Una mujer de 56 años fue internada en un
hospital por fiebre, rash y linfadenopatías.
La paciente había estado bien hasta 11
semanas antes mientras vivía en Florida, presentó una pústula en la mano
derecha después de una picadura por hormiga colorada (fire-ant). Cuatro horas
más tarde presentó escalofríos, fiebre, con temperaturas de 38,9 °C. Al día
siguiente, un rash eritematoso, pruriginoso, apareció en la parte superior del
brazo izquierdo, por lo que consultó a un departamento de emergencias. Se le
realizaron análisis de orina que revelaron infección, y se le prescribió
levofloxacina. Durante los siguientes tres días, el rash se diseminó a glúteos
y piernas. Se suspendió levofloxacina y se comenzó con corticosteroides por vía
oral con descenso de la dosis en un período de cuatro semanas. La paciente
consultó a un alergista quien llevó a cabo una electroforesis proteica, tests
de radioalergoabsorbencia, y tests para lupus eritematoso sistémico, artritis
reumatoidea, niveles séricos de IgE y proteína C-reactiva (PCR). Todos estos
resultados fueron informados como normales.
Aproximadamente 6 semanas antes de la
internación, la paciente se notó ganglios ligeramente agrandados no dolorosos
en el cuello y en las axilas. Dos semanas antes de la internación, la examinó
un clínico quien encontró adenopatías en la región cervical, auricular posterior,
ambas regiones axilares, y esplenomegalia. Una Rx de tórax fue normal, y una
ecografía de abdomen reveló esplenomegalia leve. Se realizaron análisis para
enfermedad de Lyme que fueron positivos, por lo que se comenzó un tratamiento
con doxiciclina, pero comenzó con síntomas gastrointestinales por lo que fue
suspendida la medicación después de 7 días. Once días antes de la internación,
desarrolló un rash pruriginoso difuso, con febrícula y leve sudoración
nocturna. Cuatro días más tarde, la temperatura aumentó a 40 °C, con
escalofríos y sudoración nocturna.
Cuatro días antes de la internación, la
paciente vio a su clínico de atención primaria. La temperatura era de 39,4°C;
el resto de los signos vitales eran normales. Había un rash eritematoso difuso,
y ganglios palpables en la región auricular posterior, cervical anterior,
supraclaviculares, axilares, e inguinales de 1,5 cm no dolorosos y móviles. Se
auscultaba un soplo sistólico eyectivo. El bazo era palpable 4 o 5 cm debajo
del reborde costal y era sensible a la palpación, y el resto del examen físico
era negativo. Los tests de laboratorio se muestran en la Tabla 1. Una TC de
cuello, tórax, abdomen, y pelvis después de la administración de sustancia de
contraste EV, mostró agrandamiento ganglionar generalizado de hasta 2,8 cm de
diámetro, y leve esplenomegalia. Una biopsia escisional de un ganglio occipital
izquierdo de menos de 1 cm de diámetro fue llevada a cabo. El examen
anatomopatológico reveló cambios sugestivos de linfadenitis dermatopática. Los
resultados de tests de laboratorio para anticuerpos contra virus de
Epstein-Barr (EBV), y parvovirus B19 eran sugestivos de infección pasada, y el
nivel de enzima convertidora de angiotensina era normal. Los tests para
malaria, toxoplasmosis, sífilis, y hepattis A, B, y C eran negativos; otros
tests se muestran en la Tabla 1. Se tomaron muestras para hemocultivos que
fueron negativas. Se prescribió indometacina para la fiebre. Dos días más tarde
fue internada.
Tabla 1. Datos de laboratorio. De izquierda a derecha: en la primera columna los valores de referencia normales de laboratorio, en la columna del centro los resultados de análisis realizados 2 a 4 días antes de la internación y en la columna de la derecha los realizados en el momento de la internación.
La paciente tenía hipertensión,
hiperlipemia, reflujo gastroesofágico,
rosácea, e infección recurrente por herpes virus. Ella había trabajado en una
ocupación profesional y actualmente se desempeñaba como ama de casa; vivía con
su esposo, su madre y un perro como mascota.
Viajaba estacionalmente entre Massachusetts y Florida, y no había realizado
viajes internacionales recientemente ni había estado en contacto con personas
enfermas. Antes de esta enfermedad ella
era físicamente activa. Consumía dos o tres bebidas alcohólicas por semana; no
fumaba ni usaba drogas ilícitas ni refería alergias. Los medicamentos que
tomaba incluía difenhidramina, indometacina, omeprazol, y suplementos
vitamínicos. Su madre había tenido cáncer de pulmón, su abuelo materno había
muerto de cáncer de páncreas, y su padre había fallecido de enfermedad de
Parkinson; su hermana y su medio hermano eran sanos.
