MICROANGIOPATÍA TROMBÓTICA INDUCIDA POR DROGAS.

Una mujer de 35 años presentó  escalofríos, mialgias, náuseas y calambres abdominales mientras conducía a su casa después de  una fiesta de la oficina una tarde de tarde  otoño de 2009. Ella había estado previamente en buen estado de salud. Esa noche tuvo fiebre (temperatura, 38,9 ° C ), diarrea explosiva, sin sangre, vómitos frecuentes,   dolor abdominal y lumbalgia. Cuando se presentó al servicio de  de su hospital a la mañana siguiente, ella no parecía estar gravemente enferma. La temperatura era de 37,6 ° C , TA 153/51 mm Hg  y frecuencia cardíaca de 67 latidos por minuto. El examen físico fue normal, excepto por dolor abdominal y de espalda leves. Los  resultados de las pruebas de sangre:   hemoglobina de 13,8 g/dl, un recuento de GB de 18.400/mm3, con 63% de neutrófilos y 27% en cayado, y un recuento de plaquetas de 132.000 por milímetro cúbico. No se pudo obtener una muestra de orina. Una muestra de heces se envió a cultivo. El presunto diagnóstico fue de gastroenteritis viral. La  paciente fue tratada con líquidos intravenosos y ondansetron y fue instruido para ver a su médico de atención primaria dentro de los próximos 3 a 5 días.

La evaluación del paciente en el servicio de urgencias no tuvo en cuenta el resultado  de los datos de laboratorio obtenidos por la mañana que mostraban un nivel de nitrógeno de urea en sangre de 17 mg/dl, creatinina 2,6 mg/dl , alanina aminotransferasa 52 U/L (rango normal, 12 a 48), aspartato aminotransferasa 248 U p (rango normal, 8-41), y bilirrubina total 3,5 mg por decilitro; los niveles de bilirrubina directa e indirecta no se midieron. Diez meses antes, en el momento de una visita de rutina, los resultados de las pruebas en el mismo laboratorio mostraron un nivel de hemoglobina de 13,5 g por decilitro, un recuento de glóbulos blancos de 6800 por milímetro cúbico con una fórmula normal, un recuento de plaquetas 286.000 por milímetro cúbico, nivel de creatinina de 0,7 mg por decilitro, el nivel de alanina aminotransferasa de 27 U por litro, nivel de aspartato aminotransferasa de 21 U por litro, y el nivel de bilirrubina total de 0,6 mg por decilitro.

La  paciente volvió a la sala de urgencias 2 días después de su primera visita. El vómito y la diarrea  habían cesado, pero no  había orinado desde el inicio de su enfermedad. Su dolor de espalda persistía. Ella no tenía fiebre o erupción cutánea. Se informó que no había antecedentes de  uso excesivo de alcohol o abuso de drogas. La presión arterial era de 146/88 mm Hg. Los resultados de las pruebas de laboratorio fueron los siguientes:  hemoglobina de 11,6 g por decilitro, recuento de glóbulos blancos de 14.900 por milímetro cúbico con 67% de neutrófilos y 6% de neutrófilos banda, el recuento de plaquetas 54.000 por milímetro cúbico, nivel de creatinina de 9,3 mg por decilitro,  alanina aminotransferasa 274 U por litro,  aspartato aminotransferasa 350 U por litro, el nivel de bilirrubina total 1,0 mg por decilitro, el RIN era de 1.0, el tiempo de tromboplastina parcial activado de 28 segundos, y el nivel de fibrinógeno 549 mg por decilitro (rango normal, 150 a 450 mg por decilitro). Un cultivo de heces fue negativo para los patógenos de rutina. La tomografía computarizada (TC) del abdomen y pelvis de la paciente ( sin la administración de contraste) fue normal. Fue ingresada en el hospital.

CUÁL ES EL DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL Y EL DIAGNÓSTICO MÁS PROBABLE?

PONENTE

Una  lesión renal aguda grave que ocurre junto con anemia, trombocitopenia, y  niveles de transaminasas elevadas puede ser causada por hipotensión y coagulación intravascular diseminada asociada con una enfermedad crítica. Sin embargo, la paciente estaba cursando una enfermedad  crítica, y los resultados de las pruebas de coagulación, incluyendo el nivel de fibrinógeno elevado, no son compatibles con el diagnóstico de CID. La combinación de  anemia, trombocitopenia e insuficiencia renal aguda sugiere un síndrome de microangiopatía trombótica (MAT) o, menos probablemente , una glomerulonefritis rápidamente progresiva asociada a trombocitopenia, tales como la que puede producir el lupus eritematoso sistémico o una crisis renal esclerodérmica. Ni el inicio súbito de los vómitos ni las alteraciones del hepatograma serían esperables en una MAT especialmente por sus dos causas más probables, la púrpura trombocitopénica trombótica (PTT), o el síndrome urémico hemolítico (SHU),  inducido por toxina Shiga.  Otros hallazgos son inconsistentes con estos diagnósticos, por ejemplo en pacientes con PTT, la trombocitopenia es más severa (el recuento inicial suele ser menor a 20.000/mm3), que lo observado en esta paciente, y la insuficiencia renal aguda de la severidad de esta paciente también  es poco probable.  Los pacientes con SHU, típicamente se presentan con dolor abdominal que dura varios días seguidos por diarrea sanguinolenta.  

 EVOLUCIÓN

En la evaluación en el hospital, la historia clínica del paciente fue notable sólo para  asma leve y dolores de cabeza ocasionales. Su única medicación eran rizatriptán e ibuprofeno (tomado según necesida por dolores de cabeza) y montelukast (tomado a diario). Ella no tenía antecedentes de fenómeno de Raynaud y no refirió erupciones, artralgias, u otras manifestaciones sugestivos de lupus eritematoso sistémico. No había antecedentes familiares de enfermedad renal. Había estado trabajando regularmente hasta la aparición de la enfermedad actual. Estaba afebril; su presión arterial era 154/98 mmHg. El resto de su examen físico fue normal, excepto por dolor lumbar bilateral. El nivel de hemoglobina fue de 10,7 g por decilitro, recuento de glóbulos blancos de 10.400 por milímetro cúbico con un 83% de neutrófilos, recuento de plaquetas 42.000 por milímetro cúbico, creatinina 10,7 mg por decilitro, alanina aminotransferasa 183 U por litro, aspartato aminotransferasa 174 U por litro, y lactato deshidrogenasa 2402 U por litro. Un examen del frotis de sangre periférica mostró muchas células rojas policromatófilas (reticulocitos),  y muchas células rojas fragmentadas (esquistocitos). Una prueba de antiglobulina directa (prueba de Coombs) fue negativa.

PONENTE

Los glóbulos rojos policromatófilos sugieren hemólisis, en lugar de insuficiencia de la médula ósea, como  causa de la anemia. La anemia hemolítica con eritrocitos fragmentados (lo que sugiere daño estructural causado por un flujo sanguíneo turbulento), pero sin evidencia de hemólisis inmuno mediada (es decir, una prueba de antiglobulina directa negativa) es consistente con una anemia hemolítica microangiopática. En ausencia de dispositivos mecánicos intravasculares, la causa se supone que es la obstrucción microvascular, que es comúnmente el resultado de trombos ricos en plaquetas con creación de alta tensión de cizallamiento, que fractura las células rojas. El nivel elevado de lactato deshidrogenasa es consistente con hemólisis intravascular, pero también podría indicar una lesión isquémica de órganos.

EVOLUCIÓN

El  diagnóstico inicial de los médicos que la atendieron fue de  PTT o SHU. Un catéter venoso central se colocó. Se llevó a cabo un  intercambio de plasma y se inició  hemodiálisis. Ella también fue tratado con metilprednisolona a una dosis de 120 mg al día.

PONENTE

Hay múltiples causas de anemia hemolítica microangiopática trombocitopenia e insuficiencia renal aguda. La hipertensión severa puede causar este cuadro, pero la hipertensión de esta  paciente no es de la gravedad típicamente asociada con MAT (presión arterial generalmente mayor que 160/110 mm Hg). El lupus eritematoso sistémico y la crisis renal esclerodérmica son otras causas, pero el paciente no tiene ningún manifestaciones clínicas que sugieren ninguno de esos  diagnósticos. Puedo entender la consideración inicial de sus médicos de PTT y el inicio de la plasmaféresis y los glucocorticoides. Aunque algunas de las características de la enfermedad de este paciente no eran características de PTT como dijimos antes, se cumplían los criterios clínicos fundamentales para PTT (es decir, la presencia de anemia hemolítica microangiopática y trombocitopenia sin una causa aparente alternativa).

Si estuviera considerando el caso ahora, estaría preocupado por la posibilidad de MAT  mediada por el complemento (también conocido como síndrome urémico hemolítico atípico); Sin embargo, en 2009, cuando fue vista esta paciente, esta condición no era una causa bien conocida de MAT en  adultos. Desde la aprobación 2011 Food and Drug Administration (FDA) de eculizumab (un inhibidor de la activación de C5) para este trastorno, la conciencia de MAT mediada por  complemento ha ido aumentando. Características clínicas del paciente se ajustan a las indicaciones aprobadas por la FDA para el uso de eculizumab, como se indica en el prospecto: "el tratamiento de pacientes con SHU atípico para inhibir la microangiopatía trombótica mediada por el complemento." El intercambio de plasma también puede beneficiar a los pacientes con esta condición.

