio.
La troponina I cardíaca, un más específico y sensible marcador de daño cardíaco que la CK-MB, puede ser usada para establecer la causa de la elevación de la CK-MB en los pacientes con miositis. La troponina I en concentración normal asegura que no hay compromiso cardíaco.

Otros:

Hay pacientes que tienen otras manifestaciones como fiebre, pérdida de peso, Raynaud, y poliartritis inflamatoria no erosiva.

Síndrome anti-sintetasa:

Hasta el 30% de pacientes con DM o PM tienen una constelación de hallazgos llamados en conjunto “el síndrome anti-sintetasa”. Esos hallazgos incluyen un inicio relativamente agudo de la enfermedad, síntomas constitucionales (por ej fiebre), Raynaud, manos mecánicas, artritis, y enfermedad del intersticio pulmonar. Estos pacientes tienen anticuerpos anti-sintetasa, que tienen alta especificidad para DM y PM. (28,29)
En consideración con este síndrome han sido notados varios puntos:

· No todos los pacientes con anticuerpos anti-sintetas o aún los clasificados como de padecer síndrome anti-sintetasa tienen todas las manifestaciones de este síndrome.
· Este grupo de hallazgos clínicos o el cuadro clínico general no es específico para anticuerpos anti-sintetasa. Pacientes con otro tipo de anticuerpos, por ejemplo anti-PM-Scl, anti-U1RNP, pueden también presentarse con estos signos y síntomas.
· Finalmente, algunos pacientes con anticuerpos anti-sintetasa tienen relativamente poca miositis pero tienen otros hallazgos más prominentes de esta enfermedad como enfermedad del intersticio pulmonar.

DM amiopática:

La DM amiopática y la dermatomiositis sine miositis son términos usados para describir pacientes con el rash típico, y dermatopatología de DM quienes no tienen evidencias de miopatía. La mayoría de ellos finalmente en la evolución desarrollan miositis; sin embargo, el compromiso muscular puede aparecer tan tardiamente como más de 6 años después del inicio de la enfermedad (30-32)

Síndromes de superposición:

DM y PM pueden superponerse con otras enfermedades del tejido conectivo, particularmente esclerodermia, lupus eritematoso sistémico, enfermedad mixta del tejido conectivo, artritis reumatoidea, y síndrome de Sjögren. La miopatía asociada a otra enfermedad del tejido conectivo varía desde clínicamente insignificante (con mínima elevación de enzimas musculares y mínimos cambios inflamatorios en la histología) hasta la típicamente severa PM o DM en la que la miopatía domina el cuadro clínico. (4,5,34)

Diagnóstico:

El diagnóstico de DM o PM es sugerido por los hallazgos clínicos arriba mencionados. La historia médica puede ayudar a eliminar el uso de drogas prescriptas o ilícitas como causa del daño ( por ej colchicina, estatinas, hidroxicloroquina, alcohol, cocaína). Además, factores de riesgo para infección por HIV y elementos de enfermedades del tejido conectivo deben ser buscados.
Tanto las mediciones de los niveles de enzimas musculares como la investigación de la presencia de autoanticuerpos específicos juegan importantes roles en la evaluación de los pacientes con DM y PM.

Enzimas musculares:

La CPK, LDH, Aldolasa, aspartato aminotransferasa (AST), y alaninoaminotransferasa (ALT) son las enzimas musculares rutinariamente medidas en la evaluación de una miopatía. La sangre no debe extraerse después de la biopsia muscular, debido al trauma por la inserción de la aguja que puede conducir a elevación de las enzimas musculares.
En algún momento de la enfermedad, casi todos los pacientes con DM o PM tienen un aumento de al menos una enzima muscular; la mayoría tienen aumento de todas ellas.
En casos severos, la concentración de CPK puede estar elevada 50 veces. Aunque una correlación entre la severidad de la enfermedad y el nivel de elevación de las enzimas musculares puede ser visto (5) el grado de disfunción muscular puede ser mucho mayor que el sugerido por las enzimas.Un importante concepto es que el tratamiento de la DM y la PM debe ser guiado principalmente por la fuerza del paciente, y no por el nivel de enzimas musculares.
La ocurrencia de debilidad muscular con enzimas relativamente normales es más probable que ocurra en DM que en PM. Niveles de enzimas persistentemente bajos en un contexto de debilidad muscular obvia ocurre en pacientes con enfermedad avanzada y significativa pérdida de masa muscular.

Autoanticuerpos:
Los FAN son detectados por métodos standard de inmunofluorescencia, y están presentes hasta en un 80% de los pacientes con DM oPM (35,36). El testeo detallado de autoanticuerpos diseñados para identificar los autoanticuerpos responsables del patrón de FAN es mucho más útil. La investigación de autoanticuerpos específicos en el contexto de miopatías inflamatorias es útil en dos contextos:

· Diagnóstico de enfermedades del tejido conectivo asociada con miositis.

· Detección de autoanticuerpos específicos de miositis, que pueden tener mucha importancia al momento de proveer información diagnóstica, pronóstica y potencial compromiso de determinados órganos en el futuro.