En el examen, la paciente impresionaba con
cierto malestar general, rascándose permanentemente su piel. La temperatura era
de 38,1°C, la presión arterial era de 101/64 mm Hg, el pulso de 123 por minuto,
la frecuencia respiratoria de 18 por minuto, y la saturación de oxígeno de 96%
mientras respiraba aire ambiente. Había un rash máculopapular difuso y
numerosos ganglios indoloros en las regiones cervical, auricular posterior, y
regiones axilares. El abdomen estaba blando y el polo del bazo se palpaba 2 cm
por debajo del margen costal izquierdo; el resto del examen era normal.
Durante los siguientes 4 días, aparecieron
dolor de garganta, tos y diarrea. La faringe estaba ligeramente eritematosa
pero el examen general no había cambiado. Los tests para VIH, especies de
bartonellas, el DNA EBV, y el hisopado faríngeo para estreptococo beta
hemolítico grupo A eran negativos, como también era negativo el test cutáneo de
tuberculina. Otros tests de laboratorio se muestran en la Tabla 1. Los cultivos
eran negativos.
Se llevó a cabo una ecografía de abdomen
que mostró esplenomegalia y aumento de tamaño de ganglios linfáticos
periportales y peripancreáticos. La ecografía transtorácica no reveló
vegetaciones.
En el sexto día de internación una punción
y una biopsia de médula ósea fueron
llevadas a cabo, mostrando las tres líneas hematopoyéticas con
hiperplasia mieloide y sin células malignas. La citometría de flujo no mostró
poblaciones monoclonales de células-B ni de células-T; el cariotipo era normal.
Otros tests de laboratorio se muestran en la Tabla 1.
La máxima temperatura alcanzada durante el
día era de 39,2°C. Los hemocultivos seguían negativos. Se le administró
acetaminofén, meperidina, e hidroxicina para la fiebre, escalofríos, temblores
y para el prurito.
En el octavo día de internación, una
biopsia escisional de un ganglio cervical derecho de 2,2 cm de diámetro fue
llevada a cabo. El examen anatomopatológico del mismo reveló hiperplasia
folicular y expansión paracortical con proliferación vascular, y poblaciones
polimorfas de linfocitos pequeños, inmunoblastos, células plasmáticas, y
eosinófilos. Los estudios de inmunofenotipación mostraron células T y células B
policlonales sin evidencias de infección por EBV. El diagnóstico diferencial
incluía un proceso reactivo atípico y un linfoma de células T. Los resultados
de análisis de receptores de células-T y genes de inmunoglobulina por técnicas
de genética molecular y los resultados de análisis citogenéticos estaban
pendientes.
Se comenzó con prednisona 60 mg/día. El
rash, la fiebre y los escalofríosse resolvieron en 48 horas. La paciente fue
dada de alta el día 13°. Durante las siguientes 3 semanas volvieron la fiebre y
los escalofríos con una temperatura de hasta 39,4°C. Una tomografía por emisión
de positrones con fluordeoxiglucosa (FDG PET), mostró adenopatías ávidas de
captación de FDG en la región cervical, axilar, mediastinal, hiliar, retroperitoneal
e inguinal bilateralmente. El bazo estaba marcadamente agrandado y ávido de
FDG. Los tests para enfermedad de Lyme, CMV, histoplasma, y criptococo eran
negativos, y otros resultados se muestran en la Tabla 1.
Veintitrés días después del alta hospitalaria
se llevó a cabo un procedimiento que fue diagnóstico.
Diagnóstico diferencial.
Esta paciente consultó por una historia de
casi tres meses de una enfermedad sistémica caracterizada por fiebre, malestar,
linfadenopatías generalizadas, un rash pruriginoso, y esplenomegalia.
Imágenes.
Una TC obtenida 3 días antes de la
internación, después de la administración de sustancia de contraste EV muestra
linfadenopatías difusas. En el cuello hay ganglios en todos los
compartimientos, yugular posterior, cervical posterior, parotídeos, submandibulares,
submentonianos y supraclaviculares (Figura 1A). En el tórax hay ganglios
bilaterales, axilares y paratraqueales izquierdos (Figura 1B). En el abdomen y pelvis hay múltiples grupos
ganglionares agrandados, celíacos, periportales, periaórticos e inguinales
bilaterales, así como una esplenomegalia difusa (Figuras 1 C y 1D). Los
ganglios muestran ávido realce después de la administración de contraste
endovenoso lo que es sugestivo de hipervascularización.
Figura 1. Imágenes de TC de cuello y tórax
obtenidas 3 días antes de la internación.
Los ganglios linfáticos muestran realce
después de la administración de contraste. Una TC de cuello (Panel A) muestran
linfadenopatías difusas (flechas), comprometiendo todos los compartimientos del
cuello. Una TC de tórax (Panel B) muestra ganglios linfáticos axilares
bilateralmente agrandados (flechas blancas) y un ganglio paratraqueal inferior
izquierdo (flecha negra). Una TC de abdomen (Panel C) muestra esplenomegalia
(flecha blanca), y un ganglio retroperitoneal agrandado (flecha negra). Una
imagen de pelvis (Panel D) muestra agrandamientos ganglionares inguinales
bilaterales (flechas).