EVOLUCIÓN

Se inició la hemodiálisis. A la mañana siguiente, la paciente continuaba con anuria. Al recordar el momento preciso en que los severos síntomas  habían comenzado cuando se dirigía a casa desde la fiesta de la oficina, dijo, "Fue como un rayo." Ella reafirmó que los únicos medicamentos que tomaba eran montelukast (que había estado tomando diariamente desde hace varios años) , rizatriptán e ibuprofeno (que había tomado de vez en cuando, pero no era poco). Informó de que ella no utilizaba plantas medicinales, pastillas de quinina, o drogas ilegales.

PONENTE

Su descripción precisa del momento  en que comenzaron sus síntomas es sugerente de una reacción adversa mediada inmunológicamente. Sin embargo, ella no había tomado ningún medicamento de una forma que justifique el modelo para el desarrollo de anticuerpos dependientes de las drogas (de tomar un medicamento todos los días por menos de varias semanas o tomarlo de forma intermitente y  unas horas antes del inicio de los síntomas). La quinina, que está contenida en el agua tónica y otras bebidas (así como en algunas píldoras), es la causa más común de MAT inducida por fármacos. Otros fármacos que han sido reportados como causantes de MAT inducida por drogas incluyen ciprofloxacina , gemcitabina y oxaliplatino.

EVOLUCIÓN

La  paciente fue interrogada sobre la ingestión de “gin  tónic”. Ella dijo que nunca había tenido esta bebida. Sin embargo, entonces recordó que  había tomado  vodka y tónic ( "pero sólo un sorbo") justo antes de abandonar la fiesta. En un nuevo interrogatorio, recordó que la última vez que había bebido vodka tonic antes de esa noche fue de 16 meses antes, en una fiesta de bodas. Había tenido escalofríos, fiebre, vómitos, dolor de cabeza severo, dolor de cuello y posterior dentro de una hora después de consumir esa bebida, y  había sido llevada a un servicio de urgencias en aquella oportunidad. Una revisión posterior de los registros del servicio de urgencias  reveló en aquella ocasión se había sospechado  meningitis, pero el examen del líquido cefalorraquídeo y la TC de cráneo eran  normales. El nivel de hemoglobina fue de 12,9 g por decilitro, el recuento de plaquetas de 227.000 por milímetro cúbico, y el nivel de creatinina de 1,7 mg por decilitro. No se estableció un diagnóstico. A los 6 meses después de ese episodio (10 meses antes de la enfermedad actual), el nivel de creatinina había vuelto a la normalidad (0,7 mg por decilitro).

PONENTE

El antecedente  de dos episodios en los que la aparición repentina de síntomas graves se produjo inmediatamente después de la exposición a la quinina proporciona una fuerte evidencia clínica de MAT inducida por quinina  como la causa de la enfermedad actual de la paciente. El valor de creatinina sérica anterior sugiere que una lesión renal aguda reversible se había producido en el momento de la exposición a la quinina antes. Las reacciones adversas a la quinina también pueden causar lesión hepática aguda, la cual proporciona una explicación de los elevados niveles de transaminasas y bilirrubina que se produjeron con el episodio actual.

EVOLUCIÓN

Una actividad de ADAMTS13 (una desintegrina y metaloproteinasa con una trombospondina tipo 1 motivo, el miembro 13), de 100% se informó de varios días más tarde. El recuento de plaquetas posteriormente se normalizó. El intercambio de plasma se suspendió, y fue dada de alta. Ella requirió diálisis durante 2 meses más. Anticuerpos inducidos por quinina, reactivos tanto contra plaquetas como neutrófilos se identificaron en el suero del paciente en pruebas en el BloodCenter de Wisconsin.

PONENTE

La actividad normal de ADAMTS13  proporciona evidencia adicional contra el diagnóstico de PTT. Con raras excepciones, los pacientes con PTT tienen una deficiencia severa de la actividad de ADAMTS13 (típicamente menos del 10%). La documentación de los anticuerpos inducidos por  quinina apoya la identificación de la quinina como la causa de MAT de la paciente. Los anticuerpos inducidos por quinina  son inofensivos a menos que la quinina está presente. El recuento de plaquetas volvió  a la normalidad una vez que la quinina se eliminó del plasma. Sin embargo, la recuperación de la función renal después de la isquemia inducida por el MAT es a menudo incompleta.

EVOLUCIÓN

Varios años después de este episodio, como resultado de una mayor conciencia de la existencia de MAT  mediada por  complemento, fue examinada  para la detección de  anomalías genéticas del  complemento que podrían haber causado que ella fuese  vulnerable a lesión renal grave. No se identificaron mutaciones en CFH, CFI, MCP, CFB, THBD, C3, ni en la región   CFHR , un cluster genético de cinco genes altamente homólogos relacionados con el factor H del complemento. 

En una reciente visita de seguimiento (7 años después de la enfermedad), la paciente informó que desde el momento de la enfermedad  a menudo no puede pensar en palabras en particular durante las conversaciones y tiene que parar en medio de sus oraciones a "esperar a que mi cerebro se ponga  al día. "Las pruebas neuropsicológicas revelaron anormalidades menores. A pesar de estos problemas, la paciente se ha mantenido en condiciones de cumplir sus responsabilidades familiares y sigue siendo eficaz en su carrera como director de marketing de una empresa pequeña. En la exploración, la presión arterial era de 132/87 mm Hg ( con  dos agentes antihipertensivos); su tasa de filtración glomerular estimada fue de 47 ml por minuto por 1,73 m 2 de superficie corporal, lo cual es consistente con la enfermedad renal crónica en etapa 3. Ella es muy cuidadosa para evitar cualquier exposición a la quinina.

COMENTARIO

La quinina, que es el componente activo de la corteza del árbol de la quina, fue el primer tratamiento eficaz contra la malaria hace 400 años. Sigue siendo un tratamiento común y eficaz para la malaria. 1 Durante siglos, la quinina también se ha utilizado para tratar dolencias menores, tales como calambres en las piernas. Durante los últimos 20 años, las advertencias de la FDA han sido publicadas y difundidas  respecto a las reacciones hematológicas que amenazan la vida, inducidas por quinina, incluyendo trombocitopenia y MAT (descrito tanto  sea por SHU como por  PTT). La quinina está  aprobada por la FDA para el tratamiento de la malaria solamente. 2 La compra de tabletas de quinina requiere receta médica en los Estados Unidos, pero siguen estando disponibles las pastillas sin receta médica en otros países, incluyendo Canadá. 3 Las bebidas que contienen quinina están disponibles en todas partes.

La quinina puede causar diversos y graves reacciones sistémicas inmuno mediadas. 3 Una revisión sistemática de las reacciones adversas a la quinina identificó 77 pacientes con reacciones graves, sistémicas inmunes que se atribuyeron a la quinina, tal como se determina por la recurrencia de episodios agudos con exposición repetida a la quinina, la presencia de anticuerpos de quinina-dependientes, o ambos . 3 En 13 de los pacientes, la fuente de exposición fue el agua  tónica u otra bebida que contenía quinina. Treinta de los pacientes tenían MAT; otras reacciones incluyeron neutropenia, coagulación intravascular diseminada, hepatotoxicidad, escalofríos, fiebre, hipotensión y rabdomiolisis. 3 Una revisión sistemática de todos los casos reportados de MAT inducida inmunológicamente por fármacos,  mostró que la quinina era la causa más común de esta enfermedad. 4

Anticuerpos quinina dependientes o quinina inducidos se pueden derivar de anticuerpos de origen natural que reaccionan débilmente con proteínas autólogas. Las propiedades anfipáticas de la quinina permiten  que se  integre a ls regiones determinantes complementarias de  anticuerpos presentes en la naturaleza, creando un paratope híbrido que causa aumentos de más de 10.000 veces en la afinidad de unión a antígenos de la superficie celular ( Figura 1 ). 5,6 La diversidad de trastornos causados por la quinina 3 puede estar relacionado con la diversidad de antígenos de tejido con el que los anticuerpos de quinina dependiente puede reaccionar.

FIGURA 1

Mecanismo de quinina dependiente de la unión de anticuerpos a antígenos de la superficie celular.

Ciertas personas pueden tener naturalmente  anticuerpos que reaccionan débilmente contra células autólogas. Las drogas pueden unirse a las regiones determinantes de complementariedad (CDR) de esos anticuerpos, remodeler su estructura y aumentar más de 10.000 veces la afinidad por los epitopes antigénicos. La union de las drogas a los anticuerpos es reversible por lo tanto cuando se testea los anticuerpos dependientes de drogas se require un exceso de droga soluble para prevenir la disociación de la droga de los anticuerpos y prevenir que se reviertan los cambios estructurales del CDR. En pacientes con trastornos inducidos por drogas, inmunomediados, las drogas se disocian (se separan), de los anticuerpos cuando estas son aclaradas del plasma.   La reacción immune mediada por drogas entonces se detiene dad que naturalmente existen anticuerpos que reaccionan débilmente con antígenos autólogos.  Sin embargo, esos anticuerpos persisten por muchos años, y permite a la reacción recurrir inmediatamente cuando hay reexposición a la droga. La descripción de este proceso es derivado de estudios que involucran anticuerpos dependientes de quinina   contra la glicoproteína de la superficie de la plaqueta  (GP) IIb/IIIa. Nosotros asumimos que el mecanismo del anticuerpo dependiente de la droga involucra también las células  del endotelio vascular y otros tejidos. La respuesta fisiológica  a la union del antígeno con el anticuerpo provoca entonces injuria vascular y MAT.