Autoanticuerpos y enfermedades del tejido conectivo

La detección de anticuerpos anti-Ro, anti-La, anti-Sm, o anti-ribonucleoproteína (RNP) sugiere fuertemente el diagnóstico de miositis asociada o superpuesta a otra enfermedad del tejido conectivo (35) Como ejemplo, los anticuerpos anti-RNP están asociados con la superposición de miositis con hallazgos ya sea de esclerodermia o lupus eritematoso sistémico, entidad conocida como enfermedad mixta del tejido conectivo (37).
El diagnóstico preciso de una enfermedad del tejido conectivo es crítica para el manejo del paciente debido a las implicancias pronósticas y terapéuticas

Autoanticuerpos específicos de miositis

Varias categorías de autoanticuerpos dirigidos contra sintetasas RNA citoplasmáticas, otras proteínas citoplasmáticas, ribonucleoproteínas, y ciertos antígenos nucleares llamados autoanticuerpos específicos de miositis. (28,38-40) Esos autoanticuerpos ocurren en aproximadamente 30% de los pacientes con DM y PM.
Aunque no se conoce el rol específico de estos autoanticuerpos específicos, cada vez se piensa más fuertemente que tienen un papel patogénico en DM y PM.
Hay tres categorías de autoanticuerpos específicos de miositis: anticuerpos contra la aminoacil-tRNA sintetasa (anticuerpos anti-sintetasa), incluyendo anti-Jo-1; anticuerpos contra una partícula de reconocimiento de señal (anticuerpos anti-SRP); y anticuerpos anti-Mi-2, una helicasa nuclear.

· Anti-Jo-1, son los autoanticuerpos más específicos de miositis. Están dirigidos contra la histidil-tRNA sintetasa. Están fuertemente asociados a enfermedad del intersticio pulmonar, con el fenómeno de Raynaud, artritis, y manos mecánicas. (38,39)

· Anti-SRP, son anticuerpos contra la partícula de reconocimiento de señal (SRP) Se asocian a severa miopatía y enfermedad agresiva, dificultosa de controlar, aún con dosis altas de corticoides asociadas a inmunosupresores.

· Anti-Mi-2, son anticuerpos dirigidos contra la helicas afectada a la activación transcripcional. (42) Se asocian a inicio relativamente agudo de la DM clásica con eritrodermia y el signo del chal (37,38).

Autoanticuerpos específicos de miositis e histopatología

Hay variaciones variaciones histopatológicas de acuerdo al tipo de autoanticuerpo específico de miositis (44,49). Como ejemplos:

· El patrón histopatológico de anticuerpo anti-Jo-1 parece diferir del de los pacientes con anti-SRP positivos.
· El patrón histopatológico de los pacientes con el fenotipo de DM y anti-sintetasa o anti-SRP difiere del patrón histopatológico que no tienen autoanticuerpos. Por ejemplo, los pacientes con anticuerpos anti-Jo-1 positivos tienen atrofia perifascucular típica de la DM pero no la característica patología capilar. En contraste, los pacientes con anti-SRP tienen patología capilar pero no atrofia perifascicular.

Electromiografía y biopsia tisular:

Además de los tests de laboratorio para enzimas musculares y autoanticuerpos, la electromiografía y la biopsia tisular de piel y/o músculo son importantes facetas de la evaluación de los pacientes con posible DM o PM.

Electromiografía (EMG):

El EMG muestra evidencias de aumentada irritabilidad en forma de una triada clásica:
· Actividad insercional aumentada y fibrilaciones espontáneas.
· Potenciales anormales miopáticos de baja amplitud, corta duración y polifásicos.
· Descargas repetitivas complejas.

Además, en la miopatía temprana, hay reclutamiento temprano.
Un patrón normal de EMG es inusual en pacientes con DM oPM.
El EMG puede ser compatible con DM oPM pero no es diagnóstico. Hallazgos similares ocurren en varias miopatías infecciosas, tóxicas, o metabólicas.
Sin embargo, el EMG es de gran valor en diferenciar la debilidad de origen miopático, de la de origen neuropático, tal como la ELA (esclerosis lateral amiotrófica), polineuropatía periférica, o mistenia gravis.
El EMG es útil para elegir el sitio de la biopsia muscular

Biopsia de piel en DM

La confirmación histopatológica del diagnóstico de DM debe ser lograda cada vez que sea posible. La biopsia de cualquier manifestación de la enfermedad en piel, incluyendo el signo de Gottron, el signo del chal, y la eritrodermia puede proveer confirmación del diagnóstico en un contexto clínico apropiado.
Así, la biopsia de piel puede sellar el diagnóstico y evitar la necesidad de biopsia muscular en un paciente con debilidad en un patrón típico de miopatía inflamatoria (simétrica, predominio del compromiso proximal sobre el distal), elevación de enzimas musculares y hallazgos cutáneos característicos de DM.
A la microscopía de luz, las lesiones de la DM usualmente demuestran leve atrofia de la epidermis con cambios vacuolares en la capa basal. Un infiltrado linfoide perivascular a menudo prevalece en la dermis. (31)
La observación con microscopía de luz es esencial para hacer el diagnóstico histológico de DM. La inmunofluorescencia revela una dermatitis de interfase (deposición de proteínas del complemento e inmunoglobulina en la unión dermoepidérmica) que generalmente es indistinguible en la microscopía de luz a la del lupus eritematoso sistémico (Histologia 4)

Biopsia muscular.

