Hombre de 39 años con dolor torácico, artralgias y masa mediastinal.

Un hombre de 39 años fue admitido a este hospital por dolor torácico, artralgias, y una masa mediastínica.
Dos meses antes de la admisión, comenzó con dolor en hemitórax derecho que se irradiaba intermitentemente al brazo derecho, aumentaba en intensidad con la inspiración profunda o con los cambios de posición, y se acompañaba de fatiga y leve dificultad respiratoria; no había sibilancias, tos ni expectoración.

El paciente decidió consultar al departamento de emergencias de este hospital.
Había sido internado en este hospital aproximadamente 1 años antes debido a síntomas similar asociado a artralgias difusas; un electrocardiograma en ese momento mostró ritmo sinusal, hipertrofia ventricular izquierda, leve depresión del segmento-PR, y elevación del segmento-ST. Los resultados de laboratorio de esa internación se muestran en la Tabla 1.






Tabla 1.
Resultados de los tests de laboratorio.

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Se hizo diagnóstico de pericarditis en esa oportunidad; se le prescribió ibuprofeno y fue dado de alta el día siguiente. Una TAC de tórax realizada 1 semana más tarde mostró pequeño derrame pericárdico, engrosamiento pericárdico, varios nódulos linfáticos pericárdicos que medían 0,4 cm de diámetro, y un pequeño derrame pleural izquierdo. Los tests cutáneos para tuberculosis eran negativos; en la Tabla 1 se muestran resultados adicionales. Sus síntomas mejoraron, y se fue discontinuando el ibuprofen.
En la evaluación en el departamento de emergencias, el paciente dijo que creía que el dolor torácico nunca se había resuelto, desde hacía 1 año, pero que se había intensificado hacía un mes. El examen físico era normal, con ruidos cardíacos normales y sin soplos ni frote pericárdico; los tests de laboratorio se muestran en la Tabla 1. El electrocardiograma reveló un intervalo PR de 256 milisegundos, y un bloqueo AV de primer grado. El paciente se negó a la propuesta médica de internación; se le indicó ibuprofeno y se lo citó por consultorio externo. Al día siguiente, una TAC de tórax, abdomen y pelvis que fue llevada a cabo para detectar embolia pulmonar mostró engrosamiento pericárdico, que había aumentado comparado con el del estudio del año previo; el tronco de la arteria pulmonar estaba distorsionada y estrechada a 2,6 cm de diámetro (de 3,2 cm un año antes) a nivel de la bifurcación; las adenopatías en el mediastino, región hiliar derecha, y región gastrohepática no se habían modificado. No había derrame pleural ni pericárdico, y no había embolia pulmonar. Al día siguiente, un nuevo electrocardiograma reveló ritmo sinusal, con un bloqueo aurículo ventricular de primer grado (intervalo-PR, 268 mseg) y el tests adicionales de laboratorio se muestran en la Tabla 1.
En una evaluación por un cardiólogo 2 semanas más tarde, el paciente dijo que el dolor torácico estaba localizado en la parte alta del esternón, empeoraba con la inspiración profunda, y había mejorado con ibuprofeno. Había comenzado a presentar artralgias, y se sentía fatigado. El refirió que tenía dificultad respiratoria ocasionalmente y que su respiración era “corta”. En el examen no había ingurgitación yugular ni edemas; los ruidos cardíacos eran normales y no había soplos ni frote. Una prueba de esfuerzo fue negativa. Cinco días más tarde, volvió a su clínico refiriendo artralgias, que afectaban el cuello, hombros, caderas, rodillas, codos, y muñecas, sin inflamación, en las últimas semanas, y en la última semana, sudoración profusa nocturna.
El examen físico era normal; no había inflamación ni dolor a la palpación articular. Los electrolitos séricos, lípidos, parathormona, 25 hidroxivitamina D, y TSH eran normales, como también los tests de función hepática y renal. Los tests para anti DNA de doble cadena, anti Sm, anti-RNP, IgG anti-péptido cíclico citrulinado, anti-La, anti-Ro eran todos negativos, como también eran negativos los tests para hepatitis-C, HIV, monospot para mononucleosis, VDRL, tests para enfermedad de Lyme, y antígeno de superficie de hepatitis B. Otros tests de laboratorio se muestran en la Tabla 1. Una prueba de tuberculina fue negativa.
Dos días más tarde, vió a un reumatólogo. Las artralgias se asociaban a rigidez matinal, y él dijo que la intensidad del dolor era de 8 en una escala de 0 a 10 donde 10 es el dolor más severo. El examen físico demostró eritema orofaríngeo y leve dolor en la rotación de ambas caderas, y a la movilización de hombros; había leve derrame articular en rodilla izquierda, sin aumento de la temperatura; el resto del examen era normal.
El ecocardiograma reveló una fracción de eyección normal y leve a moderada regurgitación mitral y tricuspídea, leve agrandamiento auricular derecho, y ventrículo derecho levemente dilatado. Había densidades ecográficas homogéneas, dentro del tronco de la arteria pulmonar, que estrechaban su luz hasta aproximadamente 1 cm; la luz de la arteria pulmonar derecha era de aproximadamente 0,8 cm en su origen. Las velocidades de flujo en el tronco de la arteria pulmonar estaban aumentados , con un gradiente pico de 33 mmHg y un gradiente medio de 16 mm Hg. Las velocidades a nivel de la válvula pulmonar eran normales. La presión sistólica ventricular derecha era de 46 mm Hg. Había un pequeño derrame pleural sin evidencias de derrame ni constricción pericárdicos. Se enviaron muestras de sangre y orina para cultivo. Ambas fueron negativas para desarrollo de microorganismos. Los resultados de tests adicionales de laboratorio se muestran en las Tablas 1 y Tabla 2. Se le administó prednisona (7,5 mg/día) y doxiciclina (100 mg 2 veces por día).







Tabla 2.
Análisis de Orina.



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Dos semanas más tarde, el severo dolor articular persistió, y se requirió oxicodona para alivio. La sudoración nocturna había disminuido en intensidad, pero el dolor torácico recurría ocasionalmente. En el seguimiento 2 semanas después (1 semana antes de la actual admisión), la auscultación cardíaca reveló un prominente desdoblamiento del 2º ruido cardíaco con un componente pulmonar muy intenso que no había estado presente 2 semanas antes. Había un soplo sistólico nuevo (grado 1 a 2 en 6) en el borde esternal izquierdo.
Una RMN cardíaca fue solicitada, y se comenzó tratamiento con heparina de bajo peso molecular. Cuatro días antes de la internación, en una visita de seguimiento con el reumatólogo, el examen físico no había cambiado; los resultados de los análisis de orina se muestran en la Tabla 2. Se comenzó con prednisona 15 mg/día. El paciente rechazó nuevamente la internación.
El día previo a la internación, una RMN de tórax mostró que el mediastino contenía tejidos blandos en una zona amplia, que rodeaba la aorta ascendente y porciones de la arteria pulmonar derecha, con reducción de 80% del diámetro de la luz de la porción proximal de la arteria pulmonar derecha, y moderada compresión de la arteria pulmonar izquierda. El tejido mediastínico era isointenso cuando se lo comparaba con el músculo esquelético en T1, hiperintenso comparado con el músculo esquelético en T2, y realzaba tras la inyección de gadolinio. Al día siguiente el paciente fue internado.
El paciente refería que el dolor en el tórax y en sus articulaciones era de una intensidad de 6 a 8 en una escala de 10, donde 10 era el dolor más severo. No tenía tos, hemoptisis, disnea paroxística nocturna, rinitis, náuseas, vómitos, hematemesis, melena, hematoquecia, sinusitis, disuria, urgencia miccional, hematuria visible, dificultades en la micción, o rash cutáneo.
El paciente tenía antecedentes de neuritis óptica 5 años antes, con pérdida de visión en ojo derecho, realce de meninges a nivel frontal, y en ambos nervios ópticos en la RMN, y un ganglio hiliar derecho (de 1 cm de diámetro) en una TAC de tórax. Los resultados de laboratorio en ese momento son mostrados en la Tabla 1. El examen histopatológico de una biopsia pulmonar no mostró células malignas ni granulomas. Él fue tratado con corticoides, pero comenzó a padecer cefalea periorbitaria derecha, persistió el realce del nervio óptico en la RMN, y desarrolló seudotumor cerebri. Se le administraron 100 mg de prednisona/día, acetazolamida, y oxcarbazepina. Aproximadamente 15 meses antes de la internación actual, los corticoides fueron gradualmente suspendidos. Sus cefaleas intermitentes fueron tratadas con ibuprofeno.
Tenía antecedentes de cálculo renal 4 años antes, y múltiples fracturas después de una caída 20 años antes.
Era alérgico a la penicilina. Era un ex fumador, no tomaba alcohol ni drogas ilícitas. Estaba divorciado, era sexualmente activo, y trabajaba como maquinista.
Su padre había muerto en un accidente automovilístico, su abuelo materno tenía fallo cardíaco congestivo, su abuela materna había tenido un tumor cerebral, su madre tenía fibromialgia, una tía paterna había quedado ciega en su juventud, y sus hijos estaban sanos. La medicación incluía prednisona 15 mg/día, ibuprofeno 800 mg 3 veces por día, y oxicodona-acetaminofen para el dolor, así como heparina de bajo peso molecular.
En el examen, el paciente lucía agotado. La presión arterial era de 116/71 mmHg, el pulso de 74 latidos por minuto, la frecuencia respiratoria de 18 por minuto, la temperatura 36,3 ºC, y la saturación de oxígeno de 99% mientras respiraba aire ambiente.
Las conjuntivas y la orofaringe estaban inyectadas. La agudeza visual estaba disminuída en ojo derecho. No había ingurgitación yugular cuando estaba sentado. No se auscultaban soplos en el cuello. El primer ruido estaba ausente, el segundo ruido estaba desdoblado ampliamente, y había un soplo sistólico eyectivo (grado 1 a 2 en 6) que se auscultaba con mayor intensidad en borde esternal superior izquierdo. Había ganglios linfáticos blandos de 1 a 2 cm de diámetro en ambas axilas, escaso edema en miembros inferiores, y dolor a la palpación de los músculos de las piernas y muslos, con la fuerza de 4+/5 en forma difusa. El rango de movimientos estaba conservado en todas las articulaciones, y no había inflamación derrame ni eritema en ninguna articulación. El resto del examen era normal. Los niveles de electrolitos séricos, bilirrubina, calcio, glucemia, magnesio, y fósforo, así como los resultados de los tests de función hepática y renal eran normales. Los tests para CPK, y troponina I eran negativos. Otros tests de laboratorio se muestran en la Tabla 1.
Durante los primeros 3 días de hospitalización, presentó sudoración nocturna, y la temperatura máxima registrada fue de 38,1ºC. En el tercer día, una TAC de tórax llevada a cabo con el uso de material de contraste, mostró la formación de partes blandas aumentada de tamaño englobando los grandes vasos y la aorta ascendente, con leve estrechamiento de la luz aórtica y estrechamiento del tronco de la pulmonar en su origen y hasta la bifurcación.
Desarrolló inflamación de metacarpofalánficas e interfalángicas de ambas manos, con dolor a la palpación y disminución del rango de movimiento; la inflamación y la limitación del rango de movimiento en ambos tobillos con adormecimiento en el dorso de los pies se hicieron presentes. El examen citológico de la orina se muestra en la Tabla 2. En el 4º día de internación, una RMN de columna cervical, torácica y lumbar no mostró alteraciones.
Fue llevado a cabo un procedimiento diagnóstico.

Diagnóstico Diferencial

Dr. Peter A. Merkel: Puedo ver los estudios radiológicos y ecocardiográficos?

Dr. Amita Sharma: La TAC llevada a cabo con el uso de contraste aproximadamente 1 año antes de la internación actual muestra adenopatías mediastinales no significativas. La aorta y la arteria pulmonar parecen normales. Hay un pequeño derrame pericárdico y derrame pleural izquierdo con atelectasia del lóbulo inferior izquierdo asociada. La TAC realizada 2 meses antes de la admisión actual (Figura 1 A) muestra el desarrollo de una masa de partes blandas en el mediastino, a nivel de la arteria pulmonar y la aorta ascendente, extendiéndose en un patrón infiltrativo entre los vasos, con estrechamiento de la luz del tronco de la arteria pulmonar y su tama derecha. El derrame pericárdico previamente notado se resolvió, y los pulmones están claros.