Entre todos los pacientes incluidos en el registro de Oklahoma PTT-SHU una cohorte de inicio que comprende todos los pacientes dentro de una región geográfica definida (población, 2,5 millones) para los que se solicita el intercambio de plasma para el tratamiento de PTT o SHU - 19 pacientes tenían un diagnóstico deMAT inducida por  quinina, según lo determinado por los síntomas agudos recurrentes con la exposición repetida la quinina, la presencia de anticuerpos de quinina-dependiente, o ambos, entre 1995 y 2015. 7 Para la comparación, durante los mismos años, el registro inscrito 78 pacientes que habían tenido un primer episodio de PTT adquirida, como se determina por la actividad de ADAMTS13 de menos de 10%, y una familia con tres hijas que tienen PTT hereditaria.

La MAT inducida por  puede sospecharse cuando los síntomas sistémicos, anemia hemolítica microangiopática, trombocitopenia y lesión renal aguda se producen repentinamente después de la exposición a la quinina, ya sea en forma de pastillas o en una bebida. Los efectos tóxicos de las drogas, tales como las causadas por el mal uso intravenoso de oximorfona (Opana-ER), 8 también pueden causar MAT con lesión renal aguda y severa. Las características clínicas que presentan los pacientes con MAT mediada por el complemento son similares a los de los pacientes con MAT inducida por quinina, aunque la aparición de los síntomas en el caso de la primera condición no es típicamente tan repentina como la aparición de los síntomas con la última condición . 9,10 La MAT mediada por el complemento puede producirse incluso cuando las pruebas genéticas no identifican una anomalía genética del complemento. 9 Aunque el diagnóstico de MAT mediada por el complemento implica que otras causas de MAT se han descartado, la activación del complemento puede contribuir al desarrollo de MAT en los pacientes con otros trastornos.

Hay varias formas en las que la activación del complemento puede ser amplificado en  presencia de anticuerpos dependientes de  quinina: En primer lugar, la activación de complemento se pueden producir a partir de la interacción de complemento con complejos inmunes que resultan de anticuerpos quinina dependiente de la unión a antígenos en varios tipos de células. En segundo lugar, la apoptosis de las células endoteliales isquémica resultante de la trombosis microvascular puede causar la pérdida de proteínas reguladoras del complemento, como factor de complemento H. 11 En tercer lugar, el agotamiento de óxido nítrico y la activación plaquetaria en la MAT puede conducir a una mayor expresión de P-selectina soluble y la activación del complemento. 12 En cuarto lugar, la trombosis microvascular estimula la fibrinolisis y la generación de plasmina; la plasmina puede actuar como una convertasa C5, iniciando la activación de la vía alternativa del complemento. 13

¿Qué pasa si este paciente se ve hoy en día,en vez de en el año 2009? Se podrían prevenir la enfermedad renal crónica, hipertensión y deterioro cognitivo leve? Nuestra experiencia con los registros de Oklahoma PTT-SHU  indican que la enfermedad renal crónica ocurre comúnmente después de la MAT inducida por quinina  (datos no publicados). Los datos sobre el deterioro cognitivo después de la MAT inducida por quinina faltan, pero el deterioro cognitivo después de la recuperación de la PTT  es común. 14 La consideración de que la activación del complemento puede jugar un papel en la enfermedad de esta paciente conduce a la consideración de que la enfermedad puede ser tratada con eculizumab. En los pacientes con MAT  mediada por  complemento, eculizumab puede prevenir la enfermedad renal crónica, y el inicio más temprano del tratamiento se asocia con una mayor recuperación de la función renal. 15 Sin embargo, los datos relativos a la función que desempeña el complemento en pacientes con MAT  inducida por  quinina con respecto al uso de eculizumab para tratar esta condición falta. Este uso de eculizumab no se ajusta por completo a la indicación aprobada por la FDA. Además, el costo de eculizumab es alto: el precio mayorista promedio actual para los primeros cuatro dosis semanales de 900 mg por semana es más de $ 90.000. 16 El aspecto clave de la gestión de esta condición es evitar la exposición adicional a la quinina, que este paciente ha hecho.

La lección más importante que aprender de este caso es que el reconocimiento de que una enfermedad sistémica severa puede ser causada por un medicamento es fundamental para prevenir la enfermedad recurrente. El no reconocer una causa inducida por fármacos puede ser tanto común como trágica.

Fuente: NEJM.org.

Desde la Sección de Hematología-Oncología, Departamento de Medicina, Facultad de Medicina, y el Departamento de Bioestadística y Epidemiología, Escuela de Salud Pública, Universidad de Oklahoma Health Sciences Center, de Oklahoma City (JNG, JMM, NWL); y el Departamento de la Familia Stead de Pediatría y el Departamento de Medicina Interna de la Universidad de Iowa, Iowa City (CMN).

Solicitudes de reimpresión al Dr. George en los Departamentos de Medicina Interna y Bioestadística y Epidemiología, Universidad de Oklahoma Health Sciences Center, PO Box 26901, Oklahoma City, OK 73126-0901, o por lo james-george@ouhsc.edu .

REFERENCES

1Achan J, Talisuna AO, Erhart A, et al. Quinine, an old anti-malarial drug in a modern world: role in the treatment of malaria. Malar J 2011;10:144-155

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2Houstoun M, Reichman ME, Graham DJ, et al. Use of an active surveillance system by the FDA to observe patterns of quinine sulfate use and adverse hematologic outcomes in CMS Medicare data. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2014;23:911-917

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3Liles NW, Page EE, Liles AL, Vesely SK, Raskob GE, George JN. Diversity and severity of adverse reactions to quinine: a systematic review. Am J Hematol 2016;91:461-466

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4Al-Nouri ZL, Reese JA, Terrell DR, Vesely SK, George JN. Drug-induced thrombotic microangiopathy: a systematic review of published reports. Blood 2015;125:616-618

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5Zhu J, Zhu J, Bougie DW, Aster RH, Springer TA. Structural basis for quinine-dependent antibody binding to platelet integrin αIIbβ3. Blood 2015;126:2138-2145

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6Bougie DW, Peterson J, Rasmussen M, Aster RH. Mechanism of quinine-dependent monoclonal antibody binding to platelet glycoprotein IIb/IIIa. Blood 2015;126:2146-2152

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7Reese JA, Bougie DW, Curtis BR, et al. Drug-induced thrombotic microangiopathy: experience of the Oklahoma Registry and the BloodCenter of Wisconsin. Am J Hematol 2015;90:406-410

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8Marder E, Kirschke D, Robbins D, et al. Thrombotic thrombocytopenic purpura (TTP)-like illness associated with intravenous Opana ER abuse — Tennessee, 2012. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2013;62:1-4

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9Legendre CM, Licht C, Muus P, et al. Terminal complement inhibitor eculizumab in atypical hemolytic–uremic syndrome. N Engl J Med 2013;368:2169-2181

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10George JN, Nester CM. Syndromes of thrombotic microangiopathy. N Engl J Med 2014;371:654-666

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11Okroj M, Corrales L, Stokowska A, Pio R, Blom AM. Hypoxia increases susceptibility of non-small cell lung cancer cells to complement attack. Cancer Immunol Immunother 2009;58:1771-1780

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12Hill A, Kelly RJ, Hillmen P. Thrombosis in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Blood 2013;121:4985-4996

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13Foley JH, Walton BL, Aleman MM, et al. Complement activation in arterial and venous thrombosis is mediated by plasmin. EBioMedicine 2016;5:175-182

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14Han B, Page EE, Stewart LM, et al. Depression and cognitive impairment following recovery from thrombotic thrombocytopenic purpura. Am J Hematol 2015;90:709-714

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15Licht C, Greenbaum LA, Muus P, et al. Efficacy and safety of eculizumab in atypical hemolytic uremic syndrome from 2-year extensions of phase 2 studies. Kidney Int 2015;87:1061-1073

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16Lexicomp. Eculizumab. UpToDate Clinical Drug Information (http://www.uptodate.com/contents/eculizumab-drug-information?source=search_result&search=eculizumab&selectedTitle=1~43).

SÍNDROME DE POST-HOSPITALIZACIÓN.

El 10 de enero pasado el Dr. Harlan M. Krumholz publicó un artículo en The New England Journal of Medicine  titulado: “Post-Hospital Syndrome — An Acquired, Transient Condition of Generalized Risk”( http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMp1212324 ). En él, se analizan los efectos iatrogénicos y complicaciones de la propia internación que pueden hacerse evidentes durante la internación y sobre todo después del alta y hasta los 30 días de la misma Este período de vulnerabilidad adquirida y transitoria se ha dado en llamar “síndrome post-hospitalización”.