Cuál es el diagnóstico?
Las causas de adenomegalias generalizadas
pueden ser divididas en infecciosas, inflamatorias y
neoplásicas. Los factores críticos en la historia de esta paciente incluyen la
edad, la duración de las linfadenopatías, los síntomas asociados, y la
presencia de esplenomegalia y rash. La paciente tenía anemia normocítica y
trombocitopenia leves, y un recuento normal de glóbulos blancos, con formas en
banda aumentadas y algunos linfocitos atípicos. Sus síntomas respondieron a los
corticosteroides.
Reacciones de hipersensibilidad.
La historia de la paciente comienza con
una picadura de hormiga colorada lo que aumenta la probabilidad de
envenenamiento. Una respuesta sistémica aguda al envenenamiento con
himenópteros es una respuesta anafiláctica en pacientes con anticuerpos
preformados, pero esta paciente no tiene un cuadro consistente con dicha reacción.
(1) Las reacciones locales incluyen eritema, inflamación y dolor pero estos se
resuelven en horas. La pústula estéril reportada en el lugar del envenenamiento
es característica de la picadura de hormiga colorada que es endémica en el
sudeste de los Estados Unidos, donde ocurrió la exposición (1), y las
reacciones cutáneas sistémicas generalizadas
a la picadura de hormiga colorada. (2,3) Las reacciones enfermedad del
suero-like caracterizadas por fiebre, linfadenopatías generalizadas, artralgias
y rash, ocurren ocasionalmente pero raramente después de una picadura por
hymenóptera (4,5,6), pero tales reacciones se esperarían que ocurran varias horas después de la
exposición y que se resuelvan con el tiempo. Esta paciente evolucionó a una
enfermedad sistémica y así, es improbable que sea el resultado de una picadura
de hormiga colorada.
Infeccciones.
La enfermedad infecciosa que más comúnmente causa fiebre y
poliadenopatías es la mononucleosis infecciosa por EBV. Los ganglios cervicales
están comúnmente afectados, pero también es común ver linfadenopatías
generalizadas y esplenomegalia. (7) Un rash está presente en 10% de los casos,
y a menudo ocurre después de la exposición a antibióticos. Los síntomas se
resuelven usualmente en dos a cuatro semanas después de comenzado el cuadro, a
diferencia de lo que pasó en esta paciente. El test para anticuerpos contra los
antígenos virales de Epstein-Barr indican exposición pasada más que exposición
aguda. Los síndromes de mononucleosis infecciosa pueden ser causados por otros
herpesvirus incluyendo CMV. (8) En el huésped inmunocompetente, la
mononucleosis por CMV es similar a la enfermedad relacionada a EBV, aunque la
faringitis y las linfadenopatías cervicales son menos prominentes. Este
síndrome generalmente se resuelve espontáneamente en inmunocompetentes; en esta
paciente, los tests para CMV activo fueron negativos.
Pacientes con infección aguda por el virus
de la inmunodeficiencia humana (VIH), puede presentarse con fiebre, malestar,
linfadenopatías y rash, 3 a 6 semanas después de la exposición. (9)Esta
paciente tuvo un ELISA para investigación de anticuerpos contra VIH-1 y VIH-2
negativos; aunque los anticuerpos pueden ser negativos durante la etapa aguda
de la enfermedad, los tests fueron llevados a cabo casi 3 meses después del
inicio de la enfermedad, por lo que los anticuerpos debieran haber ya
aparecido.
Una infección bacteriana puede producir
linfadenopatías generalizadas, fiebre, rash, pero numerosas muestras de
hemocultivos fueron negativos, y un ecocardiograma no mostró evidencias de
endocarditis. Los tests serológicos descartaron los patógenos comunes tales
como especies de bartonella, toxoplasma, histoplasma, y sífilis. Un test
inicial para enfermedad de Lyme fue positivo lo que motivó el suministro de
antibióticos inmediatamente. De todas maneras, aunque la borreliosis de Lyme
puede presentarse con fiebre y rash, las linfadenopatías y la esplenomegalia no
son frecuentes en esta enfermedad. (10)Resultados falsos positivos pueden
ocurrir y ellos no distinguen bien entre infección aguda y exposición previa.
Más aún, el rash de esta paciente no tenía el clásico aspecto anular de la
enfermedad de Lyme.
Enfermedades autoinmunes.
Las condiciones autoinmunes, incluyendo el
lupus eritematoso sistémico (LES), artritis reumatoidea, síndrome de Sjögren, y
sarcoidosis pueden presentarse con fiebre, linfadenopatía, rash y
esplenomegalia. Cuando la linfadenopatía ocurre en esta enfermedad, el hallazgo
histológico en la biopsia puede incluir hiperplasia reactiva folicular y
paracortical que son hallazgos inespecíficos pero compatibles con los que se
vieron en este caso. (11)
La mayoría de los pacientes con LES tienen
síntomas generales tales como fiebre y malestar general. El rash es común,
particularmente un rash malar, pero puede verse erupciones máculopapulares.