Figura 1. Hallazgos radiológicos.
Una TAC con contraste a nivel de la arteria pulmonar derecha, obtenida 2 meses antes de la admisión (Panel A), muestra tejidos blandos en el mediastino que recubre y estrecha la arteria pulmonar (flechas). Una RMN axial a nivel de la arteria pulmonar derecha, obtenida 1 día antes de la internación, muestra una masa difusa de partes blandas que es isointensa con el músculo en T1 (Panel B, flechas) que realza después de la administración de gadolinio (Panel C flecha). Una TAC a nivel del origen de la arteria pulmonar derecha, obtenida con el uso de contrsate EV el tercer día de internación en el hospital (Panel D), muestra tejidos blandos en el mediastino, que se extienden alrededor de la arteria pulmonar y sus ramas (flecha), y una imagen en el origen de la arteria coronaria izquierda muestra el recubrimiento de la arteria y desplazamiento de la aurícula (Panel E, flecha). Una TAC coronal sobre el tronco de la arteria pulmonar (Panel F) muestra infiltración difusa causando estrechamiento y recubrimiento de la arteria. (flecha)


Una RMN (Figura 1 B) llevada a cabo el día antes de la admisión muestra un aumento en el tejido blando mediastinal que está recubriendo y estrechando el tronco de la arteria pulmonar y sus rameas derecha e izquierda. El tejido blando es isointenso cuando se lo compara con el músculo en T1 e hiperintensa cuando se la compara con el músculo en T2 y muestra realce después de la inyección de gadolinio (Figura 1C), sugiriendo un proceso inflamatorio o neoplásico.
La TAC llevada a cabo con el uso de material de contraste en el tercer día (Figura 1 D, 1E y 1F) muestra tejidos blandos recubriendo los grandes vasos y la aorta ascendente, con leve estrechamiento de la luz aórtica, y marcado estrechamiento de la pulmonar en su origen y en su bifurcación. A nivel de la coronaria izquierda, el tejido blando recubre la aorta ascendente y causa desviación posterior de la aurícula izquierda. La vena cava superior está desplazada pero no recubierta, y la vía aérea es de calibre normal.

Dr. David McCarty: El ecocardiograma transtorácico muestra una función ventricular izquierda normal sin anormalidades del movimiento parietal que sugieran isquemia o miocarditis, un corazón derecho levemente dilatado con pequeña regurgitación tricuspídea, y sin evidencias de recurrencia del derrame pericárdico ni constricción. La presión estimada en la arteria pulmonar está aumentada. Hay compresión de la luz del tronco de la arteria pulmonar y su rama derecha (Figura 2 A y 2 B). En el ecocardiograma transesofágico, llevado a cabo en el momento del procedimiento diagnóstico (Figura 2 C), la lesión obstructiva consiste en un engrosamiento mural y perimural. El engrosamiento difuso del tejido que rodea la raiz aórtica está también presente.

Figura 2.
Ecocardiograma transtorácico y transesofágico.
Un ecocardiograma transtorácico (eje corto paraesternal, a nivel de la arteria pulmonar) (Panel A) muestra obstrucción luminal (flecha) a nivel de la unión del tronco de la arteria pulmonar (MPA) y la rama derecha de la arteria pulmonar (RPA). Las siglas AO significan aorta, y RVOT tracto de salida de ventrículo derecho. El eco Doppler color (Panel B) muestra aceleración del flujo y turbulencia a través de la lesión obstructiva. En el ecocardiograma transesofágico (Panel C), tanto el engrosamiento mural (flecha corta) como el perimural (flecha larga) son evidentes.





Dr. Merkel: Los elementos clave de este caso son la presencia de una masa mediastinal de aparición subaguda y progresiva que afecta las arterias pulmonares y el sistema de conducción cardíaco, el reciente inicio de artritis, el compromiso de otros órganos extratorácicos (como la inyección conjuntival, anormalidades de nervios sensitivos, y neuritis óptica), previo y actual uso de corticoides, y un test positivo para autoanticuerpos contra el citoplasma de los neutrófilo (ANCA). Yo revisaré cada aspecto mencionado como forma de arribar al diagnóstico.


Masa Mediastinal.

Una masa que crece en el compartimiento medio del mediastino está afectando las arterias pulmonares y el sistema de conducción cardíaco, causando estenosis de la arteria pulmonar, disfunción ventricular derecha, y bloqueo cardíaco. Los trastornos que afectan este compartimiento incluyen los linfomas, u otras causas de linfadenopatías, carcinoma broncogénico y otros tumores metastásicos, quistes broncogénicos y pericárdicos, y procesos inflamatorios infecciosos o no infecciosos. Esta masa es extrínseca a los grandes vasos, descartando procesos tales como aortitis o enfermedades infiltrativas del miocardio. Es posible que además de un problema crónico, un proceso agudo separado esté presente explicando los nuevos síntomas del paciente.


Tumores.

Un cáncer, ya sea originándose en, o expandiéndose hacia el mediastino a partir de un tumor de pulmón, esófago, vasos, timo, o glándula tiroides debe ser considerado. Las manifestaciones extratorácicas y la tasa relativamente lenta de progresión, así como la ausencia de cualquier hallazgo pulmonar hacen que un cáncer de pulmón sea muy improbable. Los linfomas pueden mimetizar muchas enfermedades sistémicas y pueden ser mejorados parcialmente con el uso de corticoides. Los quistes broncogénicos y peribronquiales no explican los hallazgos radiológicos.


Infección.

Tanto la tuberculosis como las micobacterias no-tuberculosas pueden infectar el mediastino y casuar problemas sistémicos tanto en inmunocomprometidos como en inmunocompetentes; la ausencia de enfermedad pulmonar evidente no descarta estas infecciones. Una infección bacteriana aguda puede superponerse sobre otro proceso, pero, dado el tiempo prolongado de evolución, las infecciones bacterianas son improbables. Las infecciones bacterianas crónicas que deben ser consideradas incluyen actinomicosis y nocardiosis. La histoplasmosis puede afectar el mediastino pero usualmente afecta simultaneamente al pulmón. Este paciente pudo haber tenido una infección asociado a un problema primario sistémico.


Enfermedades Inflamatorias Sistémicas.

La sarcoidosis puede producir una enfermedad infiltrativa mediastinal, y es una consideración en este caso. Sin embargo, la ausencia de enfermedad pulmonar y linfadenopatías hiliares hace al diagnóstico de sarcoidosis improbable.
Las vasculitis pueden resultar en inflamación vascular focal, así como síntomas sistémicos y enfermedad extravascular, especialmente inflamación granulomatosa. A pesar de su relativa rareza, esas enfermedades deben ser consideradas en este caso.


Artritis.

La inflamación articular, dolor, y rigidez matinal sugiere una enfermedad inflamatoria sistémica. Aunque hay muchos tipos de artritis inflamatoria, la combinación de artritis con otros hallazgos clínicos limita las posibilidades diagnósticas. La artritis reumatoidea es común, y puede estar asociada con enfermedad inflamatoria ocular; sin embargo, una enfermedad mediastinal sería altamente inusual, como también lo sería un test del látex para AR negativo en presencia de enfermedad extraarticular.
Aunque el lupus eritematoso sistémico frecuentemente causa artritis y una amplia variedad de otras manifestaciones sistémicas, un test de FAN negativos y la presencia de enfermedad medistinal hacen a este diagnóstico improbable.
La sarcoidosis puede causar artritis tanto aguda como crónica.
Varios tipos de vasculitis están también asociados tanto con ambos tipos de artritis, y muchas de las manifestaciones multiorgánicas presentes en este caso.
Cánceres sólidos, leucemias, y linfomas, pueden estar asociados a artritis paraneoplásicas.
Las infecciones, incluyendo varias bajo consideración en este caso, pueden causar artritis a través de infección directa de la articulación, o a través de un mecanismo inmunológico mediado por inmunocomplejos o a un proceso de artritis reactiva.
El hecho de que la artritis esté todavía sintomática a pesar de 15 mg de prednisona por día no descarta ninguna de estas causas.


Neuritis óptica

Qué enfermedad puede causar neuritis óptica, una masa mediastinal infiltrativa, y artritis?
Con excepción de los tumores sólidos, la mayoría de las entidades todavía bajo consideración pueden asociarse a neuritis óptica. La tuberculosis o una enfermedad similar, sarcoidosis, vasculitis, y linfoma, pueden todas causar tanto neuritis óptica, como un proceso infiltrativo torácico.
El lupus eritematoso sistémico, especialmente en la variante referida como “esclerosis lúpica”, puede tener elementos de superposición entre lupus y esclerosis múltiple, incluyendo neuritis óptica como artritis.
La sífilis, los linfomas, la sarcoidosis, y las vasculitis también, raramente pueden causar tanto artritis como neuritis óptica.


Otras Enfermedades Sistémicas Extratorácicas.

Otro elemento clave en este caso es la presencia de enfermedad orgánica extratorácica, incluyendo inyección conjuntival, y anormalidades en nervios sensoriales periféricos. Ni las infecciones, ni el cáncer causan estas manifestaciones, pero las vasculitis comúnmente causan neuropatía. Aunque estos hallazgos son sutiles, pueden ser importantes, y señalan la importancia de la historia clínica minuciosa y un examen físico exhaustivo.


Uso de Corticosteroides.

El uso previo de corticosteroides en este paciente, puede tenido como consecuencia haber disimulado, o tratado parcialmente una sarcoidosis, vasculitis, otras enfermedades inflamatorias, o linfoma, haciendo que la enfermedad no se manifieste completamente y oscureciendo el diagnóstico, pero puede haber exacerbado una infección crónica. Sin embargo, sus síntomas empeoraron a pesar del reciente aumento de la dosis de corticosteroides; esto puede reflejar la aceleración de una infección nueva o crónica previa.


Tests de ANCA Positivos.
En un contexto clínico apropiado, y con el uso de técnicas de laboratorio apropiadas (combinando la inmunofluorescencia con técnica de ELISA), el test de ANCA es de extremo valor para la evaluación de vasculitis y puede ser muy específico para el diagnóstico de granulomatosis de Wegener, poliangeítis microscópica, o síndrome de Churg-Strauss (las llamadas vasculitis asociadas a ANCA). (1,2,3)
Sin embargo, los tests de ANCA positivos pueden ocurrir en ausencia de vasculitis en pacientes con infección crónica o tumores malignos, y aún en gente sana. (3,4,5)
El test ANCA positivo, hace que las vasculitis asociadas a ANCA sean el principal diagnóstico a considerar.


Resúmen.

El diagnóstico que mejor explica los hallazgos clínicos pasados y presentes en este caso es la granulomatosis de Wegener (vasculitis granulomatosa asociada a ANCA) (Tabla 3). (6,7,8,9,10) El paciente también tenía hematuria sin cilindros celulares y con nivel normal de creatinina. Aún así, una glomerulopatía activa puede estar presente.

Tabla 3. Hallazgos en la Granulomatosis de Wegener

El compromiso mediastinal es una rara manifestación de granulomatosis de Wegener pero puede ocurrir aún sin compromiso pulmonar. (11,12) Si este paciente tiene granulomatosis de Wegener, el tratamiento con corticosteroides probablemente haya tratado parcialmente la enfermedad y dilatado la presentación de la sintomatología en toda su expresión. Un diferimiento de varios años en el diagnóstico no es infrecuente en pacientes que no se presentan con formas clínicas que ponen en peligro la vida como hemorragia alveolar, o fallo renal rápidamente progresivo. La naturaleza progresiva y aditiva de las manifestaciones, como en este caso son comunes. (Tabla 3) (6,7,8,9,10) La ausencia de compromiso de vías aéreas superiores, pulmonar, o enfermedad renal documentada sugiere una forma atípica de presentación u otra enfermedad con ANCA.
Este paciente probablemente tenga granulomatosis de Wegener, pero ninguno de estos hallazgos son categóricos ni definitivamente diagnósticos. Por lo tanto, una biopsia es necesaria, tanto para confirmar el diagnóstico, como para descartar otras enfermedades alternativas o coexistentes, especialmente una infección. El procedimiento diagnóstico es una biopsia mediastinal. Además del examen histológico, el tejido debe ser testeado para bacterias, micobacterias y hongos.

Dr. Eric S. Rosenberg (Patología): Dra. Seton, podría decirnos qué pensó usted cuando vió a este paciente?