Para la mayoría de los casos de miositis, el test definitivo para establecer el diagnóstico de miopatía y excluir otras causas de debilidad muscular, es la biopsia. La biopsia debe ser obtenida de un músculo que tiene debilidad a la exploración. El músculo usualmente elgido es el cuádriceps o el deltoides. La biopsia contralateral de un músculo que mostró alteración en el EMG suele dar el diagnóstico.
Los músculos con severa debilidad, marcada atrofia, o recientes tests EMG deben ser evitados. Además, la biopsia de los músculos de la pantorrilla son desaconsejados. Si el examen físico o la EMG fallan en identificar un músculo apropiado para la biopsia, la RMN puede revelar aumento de la señal en T2 en músculos que son aptos para ser biopsiados (por ej deltoides, bíceps, cuádriceps)
Una biopsia abierta es preferida a una biopsia con aguja debido a que se puede obtener mayor muestra de tejido y la orientación de las fibras puede observarse y preservarse mejor.
Un adecuado procesamiento de la biopsia muscular es esencial. Una vez obtenida la muestra, esta debe ser apropiadamente preservada para el procesamiento posterior. Una parte del tejido debe ser fijado de rutina, para microscopía óptica y electrónica, y otra parte debe ser congelada en isopentano enfriado con nitrógeno líquido para estudios bioquímicos.

Resonancia magética (RMN)

La RMN ha emergido como una importante técnica en la evaluación clínica de los pacentes con DM y PM (53). Las imágenes por RMN pueden demostrar áreas de inflamación muscular, edema con miositis activa, fibrosis, y calcificación. A diferencia de la biopsia muscular, la RMN puede explorar grandes áreas de músculo, evitando así errores en la toma de muestras. Dado que la RMN es no invasiva, tiene una ventaja adicional de permitir el seguimiento seriado, quepuede ser útil en evaluar la respuesta terapéutica.
Algunos centros la utilizan de rutina en cualquier miopatía inflamatoria. Sin embargo, estos estudios no reemplazan la biopsia ni la EMG en la realización del diagnóstico.
Otra modalidad es la espectroscopía por resonancia, que provee información del metabolismo muscular comparando la relación del fósforo muscular contenido en la fosfocreatina y el nivel de fósforo inorgánico. Esta relación está disminuída en el músculo anormal en el cual la generación de compuestos de alta energía tal como la fosfocreatina está reducida. Es un método muy sensible para detectar anormalidades en la DM amiopática, donde la fuerza muscular y las enzimas son normales.

Diagnóstico diferencial:

La DM y PM deben ser distinguidos de otras condiciones que causan debilidad muscular, con o sin elevación de enzimas musculares. El diagnóstico diferencial incluye otras miopatías inflamatorias, enfermedades de motoneurona, miastenia gravis, y las distrofias musculares. Además, una variedad de trastornos heredados, metabólicos, inducidos por drogas, endocrinos y miopatías infecciosas deben ser consideradas (55)

Miositis por cuerpos de inclusión (MCI)

Es la miopatía inflamatoria más comúnmente confundida con la PM. Muchos “casos refractarios” de PM son en realidad MCI. Establecer el diagnóstico diferencial entre estas dos entidades es fundamental, ya que el pronóstico es completamente diferente.
En contraste con la PM, la MCI es más insidiosa en su inicio y con debilidad distal más prominente. Se da más frecuentemente en los hombres al revés que la DM y la PM, y se ve generalmente en edades más avanzadas de la vida que la DM y la PM. La atrofia muscular y debilidad de las muñecas y los flexores de los dedos en las extremidades superiores y los cuádriceps y músculos tibiales anteriores en las piernas es característico
En promedio, el nivel de enzimas musculares es menor que en PM, aunque pueden existir elevaciones importantes. La presencia de cuerpos de inclusión en la biopsia es característica de esta entidad, pero la obtención de una única biopsia da un rédito diagnóstico de sólo 20 a 30% (56).
La RMN puede ayudar a distinguir entre PM y MCI. Mientras que, cambios sugestivos de inflamación son notados a lo largo de los planos fasciales en PM, tales cambios son observados a lo largo de todo el músculo en la MCI. La infiltración grasa y la atrofia son más prominentes en la MCI que en la PM.

Hipotiroidismo:

La miopatía asociada al hipotiroidismo puede mimetizar la presentación de una miopatía inflamatoria, causando debilidad muscular y elevación de enzimas musculares

Miopatía inducida por drogas:

Un número de drogas puede producir miopatía inflamatorias. Ellas incluyen corticosteroides, estatinas, antipalúdicos, colchicina, penicilamina, alcohol, cocaína, y ciertas drogas antiretrovirales.

Infección por HIV:

La debilidad en un paciente infectado por HIV representa un desafío diagnóstico. Además de causar la debilidad propia de toda enfermedad crónica y caquexia, la infección por HIV puede estar asociada a miopatía inflamatoria que es idéntica a la PM. La miopatía puede presentarse ya sea como manifestación de infección por HIV u ocurrir tardiamente en el curso de la infección. También algunas drogas antiretrovirales pueden causar miopatía.

