martes, 11 de septiembre de 2018

VARÓN DE 52 AÑOS CON DEBILIDAD, INFECCIONES Y AGRANDAMIENTO ADRENAL BILATERAL



Un hombre de 52 años ingresó al hospital por debilidad e hinchazón en las piernas.
El paciente había estado bien hasta 9 meses antes, cuando comenzó con edema y debilidad en las piernas asociado a aumento de peso. Su médico le recetó agentes diuréticos; el edema mejoró y el paciente perdió peso, pero la debilidad de la pierna empeoró y comenzó a presentar dificultades para subir escaleras y pararse desde una posición sentada. Las pruebas de laboratorio revelaron hipocalemia. Los diuréticos se suspendieron y se inició la administración de suplementos de potasio. Aproximadamente 6 meses después del inicio de los síntomas, se desarrollaron eritema e inflamación en ambas manos. El paciente ingresó en otro hospital, donde se realizó un diagnóstico de celulitis y bacteriemia por Staphylococcus aureus sensible a la meticilina. Se administraron nafcilina y daptomicina, y fue dado de alta a los 9 días con antibióticos por vía intravenosa. El malestar, fatiga y debilidad bilateral de las piernas y caderas empeoraron. Los resultados de las pruebas de laboratorio se muestran en la Tabla 1




Tabla 1 Datos de laboratorio.