Dr. Margaret Seton (Reumatología): Este fue un caso complejo, ya que el paciente estaba empeorando su condición en forma rápida, y rehusaba la internación, debido al deseo de estar con sus hijos. Nuestra sospecha diagnóstica fue granulomatosis de Wegener, pero ya que el tratamiento a instituir iba a producir una intensa inmunodepresión, nosotros necesitábamos descartar primero infección. Nosotros compartimos con el Dr Merkel la preocupación por cáncer. El procedimiento diagnóstico fue una biopsia a cielo abierto de la masa mediastinal.

Diagnóstico Clínico:
Grnulomatosis de Wegener

Diagnóstico del Dr Merkel:
Vasculitis Granulomatosa Asociada a ANCA.

Discusión Patológica:

Dr. James R. Stone: El mediastino fue explorado por medio de una esternotomía mediana. El tejido anormal fue visto sobre el timo y recubriendo la arteria pulmonar. Al abrir el pericardio, había una lesión discoide comprometiendo el epicardio anterior ventricular derecho. Se obtuvieron muestras de biopsia de la superficie de la masa mediastinal, de ventrículo derecho, y de la arteria pulmonar. Se hicieron cortes para congelación y se enviaron muestras para cultivos de micobacterias y hongos.
El examen microscópico reveló inflamación granulomatosa cerca de la superficie, y necrosis en las zonas más profundas de la masa (Figura 3A). La inflamación granulomatosa contenía agregados de histiocitos y células gigantes esporádicas (Figura 3 B). No se observaron granulomas compactos sarcoidosis-like, ni células malignas. Había microabscesos conteniendo neutrófilos, con necrosis tisular (Figura 3 C)y una vasculitis neutrofílica de pequeños vasos (Figura 3 D). El infiltrado estaba compuesto predominantemente por histiocitos CD68-positivos y células T CD3 positivos, con pocas células B CD20 positivas y ocasionales células plasmáticas y eosinófilos. Estudios de hibridización in vitro para virus de Epstein-Barr fue negativo, y no había células grandes CD-15 o CD-30 positivos. Tinciones especiales y cultivos para microorganismos fueron negativos.


Figura 3. Biopsia de Masa Mediastinal (Hematoxilina-Eosina)
Una biopsia con aguja del centro de la masa mediastinal vista a bajo aumento (Panel A) muestra inflamación granulomatosa de la superficie de la masa y extensa masa necrótica en la profundidad de la masa. Los cortes de biopsia de superficie de la masa muestran inflamación granulomatosa con formación de células gigantes (Panel B), microabscesos (Panel B), y vasculitis neutrofílica de pequeños vasos. Adyacentes a la inflamación granulomatosa (Panel D)
Los hallazgos son característicos de la granulomatosis de Wegener (13,14), y, junto con los tests positivos para autoanticuerpos antiproteinasa 3 (ANCA-c) (15) confirman el diagnóstico de granulomatosis de Wegener. Las otras vasculitis asociadas a ANCA (el síndrome de Churg-Strauss y la poliangeitis microscópica, pueden ser descartadas, ya que el primero típicamente contienen más eosinófilos en el infiltrado inflamatorio, y la inflamación granulomatosa no es un componente de la poliangeitis microscópica.

Dr. Rosenberg: Dr. Seton, podría decirnos cómo trató a este paciente?

Dr. Seton: El paciente fue tratado con metilprednisolona intravenosa 500 mg/día, y ciclofosfamida oral 300 mg/día durante 5 días. La artritis, fiebre, y sudoración nocturna se resolvieron gradualmente , y fue dado de alta el día 15º del hospital con instrucciones de tomar ciclofosfamida 150 mg/día, y descenso progresivo de la dosis de prednisona. Un ecocardiograma de control 1 mes después del alta mostró resolución de las alteraciones alrededor de la arteria pulmonar. El título de ANCA cayó gradualmente y un año después era negativo. Su función renal permaneció normal. El seguimiento con imágenes mostró ligero engrosamiento de las paredes de la aorta y del tronco de la pulmonar; la masa mediastinal desapareció. Dieciocho meses después del alta, la ciclofosfamida fue discontinuada y comenzó con azatioprina 150 mg/día y prednisona 10 mg/día. Él presentaba dificultad en la visión, residual de su neuropatía óptica, y tenía neuropatía periférica, pero estaba por lo demás, bien.

Un Clínico: Dado la presentación inusual para granulomatosis de Wegener, porqué se solicitaron los ANCA?

Dr. Seton: La presencia de poliartritis, sudoración nocturna, y antecedentes de neuritis óptica, con bajos títulos de ANCA en el pasado, me llevó a sospechar vasculitis en este paciente, y granulomatosis de Wegener fue parte del diagnóstico diferencial.

Diagnóstico Anatómico:
Granulomatosis de Wegener afectando el mediastino, corazón, y arteria pulmonar.

Traducción de:
CASE RECORDS OF THE MASSACHUSETTS GENERAL HOSPITAL

Case 31-2008 — A 39-Year-Old Man with Chest Pain, Arthralgias, and a Mediastinal Mass
Peter A. Merkel, M.D., M.P.H., David McCarty, M.B., B.Ch., Amita Sharma, M.D., and James R. Stone, M.D., Ph.D.
Volume 359:1603-1614 October 9, 2008 Number 15
The New England of Medicine

Fuente
From the Arthritis Center, Boston Medical Center, and the Department of Medicine, Boston University School of Medicine (P.A.M.); the Cardiology Division (D.M.) and the Departments of Radiology (A.S.) and Pathology (J.R.S.), Massachusetts General Hospital; and the Departments of Medicine (D.M.), Radiology (A.S.), and Pathology (J.R.S.), Harvard Medical School — all in Boston.

Síntesis y conclusiones.

El mediastino es el compartimiento central de la cavidad torácica. En él se encuentran el corazón, los grandes vasos, el esófago, la tráquea, los nervios frénico y neumogástrico, el conducto torácico, el timo, y los ganglios linfáticos centrales del tórax, todos ellos rodeados por tejido conectivo. Su límite anterior es el esternón, y el posterior la columna vertebral. Sus límites laterales están dados por las lisas superficies de las serosas pleurales mediastínicas derecha e izquierda, y sus límites superior e inferior, por la abertura torácica y el diafragma respectivamente.

Cavidad mediastinal con su contenido.

A los fines prácticos, y para el estudio de su patología suele dividirse al mediastino en un mediastino superior, por encima del nivel del pericardio, con su límite superior en la abertura torácica, y su límite inferior en una línea trazada desde el ángulo esternal (unión del manubrio con el cuerpo del esternón) hasta el disco intervertebral T4 y T5 (el llamado ángulo de Louis o Plano de Ludwig), y un mediastino inferior, que a su vez se divide en anterior, medio y posterior. El mediastino anterior delante del pericardio, el mediastino medio que incluye al pericardio y su contenido, y el mediastino posterior por detrás del pericardio.
Este paciente de 39 años tenía una masa en el mediastino medio en su unión con el posterior, que incluía a los grandes vasos torácicos. El diagnóstico diferencial de esta masa es amplio, y dicho análisis ya fue realizado extensamente en el Ateneo, por lo que nos permitimos saltear este paso.
De lo que se trata es de tratar de limitar el universo de probabilidades en base a los datos de la historia. Qué procesos que cursan con una masa mediastínica pueden dar neuropatías craneales ( antecedentes neuritis óptica bilateral), poliartritis, y neuropatía periférica? Los linfomas, algunas colagenopatías como la enfermedad de Sjögren, algunas vasculitis, y aún algunas enfermedades infecciosas sobre todo las granulomatosas (micosis profundas, tuberculosis). Cuál de todas estas cursa con ANCA positivos en títulos altos y anticuerpos anti PR3 positivos? (es de hacer notar que en este caso no se realizó inmunofluorescencia para determinar patrones ANCAc o ANCAp, sino directamente ELISA anti PR3).

La enfermedad de Wegener llena todos los casilleros. Hay un dato importante en contra de la granulomatosis de Wegener (GW), y que es la ausencia de compromiso de vías aéreas superiores y pulmón. Sin embargo, si bien es cierto que la afectación del aparato respiratorio es altamente prevalente en esta enfermedad, no se da en todos los casos. La sinusitis crónica por ejemplo, se da en el 67% de los pacientes, y los infiltrados pulmonares con evolución a nódulos en un 71% de los casos.
Los ANCA (para una descripción más detallada sobre ANCA recomendamos: http://elrincondelamedicinainterna.blogspot.com/2009/07/espectro-clinico-de-los-anca.html ) son anticuerpos dirigidos contra el citoplasma de los neutrófilos. Descubiertos no hace tanto (1982) han tenido gran importancia en la clasificación actual de las vasculitis. Hay dos maneras de estudiarlos, con inmunofluorescencia y con el estudio de antígenos específicos por el método de ELISA. El método de inmunofluorescencia es más sensible pero menos específico y el ELISA es mucho más específico, por lo que se recomienda para el approach inicial solicitar inmunofluorescencia (ANCAc y ANCAp) como método de “screening”, y de ser positivos algunos de los dos solicitar ELISA para anti PR3 (proteinasa-3, generalmente causal de la positividad ANCAc) o anti MPO (antimieloperoxidasa, generalmente causal de la positividad ANCA p).
Los ANCA no son patrimonio de las vasculitis, pudiendo observarse su positividad en situaciones como enfermedades inflamatorias intestinales, colagenopatías y hepatitis autoinmunes entre otras, aunque esto se ve generalmente con ANCA p. El ANCA c es más específico de vasculitis, sobre todo cuando se confirma con ELISA PR3 positivo que tiene un valor predictivo positivo alto para GW.

Por último, digamos que en general el laboratorio es una herramienta diagnóstica de gran valor en la práctica médica. Existe hoy día una proliferación de estudios diagnósticos cada vez más complejos, que obligan a que el médico esté informado y actualizado en forma continua para hacer un uso adecuado de los mismos. Variables como sensibilidad, especificidad, valor predictivo positivo y negativo de los métodos diagnósticos, están ya incorporados a nuestra actividad cotidiana.
La positividad de los ANCA y anti PR3 en títulos altos, son muy sugestivos de granulomatosis de Wegener en un contexto signo-sintomatológico adecuado.

Este paciente tuvo un cuadro de poliartritis, neuritis óptica y polineuropatía periférica, asociados a una masa mediastinal que englobaba a los grandes vasos y títulos altos de ANCA con anti PR3 positivos en títulos altos. Es difícil pensar en otro diagnóstico que no sea la granulomatosis de Wegener.



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Síncope Hipoglucémico en un paciente de 79 años.

Un hombre de 79 años con antecedentes de fibrilación auricular que está actualmente tomando warfarina, se presenta al departamento de emergencias (DE) después de 2 episodios de síncope. Cada episodio se presentó sin ningún síntoma prodrómico. Su primer episodio de síncope ocurrió cuando estaba sentado en el baño mientras se afeitaba, por la mañana. Él recuperó el conocimiento en el piso del baño después de un tiempo indeterminado, y fue capaz de arrastrarse hasta la cocina y tomar un vaso de jugo de naranja lo cual mejoró su estado. Evaluado posteriormente por su cardiólogo después de este primer episodio de síncope; el cardiólogo suspendió la medicación antihipertensiva (amlodipina/benazepril e hidroclorotiazida/triamtereno) interpretando el episodio como ortostatismo.
La mañana siguiente, el paciente sufrió un segundo episodio sincopal, por lo que se encuentra en el DE.
En ese momento, el paciente fue encontrado en estado comatoso sin respuesta, en el piso de su habitación por sus familiares. En la evaluación por el servicio médico de emergencias, el paciente presentó una glucemia de 20 mg/dl, por lo que se le administró una ampolla de glucosa al 50%, con lo que inmediatamente recobró el estado de conciencia, no recordando nada de lo sucedido.

Figura 1

El paciente no tenía antecedentes de diabetes, enfermedad hepática, ni alteraciones de la función renal. Niega consumo actual de tabaco ni alcohol. El paciente ha estado perdiendo peso sin proponérselo. De hecho, dice el paciente que ha estado comiendo más que de costumbre pero que aún así, ha bajado de peso. Su medicación actual incluye ezetimibe, propafenona, lobastatin, atenolol, diacepan, doxasosina, aspirina, amlodipina/benazepril, hidroclorotiacida/triamtereno, y warfarina. También toma ácido fólico, aceite de pescado, zinc, y vitamina E.
En el examen físico, el paciente está en relativo buen estado general. Los signos vitales revelan: temperatura 37ºC, pulso 83 por minuto, TA 128/70 mmHg, sin ortostatismo, frecuencia respiratoria 20 por minuto, saturación de oxígeno 100% respirando aire ambiente. Hay hipoventilación y matidez a la percusión en la base pulmonar izquierda. Los ruidos cardiacos se escuchan irregularmente. En piel se observan múltiples zonas equimóticas en tronco y extremidades. La materia fecal es positiva para sangre oculta. El resto del examen físico es normal.
La Rx de tórax muestra una masa en la base del hemitórax izquierdo (Figura 1). La TAC de tórax revela una masa de 16,4 x 11,4 x 10,4 cm en la base del hemitórax izquierdo compatible con hematoma versus tumor (Figura 2).