Esclerosis lateral amiotrófica (ELA)

ELA, también llamada enfermedad de neurona motora inferior, tiene un número de elementos clínicos que la diferencian de la DM y de la PM
· La ELA puede presentarse con compromiso distal más que proximal y en su inicio no es generalmente simétrica.
· Signos de fibras largas como liberación piramidal son típicos en la ELA ya que la disfunción es tanto de neurona motora inferior como superior.
· La ELA no está asociada con cambios miopáticos en el EMG debido a que el problema es la muerte neuronal.
· Las enzimas musculares usualmente son normales en ELA aunque puede haber elevaciones de CPK hasta aproximadamente 1000.

Miastenia gravis (MG):

MG es un trastorno de la unión neuromuscular, causado por anticuerpos contra el receptor de acetilcolina. Aunque el examen físico clásico en la MG es la fatigabilidad desencadenada por el ejercicio, ocasionalmente puede haber debilidad difusa sin fatigabilidad al ejercicio.
MG es distinguida de la PM por la frecuente afectación de la musculatura facial, enzimas musculares normales, cambios característicos en la EMG y la presencia de anticuerpos contra el receptor de acetilcolina.
En contraste a la MG, la DM y la PM raramente comprometen los músculos oculomotores. Una condición relacionada con MG es el síndroe de Eaton-Lambert, que puede mimetizar la PM y la DM dado que no afecta los músculos extraoculares.

Distrofias musculares y distrofia miotónica:

Las distrofias musculares son un grupo heredado de trastornos miopáticos progresivos que resultan de un defecto en un número de genes necesarios para una función muscular normal. Los pacientes con distrofia muscular ocasionalmente tienen un infiltrado inflamatorio en endomisio. Esto puede causar confusión, particularmente en la distrofia facio-escápulo-humeral, y en la distrofia de cintura pelviana. Sin embargo, el infiltrado inflamatorio de las distrofias típicamente está limitado a áreas adyacentes a las fibras necróticas.
La miopatía miotónica proximal, también conocida como distrofia miotónica tipo 2 debe ser también considerada en el diagnóstico diferencial.

Miopatías metabólicas heredadas:

Las miopatías metabólicas heredadas tales como los trastornos en el metabolismo de los carbohidratos y de los lípidos como las deficiencias de carnitina y mioadenilato deaminasa. Estas se caracterizan por episodios intermitentes de dolor muscular agudo usualmente inducidos por ejercicio. Esos episodios se acompañan de mioglobinuria. Ocasionalmente los pacientes desarrollan debilidad crónica después de años de episodios repetidos. (58)

Otros: Una variedad de miopatías puede mimetizar a la PM.
Las infecciones virales o bacterianas (piomiositis), la inmovilización, y el trauma, pueden caracterizarse por presentación aguda, fulminante, a menudo acompañado de rabdomiolisis. Sin embargo, la rabdomiolisis ha sido descripta en casos de miopatías inflamatorias (59,60).
La debilidad muscular ocurriendo en múltiples miembros de la familia no siempre es debido a defectos metabólicos heredados o distrofias, pero puede resultar del desarrollo de miositis idiopática en varios miembros de la misma familia.
Los hallazgos clínicos de la miopatía inflamatoria idiopática familiar son similares a aquellos con enfermedad esporádica, aunque la frecuencia de autoanticuerpos específicos de miositis es menor en la forma familiar. (61)
Una enfermedad que es clínica e histopatológicamente similar a la PM es la descripta en la enfermedad de transplante versus huésped. La frecuencia estimada es 0,6%. El inicio de la miositis es típicamente 1 año después del transplante (63)
Algunos raros pacientes se presentan con miositis focal, que, usualmente, pero no siempre progresa a la generalizada típica con el tiempo. (19)
La miopatía amiloide, que puede ocurrir en amiloidosis relacionada a inmunoglobulinas o amiloidosis familiar. (64)
Miopatía sarcoide.
Infecciones parasitarias por ejemplo triquinelosis.

Tratamiento inicial de la DM y PM en adultos.

Predictores de resultados:

La severidad de la enfermedad en DM y PM es altamente variable, yendo desde debilidad leve que responde bien al tratamiento, a la disfunción muscular generalizada y que no responde a ninguna modalidad de tratamiento. Algunos elementos clínicos y de laboratorio están asociados a peor pronóstico.

Predictores de pronóstico:

La mayoría de los estudios que han investigado pronóstico no distinguieron entre DM y PM. Había seguramente entre estos casos, muchas miositis por cuerpos de inclusión, que tienen peor pronóstico, y que no fueron descriptos hasta 1980.

Los siguientes elementos estuvieron relacionados a peor pronóstico:

1) Retraso en la iniciación del tratamiento por más de 6 meses del comienzo de los síntomas.

2) Mayor debilidad en la presentación.

3) Presencia de disfagia.

4) Debilidad de los músculos respiratorios.

5) Enfermedad pulmonar intersticial.

6) Cáncer asociado.

7) Compromiso cardiovascular.

Tipos de miositis:

Un nuevo approach a la clasificación de miopatías inflamatorias sugiere que los pacientes con PM tienen menos probabilidad de responder a los glucocorticoides solos, que los pacientes con DM, o con miositis asociadas a enfermedades del tejido conectivo (las llamadas miositis de superposición).

· Entre los pacientes con PM, 50% fueron refractarios a los glucocorticoides.