Linfadenopatías están frecuentemente presentes en el LES (11), no así la
esplenomegalia. Los factores antinucleares son muy sensibles en LES, pero no
son específicos. Los tests para anti-DNA de doble cadena y anti-Smith fueron
negativos en este caso.
La artritis reumatoidea se presenta
generalmente con un cuadro de fatiga general lentamente progresiva y malestar
general seguidos del desarrollo de poliartritis. Un pequeño porcentaje de
pacientes sin embargo, pueden presentarse en forma aguda, con un síndrome de
fiebre, linfadenopatía, esplenomegalia y poliartritis. Esta paciente no tenía
artritis, pero las linfadenopatías pueden preceder al dolor articular. (12) Más
aún, erupciones máculopapulares no se asocian a artritis reumatoidea. Esos
hallazgos, junto a la ausencia de factor reumatoideo, hacen que el diagnóstico
de artritis reumatoidea sea improbable en este caso.
La enfermedad de Still del adulto puede
presentarse como fiebre de origen desconocido. (13) Ocurre predominantemente en
adultos jóvenes y se caracteriza por fiebre, artralgias, y rash evanescente
color salmón. La edad de esta paciente y el cuadro clínico hacen que la
enfermedad de Still del adulto sea un diagnóstico improbable.
La sarcoidosis puede presentarse en forma
aguda con fiebre y malestar. Las linfadenopatías están presentes generalmente y
pueden ocurrir en cualquier parte del cuerpo pero son más prominentes en los
hilios pulmonares. Puede haber esplenomegalia. En una minoría de pacientes
puede haber rash, más comúnmente eritema nodoso, aunque pueden ocurrir
erupciones máculopapulares. El compromiso parenquimatoso pulmonar está presente
en casi todos los pacientes. La ausencia de compromiso pulmonar, y la ausencia
de granulomas en la histología de los ganglios descartan el diagnóstico de
sarcoidosis.
Enfermedad de Castleman Multicéntrica.
La enfermedad e Castleman multicéntrica,
una enfermedad linfoproliferativa debida a la infección por el herpes virus humano 8 (HHV-8), y ocurre más
comúnmente en personas con infección avanzada por síndrome de inmunodeficiencia
adquirida (14), y se presenta con fiebre, malestar, linfadenopatías
generalizadas, hepatoesplenomegalia y anemia. (14) El rash que presentaba esta
paciente no es característico de la enfermedad de Castleman, y la ausencia de
infección por VIH, hacen que este diagnóstico sea improbable en esta
paciente.
Linfadenitis de Kikuchi.
La linfadenitis de Kikuchi, también
conocida como linfadenitis necrotizante histiocitaria, es un síndrome benigno
de causa desconocida que ocurre predominantemente en adultos jóvenes que se
presentan con linfadenopatías y fiebre como se presentó esta paciente. Las
linfadenopatías están limitadas a los ganglios cervicales, aunque en casos
raros se ha reportado la forma de linfadenopatías generalizadas. (15,16,17) Las
manifestaciones cutáneas han sido descriptas en hasta el 40% de los casos. (18)
El examen de los ganglios revela un patrón característico de linfadenitis
necrotizante que debería haberse reconocido si hubiese estado presente en este
caso. La resolución de la enfermedad de Kikuchi ocurre en forma espontánea,
generalmente en una semana desde el inicio, en contraste de lo que pasó con
esta paciente. Por otro lado, la esplenomegalia no es típica.
Linfomas.
Habiendo descartado la mayoría de las
causas no-neoplásicas de linfadenopatías, el linfoma es la preocupación
primaria en esta paciente. La mayoría de los linfomas se presentan en forma
subaguda en un período de semanas a meses, en contraste al comienzo abrupto que
tuvo esta paciente. La mayoría de los linfomas no-Hodgkin, son originados en
las células-B, y el diagnóstico es típicamente sencillo en la biopsia
escisional de un ganglio afectado. Fiebre, linfadenopatía y esplenomegalia
pueden ser vistos en muchos linfomas pero un rash difuso no es un hallazgo
común; de esta manera, si esta paciente tiene linfoma, la presentación aguda,
la presencia de rash, y la ausencia de elementos histológicos en los ganglios
proveen pistas para un subtipo específico de linfoma.