El electrocardiograma muestra fibrilación auricular a 77 latidos x minuto. El ecocardiograma revela insuficiencia aórtica leve a moderada, con una fracción de eyección de más de 60% sin alteraciones en la motilidad parietal.




Figura 2














El laboratorio muestra los siguientes datos:
Los valores normales están entre paréntesis.
* Hemoglobina 9.0 g/dl (normal 13 a 14g/dl)
* Hematocrito 26,9% (normal 34-46%).
* Enzimas cardiacas normales.
* Electrolitos normales.
* Glucemia en ayunas 40 mg/dl (normal de 60 a 120 mg/dl).
* Insulina menos de 2 uUI/ml ( normal de 6 a 29 uUI/ml)
* Péptido C 0,2 ng/ml (normal 0,9 a 7,1 ng/ml).
* Hormona de crecimiento (GH) 0,22 ng/ml (normal 0,01-0,97 ng/ml).
* Cortisol basal 18,9 ug/dl (4-22 ug/dl).
* Cortisol postestimulo con ACTH 45 ug/dl (normal al menos al doble del basal).
* Insulin-like growth factor (IGF)-I 34 ng/ml (normal 59-177 ng/ml).
* IGF-II 410 ng/ml (normal 288-736 ng/ml).
* IGF Binding protein-3 1,6 ug/ml (normal 2,5-5,1 ug/ml).
* T4 libre 1,01 ng/dl (normal 0,8-1,8 ng/dl).
* Hormona Luteinizante 20,1 mUI/ml (normal3,1- 34,6 mUI/ml).
*Hormona Folículo Estimulante 20,8 mUI/ml (normal 1,4-18,1 mUI/ml).
* Prolactina 12,4 ng/ml (2,1-17,1 ng/ml).

El paciente fue internado. Durante su internación, requiere infusión de glucosa en forma continua para mantenerse euglucémico.

Cuál es el diagnóstico y la causa de los episodios recurrentes de síncope?

A) Insulinoma.
B) Tumor Fibroso Solitario.
C) Insuficiencia Adrenal.
D) Hipoglucemia Facticia.

Respuesta Correcta B. Tumor Solitario Fibroso.

La lista de diagnósticos diferenciales en pacientes que se presentan con síncope es completamente amplia. Los tests de laboratorios y otros tests clínicos dirigidos a determinar la causa de síncope no siempre identifican la causa.
Un posible hematoma en la pared torácica fue sugerida por la interpretación inicial de la TAC, ya que era una hipótesis atractiva, capaz de explicar la anemia del paciente y un posible efecto sobre la esfera cardiopulmonar (debido a su localización); sin embargo este diagnóstico no explica la hipoglucemia. La anemia del paciente más probablemente sea explicada por sangrado digestivo complicado con anticoagulación. En la evaluación cardíaca, sus enzimas cardíacas, su ECG, y el ecocardiograma no revelan ningún proceso agudo o anomalías de conducción.
La tríada de Whipple (síntomas hipoglucémicos, bajos niveles de glucosa en sangre, y alivio de los síntomas con la administración de dextrosa) era evidente. Durante la internación se retiró el anticoagulante y el paciente no tuvo signos de sangrado digestivo activo.
Revisando los datos endócrinos, la presencia de bajos niveles de insulina son incompatibles con el diagnóstico de insulinoma. El nivel plasmático de péptido-C están apropiadamente suprimidos en respuesta a niveles bajos de glucemia en ayunas. Su función pituitaria fue evaluada y reveló una levemente elevada hormona folículo estimulante, pero, hormonas tiroideas, prolactina y cortisol normales. Se descartó insuficiencia adrenal dado la combinación de cortisol matutino normal, y test de estimulación con ACTH normal. Es importante también excluir la posibilidad de insuficiencia renal o hepática, ya que ambas pueden ser causa de hipoglucemia recurrente. La hipoglucemia facticia no fue sospechada en este paciente, y además quedó descartada con los niveles de insulina y de péptido C. No estaba tomando ninguna medicación capaz de producir en forma iatrogénica hipoglucemia.>

Fig 3

El diagnóstico más probable es un tumor no de islotes productor de hipoglucemia (non-islet cell tumor) (NICT).

El paciente se presentó con síntomas hipoglucémicos y un examen anormal de tórax, que se correlacionó con una masa en la TAC. Se hizo una consulta con cirugía para realizar una biopsia de la masa. Una TAC de abdomen y pelvis fue obtenida para descartar enfermedad metastásica, siendo esta negativa. La biopsia de la masa (Figura 3) mostró células ahusadas con apariencia reticulada (Figura 4) que condujeron al diagnóstico de tumor fibroso solitario de origen mesenquimático. El tumor fue extirpado, midiendo 17,2 x 13,2 x 9,9 cm de tamaño.




Figura 4

Este gran tumor mesenquimático explica todos los síntomas del paciente incluyendo la hipoglucemia. (1,2).
Los NICT son una causa rara pero bien descripta de hipoglucemia de ayuno (3).
Esos tumores extrapancreáticos son generalmente de origen mesenquimático o de origen epitelial. Los tumores mesenquimáticos representan el 50% de todos los casos de NICT. Ellos incluyen mesoteliomas, fibrosarcomas, rabdomiosarcomas, leiomiosarcomas, y hemangiopericitomas. Los carcinomas representan otro 25% de los NICT e incluyen hepatomas, carcinomas adrenocorticales, y tumores carcinoides. El restante 25% de NICT asociados a hipoglucemia incluyen hipernefromas, tumor de Wilms, carcinoma de próstata, carcinomas cervicales, carcinomas de mama, leucemias, linfomas, y mielomas. (4)
Los síntomas neuroglucopénicos son los síntomas clínicos más comunes asociados a hipoglucemia relacionada con NICT. Esos síntomas incluyen obnubilación, confusión, alteraciones conductuales. (4)

El estudio diagnóstico de elección es la TAC seguida de biopsia de tejido tumoral.
En este paciente, el gran tumor mesenquimático identificado en el área torácica produjo síntomas neuroglucopénicos como la obnubilación y pérdida de conocimiento que mejoraban con la administración de glucosa en forma continua hasta la resección del tumor.
Se ha propuesto que los NICT median su efecto a través de factor de crecimiento insulina-like II (insulin-like growth factor (IGF)–II. En circunstancias normales, IGF-II es producido por el hígado como una molécula de 7,5 kilodaltons (kD). La mayoría de los Factores de Crecimiento (IGF) forman subsecuentemente un complejo terciario de 150-kD con la IGF-binding ptotein (IGFBP)-3 y una glicoproteína ácida-lábil. Estos grandes complejos son retenidos en la circulación y conducidos a los tejidos, donde interactúan con receptores tisulares que promueven el crecimiento local. Normalmente, los complejos terciarios de IGF-II no interactúa con receptores insulínicos, y por lo tanto no producen hipoglucemia. (3,6)
En contraste a la fisiología normal, los NICT producen un IGF-II de alto peso molecular (high molecular weight) (MW), también conocido como IGF-II “grande” (“big” IGF-II). Este IGF-II “grande” tiene 11 a 18 kD, y constituye hasta el 50-75% del IGF-II circulante en los pacientes con NICT(6). El IGF-II grande no forma complejos terciarios, pero en lugar de ello, forma complejos binarios con IGFBP menos restrictivas, tales como la IGFBP-2. Este complejo binario de 50 kD permite cruzar atravesar los capilares a los IGF-II grandes hasta los receptores de insulina, principalmente en el músculo esquelético, donde su biodisponibilidad aumentada lleva al aumento de la utilización de la glucosa, y consecuentemente a la hipoglucemia. Es decir que estas IGF-II grandes, al unirse a proteínas de unión menos restrictivas (IGFBP-2) hace que no sean retenidos en la circulación, e interactúen con receptores insulínicos sobre todo en músculo esquelético produciendo hipoglucemia. El IGF-II “grande” también se une a receptores insulínicos en el hígado, donde inhibe la gluconeogénesis y la glucogenólisis, potenciando la respuesta hipoglucémica. (4) El aumento en la biodisponibilidad de IGF-II también lleva ala supresión de la insulina y de la hormona de crecimiento, así como a la disminución de la producción de IGF-I, IGFBP-3, y de la subunidad ácida lábil, mientras aumenta la producción de IGFBP-2.
El tratamiento de la hipoglucemia en pacientes con NICT es sintomática hasta que la resección del tumor sea llevada a cabo.
Durante toda su internación, este paciente requirió infusión continua de dextrosa y monitoreos permanentes de glucemia. La resolución completa de sus síntomas hipoglucémicos después de la resección del tumor confirmó el diagnóstico de hipoglucemia inducida por NICT. Bajos niveles de hormona de crecimiento, IGF-I, y IGFBP-3 también sostuvieron la hipótesis de que IGF-II era la causa de la hipoglucemia. Aunque no se identificaron niveles elevados de IGFÍI, es bien conocido que los niveles de IGF-II pueden estar normales o elevados. (7) En la hipoglucemia asociada a NICT, el IGF-II puede causar hipoglucemia aún en niveles séricos normales como resultado de procesamiento alterado y aumento de su biodisponibilidad. (4) El paciente fue afortunado ya que el tumor que tenía era benigno y no requirió quimioterapia ni radioterapia posterior.
Debe destacarse que la presentación hipoglucémica de este paciente difiere sustancialmente de los clásicos episodios hipoglucémicos. Los síntomas hipoglucémicos típicamente incluyen síntomas hiperadrenérgicos y síntomas neuroglucopénicos; sin embargo, este paciente no refirió tales síntomas previos al síncope.

Los pacientes con hipoglucemias tumorales usualmente tienen caídas graduales en el nivel de glucemia. Esta lentitud en la instalación no dispara los mecanismos de respuesta hiperadrenérgicos, instalándose directamente los síntomas neuroglucopénicos que pueden progresar a la confusión y coma, a veces precedidos por convulsiones sin ser reconocidos por el paciente. Adicionalmente, es altamente inusual que los pacientes con hipoglucemia se despierten espontáneamente de un estado comatoso, sobre todo en los casos de hipoglucemia medicamentosa. Sin embargo, en los casos de hipoglucemia de origen tumoral, es probable que los mecanismos contra-regulatorios sean capaces de proveer una respuesta y llevar a la glucemia a niveles razonables llevando a veces a la recuperación de la conciencia sin intervención farmacológica.