· Entre los pacientes con DM, 87% respondieron a los cursos iniciales de glucocorticoides. Sin embargo, 92% presentaron recidivas cuando se descendió la dosis de corticosteroides.

· Entre los pacientes con miositis de superposición, la tasa de respuesta a los glucocorticoides varió desde 89 a 100%

Ciertos autoanticuerpos específicos de miositis pueden definir clínicamente distintos subgrupos que tienen algún valor predictivo de la respuesta al tratamiento.
El autoanticuerpo específico de miositis más común en DM y en PM es el anticuerpo anti-jo-1. Los pacientes con anti-jo-1, tienen respuestas incompletas al tratamiento, y peor pronóstico a largo plazo. El peor escenario es la evolución a compromiso intersticial pulmonar.
Algunos pacientes con anticuerpos contra partícula reconocimiento de señal ( anti SRP) (anti-signal recognition particle), tienen un más fulminante inicio de debilidad proximal, muy altos niveles séricos de CPK, y biopsias musculares que muestran necrosis y regeneración de fibras musculares, pero poca inflamación. El tratamiento temprano con corticosteroides es beneficioso en algunos de estos pacientes.
Los pacientes con anti-Mi-2, que solo ocurre en DM, a menudo tienen un inicio fulminante, y hallazgos cutáneos floridos. Sin embargo, responden bien al tratamiento y tienen buen pronóstico a largo plazo.
Resumiendo, en el futuro, los anticuerpos específicos de miositis jugarán un rol importante en la selección del tratamiento para DM y PM y en establecer un pronóstico.

Terapia inicial:

El objetivo del tratamiento es mejorar la fuerza muscular, y evitar el desarrollo de complicaciones extramusculares. En pacientes con DM, la resolución de la enfermedad cutánea es un objetivo adicional.
A pesar de ausencia de estudios controlados contra placebo, los corticosteroides son la piedra angular del tratamiento para DM y PM. Algunos clínicos también empiezan el tratamiento con agentes “ahorradores de corticosteroides”, generalmente azatioprina o metotrexato, particularmente en pacientes severamente enfermos.

Corticosteroides.

Los médicos deben informar a los pacientes al comenzar la terapia que tendrán que seguir tomando prednisona, o equivalentes en dosis que irán descendiéndose, al menos durante un año, dependiendo de la respuesta a la terapia y del control de la enfermedad. La información y discusión con el paciente de los efectos colaterales de los corticosteroides es esencial, para que ellos sepan a que anticiparse.
No hay un régimen corticoideo standard para el comienzo del tratamiento de las miopatías inflamatorias, pero se pueden aplicar 2 principios básicos para todas ellas:

1) La iniciación del tratamiento con altas dosis por varios meses para establecer el control de la enfermedad.

2) Descenso lento hasta llegar a la menor dosis efectiva con una duración de entre 9 meses y 1 año.

Terapia inicial con corticosteroides.

La terapia con corticosteroides en DM y en PM es típicamente iniciada con prednisona o metilprednisona a la dosis de 1 mg/kg de peso por día, hasta una dosis máxima de 80 mg/día. Pulsos de metilprednisolona (1000 mg/día por 3 días) puede ser utilizada al comienzo de la terapia para pacientes severamente enfermos.
Para las primeras 4 a 6 semanas de terapia, la prednisona se continúa a 1 mg/kg de peso por día con evaluación periódica de las respuesta clínica. El mantenimiento de la prednisona a esa dosis más allá de 6 semanas no debe hacerse debido a que a partir de entonces existe el riesgo potencial de desarrollo de miopatía corticosteroidea.

Evaluación de la respuesta al tratamiento

La respuesta a los corticosteroides debe ser medida a las pocas semanas de comenzado el tratamiento. Algunos pacientes comienzan a mostrar mejoramiento en la fuerza muscular en algunas semanas. Otros, mejoran lentamente, sin mejoría evidente hasta 3 meses. En la DM, la respuesta cutánea al tratamiento se comporta igual que la miopatía, algunos responden rápidamente, y otros tardan varias semanas o meses.
Una vez comenzado el tratamiento, el clínico debe seleccionar varios grupos musculares para testear regularmente y evaluar la respuesta terapéutica.

Los siguientes grupos musculares son a menudo testeados:

1) Cuádriceps. Decir al paciente que cruce los brazos, y que trate de incorporarse (pararse) de la silla, usando sólo los músculos proximales de las piernas.

2) Deltoides: Decir al paciente que flexione el brazo a nivel del codo, y que después intente separar el brazo del tórax contra la oposición del médico examinador.

3) Flexores del cuello. Decir al paciente que empuje su cabeza hacia adelante mientras el examinador opone resistencia presionando sobre su frente.

El principio central de la respuesta al tratamiento es el mejoramiento de la fuerza muscular, que es el mejor indicador de respuesta clínica, mucho mayor que la concentración de enzimas musculares.
El descenso de las enzimas musculares séricas debe esperarse dentro de 2 semanas de la iniciación de la terapia, pero la normalización puede tomar un tiempo considerablemente mayor. Ajustar la dosis de prednisona en un intento de normalizar la concentración de enzimas musculares puede llevar a sobretratamiento.

Descenso de la dosis de corticosteroides.