¿Qué linfoma evade la identificación en
una biopsia de rutina? El linfoma de Hodgkin puede presentarse con
linfadenopatías difusas y síntomas generales y se caracteriza
anatmopatológicamente por raras células de Reed-Sternberg. El llamado linfoma
de células B grandes abundante en histiocitos y células T, es una variante poco
común de los linfomas de células B
grandes, que usualmente se presenta en
estadios avanzados con fiebre y síntomas generales (19), y también se
caracteriza histológicamente por una minoría de células malignas sobre un fondo
de células inflamatorias no malignas. Esos hallazgos histológicos hacen que el
diagnóstico de ambas enfermedades improbable. En este caso se hicieron dos
biopsias escisionales ninguna de las cuales mostró hallazgos de esas entidades.
Este hallazgo junto con la presentación clínica abrupta y el rash, hacen que el
diagnóstico de linfoma de células-B sea improbable.
Linfomas de células-T periféricos.
Los linfomas de células-T periféricos
representan sólo el 12% de todos los linfomas no-Hodgkin (20) y representan
desafíos diagnósticos. A diferencia de los linfomas de células-B, en que la
presencia de una cadena liviana de inmunoglobulina monotípica, y otras
características inmunofenotípicas pueden identificar una población clonal
anormal, distinguir entre células-T neoplásicas de células reactivas a menudo no
es posible sólo con el uso de la morfología y las técnicas inmunofenotípicas.
El diagnóstico a menudo requiere análisis de genes de receptores de células-T
para investigación de reordenamientos clonales. El linfoma de células-T
periféricas es el más común de los linfomas de células-T en adultos dando
cuenta del 26% de todos los linfomas de células-T maduros con variabilidad
geográfica en la frecuencia. (21) Ocurre a una edad promedio de 60 años y casi
siempre es diagnosticado en estadio avanzado. El linfoma de células-T
periféricas se caracteriza por el inicio subagudo de linfadenopatías y síntomas
sistémicos, y no en forma aguda con rash y profundo compromiso sistémico como
sucedió en esta paciente por lo que este diagnóstico es también poco probable.
Linfoma de células-T Angioinmunoblástico.
El linfoma de células-T
angioinmunoblástico es el segundo más común linfoma de células-T periférico
dando cuenta del 15% de los linfomas de células-T en los Estados Unidos y casi
el 30% en Europa. (21)A diferencia de otros linfomas no-Hodgkin, esta
enfermedad es característicamente de presentación aguda con linfadenopatías y
fiebre, mimetizando una enfermedad infecciosa, asociado a la presencia de un
rash máculopapuloso pruriginoso difuso. (22,23,24,25) Las adenopatías
usualmente no son de gran tamaño (bulky), sino que suelen medir entre 1 y 3 cm
de diámetro, y tienen aspecto inflamatorio. El tamaño de los ganglios entran en
el rango de los vistos en los cuadros infecciosos como sucedió en este caso. El
rash y las linfadenopatías pueden mejorar y empeorar, con un curso cíclico,
como sucedió en este caso dando la falsa impresión de respuesta a los
antibióticos o de resolución del proceso inflamatorio. La esplenomegalia está
presente en casi la mitad de los pacientes, y las citopenias, incluyendo anemia
y trombocitopenia pueden ocurrir. Hasta 80% de los pacientes tienen
hipergamaglobulinemia policlonal lo que contribuyó a la descripción original de
esta entidad como “linfadenopatía angioinmunoblástcia con disproteinemia”
Esta paciente tenía sólo elevados niveles
de IgM. La disregulación inmune puede dar como resultado la presencia de la
aparición de autoanticuerpos (incluyendo
anticuerpos antinucleares), factor reumatoideo, anticuerpos anti-músculo
liso, anticuerpos antifosfolipídicos, y tests serológicos falsos positivos para
enfermedad de Lyme. Varios de esos elementos estaban presentes en esta
paciente. (22) En hasta la mitad de los pacientes, el diagnóstico de linfoma de
células-T angioinmunoblástico no se hace en el examen de la muestra inicial de
biopsia, y el tiempo promedio desde la presentación de los síntomas hasta el
diagnóstico es de 3,6 meses. (22,26) Por esta razón, en el contexto de la
sospecha clínica, pueden ser necesarias biopsias seriadas pueden ser necesarias
para mostrar la evolución de un proceso reconocidamente maligno.
La presentación clínica de esta paciente
hace que el linfoma de células-T angioinmunoblástico sea el diagnóstico más
probable. Y por lo tanto, el procedimiento siguiente debe ser otra biopsia
escisional de un ganglio.
Diagnóstico Presuntivo:
Linfoma de células-T angioinmunoblástico.
Discusión Anátomo-Patológica.
El ganglio occipital izquierdo de la
primera biopsia fue reexaminado, mostrando ser un pequeño ganglio de
arquitectura conservada (Figura 2A). La región paracortical está levemente
expandida por una mezcla polimorfa de pequeños linfocitos, histiocitos,
eosinófilos, vénulas endoteliales de techo alto, y ocasionales inmunoblastos,
incluyendo pocos núcleos irregulares de apariencia atípica (Figura 2 B). Esto
no es específico de ningún diagnóstico, y puede ocurrir en una variedad de
condiciones reactivas incluyendo infecciones virales y enfermedades
autoinmunes.