El paciente fue readmitido en otro hospital 2 semanas después del alta debido a dolor en el brazo derecho. Los estudios revelaron trombosis de las venas axilares y subclavias derechas; se administró tratamiento anticoagulante. El recuento sanguíneo completo y las pruebas de la función hepática, la coagulación y la función renal fueron normales, al igual que los niveles séricos de electrolitos distintos del potasio. Otros resultados de la prueba se muestran en la Tabla 1. Las imágenes de resonancia magnética del cerebro después de la administración de gadolinio revelaron hiperintensidades inespecíficas, pequeñas, dispersas y que no realzaban localizadas en la sustancia blanca cerebral en las imágenes potenciadas en T2, sin evidencia de isquemia intracraneal ni de masa localizada en la pituitaria. Los resultados de la ecografía de los riñones fueron normales. La tomografía computarizada (TC) del tórax después de la administración de contraste intravenoso reveló una lesión pulmonar cavitaria (18 mm de diámetro) en el lóbulo superior izquierdo, una embolia pulmonar en el lóbulo inferior derecho, un nódulo en la glándula suprarrenal izquierda de 1 cm de diámetro y una glándula suprarrenal derecha un poco agrandada, sin linfadenopatías. El día 15 de internación, se realizó una prueba de supresión con dexametasona en dosis baja; los resultados se muestran en la Tabla 1. El paciente fue dado de alta y se programó una derivación al Centro Clínico Neuroendocrino en el mismo hospital.
Seis días después del alta, el paciente acudió al servicio de emergencias  debido a la debilidad de sus piernas y caderas; no podía pararse y tenía edema de las piernas con extensión hasta la cintura. Refirió aumento de irritabilidad y moretones en sus brazos. No tenía fiebre, rubor, taquicardia, diaforesis, náuseas, vómitos o dolor abdominal. Tenía antecedentes de hipertensión crónica estable. Vivía con su esposa e hijos y no podía trabajar en su trabajo habitual  en un entorno industrial debido al deterioro de su salud; no fumaba, no bebía alcohol ni usaba drogas ilícitas. Los medicamentos incluían warfarina, hidralazina, furosemida, metformina, espironolactona, metoprolol, valsartán, amlodipina, risedronato de sodio, oxicodona-acetaminofén, insulina, cloruro de potasio, ácido acetilsalicílico y vaselina líquida.
En el examen, los signos vitales fueron normales; la facies era redonda y llena; y el abdomen era obeso, con estrías abdominales oscuras de más de 1 cm de ancho, equimosis múltiples y sonidos intestinales hipoactivos. No había dolor abdominal, distensión o reacción peritoneal. La fuerza distal de las piernas fue de 4 en una escala de 0 a 5 (con 5 indicando la fuerza normal); había edema  3+ que se extendía hasta las caderas bilateralmente. El resto del examen era normal. El recuento de glóbulos blancos era 14.400 por milímetro cúbico; los niveles séricos de globulina, calcio, amilasa, lipasa, alanina y aspartato aminotransferasas, calcitonina, metanefrina, normetanefrina, troponina I y las isoenzimas de creatina cinasa fueron normales; la detección toxicológica de sangre y orina fue negativa; y las pruebas de coagulación fueron consistentes con la anticoagulación con warfarina. Otros resultados de prueba se muestran en la Tabla 1.
Una radiografía de tórax mostró aire libre debajo del diafragma. Una tomografía computarizada del abdomen y pelvis mostró aire libre difuso (con la mayor colección de aire en el cuadrante inferior izquierdo siguiendo el escroto izquierdo), múltiples ganglios linfáticos agrandados, una masa (3,4 cm por 1,8 cm por 8,6 cm) cerca de la crura diafragmática derecha y engrosamiento de las glándulas suprarrenales. Una tomografía computarizada del cerebro sin la administración de material de contraste fue normal.
A la mañana siguiente, se realizó una laparotomía exploradora. Se observó pus dentro de la cavidad peritoneal, y el colon sigmoide parecía inflamado, con perforación. Se llevó  a cabo   colectomía parcial y colostomía sigmoidea se realizaron. El examen patológico del tejido reveló diverticulitis con perforación. Los cultivos del líquido peritoneal revelaron crecimiento de flora mixta. Se administraron antibióticos de amplio espectro y ketoconazol en el postoperatorio.
El 4º día de internación, una resonancia magnética del abdomen reveló una discitis de la segunda y tercera vértebras lumbares y un absceso que se extendía al interior de la crura diafragmática derecha. El 6º día, la resonancia magnética de la columna lumbar confirmó este hallazgo y también reveló múltiples abscesos que afectaban los músculos paraespinales izquierdos en L3-L4 y los músculos psoas bilateralmente. El octavo día, se realizó una discectomía de la segunda y tercera vértebras lumbares. El décimo día, se obtuvo líquido de lavado broncoalveolar de la lesión pulmonar cavitaria del lóbulo superior izquierdo; en los cultivos desarrolló Mycobacterium avium complex. En el día 12, las imágenes ponderadas por difusión de la resonancia magnética de cerebro realizadas después de la administración de gadolinio mostraron una glándula pituitaria normal y un pequeño foco punteado de señal hiperintensa a lo largo de la porción inferior de los ganglios basales derechos, que se interpretó  que representaba un pequeño  infarto lacunar subagudo. El día 17, la exploración realizada después de la administración de pentetreotida marcada con indio 111 no mostró captación anormal.
Durante la segunda semana de hospitalización, los niveles de alanina y aspartato aminotransferasa aumentaron; la dosis de ketoconazol se disminuyó y se agregó metirapona. El nivel de cortisol libre urinario cayó a 24.5 μg por 24 horas después de 3 semanas de tratamiento; sin embargo, se desarrollaron cambios en el estado mental por lo que se suspendió metirapona. El curso del paciente se complicó por trombosis en la vena femoral común, para la cual se administró argatroban, y por insuficiencia renal transitoria. Las pruebas para el síndrome de Goodpasture fueron negativas, al igual que las pruebas de inmunofluorescencia indirecta para anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos (ANCA) y anticuerpos contra la proteinasa 3 y la mieloperoxidasa. En el día 33, los niveles de tiroxina libre y tirotropina fueron normales. Se realizó una prueba de estimulación de la hormona liberadora de corticotropina; resultados de pruebas adicionales se muestran en la Tabla 1 y la Figura 1A




Figura 1 Mediciones de cortisol y corticotropina.
Mediciones seriadas de cortisol y corticotropina se obtuvieron en el hospital 33 días antes y después de la administración de hormona liberadora de corticotropina ovina. Los niveles sistémicos de cortisol y corticotropina no aumentaron en respuesta a la estimulación con hormona liberadora de corticotropina (100 μg administrados en el momento 0 (flecha)), lo que sugiere una fuente ectópica de exceso de corticotropina (Panel A). Las mediciones longitudinales de los niveles de corticotropina se obtuvieron durante las hospitalizaciones. El nivel de corticotropina aumentó con el tiempo después de que se realizaron adrenalectomías bilaterales (Panel B). La escala del eje x en el Panel B no es lineal.