Después de 4 a 6 semanas se comienza el descenso de la dosis. Si el paciente no ha mostrado signos clínicos de mejoría hasta este momento, se debe agregar agentes “ahorradores de corticosteroides”, si es que no se habían comenzado junto con la prednisona desde el inicio.
No hay un régimen standard de descenso de dosis para las miopatías inflamatorias, pero una de las formas es la siguiente:
Asumiendo que se empezó con 60 mg/día de prednisona, y se mantuvo esta dosis 6 semanas, el descenso requerirá 26 semanas hasta llegar a la dosis de 5 mg:

· La prednisona debe ser descendida 10 mg por semana hasta llegar a 40 mg/día.

· Después de 1 semana de 40 mg por día, la prednisona debe ser descendida de a 5 mg por semana, hasta llegar a 20 mg por semana hasta llegar a 20 mg/día.

· Después de 1 semana tomando 20 mg, la dosis de prednisona debe ser descendida 2,5 mg por semana hasta alcanzar 10 mg por día.

· Después de 1 semana de tomar 10 mg por día, la prednisona debe ser descendida 1 mg por semana hasta llegar a 5 mg por día.

Cambios en este esquema deben realizarse según criterio médico, si la miopatía experimenta recidivas durante el descenso.
Descensos de la dosis de corticosteroides aún mayores (menos de 5 mg por día) puede considerarse si el paciente ha logrado y mantenido un buen control de la enfermedad. El retiro de la prednisona nunca debe ser más rápido de 1 mg cada 2 semanas en esta etapa del tratamiento.
El paciente debe ser monitoreado cuidadosamente durante el período de descenso, observándose y buscándose signos de recurrencia de la debilidad muscular, complicaciones extramusculares de la DM o de la PM, y buscando signos de toxicidad corticoidea. La recurrencia de debilidad proximal en un paciente tratado por períodos prolongados con corticosteroides, plantea el siguiente acertijo: es la debilidad muscular secundaria a la miopatía inflamatoria, o es producto de miopatía corticosteroidea?

Descenso a días alternos.

Aunque algunos clínicos usan el descenso de los corticoides a días alternos para el tratamiento de las miopatías inflamatorias, hay pocas evidencias de que este régimen tenga menor toxicidad comparado con la terapia convencional descripta arriba.

Respuesta a los corticoides

Más de 80% de los pacientes con miopatías inflamatorias, mejoran con corticosteroides solos. Sin embargo, como se dijo antes, tanto como el 50% de las PM no responden al tratamiento con corticosteroides sólos. Más aún, entre los pacientes que no responden, la mayoría no vuelve a recuperar totalmente su fuerza muscular.

Aparentes fallos de respuesta corticosteroidea.

En el contexto de un fallo aparente de respuesta a corticosteroides, antes de comenzar un aumento de la inmunosupresión tres posibles causas deben ser investigadas antes:

1) Considerar error de diagnóstico, y sospechar diagnósticos alternativos como miositis por cuerpos de inclusión, distrofia muscular, o hipotiroidismo. Repetir la biopsia muscular puede ser necesario.

2) Si el diagnóstico de DM o PM es confirmado, debe considerarse la miopatía por corticosteroides, sobre todo si el paciente permanece con debilidad permanente o recurrente, en el contexto de enzimas musculares normales. En estos casos, el EMG puede ser de ayuda. La persistencia de potenciales de fibrilación y ondas positivas agudas son sugestivas de miositis. Debido a que la naturaleza parcelar (“parcheada”) de la inflamación, y al hecho de que la inactividad puede causar atrofia de fibras musculares tipo2, la biopsia muscular no siempre ayuda en la distinción de miopatía inducida por corticosteroides y miopatía mal controlada. El rol de la RMN en estos casos todavía es incierto. Un ensayo empírico de descenso de la prednisona en estos casos observando la respuesta es un approach a este dilema.

3) Una enfermedad maligna no diagnosticada puede ser la causa de una miositis que no responde al tratamiento. La mayoría de los cánceres asociados a miositis se diagnostican dentro de los dos años desde el comienzo de la miositis.

Cuando se evalúa a un paciente con miositis en busca de alguna neoplasia asociada, el approach recomendado es una historia clínica detallada, y un examen físico minucioso, exámenes de laboratorio de rutina, y Rx de tórax. No se justifican la solicitud de estudios sin sentido, a no ser que de acuerdo a la edad del paciente correspondan por screening oncológico. Este tema será desarrollado más abajo.

Agentes “ahorradores de corticosteroides”.

Algunos clínicos inician de entrada el tratamiento con estos agentes asociados a los corticosteroides. Otros los reservan para los fracasos de los corticosteroides solos. Es aconsejable comenzar con estos agentes de entrada junto a los esteroides.
Actualmente, los agentes de primera línea son azatioprina (50 mg/día) o metotrexato (MTX) (15mg/semana). Esas drogas no han sido comparadas entre si en ensayos clínicos. Debido a la toxicidad hepática del MTX, se prefiere la azatioprina, sobre todo en pacientes con afectación pulmonar asociada a la miositis, enfermedad hepática de base, o alcoholismo.