Autores:
Peggy Nelson, MD
Peggy Nelson, MD, Fellow, Endocrinology, Michigan State University; Resident Physician, Endocrinology, Sparrow Hospital, MI


Ved V. Gossain, MD
Ved V. Gossain, MD, Swartz Professor of Medicine, Department of Medicine; Chief, Division of Endocrinology and Metabolism, Michigan State University, East Lansing, MI


Conclusiones del caso

El síncope es definido como una “pérdida transitoria o fugaz de la conciencia, con incapacidad de mantener el tono postural y seguido por recuperación espontánea”.
El paciente presentado en este caso, ¿tuvo síncope? Si nos atenemos a la definición, evidentemente sí tuvo un síncope. Sin embargo la definición de síncope tiene un agregado en el sentido de exclusión de otros trastornos: “el término excluye convulsiones, coma, shock, u otros estados de alteración de la conciencia”. Además, aunque la mayoría de las definiciones de síncope (no hay una sola) no hablan de pérdida “súbita” o “brusca” de conocimiento, el concepto que casi todos tenemos de síncope es que se trata de un fenómeno que se instala súbitamente, y que no demora varios minutos en hacerlo.
Creemos que este paciente presentó un coma hipoglucémico con recuperación espontánea, probablemente precedido de síntomas neuroglucopénicos por un período de tiempo desconocido, no percibidos por el paciente y no recordados después de la recuperación de la conciencia.
Más allá de esta disquisición semántica, es intereseante la patogenia de las hipoglucemias paraneoplásicas que esta presentación aborda, sin pretensiones de agotar el tema.
Además de las hipoglucemias producidas por los clásicos tumores productores de insulina (insulinomas), hay una serie de tumores que pueden producir hipoglucemias por secreción de sustancias llamadas factores de crecimiento insulina-like tipo I y tipo II o IGF-I e IGF-II (de insulin like growth-factor). Los IGF son polipéptidos de una secuencia de aminoácidos similar a la insulina. Forman parte de un sistema constituido por dos IGF ligandos, los ya mencionados IGF-I e IGF-II, sus correspondientes receptores específicos IGF-IR e IGF-IIR, y una familia de seis proteínas transportadoras (binding proteins o BP) IGF-BP 1 a 6), así como enzimas que degradan a estas proteínas transportadoras llamadas genéricamente proteasas.
El IGF-I es secretado principalmente por el hígado como resultado de la estimulación por la hormona de crecimiento (GH), y juega un rol en la regulación tanto de procesos fisiológicos como patológicos, incluyendo el cáncer. Es un factor fundamentalmente de crecimiento, a través del estímulo de la proliferación y de la inhibición de la muerte celular (apoptosis).
El IGF-II también es un factor de crecimiento pero en etapas tempranas del desarrollo fetal (aunque también existe en el adulto), mientras que IGF-I es requerido para lograr el máximo desarrollo del individuo adulto.
Casi todas las células del cuerpo humano son afectadas por IGF-I, especialmente músculo, cartílago, hueso, hígado, riñón, nervios, y pulmones.
Dada su similitud molecular con la insulina, los IGF-I e IGF-II además de sus efectos en el crecimiento, tienen las mismas acciones que la insulina incluyendo sus efectos sobre la glucemia. Es interesante que los efectos de IGF-II sobre el metabolismo de la glucosa (hipoglucemia) en los tumores, son producidos no siempre por el exceso de su secreción, sino a través del doble mecanismo explicado en el artículo: 1º: una molécula grande (“big” IGF-II) molecularmente diferente, y 2º: esta característica molecular la hace más proclive a unirse y ser transportada por IGF-II-BP2 y no a la IGF-II BP3. La proteína transportadora IGF-II BP2 es más permisiva en cuanto a lograr el acceso del IGF-II a los receptores insulínicos tisulares sobre todo a nivel muscular haciendo que produzca un efecto hipoglucemiante. La IGF-II BP3 en cambio, mantiene al IGF-II en la circulación permitiendo su acción estimulante del crecimiento y proliferación a nivel de determinados tejidos. Por eso, tampoco es necesario que los niveles de IGF-II estén altos para que se produzcan hipoglucemias. Es de hacer notar también que el efecto “insulínico” del IGF-II, productor de hipoglucemia no es solo por efecto a través de receptores a nivel muscular, sino que también a nivel hepático desarrolla el mismo efecto que la insulina, es decir disminución de la gluconeogénesis y de la glucogenólisis.

Los tumores no de los islotes (no insulinomas) que con más frecuencia producen hipoglucemias son los mesoteliomas, pero, también tumores como fibrosarcomas, rabdomiosarcomas, leiomiosarcomas, tumores suprarrenales, de riñón, hepatomas etc. La característica común de estos tumores no de los islotes pancreáticos productores de hipoglucemias es generalmente su gran tamaño, a veces de más de 1 o 2 kg de peso, en localización retroperitoneal, abdominal o torácicos.
En una época creíamos que la hipoglucemia asociada a estos tumores se debía a consumo de glucosa por tejidos de alto índice mitótico (decíamos “el tumor se come toda la glucosa”). Si bien este mecanismo de aumento de consumo de la glucosa por parte del tumor no está perimido, hoy conocemos estos mediadores de tipo citoquinas que explican más “elegantemente” el mecanismo de las hipoglucemias asociadas a cáncer.
Es interesante la forma de presentación clínica que presentan las hipoglucemias asociadas a tumores. En ellas predominan los síntomas neuroglucopénicos sobre los de liberación simpática, los cuales pueden no estar presentes, haciendo difícil a veces el diagnóstico. Los pacientes pueden presentarse con síntomas como obnubilación, confusión, y alteraciones de conducta que pueden no hacer sospechar su real causa si no se tiene un alto índice de sospecha.
Por último, digamos que cuando la tríada de Whipple está presente (niveles bajos de glucosa en sangre, síntomas de hipoglucemia asociados, y corrección de la sintomatología con la corrección de la hipoglucemia), y los niveles de insulina y péptido C están bajos,colocar a los tumores no de los islotes dentro del approach de diagnóstico diferencial de las mismas e incluir en el plan de estudio al IGF-I e IGF-II.


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Paciente Varón de 43 años con Fatiga, y Lesiones en Pituitaria y Cerebelo.

Un hombre de 43 años, fue visto en una clínica neuro-oncológica debido a fatiga, lesión en hipófisis y cerebelo detectados en una radiografía.
Él había estado bien hasta hacía 9 años, cuando comenzó a tener sed, insomnio, fatiga y artralgias. En una evaluación en otro centro, se le hizo diagnóstico de diabetes insípida, y se le prescribió desmopresina. Los síntomas se resolvieron; sin embargo, durante los años siguientes, él, y su esposa fueron incapaces de concebir un segundo hijo. Aproximadamente 3 años antes, él comenzó con insomnio, fatiga, y los dolores articulares recidivaron, asociados ahora con intolerancia al frio. La evaluación no demostró evidencias de apnea del sueño. Los resultados de los tests de laboratorio se muestran en la Tabla 1.









Tabla 1. Análisis hematológicos y resultado de tests químicos.

Clickear sobre la Tabla para ampliarla.




La RMN de cerebro reveló una masa supraselar con realce nodular que comprometía el tallo pituitario superior y el hipotálamo y un nódulo que realzaba con el contraste en el hemisferio cerebeloso izquierdo. La TAC de tórax, abdomen y pelvis mostró focos escleróticos en la cabeza humeral derecha, varias vértebras torácicas, y las crestas ilíacas, con llenado correcto del sistema colector renal. Los resultados de la TAC fueron por otra parte normales.
Se le administró sulfato ferroso, levotiroxina, y testosterona transdérmica con lo que sus síntomas desaparecieron.
Dos años antes de la evaluación actual, el paciente fue visto en un hospital local debido a episodios de síncope; el examen físico fue normal, y no había hipotensión ortostática. La TAC de cabeza y cuello, llevada a cabo sin contraste, reveló engrosamiento mucoso en el seno frontal derecho y los senos etmoidales, y áreas escleróticas dentro del cráneo. La RMN mostró una lesión supraselar de aproximadamente 4 mm por 6 mm, por 9 mm que afectaba el tallo pituitario y el hipotálamo; una lesión en la sustancia blanca cerebelosa profunda, se 1,2 cm de diámetro; y leve engrosamiento mucoso del seno maxilar derecho y del seno etmoidal anterior.
En una visita de seguimiento por un neurólogo, se le realizaron un electroencefalograma y un examen oftalmológico que no mostraron anormalidades.
Una TAC de tórax y abdomen superior, llevada a cabo después de la administración de sustancia de contraste, mostró leve prominencia de ambos riñones, sin linfadenopatías. Una pequeña cantidad de líquido se observó alrededor de la aorta en el retroperitoneo y tórax, y se observaron focos escleróticos en múltiples vértebras.
Una ecografía de ambos riñones mostró que el riñón derecho media 12,1 cm y el izquierdo 10,9 cm de largo, con hidronefrosis bilateral grado 2; no había masas renales, quistes, ni litiasis. La TAC de pelvis reveló edema leve rodeando ambos riñones y un posible cálculo de menos de 3 mm de diámetro en el uréter distal. La punción lumbar y el examen del estudio del líquido cefalorraquídeo fueron normales; no había bandas oligoclonales y el nivel de acetilcolinesterasa estaba normal. Los resultados de los tests de laboratorio se muestran en la Tabla 1.
Se administró prednisona 80 mg/día por sospecha de sarcoidosis.
Un mes más tarde del comienzo de la terapia con prednisona, otra RMN de cerebro fue obtenida después de la administración de gadolinio, que reveló que las lesiones cerebelosas y neurohipofisarias habían disminuido de tamaño con respecto al estudio de RMN previo. Una pielografía retrógrada y una cistoscopia mostró agrandamiento difuso de los cálices y no se observaron litiasis ni evidencias de obstrucción. El paciente se sentía mejor, y la fatiga y los dolores articulares se habían resuelto. La prednisona fue gradualmente disminuida, pero los síntomas reaparecieron cuando se redujo la dosis a menos de 40 mg por día.
Dos RMN de cráneo obtenidas 18 meses y 12 meses antes de la evaluación actual no mostró cambios. Aumento de peso, acné, e hipertensión arterial (130/104 mmHg) aparecieron en la evolución. La prednisona se descendió a 10 mg/día.
Un año antes de la actual evaluación, el paciente fue visto por un neuro-oncólogo en este hospital. Él refería fatiga, ansiedad, dificultades en el sueño, debilidad proximal en miembros inferiores, alteraciones del equilibrio e intolerancia al frio. No tenía cefalea, rash cutáneo, úlceras genitales, derrame articular, uretritis, diarrea, o síntomas visuales; la función eréctil era normal. Él vivía con su esposa e hijo y trabajaba en una oficina. No fumaba, y raramente consumía alcohol. Su padre tenía diabetes y enfermedad de Alzheimer, su madre se había sometido a una tiroidectomía por enfermedad tiroidea, un tío había muerto de un tumor cerebral, y su hija tenía un síndrome de Tourette; sus 3 hermanos estaban sanos. Su medicación incluía prednisona (10 mg), desmopresina, atenolol, levotiroxina, y testosterona tópica.
En el examen, su tensión arterial era de 132/80 mmHg, y el pulso de 80 por minuto; su frecuencia respiratoria de 16 por minuto. Su status mental era normal. Sus campos visuales eran normales, y la agudeza visual era de 20/30 bilateralmente, no había rasgos acromegálicos ni cushingoides. La cabeza estaba inclinada hacia la derecha, y la pupila izquierda estaba mínimamente agrandada (1 mm) cuando se la comparaba con la derecha, con una sutil ptosis del párpado izquierdo. Su cara era simétrica, con movimientos oculars normales, y campos visuales normales, y papilas normales.
La fuerza en brazos y piernas era normal. Rápidos movimientos alternantes del brazo y pierna derechos, y el paciente no podía mantenerse parado sobre su pie derecho. Los reflejos eran simétricos y 2+, con respuestas plantares flexoras. El resto del exmen era normal. El test para anticuerpos contra SSA(Ro), SSB (La), Smith (Sm), y RNP eran negativos; otros resultados se muestran en la Tabla 1.
El examen oftalmológico mostró cámaras anterior y posterior limpias, campos visuales normales, y un resultado normal en el examen con la lámpara de hendidura.
Tres semanas más tarde, se discontinuó la prednisona; sin embargo, la fatiga y la intolerancia al frio empeoraron, y recurrieron los dolores articulares. Se comenzó tratamiento con hidrocortisona a una dosis de 10 mg 2 veces por día.
Ocho meses antes de la actual evaluación, una RMN obtenida después de la administración de gadolinio, mostró un proceso expansivo que realzaba, y que comprometía el receso infundibular del tercer ventrículo y el tallo pituitario; una lesión redondeada con leve realce, redondeada, de 1,7 cm de diámetro, en la zona medial del cerebelo izquierdo; y un foco esclerótico sin realce en hueso frontal y parietal izquierdos.
Se llevó a cabo una punción lumbar; el análisis del líquido cefalorraquídeo no mostró aumento de leucocitos, tenía un nivel normal de proteínas, glucosa y acetilcolinesterasa. El análisis citológico no mostró células tumorales malignas; la citometría de flujo no mostró evidencias de población de células-B monoclonal o inusual población de células T. Otros tests de laboratorio se muestran en la Tabla 1.
Cinco meses antes de la actual evaluación, una RMN de cerebro no mostró cambios.
Se realizó una biopsia transesfenoidal de la glándula pituitaria en este hospital.
El examen histopatológico reveló una glándula pituitaria anterior normal, sin evidencias de granulomas ni inflamación; la inmunotinción para hormonas pituitarias mostró una población mixta de células. El paciente no estuvo de acuerdo en realizar una craneotomía, que se le propuso para realizar una biopsia más amplia.
La fatiga, somnolencia y la dificultad en la coordinación y el equilibrio empeoraron. Tres meses antes de la actual evaluación, una RMN no mostró cambios.
Un mes más tarde, una densitometría ósea mostró osteoporosis de la columna lumbar y una osteopenia leve de cuellos femorales. Los resultados de los tests de laboratorio se muestran en la Tabla 1. La dosis de hidrocortisona se aumentó a 40 mg/día y se inició alendronato (70 g/semana) y carbonato de calcio (600 mg/día).
La fatiga disminuyó, y la dosis de hidrocortisona se bajó a 30 mg/día.
El paciente regresó por consultorio externo de neuro-oncología clínica, donde fue visto por un segundo neurooncólogo.
El paciente refirió insomnio, fatiga, tos ocasional, humor depresivo, dolor en músculos y articulaciones, palabra arrastrada, y dificultad en el equilibrio y la coordinación, sin vértigo ni caídas.
Su esposa dijo que en los dos años previos su palabra se había vuelto más lenta y más difícil de comprender. Su medicación incluía carbonato de calcio, desmopresina, sulfato ferroso, alendronato, hidrocortisona, y levotiroxina. En el examen el peso era de 88,6 kg, la presión arterial de 148/82 mmHg, el pulso de 92 por minuto, la frecuencia respiratoria de 18 por minuto, y la temperatura de 36,3C. Su palabra era disártrica y había leve dismetría en el test dedo/nariz-dedo del lado izquierdo. La marcha en tandem era levemente insegura. El resto del examen era normal. Los resultados de los tests de coagulación fueron normales, así como el nivel de electrolitos, glucosa, calcio, bilirrubina, proteínas totales, albúmina y globulinas; los tests de función renal y hepática eran normales; otros tests se muestran en la Tabla 1.
Otra RMN de cerebro reveló un crecimiento leve de la lesió cerebelosa izquierda (diámetro máximo de 1,8 cm) y el resto estaba sin cambios. Los tests de anticuerpos séricos para virus de HIV. Borrelia burgdorferi y toxoplasma (IgG e IgM) fueron negativos.
Una TAC de tórax, abdomen y pelvis con contraste endovenoso reveló densidad de partes blandas en una zona que se extendía desde el origen de la arteria subclavia izquierda a través de la aorta descendente y la aorta abdominal (grosor aproximado de 5 a 10 mm; densidad 75 unidades Hounsfield) y rodeando los riñones (grosor aproximado 5 mm), con leve hidronefrosis bilateral y leve engrosamiento de las suprarrenales. Focos escleróticos fueron vistos en la cabeza humeral, varios cuerpos vertebrales, y los ilíacos. No había masas, nódulos pulmonares ni linfadenopatías.