El día 45 del hospital, se realizó adrenalectomía bilateral; el examen patológico reveló hiperplasia cortical suprarrenal difusa. Se administraron prednisona (5 mg dos veces al día) y fludrocortisona (0.1 mg al día). Seis días después de la operación, el nivel de cortisol urinario era indetectable. El paciente fue dado de alta a una instalación de rehabilitación el día 51.
En el seguimiento 1 mes después del alta, persistió la debilidad con dolor de espalda; el paciente tenía facies cushingoide. Los niveles de tiroxina y tirotropina libres fueron normales; otros resultados de prueba se muestran en la Tabla 1 y la Figura 1B. Tres meses después del alta, la TC del abdomen y la pelvis no mostró evidencia de masas, y la TC del tórax sin material de contraste mostró una mejoría en la lesión del lóbulo superior izquierdo.
Cinco meses después del alta, el paciente regresó al Centro Clínico Neuroendocrino de la instalación de rehabilitación para el seguimiento de rutina. Refirió que había perdido peso y que su fuerza había mejorado. Tenía la sensación de que sus manos siempre estaban sucias y que no podía limpiarlas. No refirió cambios de visión o dolores de cabeza. Los medicamentos incluían prednisona (5 mg dos veces al día), fludrocortisona (0.1 mg al día), metoprolol, nifedipina, calcio y vitamina D; la insulina había sido interrumpida. En el examen, su cara era más delgada, sin rasgos cushingoides, y la piel, incluidos los pliegues de las manos y las cicatrices abdominales, estaba hiperpigmentada; El resto del examen era normal. Los niveles de tiroxina libre, triyodotironina, tirotropina, hormona paratiroidea, globulina transportadora de hormonas sexuales y 25-hidroxivitamina D fueron normales; otros resultados de prueba se muestran en la Tabla 1.

La tomografía computarizada de la cabeza obtenida el día de la admisión fue normal. Una tomografía computarizada abdominal mostró una masa en la porción derecha del diafragma e hiperplasia suprarrenal bilateral. También había divertículos de colon sigmoide con infiltración de la grasa adyacente, pequeños focos de aire libre y aire bajo el hemidiafragma, características consistentes con diverticulitis perforada.
La tomografía computarizada de tórax obtenida al día siguiente mostró un absceso pulmonar en el lóbulo superior izquierdo y derrames pleurales bilaterales. La resonancia magnética abdominal realizada 2 días después del ingreso confirmó una hiperplasia suprarrenal bilateral sin una masa focal en ninguna de las glándulas suprarrenales (Figura 2)




Figura 2 Imágenes abdominales y características patológicas de la glándula suprarrenal.).
Las imágenes de resonancia magnética potenciadas en gadolinio, supresión grasa, potenciadas en T1 (Panel A) y potenciadas en T2 (Panel B) muestran un agrandamiento homogéneo de las glándulas suprarrenales (flechas) sin señal anormal, realce anormal o masa focal. Los hallazgos son consistentes con  hiperplasia suprarrenal bilateral. Una fotografía de un corte macroscópico transversal de la glándula suprarrenal izquierda (Panel C, recuadro superior) muestra un agrandamiento difuso. Una fotomicrografía a bajo aumento (Panel C, hematoxilina y eosina) revela un marcado engrosamiento de la corteza, en comparación con una glándula suprarrenal normal con el mismo aumento (Panel C, inserto inferior, hematoxilina y eosina). A gran aumento (Panel D, hematoxilina y eosina), se pueden observar células uniformes con citoplasma eosinofílico en la corteza, a diferencia del citoplasma vacuolado de la glándula suprarrenal normal (Panel D, recuadro, hematoxilina y eosina).