Efectos adversos del MTX y azatioprina

Una reacción de tipo gripal con fiebre y síntomas gastrointestinales desarrollan en hasta 12% de los pacientes tratados con azatioprina, y requieren discontinuación de la droga. Otros efectos incluyen supresión de la médula ósea, pancreatitis, y toxicidad hepática. El uso a largo plazo aumenta el riesgo de cáncer.
Los recuentos hematológicos deben realizarse inicialmente 1 vez por mes y después cada 3 meses.
Con MTX, se pueden ver estomatitis, síntomas gastrointestinales, y leucopenia con dosis bajas. El riesgo puede ser minimizado con la administración de ácido fólico (1 a 2 mg/día) o en pacientes que no responden al ácido fólico usar ácido folínico (5 mg/semana, 8 a 12 horas después de la dosis de MTX).
Debido a su hepatotoxicidad el uso de MTX, el uso de esta droga es problemática entre los que toman alcohol, aunque sea en pequeñas cantidades.
No hay evidencias de que la toxicidad pulmonar con MTX sea más común en pacientes con enfermedad pulmonar asociada a la miositis.

Duración de la terapia

La mayoría de los pacientes y los clínicos prefieren discontinuar antes los corticosteroides que azatioprina o MTX.
El descenso de la dosis de azatioprina y MTX debe ser realizada a intervalos mensuales después que el paciente entró en remisión, con la idea de suspenderlos a los 6 meses de comenzados.

Seguimiento a largo plazo.

Los efectos colaterales de la terapia vistos en pacientes con miositis a largo plazo son:
· Aspecto cushingoide (71%).
· Síntomas psicológicos o psiquiátricos (35%).
· Osteoporosis (29%).
· Infecciones (29%)

En un seguimiento de 110 pacientes, 34 murieron en el curso del seguimiento, 18 por causas relacionadas con la miositis, 7 de cáncer, 4 de complicaciones pulmonares y 4 por complicaciones de la medicación.
Entre los 110 pacientes (84% de 131 sobrevivientes), reexaminados después de un promedio de 5 años, 24% tuvieron severa discapacidad, 25% tuvieron debilidad muscular residual significativa, y 84% tuvieron una calidad de vida anormal.

Medidas generales y manifestaciones extramusculares.

Además de la terapia con drogas, hay una variedad de otras importantes consideraciones en el tratamiento de las miopatías inflamatorias. Ellas incluyen la iniciación de un programa de ejercicios bajo la supervisión de un terapista físico; los pasos para prevenir la broncoaspiración en pacientes con disfunción esofágica; consejos acerca de la necesidad (para pacientes con DM) de evitar la luz ultravioleta, y profilaxis de la osteoporosis y de las infecciones oportunistas.

Ejercicio.

La terapia física y la rehabilitación deben comenzar temprano en el curso del tratamiento. Se deben realizar ejercicios de movilización activa y pasiva para prevenir contracturas articulares. Cuidado de los sitios de presión por la posibilidad de lesiones de decúbito.
Ejercicios isométricos y de resistencia deben comenzarse tan pronto el paciente haya recuperado las fuerzas y pueda realizarlos.

Riesgo de aspiración.

Los pacientes con disfagia debido a disfunción del músculo cricofaringeo están en riesgo de aspiración. Varias intervenciones pueden reducir el riesgo:

· Consulta a fonoaudiología para consejos y precaución por riesgo de aspiración.
· Elevación de la cabecera de la cama. Dietas semi-sólidas.
· Una sonda de alimentación nasogástrica puede ayudar a protejer la vía aérea en pacientes con severa disfagia.
· Los pacientes con miositis y superposición con esclerodermia pueden desarrollar esofagitis por reflujo debido a incompetencia del esfínter esofágico inferior. El tratamiento con inhibidores de la bomba de protones disminuye el riesgo de estenosis pépticas y síntomas de reflujo.
· Evitar la luz del sol. Muchos pacientes tienen fotosensibilidad cuando se los expone a la luz del sol. Para evitarlo deben usar cremas pantalla y en lo posible evitar la exposición a la luz solar.

Prevención de osteoporosis.

Todos los pacientes tratados con altas dosis de corticosteroides están en riesgo de osteoporosis inducida por corticosteroides. Así, todos los pacientes que se embarquen en tratamientos a largo plazo con corticosteroides, son candidatos a la terapia antireabsortiva para evitar la pérdida de hueso.

Infecciones oportunistas.

Debido a la alta dosis de corticosteroides y otras medicaciones inmunosupresoras existe riesgo de infección oportunista.
Pneumocystis jirovecii, un patógeno común en huéspedes inmunosuprimidos pueden causar infecciones letales.
En pacientes tratados con altas dosis de prednisona y otros agentes inmunosupresores se recomienda profilaxis contra Pneumocystis con TMS/SMZ (doble dosis) (160 mg de trimetoprima y 800 mg de sulfametoxazol) por día. Dado que la trimetoprima y el metotrexato son ambos anti-fólicos pueden producir supresión de médula ósea significativa.

Cáncer en DM y PM.

Incidencia de cáncer:
La incidencia de cáncer está aumentada 5 a 7 veces en pacientes con miopatías inflamatorias cuando se los compara con la población general.

Factores de riesgo.

La DM tiene más riesgo de cáncer que la PM. Otros factores de riesgo incluyen:

· Evidencias de daño capilar en la biopsia muscular.
· DM complicada con necrosis cutánea del tronco.
· Vasculitis cutánea leucocitoclástica.
· Edad avanzada al momento del diagnóstico de DM o PM.