Un procedimiento diagnóstico fue llevado a cabo.

Diagnóstico diferencial

Este hombre comenzó entre los 30 y 40 años con un cuadro de diabetes insípida. El resultado de los tests endocrinológicos de ese momento no están disponibles, pero él respondió a la administración de vasopresina. La diabetes insípida es causada por trastornos que afectan ya sea la región infundibular del hipotálamo como el cuello pituitario. Varios años más tarde, aparecieron dolores articulares, intolerancia al frío, y trastornos del sueño, y los estudios endocrinos documentaron hipotiroidismo, y un bajo nivel de testosterona sérica, lo cual apunta al compromiso de la hipófisis en si misma o a alteración de la estimulación de la pars anterior de la hipófisis por las hormonas hipotalámicas. El nivel de hormona prolactina no estaba elevado, indicando que el sistema portal hipotálamo-hipofisario estaba funcionando. Las imágenes cerebrales demostraron lesions en la region del tallo pituitario y el cerebelo.
Un año antes del procedimiento diagnóstico, la paciente vio a un oncólogo en este hospital quien encontró evidencias de leve disfunción del tercer par craneal y del cerebelo. Podemos ver los estudios de imágenes del cerebro?
Dr. R. Gilberto Gonzalez: Las RMN de cerebro fueron obtenidas durante un período de 4 años, tanto en otro hospital como en este. Todas mostraron anormalidades en la señal centradas en el receso infundibular en el piso del tercer ventrículo (Figura 1 A)

Figura 1. RMN de cerebro.

Una imagen sagital en T1 con técnica de supresión supresión grasa y obtenida después de la administración de material de contraste, 5 meses antes de la actual evaluación, muestra una masa que realza en el receso infundibular del piso del tercer ventrículo y en el extremo del infundíbulo (Panel A, flecha). Hay una masa que realza con contraste en el hemisferio cerebeloso izquierdo en T1 obtenida después de la administración de contraste (Panel B, flecha). Ambas anormalidades permanecieron estables en un período de 2 años precediendo a una exploración más reciente, en la que se vió que la lesión del hemisferio cerebeloso izquierdo, hubo un leve aumento del tamaño de la lesión cuando se la compara con un hallazgo 3 meses previo(Panel C flecha).


Una serie de RMN de cerebro, fueron obtenidas a lo largo de un período de 4 años, tanto en establecimientos fuera como en el servicio de radiología de este hospital. Todos estos estudios mostraron anormalidades centradas en el receso infundibular, en el piso del tercer ventrículo y en la punta del infundíbulo (Figura 1A). La glándula pituitaria parece normal. Una segunda anormalidad fue una masa que realza con contraste en el hemisferio cerebeloso izquierdo (Figura 1B); en T2, la masa era hipointensa y tenía un anillo de hiperintensidad, sugiriendo edema. Ambas lesiones realzan después de la administración de contraste. Ambas lesiones se mantuvieron estables en un período de 4 años hasta que en el último examen, en el que se vió que la lesión en el hemisferio cerebeloso izquierdo se agrandó levemente comparado con un estudio realizado 3 meses antes.
Hipopituitarismo

Alguna de las muchas causas de hipopituitarismo (Tabla 2) pueden ser descartadas con razonable certeza en este caso. La presencia de una masa en el área infundibular, así como los hallazgos de lesiones adicionales en el pedúnculo cerebeloso, descarta la mayoría de los tumores, excepto algunos tipos de germinomas (1) y un linfoma primario de sistema nervioso central. La ausencia de cefalea y un curso prolongado hacen a estos diagnósticos improbables. La granulomatosis de Wegener puede ser descartada por la ausencia de erosión ósea en el área de la silla turca, ya que la enfermedad habitualmente invade la fosa pituitaria desde los senos paranasales. (2)

Tabla 2
Posibles causas de Diabetes Insípida.

El curso es muy largo para ser una paquimeningitis tuberculosa. El resultado normal de los tests en líquido cefalorraquídeo descartan la mayoría de los procesos infecciosos, excepto la enfermedad de Whipple. La deficiencia de hierro de causa oscura fue una manifestación clínica temprana en este paciente, y puede ser la primera pista que oriente hacia la presencia de malabsorción como resultado de una enfermedad de Whipple, pero este paciente no tenía otros signos de malabsorción. Además, las alteraciones cognitivas y conductuales (hallazgos cardinales de casi todos los casos de enfermedad de Whipple que afectan el sistema nervioso central (3) ), no están presentes. No hay evidencias de amiloidosis o hemocromatosis extracraneal.
La hipofisitis linfocitaria o autoinmune es una enfermedad que ocurre en mujeres en el período periparto.

Un raro trastorno granulomatoso que pueda afectar la región neurohipofisaria, en ambos sexos, que presenta diabetes insípida, y que puede ser dificultoso de diferenciar, aún en el examen histopatológico, nos lleva a considerar dos posibles diagnósticos: la sarcoidosis y una variante de histiocitosis sistémica.

Sarcoidosis:

La neurosarcoidosis fue el diagnóstico más atractivo desde el principio. La diabetes insípida es una forma de presentación en alrededor del 40% de los casos. (5) La presencia de lesiones aisladas en otra región del cerebro y particularmente el hallazgo de disfunción del tercer par craneal provee un mayor sostén a este diagnóstico. Sin embargo, en la neurosarcoidosis existe en al menos 90% de los pacientes, manifestaciones extracraneales de la enfermedad. En este caso, no existían síntomas aparentes de compromiso extracraneal. Un examen oftalmológico fue normal. Los estudios de TAC de tórax y abdomen no mostraron anormalidades. Una leve hidronefrosis y un tejido perinéfrico de partes blandas vistas en la TAC de abdomen fueron considerados no diagnósticos.
El tratamiento primario de la sarcoidosis de sistema nervioso central son los glucocorticoides. (6) Este paciente recibió tratamiento con 80 mg de prednisona por un período de al menos 4 meses, y en algún momento se agregó azatioprina. La fiebre y los sudores nocturnos desaparecieron, pero las lesiones cerebrales no se resolvieron. Los hallazgos radiológicos de la sarcoidosis de sistema nervioso central, usualmente mejoran o desaparecen con la terapia glucocorticoidea, aunque la endocrinopatía raramente mejora. (5) Aunque no hay una evidencia clara de enfermedad intraselar, fue llevada a cabo una biopsia transesfenoidal, que mostró solo tejido pituitario anterior normal. La biopsia del área infundibular a través de la craneostomía fue rechazada por el paciente.
Algunos meses más tarde, aparecieron alteraciones de la palabra con una palabra arrastrada y trastornos del equilibrio en la marcha. Otra RMN mostró que las lesiones del cerebelo habían aumentado de tamaño. Aún así, la sarcoidosis de sistema nervioso central siguió siendo la presunción diagnóstico más firme, y aunque el paciente no tuvo en ningún momento de su enfermedad síntomas respiratorios, se solicitó una TAC de tórax de alta resolución buscando evidencias de enfermedad extracraneal.

Imágenes

La TAC de tórax llevada a cabo en este hospital, mostró una densidad de partes blandas que se extendía desde el origen de la arteria subclavia izquierda hasta el abdomen, rodeando circunferencialmente a la aorta, de un grosor que iba de los 5 a los 10 mm (Figura 2A). En el abdomen (Figura 2B), este tejido rodeaba la aorta y las arterias renales y terminaba justo antes de la bifurcación de la aorta. El tejido rodeaba los riñones, que tenían hidronefrosis leve. Había focos escleróticos en el húmero, cuerpos vertebrales (Figura 2B), y los huesos ilíacos. Yo revisé las tomografías llevadas a cabo en otro hospital y encontré evidencias de tejidos anormales alrededor de la aorta y los riñones 4 y 2 años antes, aunque los hallazgos no eran tan notables como se observa en las imágenes actuales.



Figura 2 TAC de Tórax y Abdomen.
Una TAC con contraste de tórax a nivel de la carina (Panel A) muestra una anomalía de partes blandas que rodea la aorta ascendente, con un grosor de 5 a 10 mm (flecha blanca). Una lesión esclerótica está localizada en la cara dorsal de un cuerpo vertebral (flecha negra). Una TAC con contraste a nivel de los riñones muetra una densidad de partes blandas que rodea la circunferencia de la aorta, las arterias renales, y los riñones (Panel B, flecha blanca); una lesión esclerótica está localizada en la cara ventral de un cuerpo vertebral (flecha negra)



En este momento, el diagnóstico diferencial de las manifesatciones radiográficas incluia fibrosis retroperitoneal y posiblemente una forma de periaortitis.
El linfoma fue también considerado, pero la ausencia de masas y adenopatías hicieron que este diagnóstico fuera considerado improbable. No había hallazgos sugestivos de sarcoidosis. Un hallazgo radiográfico adicional fue la presencia de varios focos escleróticos en cráneo, cabeza humeral, cuerpos vertebrales, y pelvis. Esos focos no fueron evaluados y no se obtuvieron radiografías de huesos largos.

Fibrosis Retroperitoneal:

La fibrosis retroperitoneal puede explicar la hidronefrosis vista tanto en los estudios iniciales como en las actuales TAC, y la fibrosis retroperitoneal puede afectar el mediastino también. Sin embargo, la fibrosis retroperitoneal no rodea la total circunferencia de la aorta y usualmente afecta los urétres. (7) Además, las lesiones del sistema nervioso central no podrían ser explicados por este trastorno.