Este estudio de resonancia magnética, así como el estudio de resonancia magnética de la columna lumbar realizado 5 días después del ingreso, mostró que la lesión en la crura diafragmática derecha  era consistente con un absceso asociado con osteomielitis y discitis centrada en L2-L3. La resonancia magnética también reveló fracturas por compresión de los cuerpos vertebrales L2 y L3 con realce, hiperintensidad T2 y un realce muy leve del disco intervertebral, así como un absceso epidural dorsal adyacente, abscesos del músculo psoas adyacentes bilateralmente y abscesos musculares paraespinales dorsales .


La resonancia magnética cerebral realizada 10 días después del ingreso mostró una lesión isquémica punteada en el lóbulo temporal mesial derecho. No se identificó ninguna lesión pituitaria o hipotalámica.
Una exploración del abdomen (gammagrafía con pentetreótido marcado con indio 111), obtenida 15 días después del ingreso para buscar un tumor secretor de corticotropina ectópica, fue normal. Una tomografía computarizada abdominal obtenida el mismo día mostró gastritis y trombosis de la vena femoral común izquierda. Las tomografías computarizadas posteriores del tórax y el abdomen mostraron una resolución de infecciones y no se identificaron masas adicionales.
Se extirparon ambas glándulas suprarrenales; cada uno pesaba 20 grs o más. La corteza estaba difusamente engrosada. El examen microscópico reveló una ausencia de las tres capas corticales (zona glomerulosa, zona fasciculada y zona reticular); en cambio, había láminas de células con abundante citoplasma eosinófilo, lo que refleja la depleción de lípidos debido al exceso de corticotropina. El diagnóstico es hiperplasia suprarrenal cortical difusa (Figura 2).



Se realizó un procedimiento de diagnóstico.

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
Este hombre de 52 años presentó varias características que son consistentes con el diagnóstico del síndrome de Cushing, que incluyen aumento de peso, redondeamiento facial, hiperglucemia, equimosis, estrías anchas, edema, debilidad muscular, hipocalemia, infecciones múltiples, atípica sintomatología (perforación intestinal indolora) y eventos trombóticos. Sin embargo, el diagnóstico de hipercortisolismo se confunde con el estrés de la hospitalización y la presencia de infección y trombosis, que pueden estar asociadas con una mayor secreción de cortisol.1 Se debe considerar la administración exógena de glucocorticoides en pacientes con sospecha de hipercortisolismo, pero es poco probable en este caso.
En este paciente, la primera línea de investigación debe tener como objetivo establecer la presencia de exceso patológico de cortisol. Si se puede establecer tal exceso de cortisol, entonces se debe elucidar la causa subyacente y se debe resecar la fuente del hipercortisolismo, si es posible, para reducir el riesgo de complicaciones y muerte.2,3

LA SECRECIÓN PATOLÓGICA DEL EXCESO DE CORTISOL
Una vez que se sospecha exceso de cortisol, se recomiendan pruebas de laboratorio para detectar hipercortisolismo patológico y distinguirlo de otras afecciones1,4. Se realizan pruebas de laboratorio para el síndrome de Cushing para detectar la secreción excesiva de cortisol (lo que aumenta la excreción en la orina, medida por cortisol libre de orina de 24 horas), embotamiento del ritmo circadiano normal de secreción de cortisol (que conduce a cortisol nocturno alto en la sangre o saliva) y sensibilidad disminuida a la regulación de retroalimentación negativa de la secreción de cortisol por glucocorticoides (que conduce a la falta de supresión de niveles de cortisol sérico temprano en la mañana después de la administración oral de dexametasona, conocida como la prueba de supresión de dexametasona) .1,4
A este paciente se le tomaron medidas de cortisol libre de orina (CLU), y se le realizaron pruebas de supresión de dexametasona. La medición del cortisol libre de orina tiene un 95% de sensibilidad para el síndrome de Cushing, si se recogen al menos dos o tres muestras,  y proporciona una estimación confiable de la secreción endógena de cortisol en pacientes con función renal normal1,5. Una medición de cortisol libre urinario que es al menos cuatro veces más alto que el extremo superior del rango normal es patognomónico del síndrome de Cushing.5 El exceso de cortisol de menor magnitud puede estar presente en otras afecciones, como embarazo, obesidad severa o diabetes mellitus mal controlada, que deben distinguirse del síndrome de Cushing. 1,5 La medición de cortisol libre urinario de este paciente fue de 30 a 70 veces mayor que el límite superior del rango normal, lo que confirma la presencia del síndrome de Cushing.
Además de la medición de cortisol libre de orina, este paciente se sometió a pruebas de supresión con dexametasona, que también es útil para establecer la secreción patológica del exceso de cortisol. La administración de 1 mg de dexametasona por la noche debería dar lugar a la reducción de la secreción de cortisol temprano en la mañana a menos de 1.8 μg por decilitro. Este paciente tenía una secreción de cortisol claramente anormal a primera hora de la mañana que no fue suprimida por la administración de dexametasona, lo que confirma la secreción de exceso de cortisol. Los resultados falsamente elevados son muy poco probables en este caso, aunque pueden ocurrir en asociación con otras afecciones o en personas que toman medicamentos que pueden acelerar la depuración de dexametasona.1