Figura 2. Biopsia del ganglio Cervical .
Una vision a bajo aumento del ganglio
suboccipital izquierdo (Panel A,
hematoxilina eosina), muestra un pequeño ganglio linfático con
arquitectura intacta. Dos folículos reactivos (flechas) contienen centros
germinales sin zona del manto y parece algo mal delimitado. Una vista de la paracorteza a mayor aumento
(Panel B hematoxilina eosina), muestra una población mixta de pequeños
linfocitos, histiocitos, eosinófilos, e inmunoblastos, algunos de los cuales
parecen atípicos (flecha corta); también se muestra una vénula con células
endoteliales grandes (vénulas de techo alto), un hallazgo característico en la
región paracortical de un ganglio (flecha).
Una vista a bajo aumento de un ganglio cervical derecho (Panel C,
hematoxilina eosina), muestra folículos reactivos (cabeza de flecha), con
expansión focal de la paracorteza (flechas) y preservación de la arquitectura,
un seno subcapsular abierto, sin extensión del infiltrado más allá de la
cápsula. Una visión a mayor aumento de la paracorteza del mismo ganglio (Panel
D, hematoxilina eosina), muestra una mezcla de linfocitos pequeños,
inmunoblastos, eosinófilos, y un pequeño número
células linfoides levemente agrandadas con citoplasma claro, que no
fueron vistos en la biopsia anterior, así como más vénulas endoteliales de
techo alto (flechas). Muchos grupos dispersos de células CD10+ están presentes
en la paracorteza (inserto) (inmunoperoxidasa en parafina).
Una biopsia de un ganglio cervical derecho
más grande, obtenida el 6° día de internación mostró una expansión paracortical
más pronunciada y algunos folículos reactivos (Figura 2C). El área
interfolicular contenía un pequeño número de células linfoides de tamaño medio
o menores, con núcleos levemente
irregulares y citoplasma claro (Figura 2D).
La inmunotinción reveló células B CD20+
principalmente en los flículos con una preponderancia de células CD3+, en la
paracorteza expandida, que es un patón normal. Un entramado nodular de células
dendríticas foliculares CD21+ estaban asociados con los folículos; además,
espirales de células dendríticas CD21+ se extendían más allá de los folículos a
las áreas interfoliculares, lo cual es un hallazgo anormal que puede ser visto
en los primeros estadios del linfoma de células-T angioinmunoblástico.
Muchas células CD10+ estaban esparcidas fuera
de los folículos (Figura 2D inserto). La expresión de CD1+ en los ganglios
linfáticos normales está típicamente rstringida a los centros germinales de
células-B, mientras que en casos de linfoma de células-T angioinmunoblástico,
las células T CD10+ pueden ser encontradas en la paracorteza; por lo tanto,
este hallazgo es sugestivo de linfoma de células-T angioinmunoblástico.
Estudios de hibridización in situ pata EBV
fue negativo. El análisis por citometría de flujo no mostró poblaciones B o T
anormales. Con la reacción en cadena de polimerasa no se identificaron
poblaciones clonales de células T, aunque una población clonal de células B fue
encontrada con el uso de primers para genes de cadenas pesadas de
inmunoglobulinas. No se identificaron poblaciones clonales de céluas B ni T por
hibridización Southern blot en tejidos congelados. Los hallazgos
anátomo-patológicos fueron considerados altamente sugestivos de linfoma de
células-T angioinmunoblástico, pero en ausencia de de reordenamiento clonal en el gen del receptor de células-T no se
pudo establecer el diagnóstico definitivo.
El procedimiento diagnóstico con el que se
arribó al diagnóstico fue la escisión de un ganglio axilar izquierdo (Figura
3A). La arquitectura estaba casi borrada por un infiltrado celular difuso que
se extendía más allá de la cápsula del ganglio pero que no obliteraba los senos
subcapsulares o marginales. Amplios grupos de células atípicas de tamaño
mediano con núcleos levemente irregulares y abundante citoplasma claro (Figura
3B)se asociaban a un alto número de
vénulas endoteliales de techo alto, intercaladas con pequeños linfocitos,
células plasmáticas, eosinófilos, histiocitos, e inmunoblastos dispersos. La
citometría de flujomostró una mezcla células B y T politípicas con una relación
CD4:CD8 normal. Las tinciones inmunohistoquímicas en cortes de parafina
mostraron que las células atípicas eran células-T, que eran CD3+, CD4+, y
coexpresaban CD10 y CXCL13, características de las células-T helpers
foliculares. Muchos inmunoblastos CD20+ estaban presentes, los cuales eran
negativos para EBV por hibridización in situ. Había una extensa malla de
células dendríticas foliculares CD21+ con células T atípicas y vénulas
proliferantes. El análisis citogenético mostró un cariotipo normal femenino
(46XX). Sin embargo, los resultados del análisis citogenético del ganglio
cervical derecho ya estaba disponible y mostraba un cariotipo altamente anormal
(Figura 4).