Los médicos percibimos este fenómeno desde hace muchos años, y somos diariamente testigos de la evolución hacia el deterioro progresivo de todas las funciones tanto físicas como cognitivas de este grupo de pacientes, generalmente ancianos,  que muchas veces termina con sus vidas al cabo de varias internaciones con intervalos entre ellas cada vez más estrechos. Pero parece que los médicos no jerarquizamos situaciones hasta que estas no están descriptas nosológicamente, o tengan una definición sindrómica. Puede ser que ahora, después de su reciente bautismo, y su publicación en una revista americana de prestigio, el novel “Post-Hospital Syndrome” atraiga más nuestra atención.

El síndrome de post hospitalización tiene un amplio abanico de explicaciones que seguramente no son las mismas en todos los sitios, ya que las distintas realidades médicas de nuestro país varían ampliamente. Sin embargo podemos decir  que el aumento de la edad de la población y el envejecimiento del universo de pacientes que vemos los médicos, nuestra formación profesional carente de una visión holística del problema de la enfermedad,  la deshumanización de la atención, la cual no es exclusivamente responsabilidad de los médicos sino del sistema de salud que obliga a ver muchos pacientes en poco tiempo, la atención intrahospitalaria por parte de quienes no son los médicos de cabecera de ese paciente, la falta de un aceitado funcionamiento de un equipo multidisciplinario desde el mismo momento de la internación, el error en la categorización del riesgo de pérdida definitiva de la autonomía de ese paciente, la falta de una comunicación fluida con familiares o quienes se ocuparán de él después del alta hospitalaria etc. El impacto que una enfermedad con su respectiva internación produce en estos pacientes tiene bases metabólicas, cognitivas, nutricionales, cronobiológicas, farmacológicas, e inmunológicas,  todas las cuales persisten un tiempo variable después del alta.

Un tema tan amplio y una génesis tan multicausal no puede tener soluciones simples, y probablemente no haya situación médica donde la palabra prevención cobre más valor. Esta debe comenzar en el mismo momento de la internación. La evaluación multidisciplinaria al ingreso y la categorización del riesgo son muy importantes, y la detección del grado de fragilidad (“frailty”) así como establecer un plan de prevención del síndrome son fundamentales. Una neumonía como motivo de internación no debiera ser motivo para que no se comience un plan de rehabilitación kinésica no ya sólo respiratoria sino del mantenimiento de la fuerza muscular, el equilibrio, hacer deambular por la sala precozmente al paciente etc. Tampoco debería ser un impedimento para que este no pueda abandonar su lecho y dirigirse al baño por sus medios como lo hace habitualmente en su casa, o en todo caso acompañado por una enfermera o un familiar. Es muy común que durante los días que dure la internación, al paciente se le prohíba levantarse de su cama por motivos de comodidad en su manejo, y hasta muchas veces se agregan acciones francamente iatrogénicas como colocar una sonda vesical sin motivo!!! 

A veces permitir el acompañamiento de familiares, aunque incómodo para los médicos y enfermeras es de una gran ayuda en la prevención del síndrome, así como también de la aparición de delirium, tan ligado a complicaciones durante la internación y aun después del alta.

Debemos familiarizarnos con el hecho que estamos manejando personas con franca pérdida de la homeostasis. Este estado cuya prevalencia y severidad aumenta con los años del paciente, ha sido bautizada recientemente como homeostenosis, y es la incapacidad de adaptación de los diferentes sistemas, producto del envejecimiento y pérdida de capacidad funcional de cada uno de ellos. 

La compleja tarea de prevención del síndrome no se agota en la internación sino que debe continuar en el domicilio del paciente con la ayuda de personal entrenado ad hoc. En algunos países existen establecimientos llamados de rehabilitación, destinados a albergar por períodos cortos de tiempo, a aquellos pacientes que no están tan bien como para ser externados a sus domicilios pero que tampoco están tan mal como para seguir internados. Estos centros de recuperación activa cuentan con equipos multidisciplinarios que aceleran la recuperación y acortan notablemente el período de internación hospitalaria con todos los beneficios que esto implica. Probablemente en un futuro no muy lejano la mayoría de las internaciones van a ser evitadas y reemplazadas por el manejo domiciliario a cargo de un equipo de salud. Las internaciones solamente van a estar indicadas en cuadros que requieran control estricto de funciones vitales, situaciones de emergencia etc, y por períodos muy acotados. Probablemente desaparezcan las salas de internación tales como las conocemos desde nuestra etapa  más precoz de la  formación médica. Y como dice el Dr. David Nicholson (National Health Service) en una nota publicada en The Independent (Inglaterra), las características de la población hospitalizada se han transformado. Ahora son pacientes añosos con muchos criterios de "fragilidad" lo que los hace particularmente susceptibles de complicaciones derivadas de la propia internación. Hasta un 40% de las personas ingresadas en hospitales presentan alguna forma de confusión o demencia y, según afirma el funcionario de salud inglés, "el hospital es un muy mal lugar para ellos, debemos encontrar alternativas".

Debemos trabajar en los próximos tiempos ideando formas de prevenir este cuadro, haciéndonos cargo de que un anciano no es un adulto con más años, que una misma enfermedad se expresa de manera muy diferente en el anciano, y que la respuesta a una droga puede ser tan exagerada, que si usamos dosis “standard” muy probablemente alcancemos niveles tóxicos en estos pacientes. Nunca la posibilidad de iatrogenia está más cercana al médico, que cuando este asiste a un geronte.

Finalmente digamos que son tantas las actitudes médicas tendientes a evitar el síndrome de post hospitalización que nos ocupa que sólo la falta de imaginación es el límite.  

Juan Pedro Macaluso

ENFERMEDAD DE WILSON. UNA RARA ENFERMEDAD CON UNA RARA PRESENTACIÓN.

En este ejercicio clínico se presenta un caso que es discutido por un médico internista al que se le van proporcionando datos de la historia clínica en forma secuencial, y este analiza el cuadro a la luz de los nuevos elementos, de una manera análoga al proceso diagnóstico en la práctica real de la medicina.

Mujer estudiante de la universidad de 21 años consultó por debilidad, disnea de esfuerzo, mareos, estado presincopal y fatiga de una semana y media de evolución asociado a cambios en el color de la orina. Presentó asimismo un episodio sincopal.

La  paciente tenía antecedentes de períodos menstruales irregulares y sin menorragia. Su único medicamento era un anticonceptivo oral. Ella no fumaba, ni tomaba alcohol, suplementos de hierbas, sustancias ilícitas, o drogas por vía intravenosa. No era sexualmente activa. No refería viajes recientes. No había historia familiar de enfermedad. En la exploración física, la temperatura era de 38,1 ° C, la frecuencia cardíaca de 105 latidos por minuto y regular, la frecuencia respiratoria de 18 respiraciones por minuto, TA 127/59 mm Hg  y la saturación de oxígeno del 99%, mientras respiraba aire ambiente. Había ictericia en las escleróticas. La auscultación cardíaca mostraba taquicardia regular sin ruidos agregados. La paciente estaba alerta y orientada, con su fuerza y sensibilidad  normales lo mismo que  la marcha y la coordinación. El resto del examen era normal.

En el laboratorio los  glóbulos blancos eran de 46.800/mm3, 67% PMN y 7% en cayado. El nivel de hemoglobina fue de 3,9 g/dl, el VCM 136 u3, y el recuento de plaquetas 249.000 por milímetro cúbico. Reticulocitos 36%. Creatinina sérica era de 2,1 mg por decilitro,  albúmina 2,6 g por decilitro, TGO 50 U por litro (normal, de 19 a 45), la TGP  9 U/L , la fosfatasa alcalina  8 U por litro, bilirrubina 6,8 mg por decilitro, bilirrubina directa de 2.7 mg por decilitro. El RIN era de 1,6, y el tiempo de tromboplastina parcial fue de 38,0 segundos (normal, 22.0 a 32.0). El análisis de orina mostró 3+ de sangre y  2+ de  proteínas; había 4 a 10 eritrocitos por campo de gran aumento.

Se transfundieron tres unidades de GR  y la Hb aumentó a 7,8 g por decilitro. Un frotis de sangre periférica obtenida después de la transfusión mostró  granulocitos inmaduros y  eritrocitos nucleados, marcada anisopoiquilocitosis, y numerosos esferocitos y equinoesferocitos ( Figura 1 ).

FIGURA 1

Frotis de sangre periférica del ingreso.

Este frotis obtenido después de la transfusion de eritrocitos reveló granulocitos inmaduros y eritrocitos nucleados, marcada anisopoiquilocitosis y numerosos esferocitos y equinoesferocitos.