SÍNDROME DE CUSHING DEPENDIENTE DE CORTICOTROPINA
Una vez establecida la presencia del síndrome de Cushing, debemos identificar la causa subyacente.3-6 La medición de la corticotropina plasmática en las muestras de la madrugada distingue entre las causas dependientes de corticotropina y las independientes de corticotropina con poca superposición. El nivel plasmático de corticotropina generalmente excede de 20 pg por mililitro (4 pmol por litro) en personas con causas de síndrome de Cushing dependientes de corticotropina y generalmente es menor de 5 pg por mililitro (1 pmol por litro) en personas con causas independientes de corticotropina. , 5 En este paciente, los niveles de corticotropina en plasma fueron consistentes con el síndrome de Cushing dependiente de corticotropina, lo que indica que el nódulo en la glándula suprarrenal era incidental.
La causa más probable del síndrome de Cushing dependiente de corticotropina en este paciente es un adenoma corticotropo pituitario subyacente (enfermedad de Cushing). Una causa mucho más improbable es el carcinoma pituitario. Alternativamente, este paciente puede tener un tumor ectópico que secrete corticotropina o, en casos excepcionales, hormona liberadora de corticotropina3,5.

FUENTES PITUITARIAS DE EXCESO DE CORTICOTROPINA
Los tumores corticotropos hipofisarios son microadenomas en el 90% de los pacientes con enfermedad de Cushing. La RMN de alta resolución que utiliza un protocolo para pituitaria revela una masa selar en 60 a 70% de estos pacientes.5-7 La interpretación de la RMN hipofisaria se confunde por la presencia de hipodensidades selares incidentales de pequeño tamaño (menos de10 mm de diámetro) en aproximadamente 10% de la población general.8 En este paciente, la ausencia de una lesión selar en la RMN requiere una evaluación diagnóstica adicional para identificar la causa subyacente.
El muestreo de los senos petrosos inferiores bilateralmente, con mediciones de corticotropina plasmática antes y después de la administración de la hormona liberadora de corticotropina, tiene una sensibilidad y especificidad del 94% y es el método estándar para distinguir entre fuentes pituitarias y ectópicas de exceso de corticotropina.5,9 Sin embargo,  este paciente puede haber estado muy gravemente enfermo como para someterse a este procedimiento. Por lo tanto, se podría en su lugar,  realizar una prueba de supresión de dexametasona en dosis altas (8 mg) y la prueba de estimulación de la hormona liberadora de corticotropina.3 Ninguna de las dos pruebas tiene una precisión diagnóstica adecuada.4 Sin embargo, los pacientes con resultados positivos concordantes en una prueba de supresión de dexametasona de 8 mg y la prueba de estimulación de la hormona liberadora de corticotropina tienen un 98% de probabilidad de tener un tumor pituitario, pero pueden representar una minoría (35%) entre aquellos con síndrome de Cushing dependiente de corticotropina.5,10 En este paciente, en la prueba de estimulación con hormona liberadora de corticotropina  se observó  respuestas planas de corticotropina y cortisol, sugiriendo una causa ectópica de exceso de corticotropina.