En un reporte, 11 de 23 pacientes (48%) con DM o PM mayores de 65 años tuvieron cáncer, comparados con 9% de los pacientes con menos de 65 años. Diez de las once neoplasias en el grupo de edad avanzada ocurrieron en pacientes con DM y 1 en PM.

Autoanticuerpos séricos

“Miositis asociada a cáncer” en adultos ha estado asociada con un autoanticuerpo (anti-p155/p140 o anti-p155). Este autoanticuerpo se ha visto asociado también a DM en general, a DM juevenil, pero la frecuencia en pacientes con enfermedades malignas parece ser mayor que en otros grupos.

Tipos de cáncer.

Adenocarcinoma de cuello uterino, pulmón, ovario, páncreas, vejiga, y estómago dan cuenta de 70% de los cánceres asociados a miopatías inflamatorias.

Marcadores tumorales.

Los marcadores tumorales pueden proveer la pista de la presencia de una neoplasia oculta en pacientes con DM o PM. Estos marcadores tumorales incluyen CA125, CA19,-9, y CEA.

Screening para cáncer.
La investigación de pacientes con miopatías inflamatorias para cáncer debe ser guiada por 3 principios:

· Un interrogatorio exhaustivo y un prolijo examen físico, así como análisis de laboratorio de rutina son esenciales para hacer el diagnóstico de cáncer.
· Los tests de screening que correspondan según la edad (por ejemplo mamografía, y colonoscopía) son fundamentales en pacientes con DM o PM.
· Tests adicionales como TAC tóraco-abdómino-pélvica de rutina, se recomiendan para pacientes con aumento del riesgo de cáncer.

Todos los pacientes adultos con reciente diagnóstico de DM o PM deben someterse a un completo examen físico con exámenes de mama, rectal, y ginecológico.

Evaluación de laboratorio en screening de cáncer.

· Hemograma completo.
· VSG y PCR.
· Análisis clínicos de rutina.
· CA125 y CA19-9.
· PSA.
· Investigación de sangre oculta en materia fecal.

Evaluación con imágenes
El examen por imágenes debe incluir TAC tóraco-abdómino-pélvica, y algunos expertos recomiendan eco transvaginal para mujeres con DM.

Repetición del screening

El riesgo de que aparezca un cáncer es mayor en el primer año (6 veces más riesgo) de diagnosticada la miopatía inflamatoria, disminuyendo a los 2 años (2,5 veces más riesgo).
Esto indica que debe repetirse el screening los primeros 2 a 3 años años, aunque parece razonable vigilar la aparición de cualquier síntoma que oriente hacia alguna investigación especial durante toda la vida.
Hay raros casos de cáncer de ovario que aparecen 5 años después del diagnóstico de DM.

Tratamiento de los casos recurrentes y resistentes de DM y PM.

Enfermedad recurrrente.

Después de lograr control de la enfermedad con el tratamiento, algunos pacientes experimentan recurrencias (brotes) durante o después del período de descenso de la dosis.

Enfermedad resistente.

En otros pacientes, la enfermedad no responde totalmente a la inducción de la remisión con la terapia convencional inicial, por lo que deben considerarse otras alternativas terapéuticas.

Tratamiento de la enfermedad recurrente.

La suspensión total del tratamiento no tiene éxito en la mayoría de los pacientes.
Si el brote o recidiva se produce ctomando más de 10 mg de prednisona, se puede hacer 2 cosas: 1) agregado de drogas ahorradoras de corticosteroides (metotrexato o azatioprina) si ya no los estaba recibiendo, o 2) si el paciente ya estaba con azatioprina o metotrexato, recomenzar con prednisona 1 mg/kg/día para restablecer nuevamente el control de la enfermedad.
Si el brote se produce tomando 10 mg de prednisona o menos por día, se puede hacer 2 cosas que no son mutuamente excluyentes: 1) aumentar prednisona a la menor dosis requerida para restablecer el control. La dosis mínima usual es 20 mg/día. 2) Aumentar azatioprina o metotrexato a dosis mayores.
Una vez restaurado el control de la enfermedad, se sugiere descenso más lento que el descenso que ocasionó el brote. Algunos pacientes son mantenidos con dosis bajas (prednisona 5 mg/día durante 1 año o más)

Tratamiento de la enfermedad resistente.

Hay múltiples opciones para estos pacientes que no responden a corticosteroides, azatioprina y metotrexato.
Para ellos se han utilizado el rituximab (anti-CD20), la inmunoglobulina intravenosa, inhibidores de la calcineurina (ciclosporina y tacrolimus), ciclofosfamida, clorambucilo, inhibidores del factor de necrosis tumoral (TNF) etanercept e infliximab.

Rash refractario.

Se puede usar tacrolimus tópico, antimaláricos (hidroxicloroquina, cloroquina), y micofenolato mofetil.

Fuente:
Clinical manifestations and diagnosis of adult dermatomyositis and polymyositis
Author Marc L Miller, MD
Initial treatment of dermatomyositis and polymyositis in adults
Authors Marc L Miller, MDStacy A Rudnicki, MD
Malignancy in dermatomyositis and polymyositis
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