PONENTE

La profunda anemia  explica los síntomas que presenta la paciente. La hiperbilirrubinemia indirecta y la reticulocitosis sugieren hemólisis (aunque no se espera que la hiperbilirrubinemia directa esté alta como en este caso) , y el hecho de que el nivel elevado de aspartato aminotransferasa está fuera de proporción con el nivel de alanina aminotransferasa  corrobora el diagnóstico de hemólisis. La anemia hemolítica puede ser adquirida a través de un fenómeno inmunológico, microangiopática, o por procesos infecciosos, o puede ser congénita debido a una anormalidad en la membrana de los eritrocitos, enzimas, o hemoglobina. Los esferocitos se ven en la hemólisis mediada inmunológicamente y en la esferocitosis hereditaria. Los esferocitos, que son eritrocitos contraídos irregularmente, y las células mordidas se pueden identificar en los casos de hemólisis oxidativa relacionadas con quemaduras graves o deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD). Los equinosferocitos pueden ser vistos después de una transfusión de eritrocitos, ya que los eritrocitos pueden cambiar de forma durante el almacenamiento.

Dado la fiebre, leucocitosis y coagulopatía, la posibilidad de sepsis desencadenando  coagulación intravascular diseminada debe tratarse de inmediato. La bilirrubina y las transaminasas elevadas, la coagulopatía y la hipoalbuminemia son también compatibles con enfermedad hepática crónica. El único factor de riesgo de enfermedad  hepática de la paciente es su uso de un anticonceptivo oral, que puede causar colestasis. Los médicos también deben considerar  la posibilidad de exposición hepatotóxicos no reportados.

La leucocitosis también puede reflejar una reacción leucemoide, que puede ocurrir en asociación con hemólisis, tumores sólidos, o infección. La  reticulocitosis marcada indica una respuesta dinámica de la médula ósea y muy probablemente explica la macrocitosis. El frotis no contiene células blásticas sugestivas de  leucemia aguda. La lesión renal puede indicar nefropatía por pigmento secundarios  a  hemólisis intravascular.

EVOLUCIÓN

El nivel de hierro en suero fue de 111 mg por decilitro, la capacidad total de fijación del hierro-190 microgramos por decilitro, y la saturación de transferrina 58%. La vitamina B 12  era de 1790 pg por mililitro (1321 pmol por litro), el nivel de ácido fólico 12,7 ng por mililitro (28,8 nmol por litro), el nivel de lactato deshidrogenasa sérica 735 U por litro (rango normal, 120 a 240), y el nivel de haptoglobina en suero inferior a 8 mg por decilitro (rango normal, de 22 a 239). Los resultados de la prueba de antiglobulina directa fueron negativos. Beta gonadotropina coriónica humana no era detectable en la orina. El electrocardiograma y la radiografía de tórax no tenían datos de interés. La ecografía de abdomen reveló un engrosamiento de la pared de la vesícula biliar; el hígado, el bazo y los riñones fueron normales.

PONENTE

El nivel de LDH elevada y el bajo nivel de haptoglobina apoyan el diagnóstico de la hemólisis; evaluación de la hemoglobina libre en la orina o plasma es una forma más específica para distinguir entre hemólisis  intravascular y extravascular. El resultado negativo en la prueba de antiglobulina directa ayuda a descartar la anemia hemolítica autoinmune, aunque esta prueba es negativa en hasta el 10% de los casos de AHA. La esferocitosis hereditaria es poco probable dado la   presentación dramáticamente aguda de esta paciente en la edad adulta y la ausencia de esplenomegalia. El engrosamiento de la vesícula biliar podría sugerir que la paciente tenga colecistitis aguda. Teniendo en cuenta este hallazgo y las pruebas de función hepática anormales, una tomografía computarizada (TC) o colescintigrafía podrían ser considerados.

EVOLUCIÓN

El nivel de hemoglobina de la paciente se redujo rápidamente a 4,8 g por decilitro. Una biopsia de médula ósea  y una punción reveló un 70% de celularidad con  maduración hematopoyética de las tres líneas sin evidencia de displasia o neoplasia. Los cultivos de sangre y orina fueron estériles.

El segundo día de internación se comenzó con metilprednisolona por vía intravenosa (1 mg por kilogramo de peso corporal al día), como  para tratamiento de una supuesta  anemia hemolítica autoinmune. Sin embargo, la paciente continuó requiriendo múltiples transfusiones de eritrocitos por la refactariedad de la anemia. El nivel de G6PD fue normal, al igual que los resultados en un frotis de sangre para la detección de organismos parásitos, las pruebas serológicas para micoplasma, un ensayo de inmunoabsorción ligado a enzimas para el virus de la inmunodeficiencia humana, electroforesis de hemoglobina, la citometría de flujo para hemoglobinuria paroxística nocturna, cariotipo y la  repetición de la prueba de antiglobulina directa también fueron  negativos. El nivel de creatinina sérica alcanzó un máximo de 2,7 mg por decilitro en el cuarto día de hospitalización y posteriormente se normalizó.

PONENTE

Dado la preocupación por la infección y los resultados negativos de la prueba de antiglobulina directa en dos ocasiones separadas, hubiese sido razonable suspender el tratamiento con glucocorticoides. El examen de la médula ósea no muestra evidencia de un cáncer hematológico que podría explicar la leucocitosis y confirma que la médula ósea no es la causa de la anemia. Un nivel de G6PD normal durante la hemólisis no descarta  deficiencia de la enzima, ya que los eritrocitos más jóvenes, sobrevivientes están completamente replecionados  de G6PD; es necesaria la repetición del estudio de la enzima semanas después del curso de la enfermedad   cuando se supone va a estar presente todo el espectro de los eritrocitos. La consideración de una posible enfermedad hepática subyacente podría iluminar un diagnóstico unificador. En una paciente joven con hemólisis intravascular, disfunción hepática, y un nivel muy bajo de  fosfatasa alcalina, la enfermedad de Wilson debe ser considerada.

EVOLUCIÓN

El recuento de plaquetas disminuyó a un nadir de 141.000 por milímetro cúbico en el quinto día de hospitalización. El nivel de fibrinógeno en suero, los resultados de las pruebas serológicas y un ensayo de PCR para el parvovirus, y la actividad de ADAMTS13  eran normales. Una prueba del dímero D cualitativa fue positiva, y el nivel de productos de degradación de la fibrina era elevados. A la paciente se le dio una dosis intravenosa de rituximab (375 mg por metro cuadrado de superficie corporal) por presunta anemia hemolítica refractaria en el séptimo día de hospitalización. El nivel de hemoglobina se estabilizó en 8,4 g por decilitro a partir de entonces, y en el hospital de día noveno del paciente fue la transición de metilprednisolona a la prednisona, con un descenso de la dosis lento y prolongado. Fue dada de alta en el hospital de día 10º. Ella recibió tres dosis semanales adicionales de rituximab, y sus síntomas desaparecieron. Resultados de Laboratorio 4 semanas después del alta reveló un nivel de hemoglobina de 12,1 g por decilitro, un recuento de plaquetas de 203.000 por milímetro cúbico, un nivel de lactato deshidrogenasa de 244 U por litro, un nivel de haptoglobina de menos de 8 mg por decilitro, un nivel de aspartato aminotransferasa de 59 U por litro, un nivel de alanina aminotransferasa de 79 U por litro, y un nivel de bilirrubina total de 2,2 mg por decilitro .

PONENTE

Una coagulación intravascular diseminada parece ser poco probable dado el nivel de fibrinógeno normal; elevaciones en los niveles de dímero-D y la degradación de la fibrina productos son hallazgos inespecíficos y son comunes en pacientes hospitalizados. La actividad de ADAMTS13 fue normal, mientras que es característicamente baja en la púrpura trombocitopénica trombótica adquirida.

El rituximab, un anticuerpo monoclonal contra CD20 en las células B, puede ser un tratamiento de segunda línea eficaz para la anemia hemolítica autoinmune en pacientes que no tienen respuesta o una respuesta insuficiente a la terapia con glucocorticoides; el tiempo medio de respuesta es de 4 a 6 semanas desde el momento de la primera infusión. La rápida mejoría en este paciente después de la administración de rituximab es atípico, pero puede sugerir que la autoinmunidad, de forma independiente o en asociación con un trastorno linfoproliferativo subyacente, está jugando un papel. Una respuesta parcial a rituximab plantea la posibilidad de linfoma, pero los resultados de las pruebas de imagen básicos y examen de médula ósea no sugieren un cáncer hematológico subyacente.

Aunque varios resultados de las pruebas parecen ser consistentes con hemólisis, el patrón de los niveles de aminotransferasas - es decir, el nivel de alanina aminotransferasa es mayor que la de la aspartato aminotransferasa - junto con el nivel de bilirrubina elevada y coagulopatía continuar para sugerir un trastorno hepático subyacente. La detección de la enfermedad de Wilson se justifica, con mediciones de ceruloplasmina sérica y los niveles de cobre en orina y un examen oftalmológico para los anillos de Kayser-Fleischer. La hepatitis autoinmune es posible, a pesar de que los niveles de transaminasas no han mejorado a pesar del uso de medicamentos inmunosupresores potentes.

EVOLUCIÓN

Tres meses después de la admisión, la paciente notó orina de color oscuro, fatiga, ictericia en  esclerótica  que avanzó a  ictericia generalizada. El recuento de glóbulos blancos era de 20.100 por milímetro cúbico, el nivel de hemoglobina de 10.1 g por decilitro, y el recuento de plaquetas de 189.000 por milímetro cúbico. Los reticulocitos representaron el 5,3% de los eritrocitos. El nivel de creatinina en suero fue de 0,4 mg por decilitro, el nivel de albúmina 2,6 g por decilitro, el nivel de aspartato aminotransferasa 123 U por litro, el nivel de alanina aminotransferasa 40 U por litro, el nivel de fosfatasa alcalina 57 U por litro , el total de los niveles de bilirrubina 28,3 mg por decilitro, el nivel de bilirrubina directa 18,7 mg por decilitro, el RIN 2,2, y el tiempo de tromboplastina parcial de 39,6 segundos.