Aortitis

Las aortitis del tipo del Takayasu, pueden afectar la aorta y sus ramas en jóvenes o en adultos; sin embargo, la disminución de los pulsos periféricos y la claudicación, que son comunes en este trastorno, no están presentes en este caso. Aunque las vasculitis del sistema nervioso central pueden considerarse para explicar los síntomas neurológicos y endócrinos de este paciente, los hallazgos radiográficos y clínicos, son atípicos para esta condición. La aortitis de Takayasu puede estar asociada a isquemia cerebral debido a compromiso de las arterias carótidas, pero no afecta los vasos intracraneales.
Otras formas de aortitis asociadas con enfermedades del tejido conectivo, tales como el síndrome de Behcet, o la policondritis recidivante, son improbables debido a la ausencia de otras manifestaciones clínicas. Las causas infecciosas incluyen la sífilis, que sería improbable que afecta la aorta en toda su extensión, y la periaortitis granulomatosa por hongos. Finalmente, una forma de periaortitis puede ocurrir en la enfermedad aterosclerótica severa, que es considerada una reacción autoinmune a componentes del proceso aterosclerótico. La periaortitis generalmente es parcheada o parcelar, pero puede envolver toda la aorta. Sin embargo, ninguna forma de periaortitis puede explicar el sorprendente revestimiento de toda la aorta, y ni la fibrosis retroperitoneal ni la peiaortitis explicarían el infiltrado perinéfrico.

Histiocitosis

La histiocitosis de células de Langerhans, la mejor caracterizada de las histiocitosis, es una neoplasia de origen en las células dendríticas, que puede causar disfunción pituitaria debido a compromiso del infundíbulo, forma conocida como enfermedad de Hand-Schüller-Christian. (8) Los pacientes con esta condición, a menudo tienen lesiones craneales, huesos largos, y costillas, y lesiones escleróticas reportadas en múltiples huesos, como se vieron en este paciente en TAC y RMN. Sin embargo, las lesiones óseas en la histiocitosis de células de Langerhans son típicamente osteolíticas más que escleróticas; los pacientes afectados usualmente son más jóvenes que este paciente en el inicio de la enfermedad y la presencia de densidad de partes blandas rodeando la aorta y el tejido perirenal serían muy inusuales.

Los hallazgos radiográficos más remarcables, la envoltura e revestimiento externo circunferncial de la aorta es patognomónico de la enfermedad de Erdheim-Chester, una histiocitosis sistémica no Langerhans. (9,10)

Este raro trastorno se manifiesta típicamente por dolor y lesiones escleróticas de los huesos largos, particularmente las diáfisis, pero el compromiso extraesquelético, incluyendo la órbita, el área de la silla turca, pituitaria e hipotálamo, el retroperitoneo y los tejidos periaórticos, los pulmones, y el corazón, son comunes. Las lesiones escleróticas vistas en los huesos en este paciente pueden representar lesiones de enfermedad de Erdheim-Chester, y el patrón del sistema nervioso central es típico. Desafortunadamente, la enfermedad es usualmente progresiva en forma constante, con la muerte que sobreviene en alrededor de la mitad de los casos debido a compromiso cardíaco o pulmonar.
Una biopsia de partes blandas del tejido que rodea a los riñones es el procedimiento indicado para confirmar el diagnóstico.

Diagnóstico presuntivo
Enfermedad de Erdheim–Chester .

Discusión Patológica:

El procedimiento diagnóstico fue una biopsia con aguja guiada por TAC de las partes blandas perinéfricas. En una primera revisión de la muestra de biopsia con aguja realizada en este hospital, se vieron histiocitos espumosos, inflamación crónica, y fibrosis fueron descriptos, sin evidencias de granulomas o vasculitis. No se realizó, en esta primera observación de la muestra ningún diagnóstico específico. Varios meses más tarde, el paciente vió al Dr. Mills, quien sugirió el diagnóstico de enfermedad de Erdheim-Chester, y los slides de la anatomía patológica fueron enviados al Dr. Ronald Jaffe, un experto en trastornos histiocíticos. Yo invité al Dr. Jaffe a discutir a este ateneo los hallazgos anatomo-patológicos.

Una biopsia con aguja del riñón, y del tejido perinéfrico contenía fragmentos de riñón normal. La grasa perirrenal contenía un infiltrado de células de apariencia histiocitaria, mezcladas con linfocitos (Figura 3A). Alguno de los histiocitos eran xantomatosos con citoplasma espumoso; otros tenían citoplasma eosinofílico más compacto. (Figuras 3 B y 3C). Células gigantes, en particular células tipo Touton con un núcleo central, estaban ausentes. No había hallazgos citológicos sugestivos de cáncer, y no había evidencias de células en huso.



Figura 3. Hallazgos anatomopatológicos del infiltrado perirrenal.
Una biopsia con aguja del riñón y tejidos perirrenales muestran un infiltrado celular reemplazando la grasa perirrenal (Panel A, hematoxilina-eosina). Mayor magnificación revela que las células son predominantemente histiocitos con núcleos blandos y abundante citoplasma, con pocos linfocitos y células plasmáticas dispersos entre ellos. (Panel B, hematoxilina-eosina). En otras áreas, histiocitos con citoplasmas espumosos están presentes. En la tinción con inmunoperoxidasa, las células son positivas para CD14(no mostrado), CD68 (Panel D), y CD163 (Panel E), que es característico de la mayoría de los macrófagos, y para factor 13ª (Panel F) y fascina (no mostrado), que es más típico de células dendríticas intersticiales. Las células son negativas para S100, langerina, y CD1a (no mostrada), que es característica de las células de Langerhans,




El diagnóstico diferencial anatomo-patológico de un infiltrado histiocítico de partes blandas retroperitoneal, incluye enfermedades granulomatosas, enfermedad de Whipple, malacoplaquia, y pielonefritis xantogranulomatosa, así como inflamación inespecífica, neoplasias histiocíticas, e histiocitosis.

La sarcoidosis, y los procesos infecciosos caracterizados por granulomas bien formados pueden ser descartados. El diagnóstico de pielonefritis xantogranulomatosa no puede ser sostenido por las imágenes renales. La ausencia de células en huso y hallazgo de células cancerosas descarta histiocitoma fibroso inflamatorio y fibrosarcoma inflamatorio, y la fibrosis retroperitoneal tiene un infiltrado inflamatorio linfocitaro más pronunciado. Este proceso de exclusión, nos deja con las únicas posibilidades de un proceso inflamatorio inespecífico, o una histiocitosis sistémica. Los histiocitos no tienen los hallazgos morfológicos de las células de Langerhans, que tienen núcleos estriados.
La presencia de histiocitos en una muestra de biopsia de retroperitoneo, combinado con los hallazgos clínicos, sugiere fuertemente el diagnóstico de enfermedad de Erdheim-Chester(11). El diagnóstico fue confirmado por los distintos fenotipos del infiltrado histiocitario (12). Esas células expresan tres moléculas comunes a los macrófagos: CD14 (un receptor monocítico-macrofágico que se fija a lipopolisacáridos), CD68 (principalmente unlisosoma macrosiálico) (Figura 3D), y CD13 (un receptor scavenger de hemoglobina-haptoglobina) (Figura 3E). Además, las células expresaban factor 13ª (una transglutaminasa tisular) (Figura 3F) y fascina (una proteína actina de envoltura), ambas de las cuales son típicas de células dendríticas interdigitantes. Estos histiocitos carecen de S100, CD1a, y langerina, todos ellos marcadores de células de Langerhans. Este inusual inmunofenotipo es compartido por todos los miembros de la familia de histiocitos xantogranulomas. (Tabla 3 y Figura 4) Yo creo que la combinación de los hallazgos clínicos. Los hallazgos morfológicos característicos, y el inmunofenotipo, son diagnósticos de enfermedad de Erdheim-Chester en este paciente.

Tabla 3. Hallazgos Clínicos de los Trastornos Relacionados con la Jóven Familia Xantogranuloma

Figura 4. Esquema Hipotético de el Origen de los Histiocitos y las Células Dendríticas de los Precursores Mieloides.
Un sistema mieloide común da lugar a tres líneas de histiocitos y células dendríticas. Los monocitos de la sangre dan origen a los histiocitos tisulares (células intersticiales y macrófagos) que procesan los antígenos y los presentan a las células T. Los precursores de las células de la sangre dan origen a un grupo de células presentadoras de antígenos que incluyen las células intraepiteliales de Langerhans, células en velo, células dendríticas interdigitantes, que se encuentran en los ganglios linfáticos y otros tejidos.
Otros precursores de la sangre dan origen a las células dendríticas plasmocitoides productoras de interferon, también encontradas en ganglios linfáticos y otros tejidos; in vitro, esos precursores pueden ser inducidos con interleukina-3 y CD40 ligando (CD40L) para diferenciarlo de las células dendríticas.



Los histiocitos xantogranulomatosos son distintos de las células de la histiocitosis de las células de Langerhans, aunque tienen muchas similitudes. (13) En ambos trastornos, ha habido debate sobre si son procesos neoplásicos o procesos conducidos por citoquinas, y ambos tienen un amplio rango de agresividad clínica, desde la lesión cutánea aislada, hasta una enfermedad diseminada fatal, que no pueden ser predichos por los hallazgos anatomo-patológicos. La clonalidad ha sido confirmada en algunos casos de enfermedad de Erdheim-Chester. (14,15,16) Han sido descriptos casos raros, en que los pacientes con esta enfermedad, también tienen enfermedad de histiocitosis de células de Langerhans clásica en otrso sitios (9) o tienen células de Langerhans dentro de una lesión típica de enfermedad de Erdheim-Chester. (17)

 La enfermedad de Erdheim-Chester no responde típicamente a la terapia con glucocorticoides. Se ha descripto el mejoramiento o estabilización de la enfermedad conirradiación y altas dosis de quimioterapia con rescate con stem-cell. Muchas combinaciones de agentes se han probado sin mucho éxito, pero la cladribina puede ser algo más efectiva que otras drogas. Recientemente, dos series de casos mostraron regresión de enfermedad radiológica y mejoramiento de de las manifestaciones clínicas con interferon alfa-2ª. (18,19) Desde la aparición de estos agentes, el tratamiento parece ser más efectivo que otros tratamientos, aún en pacientes en los que otras terapias han fallado, y ha sido propuesto como primera línea de tratamiento en la enfermedad de Erdheim-Chester.(19) Nosotros comenzamos el tratamiento de este paciente con interferon alfa pegylado, a una dosis de 150 ug/semana.

 El paciente tenía severa fatiga y depresión, y nosotros redujimos la dosis de interferon a 50 ug/semana. Seis meses después del comienzo del tratamiento con interferon, los signos y síntomas neurológicos, así como las imágenes permanecían sin cambios.

Parece que este caso nos da una lección a radiólogos, patólogos, e internistas. Dr Mills, ya que la mayoría de nosotros somos internistas, qué aprendizaje podemos sacar de este caso, y como debemos mejorar nuestra destreza para diagnosticar antes este tipo de procesos?

Yo conocía esta enfermedad debido a que mi orientación es vasculitis, y especialemente aortitis. La apariencia radiográfica de la enfermedad de Erdheim-Chester que afecta la aorta a menudo plantea diagnósticos diferenciales con aortitis. Yo he visto varios pacientes con enfermedad de Erdheim-Chester, los cuales me fueron derivados con diagnóstico de aortitis, como lo fue este paciente. Si uno no acude a la literatura, es muy difícil arribar al diagnóstico. Yo pienso que la repetición de las imágenes de tórax y abdomen deberían haberse hecho antes, dado que la presencia de neurosarcoidosis progresiva sin evidencias de compromiso extracraneal es muy inusual. Cuando yo espero algo y no lo encuentro en el primer momento, es una buena idea hacer una segunda búsqueda.

Este paciente vió internistas, neurólogos, oftalmólogos, en su ciudad, y en este hospital vió a dos neurólogos, un neuroendocrinólogo, y un onco-hematólogo (debido a la sospecha de linfoma). Él también vió a otro reumatólogo después de que estuviera el informe de la biopsia y antes de ver al Dr. Mills. Un patólogo experimentado no consideró el diagnóstico cuando vió la biopsia. El Dr. Mills sospechó el diagnóstico con las imágenes y estudios de varios años atrás.
Unas radiografías obtenidas recientemente, que muestran agrandamiento simétrico y esclerosis heterogénea del fémur distal con engrosamiento perióstico, todos ellos consistentes con enfermedad de Erdheim-Chester.
Esta experiencia nos dice que el diagnóstico de histiocitosis puede ser remarcablemente dificultoso, aún con toda nuestra experiencia y tecnología.Diagnóstico Anatómico:
Enfermedad de Erdheim-Chester.

Traducción de:
Case 25-2008 — A 43-Year-Old Man with Fatigue and Lesions in the Pituitary and Cerebellum
John A. Mills, M.D., R. Gilberto Gonzalez, M.D., Ph.D., and Ronald Jaffe, M.D.