Figura 3. Biopsia del ganglio axillar
izquierdo.
Un ganglio axilar izquierdo a bajo aumento
(Panel A, hematoxilina-eosina), muestra una proliferación celular difusa lo que
da como resultado una pérdida casi completa de la arquitectura normal del
ganglio. Los infiltrados invaden la grasa perinodal, pero los senos
subcapsulares están presentes y permeables, y en algunas zonas impresionan como
agrandados (flechas), un hallazgo característico del linfoma de células-T
angioinmunoblástico. A mayor aumento (Panel B, hematoxilina-eosina), hay una
población mixta de linfocitos y eosinófilos, similar a la vista en la biopsia
del ganglio cervical, pero hay también un grupo de células linfoides grandes
con citoplasma claro (áreas rodeadas por los círculos), que están adyacentes a
las vénulas de techo alto proliferantes (flechas). La mayoría de las células
linfoides son Células-T CD3+ (Panel C, técnica de inmunoperoxidasa en cortes de
parafina); algunas son pequeñas, son fuertemente positivas, mientras que las
más grandes muestran tinciones más débiles (flechas). Algunas células-B CD20+
(inserto) dispersas, pequeñas y grandes están presentes. Numerosos agregados de
células dendríticas extrafoliculares irregulares CD21+ están presentes (Panel D, flechas, técnica de
inmunoperoxidasa en cortes de parafina), un hallazgo anormal marcador de
linfoma de células-T angioinmunoblástico. Algunas de las células-T son CD10+
(Panel E, técnica de inmunoperoxidasa en cortes de parafina), y CXCL13+ (Panel
F, técnica de inmunoperoxidasa en cortes de parafina). Este inmunofenotipo es
característico de las células foliculares T helpers, y es característico del
linfoma de células-T angioinmunoblástico.
Figura 4. Cariotipo del ganglio cervical
derecho.
Una anormal metaphase hiperdiploide
muestra copias adicionales de cromosomas 5, 10, 21, y 22 (flechas); el
cariotipo era 50, XX, +5, +10, +21,
+22[12]/33,X,-X,-1,-1,-2,-3,-5,-7,-7,-11,-16,-17,-19,+mar1,+mar2[1]/46,XX[2].
Las trisomías de cromosomas 3, 5, y X son comunes en el linfoma de células-T
angioinmunoblástico.
La distorsión de la arquitectura, junto a
los hallazgos citogenéticos anormales en las muestras previas, apoyan el
diagnóstico de linfoma. La predominancia de células-T CD4+ con citoplasma claro, coexpresando CD10
y CXCL13 (indicando fenotipo de células –T helpers (26,27,28,29,30), en un
fondo reactivo), y el patrón de tinción altamente anormal CD21+ establecieron
el diagnóstico de linfoma de células-T angioinmunoblástico. (28)
El diagnostico de linfoma de células-T
angioinmunoblástico puede ser un desafío lo cual quedó demostrado en este caso.
En los estadios tempranos, la arquitectura puede estar preservada, con
hiperplasia folicular reactiva, y un infiltrado anormal confinado a la
paracorteza. La atipía citológica de las células neoplásicas puede ser sutil, y
puede estar superada ampliamente por poblaciones reactivas por lo que los
hallazgos de esta condición maligna pueden no ser aparentes y puede no verse
evidencia de clonalidad en los análisis genéticos. El diagnóstico diferencial
incluye las linfadenopatías reactivas debidas a infecciones virales, hipersensibilidad
a drogas, o mononucleosis infecciosa. (22,31) De hecho, cuando se describió por
primera vez el linfoma de células-T angioinmunoblástico, (32,33) fue
considerada una reacción inmune normal y fue llamada linfadenopatía
angioinmunoblástica. (32,33) La identificación clonal de poblaciones de
células-T por estudios de genética molecular y anormalidades citogenéticas
clonales (34,35,36) más tarde, condujeron a la clasificación como linfoma de
células-T. El origen de la células es considerado derivada de las céluas-T
helper. (28)
El reordenamiento clonal del gen de la
cadena pesada de inmunoglobulina, como se vio en este caso es también
encontrado en 25 a 45% de los caso. (22,28) Aproximadamente 105 de los casos,
los clones de células-B, evolucionan a linfoma difuso de células-B grandes, que
es a menudo EBV-positivo. (37,38)
Manejo.
Es un desafío tratar un paciente con
linfoma de células-T angioinmunoblástico tal como esta paciente; como muchos
otros linfomas de células-T periféricos, la enfermedad tiene un mal pronóstico,
con una sobrevida media de menos de 3 años. (21,22,23,24,25) La quimioterapia
combinada logra respuestas completas en 50 a 70% de los pacientes, pero menos
del 30% permanece libre de enfermedad. (22,23,24,39,40,41) Altas dosis de quimioterapia
asociado a transplante de stem-cell autóloga produce sobevidas en más de la
mitad de los pacientes. (42,43) Resultados favorables han sido reportados con
transplante de transplante alogénico de stem-cell, pero este procedimiento está
asociado a alto riesgo de enfermedad de injerto versus huésped y muerte.