PONENTE

La leucocitosis, anemia y reticulocitosis son menos pronunciadas que cuando se presentó por primera vez este paciente, pero siguen siendo compatibles con una reacción leucemoide y hemólisis intravascular; se justifica repetir el examen del frotis de sangre periférica. La disfunción hepática aguda sobre crónica puede explicar la coagulopatía. Dada su inmunosupresión, la búsqueda de una posible infección bacteriana aguda tales como colangitis nueva o injertada debe ser una prioridad. Si la infección se descarta, la enfermedad de Wilson es la consideración principal en este paciente joven con enfermedad hepática grave y hemólisis. La recaída de un trastorno linfoproliferativo parcialmente tratadas o trastorno autoinmune  (ambos de los cuales podrían haber sido estabilizado con glucocorticoides y rituximab), son menos probables posibilidades.

EVOLUCIÓN

Se repitió la ecografía del abdomen reveló innumerables pequeños nódulos hepáticos ecogénicos, un contorno ligeramente nodular del hígado, el bazo de 12,7 cm (ligeramente agrandado), y  normalidad del flujo sanguíneo hepático ( Figura 2 ).

FIGURA 2

Ecografía del hígado. La ultrasonografía muestra multiples nódulos ecogénicos (flechas), micronodularidad sutil en la superficie del hígado (puntas de flecha), y heterogeneidad parenquimatosa.

La reevaluación de la ecografía inicial reveló sutil heterogeneidad del parénquima hepático.

Una TC del abdomen y pelvis con  administración de medio de contraste reveló ascitis moderada y micronodularidad hepática ( Figura 3 ).

FIGURA 3

TC de abdomen y la pelvis.

La TC muestra ascitis moderada (flechas finas), agrandamiento esplénico borderline (fleche gruesa), y sutil micronodularidad del parénquima hepático (puntas de flecha).  

El nivel de ferritina sérica fue de 4304 ng por mililitro. Las pruebas  para el virus de Epstein-Barr, virus de la hepatitis B y C, el anticuerpo anti-músculo liso, anticuerpos antimitocondriales, anticuerpos anti-microsomales de hígado y riñón, y anticuerpos antinucleares fueron todos negativos. El nivel de ceruloplasmina en suero fue de menos de 4 mg por decilitro (rango normal, de 18 a 42).

PONENTE

El bajo nivel de ceruloplasmina en suero sugiere, pero no establece definitivamente el diagnóstico de la enfermedad de Wilson. La detección de los anillos de Kayser-Fleischer, un bajo nivel de cobre en suero, o un nivel elevado urinario de cobre corroboraría el diagnóstico. Si se confirma la enfermedad de Wilson, se recomienda el cribado clínico y bioquímico de los familiares de primer grado, dado el patrón de transmisión autosómica recesiva de esta enfermedad.

EVOLUCIÓN

Un nivel de cobre en orina de 24 horas fue de 4703 g (valor normal, menor a 55), y el examen oftalmológico  con lámpara de hendidura reveló anillos de Kayser-Fleischer. La  paciente fue tratada con  acetato de zinc y Trientina, pero a pesar de ello desarrolló insuficiencia renal progresiva, disfunción hepática, trombocitopenia y coagulopatía. Fue tratada con plasmaféresis y hemodiálisis. En el sexto día de internación, se sometió a un trasplante hepático ortotópico. El examen patológico del hígado explantado reveló cirrosis con cobre coloreable en hepatocitos periseptales( Figura 4 ). La concentración de cobre en el hígado era 526 g por gramo de hígado (peso seco) (rango normal, de 10 a 35). Un año más tarde, el paciente no presenta síntomas reportados, y tenía la función renal y hepática normal.

FIGURA 4

Examen histopatológico de muestras del hígado explantado.

En A (tinción con tricrómico), se ve fibrosis consistente con cirrhosis. En B, (tinción con rhodanna) se ve una pequeña cantidad de cobre identificado como gránulos citoplásmicos rojo amarronados(flechas), en los hepatocitos periseptales.

COMENTARIO

La enfermedad de Wilson, un trastorno autosómico recesivo caracterizado por el metabolismo hepático de cobre ineficaz, afecta aproximadamente a 1 de cada 40.000 personas. Es causada por   mutaciones inactivadoras del gen ATP7B, que codifica una trifosfatasa de adenosina  transportadora de cobre. La deficiencia de esta proteína lleva a la alteración de la excreción de cobre en la bilis y la reducción de la incorporación de cobre en precursores de la ceruloplasmina, la principal proteína que transporta cobre en la circulación. El cobre se acumula en los hepatocitos, se libera en el plasma, y se deposita en otros órganos, especialmente el cerebro, los ojos, los riñones y la piel. 1

Las terapias para la enfermedad de Wilson incluyen agentes quelantes que inducen la excreción urinaria de cobre (por ejemplo, Trientina, penicilamina) y los inhibidores de la absorción de cobre (por ejemplo, acetato de zinc). Penicilamina debe evitarse en pacientes con síntomas neuropsiquiátricos, ya que hasta un 50% de los pacientes han empeorado  estos síntomas, que son con frecuencia irreversibles. El zinc está aprobado para el tratamiento de mantenimiento y se utiliza a menudo solo en pacientes pre-sintomáticos o aquellos con elevaciones aisladas de aminotransferasas. En pacientes con disfunción hepática de leve a moderada, agentes quelantes de cobre con o sin zinc son efectivos para la reducción rápida de los niveles de cobre. Cada uno de estos agentes ha sido informado que reduce la morbilidad y la mortalidad entre los pacientes con enfermedad de Wilson, pero debe administrarse indefinidamente para evitar que vuelva a acumular el cobre. Tetratiomolibdato es un fármaco experimental que forma complejos estables con el cobre y la albúmina y por lo tanto disminuye la absorción de cobre y su deposición. Si la disfunción hepática grave ha desarrollado, los medicamentos no suelen ser efectivas, y se pueden requerir un trasplante de hígado, como  fue lo que pasó en esta paciente.

La enfermedad de Wilson es fatal sin tratamiento, pero amplias variaciones en su presentación clínica representan un reto para el diagnóstico rápido. 2 Los pacientes con enfermedad de Wilson pueden presentarse al  generalista, al gastroenterólogo, al reumatólogo, al neurólogo, al psiquiatra, al oftalmólogo, o hasta a un hematólogo. Más de la mitad de los pacientes tienen anomalías hepáticas, que pueden incluir elevaciones de los niveles de enzimas hepáticas, hepatomegalia, hepatitis, cirrosis e insuficiencia hepática aguda. 3 Cerca de un tercio de los pacientes tienen manifestaciones neurológicas,  específicamente trastornos del movimiento (por ejemplo, distonía, temblor y ataxia), disartria, disfagia y pérdida de memoria. Alteraciones psiquiátricas, vistas en aproximadamente el 10% de los pacientes, incluyen trastornos del comportamiento, depresión y psicosis. Los depósitos  de cobre en los ojos da como resultado  los anillos de Kayser-Fleischer (anillos de color  oro-marrón en la unión corneoscleral) o cataratas en girasol ( opacidades centrales radiadas  multicolores); estos hallazgos oculares, que no interfieren con la visión, son más comunes en los pacientes con síntomas neurológicos que en aquellos sin esos síntomas. Se evalúan mejor en el examen con lámpara de hendidura, pero en algunos casos de enfermedad avanzada, se pueden ver a simple vista.

La lesión del parénquima hepático por efecto oxidante del cobre conduce a un daño hepatocelular y a niveles de transaminasas elevadas. El nivel normal o bajo de la fosfatasa alcalina es potencialmente explicada por el daño oxidativo de los radicales libres o por la competencia en el sitio activo de la enzima fosfatasa alcalina. 4 La combinación de una relación FAL/bilirrubina total de menos de 4, y una relación Aspartato aminotransferase/alanine aminotransferase de más de 2,2 se report como de 100% de especificidad y sensibilidad para enfermedad de Wilson en un pequeño estudio de pacientes  con disfunción hepática aguda  pero esos resultados requieren validación.5

La combinación de la hemólisis intravascular inexplicable y disfunción hepática debería llevar a la consideración de la enfermedad de Wilson. Ante un paciente con  resultado negativo en la prueba de antiglobulina directa y un patrón de hemólisis intravascular se debería conducir a una investigación de las causas alternativas de  hemólisis, aunque anemia hemolítica extravascular con un resultado negativo en esta prueba se puede producir en 5 a 10% de los casos. 6 Este paciente tenía anemia hemolítica intravascular con un resultado negativo en la prueba de antiglobulina directa antes de que se haga el diagnóstico de la enfermedad de Wilson - una presentación que se ha informado en sólo un 7 a un 12% de los pacientes. 7-10  La necrosis hepatica libera cantidades masivas de cobre que a su vez inhibe las enzimas eritrocitarias y causan dañooxidativo a las membranas de los eritrocitos. 11 La resultante hemoglobin desnaturalizada forma inclusions intracelulares  que pueden ser identificadas en un frotis de sangre periférica  pormedio de medios especializados,cuerpos de Heinz. 12 Otros hallazgos consistentes con oxidación induciendo hemólisis incluye esfercitos irregularmente contraídos  y células mordidas. 13

Un recuento de glóbulos blancos elevado, como se observó en esta paciente, no es un componente de las directrices actuales de diagnóstico para la enfermedad de Wilson 7 , pero se ha notificado a ser un predictor independiente de la mortalidad entre los niños con enfermedad de Wilson e insuficiencia hepática aguda. 14 Una reacción leucemoide puede ocurrir en los casos de anemia hemolítica severa. 15 Sospechamos que los episodios hemolíticos en estapaciente fueron impulsados por elevaciones en los niveles séricos de cobre durante los episodios  de  necrosis hepática y que la mejora fue casual en lugar de causal por rituximab, lo que no sería de esperar que mitigara el daño oxidativo.