CASE RECORDS OF THE MASSACHUSETTS GENERAL HOSPITAL
Volume 359:736-747 August 14, 2008 Number 7



Síntesis y conclusiones del Ateneo

En este paciente de 43 años se arribó a un diagnóstico de una entidad sumamente infrecuente, que probablemente nunca veamos en nuestra práctica. Sin embargo, a modo de ejercicio de síntesis, puede servir el tratar de abarcar, las diversas manifestaciones clínicas, de laboratorio y de imágenes con que este proceso se presentó a la consulta, además de refrescarnos el concepto a veces olvidado de las llamadas histiocitosis X.
Los elementos claves de la historia son: diabetes insípida, en relación a masa supraselar que afectaba el hipotálamo y el tallo hipofisario, así como también, masa en hemisferio cerebeloso izquierdo, que comienza 9 años antes, seguida de un panhipopituitarismo con afectación predominante en la esfera sexual, tiroides, y suprarrenal (evidenciado sólo después de la prueba de estimulación con ACTH), asociado esto a la presencia de lesiones óseas condensantes difusas, y de un tejido con densidad radiológica de partes blandas descripto en alguna parte de la Historia Clínica como “fibrosis”, que abarca todo el trayecto de la aorta torácica, desde el origen de la subclavia izquierda, aorta abdominal, retroperitoneo, englobando ambos riñones, y produciendo una hidronefrosis bilateral obstructiva, y probablemente infiltrando en el mismo proceso a ambas suprarrenales.
De entrada se presenta la dificultad de interpretar los componentes que llamaremos “intracraneales” (hipotálamo-hipofisarios, y cerebelosos) de los que llamaremos “extracraneales” (mediastino, retroperitoneo, huesos) como expresión de un mismo proceso, o considerarlas como dos enfermedades independientes.
Lógicamente, nuestro criterio unicista nos obliga a pensar en una causa que explique todas las manifestaciones (Ley de Occam), lo cual no es sencillo en este caso.
El primer síntoma que presentó el paciente fue diabetes insípida, a lo que se agregó posteriormente un hipopituitarismo parcial como dijimos.
La diabetes insípida (DI) es un trastorno producido por una deficiencia absoluta o relativa de vasopresina (ADH), o por resistencia a su efecto (DI nefrogénica).
La DI central es causada por trastornos que afectan ya sea la región infundibular (lesión más caudal) del hipotálamo, el tallo pituitario, o la hipófisis posterior, ya que la ADH es sintetizada en los núcleos supraóptico y paraventricular hipotalámicos, y es depositada en la neurohipófisis a través de axones que viajan por el tallo pituitario terminando en la neurohipófisis.
Las causas de DI de origen central, si bien son múltiples, no son una lista muy grande.

*La causa más frecuente de DI no traumática es la idiopática, que se asocia a un proceso autoinmune caracterizado por infiltración linfocitaria del hipotálamo, del tallo pituitario y de la hipófisis posterior. Pueden verse asociados a este proceso de inmunidad celular, anticuerpos dirigidos contra la ADH que son predictores del desarrollo de DI.

*Otra causa es la posoperatoria (considerada traumática), sobre todo aquella que sigue a la resección transesfenoidal de un adenoma hipofisario, en los que 10 a 20% pueden presentarla, aunque en la resección de tumores grandes este porcentaje puede elevarse a 60 a 80%. Esta DI es transitoria y al cabo de 3 meses solo 8% siguen con el trastorno.

*El traumatismo craneal severo puede presentar DI en alrededor de 15% de los individuos.

*Los tumores intracraneales que causan DI incluyen el craniofaringioma, los tumores pineales, y los tumores de células germinales extragonadales supraselares o pineales.

*Otras causas neoplásicas causantes de DI incluyen las metástasis de cáncer de mama y pulmón, así como infiltración por linfomas y leucemias.

*Las enfermedades infiltrativas como las histiocitosis X, la sarcoidosis, la hemocromatosis y la amiloidosis.

*Las enfermedades infecciosas que pueden dar DI incluyen todas aquellas que puedan dar una paquimeningitis basal como la tuberculosis, histoplasmosis y la sífilis entre otras. En esta categoría de infecciosas se puede incluir a la enfermedad de Whipple.

*Algunas vasculitis como la granulomatosis de Wegener.

*En misceláneas se pueden incluir a las malformaciones arteriovenosas o aneurismas que provocan síntomas compresivos en infundíbulo hipotalámico o tallo pituitario, y la anorexia nerviosa.

En este caso, la DI está dada por la masa supraselar hipotalámica, que afectaba también el tallo pituitario y el hemisferio cerebeloso izquierdo, con lo que queda establecido el diagnóstico anatómico de lesión.
En cuanto al diagnóstico etiológico, es lo que se intentó hacer con la primera biopsia transesfenoidal, que no mostró elementos categóricos (seguramente porque la masa no era intraselar), por lo que se propuso una craneotomía con nueva biopsia, a lo que el paciente “sabiamente” se niega. Decimos “sabiamente” porque, de considerar la enfermedad intra y extra craneal como un mismo proceso, es mucho más accesible una biopsia de tejidos perirrenales, que es lo que finalmente se hizo.
Después de analizar todos los diagnósticos diferenciales, sobre lo que no nos detendremos porque ya fue desarrollado extensamente en el ateneo, sólo se mantienen dos diagnósticos que pueden explicar este cuadro clínico, la sarcoidosis y las histiocitosis X. La primera descartada rápidamente por la ausencia de adenomegalias en las tomografías sobre todo de mediastino.
Aún con la biopsia retroperitoneal no se arribó a un diagnóstico de certeza, hasta que fue consultado un experto, a quien la presencia de histiocitos xantomatosos asociados a linfocitos, en una biopsia de retroperitoneo, en un contexto clínico e imagenológico como el que este paciente presentaba, evocaron rápidamente el diagnóstico de esta rara forma de histiocitosis.

Nadie diagnostica lo que no conoce. A este paciente, como bien dice la historia lo vieron varios internistas, oftalmólogos, neurólogos, endocrinólogos, reumatólogos, neuro-oncólogos, onco-hematólogos, que desconocían la enfermedad. Y cuando lo que se ve, no tiene una representación mental en forma de un cuadro clínico conocido, uno puede limitarse a describir lo que encuentra, que es lo que hicieron los médicos que vieron a este paciente, incluyendo el anatomo-patólogo que analizó la biopsia. Es así como se describen las nuevas enfermedades. Solo que esta, ya estaba descripta.

Los histiocitos son células pertenecientes al sistema monocito-macrofágico (antiguamente llamado sistema reticuloendotelial). Son macrófagos tisulares grandes de citoplasma eosinofílico, con una cantidad variables de lisosomas, que tienen su origen en la stem-cell de la médula ósea, desde donde, viajando por la sangre encuentra su lugar definitivo de residencia en un determinado tejido, no volviendo a migrar. Su membrana plasmática alberga receptores para opsoninas, tales como IgG, y el fragmento C3b del complemento. Expresan antígeno común leucocitario, CD45, CD14, CD33, y CD4 (también expresados por las células T Helper).
Las células de Langerhans son un tipo de histiocitos de la epidermis, llamadas también células dendríticas, que tiene la particularidad, a diferencia de la mayoría de los histiocitos tisulares, de poder migrar hacia órganos linfáticos secundarios como por ejemplo los ganglios linfáticos. La célula dendrítica es una célula capaz de captar antígenos bacterianos en las infecciones de piel, procesarlos en su interior, y comportarse como célula presentadora de antígeno. A medida que procesa el antígeno para presentarlo se diferencia y se transforma en una célula capaz de interactuar con las células T naive.
O sea que los histiocitos son parte del sistema inmune, que cumplen fundamentalmente 2 funciones, la fagocitosis, cumplida por los macrófagos, y la presentación de antígenos, función ejercida por las células dentríticas o de Langerhans. Tanto los macrófagos, como las células dendríticas derivan de las mismas células precursoras en la médula ósea, sometiéndose a diferenciación, bajo la influencia de varios factores ambientales y de crecimiento, tales como GM-CSF, TNF, e IL4. Las varias categorías de histiocitos, se diferencian por su morfología, por su fenotipo, y por su tamaño. Los macrófagos son altamente variables en tamaño, su citoplasma tiene numerosos lisosomas cargados con fosfatasa ácida, en relación a su capacidad fagocítica. Las células dendríticas tienen un núcleo indentado, con forma de poroto, y un citoplasma con finas prolongaciones (de ahí el término dendrítica). Su principal función, como dijimos es presentar antígenos.
Las histiocitosis son un grupo de diversos trastornos con un evento primario común, que es la acumulación e infiltración de monocitos, macrófagos, y células dendríticas en los tejidos afectados. Tal descripción excluye a las enfermedades en las que la infiltración de esas células ocurre en respuesta a una patología primaria de base (“histiocitosis secundaria”). La presentación clínica de estas enfermedades tiene un rango completamente variable, desde formas leves, hasta enfermedades que ponen en riesgo la vida.
En los últimos años ha habido nuevas clasificaciones para estos cuadros, dividiéndoselas en histiocitosis de células de Langerhans, que inicialmente incluia tres entidades: granuloma eosinófilo, enfermedad de Hand-Schüller-Chrstian, y la enfermedad de Letterer-Siwe, dependiendo del tipo y severidad, y las granulomatosis de células no Langerhans, dentro de las cuales está la enfermedad de Erdheim-Chester.

Para terminar, analizemos si podríamos haber sospechado el diagnóstico de histiocitosis en este paciente con los datos suministrados en la Historia Clínica.
Cuando uno analiza un caso clínico, trata de buscar para ordenar su diagnóstico diferencial lo que llamaremos “datos pesados”, que bien podríamos llamarlos de cualquier otra forma (signo o síntoma guía, sintoma o signo principal, etc). Como definir “dato pesado”?, creo que es aquel dato con relativa especificidad, que nos ayuda a acotar nuestra búsqueda. Debe ser un dato específico, y que en lo posible, sea expresión de un número limitado de diagnósticos diferenciales. Por ejemplo, casi nunca el decaimiento, la astenia, el adelgazamiento, van a ser datos pesados porque la cantidad de situaciones en que estos pueden verse es tan amplia, que no contribuyen a estrechar nuestro universo de causas. Si tenemos la “suerte” de que nuestro paciente tiene un dato de alta especificidad en su cuadro clínico, no tenemos más que analizar las causas descriptas en la bibliografía, para posteriormente someter a cada una de ellas al “tamizaje”, que es fácil para algunas causas, y no tan fácil para otras.
En este caso, el paciente tiene un dato pesado que es la diabetes insípida(DI). No es muy grande la lista de diagnósticos diferenciales de DI. Si uno después de analizar las causas realiza un tamizaje en base a clínica, tiempo evolutivo, datos de laboratorio e imágenes, se queda con muy pocas. Si se piensa cuales son las causas de DI que puedan además presentar panhipopituitarismo, y que además tengan manifestaciones en otra región no relacionada anatómicamente con la región hipotálamo-hipofisaria (en este caso el cerebelo), la lista se estrecha notablemente.
Si a esta acotada lista la sometemos al tamizaje de: cuáles entidades de las que quedaron analizando sólo las manifestaciones “intracraneales” del proceso, pueden dar manifestaciones extracraneales, afectando huesos, y ocasionando una infiltración de la región periaórtica desde el mediastino hasta el retroperitoneo, vemos que siguen en pie una, dos o a lo sumo tres entidades, como la sarcoidosis, los linfomas y las histiocitosis X.
De acá en adelante, ya los clínicos tenemos que escuchar a los patólogos, que con suerte, estrecharán la lista hasta quedarse con un solo diagnóstico posible que será el definitivo.
Sin embargo, hoy en día, con el advenimiento de los marcadores de membrana, del inmunofenotipo, etc, el diagnóstico definitivo se ha complejizado de tal forma, que ni siquiera la anatomía patológica la tiene tan fácil, y la quimera del diagnóstico a través del microscopio es parte ya de la Historia de la Medicina.




Fuente
From the Rheumatology, Allergy, and Immunology Division (J.A.M.) and the Department of Radiology (R.G.G.), Massachusetts General Hospital, Boston; the Departments of Rheumatology (J.A.M.) and Radiology (R.G.G.), Harvard Medical School, Boston; and the Department of Pathology, University of Pittsburgh School of Medicine, Pittsburgh (R.J.).
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