(44,45) Hay nuevas terapias en investigación para este y otros linfomas de
células-T periféricos que incluyen el anticuerpo monoclonal anti-CD52
alemtuzumab (46,47), denileukin difitox (interleuquina-2 unido a toxina
diftérica) (48), el inhibidor del proteosoma bortezomib, el inhibidor de
histona diacetilasa, nuevas moléculas antifolato, anticuerpos monoclonales
contra las células-T con especificidad para ciertos antígenos, y terapia
antiangiogénica. (49,50)
Esta paciente fue tratada con una
combinación de ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, prednisona
administrados en intervalos de 14 días por seis ciclos con lo que se logró
remisión completa. Ella se estaba preparando para consolidación con altas dosis
de quimioterapia y transplante de stem-cell autólogo cuando desarrolló
citopenias autoinmunes seguidas de recaída de la enfermedad. Fue sometida a
trasnplante de stem-cell alogénico de reducida intensidad de un dador
compatible no relacionado y está en remisión 6 meses después del transplante,
con leve enfermedad de injerto versus huésped cutánea.
Diagnóstico Final: Linfoma de células-T
angioinmunoblástico.
FUENTE: CASE RECORDS OF
THE MASSACHUSETTS GENERAL HOSPITAL
Conclusiones del Caso.
Fiebre, rash, poliadenopatías y
esplenomegalia son los elementos que caracterizaron la enfermedad de esta
paciente de 56 años. La picadura de una hormiga colorada (fire-ant) como la de
cualquier otro himenóptero, aunque tuvo una aparente relación de causa efecto
con el comienzo de la enfemedad actual, no está descripta como desencadenante
de procesos linfoproliferativos en la base de datos Medline.
Los linfomas T periféricos son un grupo
heterogéneo de neoplasias agresivas que constituyen el 15% de todos los
linfomas no-Hodgkin en los adultos.
Dentro de este grupo de neoplasias, el linfoma T angioinmunoblástico es
uno de los más comunes y está clasificada como una enfermedad derivada de las células T CD4 positivas
consideradas un subset de células T helpers foliculares.
El linfoma T angioinmunoblástico tiene
mucho interés clínico ya que es una enfermedad que por las características de
la presentación puede emular un sinnúmero de enfermedades sistémicas no neoplásicas. Es una enfermedad que se ve
en adultos de entre 60 a 65 años pero con un rango de 20 a 86 años y con
incidencia igual en ambos sexos. Suele
comenzar de forma brusca simulando una enfermedad sistémica tal como pasó en
esta paciente aunque se describen casos que comienzan con adenomegalias asintomáticas.
Comienza la mayoría de las veces con linfadenopatías generalizadas (70 a 95 por
ciento), hepatomegalia (50 a 70 por ciento), esplenomegalia (70 por
ciento), síntomas B sistémicos como
fiebre, sudoración nocturna y pérdida de peso (70 a 85 por ciento), rash
cutáneo (20 a 60 por ciento), poliartritis (20 por ciento), ascitis o derrame
pleural o pericárdico (20 a 35 por ciento),
y los síntomas relacionados con la anemia (20 a 50 por ciento).
El rash es pruriginoso y tiene un sustrato
de vasculitis linfohistiocitaria en la biopsia.
Además de estas manifestaciones clínicas
que pueden simular enfermedades sistémicas, infecciosas, reumatológicas,
colagenopatías etc, el laboratorio del linfoma T angioinmunoblástico es también
sumamente interesante ya que además de los elementos inespecíficos que suelen
estar presentes en cualquier linfoma (aumento de LDH, anemia,
trombocitopenia, hipoalbuminemia, aumento de la beta-2 microglobulina), puede
cursar con hipergamaglobulinemia policlonal o aun con una gamapatía monoclonal,
una reacción de Coombs positiva asociada a anemia hemolítica autoinmune, e hipereosinofilia. Pueden verse
crioaglutininas, y crioglobulinas.
El pronóstico es en general malo aunque se
han descripto ocasionalmente remisiones espontáneas. La evolución no puede ser
anticipada por ningún marcador o hallazgo hasta ahora conocidos. En el caso de
esta paciente tuvo una remisión con poliquimioterapia inicial y trasplante
autólogo de stem cell, a lo que siguió una recaída que obligó a un trasplante
de médula ósea alogénico de un dador compatible no relacionado con lo
que se logró una nueva remisión hasta donde se conoce de su evolución.
Citas
From the Cancer
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Massachusetts General Hospital; and the Departments of Medicine (J.S.A.),
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