En retrospectiva, la combinación de hemólisis intravascular y  enfermedad hepática en una paciente joven parecería indicar claramente al diagnóstico de la enfermedad de Wilson. Sin embargo, el caso fue difícil de resolver, ya que se desarrolló en tiempo real. La hemólisis es una manifestación inicial inusual de esta enfermedad poco común, las manifestaciones bioquímicas de hemólisis se superponen con los de la enfermedad hepática, extensas evaluaciones iniciales para ambas condiciones eran poco reveladoras, y parecía que había una respuesta clínica al tratamiento inmunosupresor (trastornos distintos de la enfermedad de Wilson sugiere ). En última instancia, el patrón de empeoramiento de la función hepática, anemia hemolítica, y corroborar los resultados de pruebas establecieron que el exceso de cobre es el elemento esencial que une las anormalidades multisistémicas en este paciente.

Fuente:

The Essential Element

Nathan Houchens, M.D., Gurpreet Dhaliwal, M.D., Frederick Askari, M.D., Ph.D., Benjamin Kim, M.D., and Sanjay Saint, M.D., M.P.H.

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DERMOGRAFISMO

El  dermografismo (también llamado dermatografismo, urticaria  facticia, o urticaria dermográfica) literalmente significa "escribir sobre la piel." Los pacientes con esta enfermedad desarrollan la rápida aparición de una pápula y reacción de eritema  después de frotar ligeramente firme, rascarse, o la aplicación de presión a la piel. El dermografismo es la más común de las urticarias físicas y suele ser un hallazgo incidental en la evaluación de otras condiciones de la piel, con mayor frecuencia dermatitis atópica, urticaria idiopática crónica, y las otras urticarias físicas descritas en este tema.

Hay dos  formas de dermografismo:

1. dermografismo simple es el trastorno más común, en la que se ven ronchas de urticaria que se forman en la piel con el rascado u otro estímulos físicos, pero la piel no es pruriginosa.
2. dermografismo sintomático es menos común. En este trastorno, la piel afectada muestra ronchas de urticaria pero produce  prurito .

EPIDEMIOLOGÍA 

El dermografismo simple  se cree que ocurre en aproximadamente el 2 al 5 por ciento de la población general . Las formas sintomáticas de dermografismo son mucho menos comunes y generalmente ocurren de forma esporádica.

CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS 

En dermografismo simple, una roncha es provocado por acariciar, rascarse o frotarse la piel. La roncha aparece típicamente dentro de 6 a 7 minutos y comienza a desvanecerse de 15 a 30 minutos más tarde. El dermografismo sintomático es sólo ligeramente diferente, con lesiones que aparecen en menos de 5 minutos y una duración de 30 minutos . Además de las ronchas clásicas, las variantes de dermografismo sintomático se han descrito en el que las reacciones son foliculares o inflamadas e hinchadas (dermografismo rojo).

Aunque un caricias propósito de la piel es la forma más común de obtener los síntomas, los pacientes a menudo no son conscientes de la acción incitación. De vez en cuando, prurito idiopático o prurito causado por la piel seca puede ser el evento que provoca el rascado y  posterior dermografismo. En esta configuración, los habones son típicamente lineales. Las acciones simples, tales como arañazos, apoyado contra un objeto sólido, o irritación de la ropa o ropa de cama, pueden provocar ronchas. En una serie de casos, dermografismo puede ser exacerbada por el agua caliente, la emoción, el ejercicio o la exposición al frío.

El dermografismo es típicamente idiopático y comienza sin un evento desencadenante claro. Sin embargo, las perturbaciones inflamatorias pueden preceder a la aparición de vez en cuando, tal como se han descrito casos en los que dermografismo sintomático que parecía ser desencadenada por infecciones con bacterias, hongos y sarna o después de recibir la penicilina o  famotidina.

PATOGÉNESIS 

La causa de dermografismo es desconocida. La liberación de mediadores vasoactivos de los mastocitos cutáneos se supone que está involucrado, y los niveles elevados de histamina en suero se han demostrado después de un episodio ronchas. Los experimentos en los que el suero de un paciente con dermografismo provocado inyectado por vía intradérmica en un mono transfirió dermografismo lo que sugieren que la reacción puede ser mediada por  inmunoglobulina E (IgE), aunque ningún alérgeno se ha identificado.

PRUEBAS DE DIAGNÓSTICAS 

En dermografismo simple, una roncha es provocado por acariciar la piel con un paño limpio. La roncha aparece típicamente dentro de 6 a 7 minutos y comienza a desvanecerse de 15 a 30 minutos más tarde. Material para pruebas especiales están disponibles . El paciente debe abstenerse de tomar antihistamínicos durante varios días antes de la prueba.

TRATAMIENTO 

El dermografismo simple que es no pruriginoso y no requiere ningún tratamiento, y el tratamiento consiste en evitar los desencadenantes que incitan. Si la piel está seca, emolientes (tales como vaselina hidratado se aplica a diario inmediatamente después del baño), pueden ser útiles.

● antihistamínicos H1 se han demostrado ser eficaces para el tratamiento del prurito y la reducción de las ronchas  y son el medicamento de elección inicial. Tanto los antihistamínicos de primera generación, como la hidroxizina , y antihistamínicos H1 de segunda generación, tales como cetirizina , han demostrado un beneficio, aunque los estudios que comparan diferentes regímenes de antihistamínico se carece.

Es una práctica  iniciar la terapia para dermografismo sintomático con antihistamínicos H1 de segunda generación como se ha descrito anteriormente.

● La adición de un antihistamínico H2 fue beneficiosa en varios estudios, aunque no todos llegaron a la conclusión de que no había un efecto aditivo. Un ensayo de la terapia de combinación con un antihistamínico H1 y H2 se justifica si la respuesta a los antihistamínicos H1 por sí sola es insuficiente.

● Algunos pacientes informan que la exposición al sol mejora la condición, y un estudio no controlado de 43 pacientes informaron que el 39 mejoraron  con ultravioleta B (UVB) tratamiento de luz. Dicha terapia agresiva podría considerarse en un paciente refractario a los medicamentos estándar y con una severa disminución de la calidad de vida (por ejemplo, falta de sueño, bajo rendimiento en el trabajo o la escuela, el efecto negativo en la vida social).

● Los informes de casos describen el éxito del tratamiento con omalizumab

Fuente:UpToDate 2017

CLARO COMO EL BARRO...

Claro como el barro.

Un paciente de 17 años se presentó a su medico refiriendo cuatro días de lumbalgia baja, fiebre de 40°C, cefalea, mialgias difusas y vómitos. El paciente había estado previamente sano. Era alumno secundario. No usaba drogas ni alcohol y no era sexualmente activo. Jugaba en el equipo de Rugby del colegio.
Los resultados de los tests de laboratorio mostraron una creatinina de 7,5 mg/dl, con una urea de 58 mg/dl. El sodio era de 133 meq/l. El análisis de orina mostró 20 a 50 células por campo de alto poder, sin cilindros. La hemoglobina fue de 12,2 g/dl, y las plaquetas y los glóbulos blancos fueron normales, con un recuento diferencial normal. El nivel de bilirrubina fue de 10 mg/dl y la FAL de 146 (normal de 30 a 130), TGO 24U/l (normal 2 a 35) y TGP 69U/l (normal 0 a 45), los niveles de amilasa sérica eran normales.
El paciente fue admitido al hospital para hidratación. Se obtuvieron hemocultivos y el paciente comenzó a recibir piperacilina-tazobactam.
Una ecografía abdominalreveló riñones de tamaño normal sin evidencias de obstruction. Había hepatomegalia con ecogenicidad aumentada del hígado; la vesicular era pequeña y contraída, y no había dilatación de la vía biliar. Al día siguiente la creatinina aumentó a 10,4 mg/dl y el paciente fue transferido a un hospital de referencia.
A su arribo al hospital de referencia, el paciente estaba en moderado distress y dijo tener lumbalgia y Dolores musculares. Su temperature era de 37,4°C y su frecuencia cardiaca de 98 por minuto, su TA de 131/72. Sus conjuntivas estaban inyectadas. Sus pulmones estaban claros a la auscultación y no había soplos ni ruidos cardiacos agregados. Su abdomen no era doloroso. Había excoriaciones visibles en sus pies y abdomen. En la entrevista con sus padres ellos revelaron que había tenido un tenuerash eritematoso en tronco al comienzo de sus síntomas iniciales, y lo habían observado rascándose. El rash se resolvió en 2 días. El paciente no tenía exposiciones conocidas a animales o toxinas, ni había tenido contacto con gente enferma. Tampoco había viajado recientemente, ni había antecedentes familiars de enfermedades reumáticas. A mediados de Julio, 2 semanas antes del comienzo de su enfermedad, él y un amigo habían conducido un vehículo todo terreno, en un área recreacional que incluia lagos y regiones pantanosas. Su madre lo había notado cubierto de barro al volver a casa.
Los resultados de estudios de laboratorio realizados en un hospital del pueblo habían detectado un recuento de plaquetas de 60000/mm3, esquistocitos en el frotis de sangre periférica, y nivel elevado de fibrinógeno de 679 mg/dl con tiempo de protrombina normal, KPTT normal, LDH y CPK normales. La eritrosedimentación era de 64 mm/hora, y los resultados de la Coobs directa e indirecta fueron negativos. La Rx de tórax campos pulmonares chicos y possible cardiomegalia.
Se agregó doxiciclina a la piperacilina-tazobactam y se comenzó la hemodiálisis. La TAC llevada a cabo sin la administración de sustancia de contrastereveló pequeños derrames pleurales bilaterales con infiltrados bibasales y pequeña cantidad de líquido libre pelviano. El ecocardiograma mostró leve aumento de tamaño del ventrículo izquierdo sin anormalidades valvulares, derrame ni engrosamiento pericárdico. Las imágenes repetidas de ecografía mostraron riñones de tamaño normal y hepatomegalia con parénquima hepático heterogeneo compatible con edema. Una biopsia renal reveló un marcado infiltrado de linfocitos, neutrófilos y eosinófilos en el intersticio. Los estudios con inmunofluorescencia y microscopía electrónica de los glomérulos no revelaron anormalidades. Los resultados de tests adicionales que incluian serología para hepatitis, FAN, anticuerpos IgG antimembrana basal glomerular, factor reumatoideo, HIV, y anticuerpos antileptospira por hemaglutinación indirecta fueron todos negativos. El complemento estaba en valores normales. Una proteinuria de 24 hs fue de 678 mg.
El paciente comenzó a tomar prednisone 1 mg por kg de peso corporal por día, y el tratamiento con piperacilina-tazobactam fue cambiado a penicilina g sódica. La terapia con doxiciclina fue continuada. . Dentro de las 48 hs el estado mental del paciente volvió a lo normal, su apetito mejoró y se resolvió la fiebre. Una semana mas tarde la bilirrubina era de 1,4 mg/dl, y el recuento de plaquetas era de 276000/mm3.
Después de 10 días de tratamiento se discontinuó la doxiciclina y la penicilina endovenosa fue cambiada a penicilina oral. El gasto de orina aumentó y la dialysis fue discontinuada después de 16 días. Los cultivos de sangre y orina para leptospira continuaban siendo negativos y los tests serológicos para fiebre manchada de las montañas rocosas y ehrlichiosis fueron negativos.
Cual es el diagnóstico?
El descenso de prednisona fue comenzado; todos los antibióticos fueron discontinuados cuando se completó un curso de 3 semanas con penicilina. Justo antes del alta un test serológico para leptospira enviado 10 días después de la admission fue positivo a un título de 1/6000. El departamento de salud del condado donde el paciente había conducido el vehículo todo terreno así como la familia del joven que había compartido la travesia fueron contactados. No se reportaron otros casos. El paciente fue examinado en una visita de seguimiento 3 semanas después su creatinina sérica fue de 1,1 mg/dl y excepto por hipertension leve que requirió tratamiento medicamentoso, volvió al estado normal de salud.
Comentario:
Un marcador de destreza clínica es la capacidad de identificar rápidamente un patrón sugestivo de un diagnóstico dado cuando se enfrenta a la información clínica. Aunque el aprendizaje de cómo reconocer patrones es una habilidad que se aprende durante la formación médica y el entrenamiento durante la residencia, una experiencia clínica sustancial es requerida hasta que esta destreza sea masterizada. En este caso, la inyección conjuntival, la hiperbilirrubinemia aislada y el fallo renal siguiendo a una enfermedad febril en un hombre joven por otro lado sano hicieron que los médicos tratantes reconocieran el patrón típico de la leptospirosis. Crucial en el proceso de reconocimiento del patrón fue el reconocimiento de la historia de exposición. Debido a que no había uso de drogas ni exposición a tóxicos o venenos, tales como hongos, era muy improbable que alguna de estas condiciones fueran la causa del fallo renal. En contraste, su antecedente de haber estado en contacto con aguas estancadas fue la pista clave que despertó la hipótesis diagnóstica y cerró el reconocimiento del patrón. La exposición a areas pantanosas pone en riesgo al ser humano de contraer leptospirosis, enfermedades por ricketsias, tularemia, ehrichiosis, hantavirus, histoplasmosis o babesiosis.
El diagnóstico de una enfermedad poco común asienta en el reconocimiento de una inusual combinación de hallazgos clínicos (reconocimiento del patrón), como ocurrió en el caso bajo discussion, o en obtener los resultados de tests diagnósticos altamente específicos.
El diagnóstico de leptospirosis descansa generalmente en los tests serológicos, aunque los cultivos de orina, sangre, o líquido cefalorraquideo pueden ser cultivados precozmente en el curso de la infección. La terapia antibiótica reduce la probabilidad de obtener la positividad de estos cultivos, y así, no es sorprendente que en este caso hayan sido negativos.
La reacción de PCR permite un diagnóstico temprano pero no es un test de amplia disponibilidad. El test de aglutinación microscópica que es el gold standard de los test serológicos requiere personal muy familiarizado con el método y lleva mucho tiempo de procesamiento. El test de hemaglutinación indirecta, usado en este caso, se basa en la aglutinación de células rojas humanas cubiertas por antígenos de leptospiras, cuando se le agrega suero con anticuerpos del paciente en estudio. El test no distingue entre IgG e IgM y la sensibilidad varía de acuerdo al serogrupo de leptospira presente en un área geográfica en particular. En comparación con otros tests, la IgM por Elisa detectan anticuerpos inmediatamente después de adquirida la infección, pero tienen una sensibilidad de 70% o menos en la enfermedad aguda. La seroconversión puede ocurrir tardiamente, y en 10% de los pacientes se produjo a los 30 días. Por lo tanto, el diagnóstico temprano no es muy fácil de establecer y ese fue el caso del paciente en cuestión.
La leptospirosis es una enfermedad por espiroquetas que tiene una amplia distribución mundial. Las leptospiras infectan una amplia variedad de animales salvajes y domésticos que después de adquirir la infección siguen eliminando leptospiras en la orina
La leptospirosis es una enfermedad por espiroquetas distribuida ampliamente en el mundo. Las leptospiras infectan una amplia variedad de animales domésticos y silvestres, los cuales siguen después eliminando bacterias por la orina durante toda su vida, contaminando lagos o aguas estancadas. La infección humana ocurre usualmente cuando hay contacto con estas aguas. Tiene un período de incubación de 5 a 14 días. Aunque la mayoría de los casos son leves y autolimitados, hay un 10% de los casos en que hay disfunción hepática y renal, asociándose a una mortalidad de hasta 40% de los casos. Además puede ocurrir hemorragia pulmonar, situación en la cual se plantea el diagnóstico diferencial con otras causas de síndrome pulmón-riñón. Los pacientes que sobreviven a la infección se recuperan sin secuelas, aunque un pequeño porcentaje de los pacientes puede quedar con una disfunción renal leve.
La doxiciclina oral, ampicilina, o penicilina son recomendadas paras las formas leves, y la penicilina endovenosa para las formas mas severas. Un metaanálisis de 3 ensayos randomizados controlados que compararon penicilina o doxiciclina con placebo, no mostró efecto significativo sobre mortalidad pero si en la estadia hospitalaria, la duración de la fiebre y el número de espiroquetas en la orina. Además, la profilaxis con doxiciclina ha demostrado prevenir la enfermedad en soldados en entrenamiento en áreas endémicas. Como en otras enfermedades causadas por espiroquetas, tales como sífilis secundaria, o fiebre recurrente, el tratamiento con antibióticos puede producir una reacción de Jarich-Herxheimer, caracterizada por fiebre, escalofríos e hipotensión.
Diagnosticar correctamente una enfermedad infecciosa particular, especialmente una causada por un organismo dificultosos de cultivar, a menudo requiere una detallada historia dirigida a detectar potenciales exposiciones a cualquier variedad de agentes. Ocasionalmente es sólo después de interrogar sobre “barro” el cuadro clínico se aclara.
Fuente:


Department of Internal Medicine, University of Michigan Medical School ,Department of Veterans Affairs Health Services Research and Development Center of Excellence — both in Ann Arbor, Mich.