FUENTES ECTÓPICAS DE EXCESO DE CORTICOTROPINA
Este paciente se sometió a múltiples estudios de imágenes (exámenes de tomografía computarizada y resonancia magnética del cuello, el tórax y el abdomen, así como la gammagrafía de todo el cuerpo con pentetreotida marcada con indio 111), pero no se descubrió una lesión sospechosa. Esto no es sorprendente, ya que los tumores asociados con causas ectópicas del síndrome de Cushing dependiente de corticotropina son frecuentemente pequeños y pueden no identificarse en hasta en el 19% de los pacientes, a pesar de estudios de imagen extensos.5 Pruebas de laboratorio, incluidas mediciones de ácido 5-hidroxiindolacético en una prueba de orina de 24 horas, calcitonina sérica, metanefrinas plasmáticas fraccionadas y el marcador tumoral cromogranina A, pueden ser útiles para identificar una fuente oculta5, pero en este paciente arrojaron resultados normales o inespecíficos.
Si se puede identificar la fuente de exceso de corticotropina (o, en raras ocasiones, la hormona liberadora de corticotropina), la resección quirúrgica, si es factible, es el tratamiento de elección y puede conducir a una remisión duradera.5,7 En este paciente, no hay lesiones sospechosas  identificadas; por lo tanto, fue apropiado tratarlo con inhibidores de esteroidogénesis, incluidos ketoconazol y metirapona. Lamentablemente, se retiró la terapia porque no podía tolerar los efectos secundarios de los medicamentos.
La adrenalectomía bilateral es útil para controlar el hipercortisolismo en algunos pacientes que tienen una presunta fuente ectópica oculta (incluidos los pacientes gravemente enfermos en quienes es deseable un control rápido del hipercortisolismo), particularmente cuando las terapias médicas fallan.5,7 En este paciente, la adrenalectomía bilateral llevó a control rápido del hipercortisolismo. Sin embargo, durante los siguientes meses, se desarrolló hiperpigmentación de la piel y un aumento sustancial en los niveles plasmáticos de corticotropina. ¿Cómo podemos explicar estos nuevos hallazgos?

SÍNDROME DE NELSON
Cinco meses después de someterse a adrenalectomía bilateral, este paciente presentó un cuadro clínico compatible con el síndrome de Nelson, que se estima afecta al 8 a 38% de los pacientes con enfermedad de Cushing después de la adrenalectomía bilateral. La patogénesis precisa del síndrome de Nelson no se ha elucidado, pero presumiblemente, después de la adrenalectomía bilateral, la ausencia de retroalimentación negativa por parte de los glucocorticoides puede conducir a la estimulación de un tumor pituitario pequeño no detectado y a la secreción descontrolada de corticotropina. Los primeros informes del síndrome de Nelson describen la aparición de manifestaciones cutáneas, como el desarrollo de pigmentación difusa de la piel, que puede ser más prominente en cicatrices o en áreas de la piel sujetas a fricción y puede afectar la mucosa bucal11,12. Estas manifestaciones ocurren como resultado del aumento de los niveles de corticotropina en plasma, a pesar del reemplazo adecuado de glucocorticoides, que estimula los receptores de melanocortina 1 en la piel. El inicio del síndrome de Nelson ocurre desde unos meses hasta 24 años después de una adrenalectomía.13 Los pacientes pueden presentar tumores corticotropos grandes, localmente agresivos, que producen un efecto masivo (dolor de cabeza, defectos del campo visual, oftalmoplejía o hipopituitarismo) .11-13
La disponibilidad de resonancia magnética hipofisaria y ensayos sensibles de corticotropina en plasma ha ampliado nuestra comprensión del síndrome de Nelson. Datos más recientes han sugerido que los pacientes con esta afección pueden tener un curso indolente caracterizado por un crecimiento lento de un adenoma corticotropo hipofisario, anunciado por un aumento en el nivel de corticotropina en plasma mucho antes de que el tumor cause un efecto de masa o pigmentación cutánea.14 Este paciente tenía varios características que se postulan para predecir el desarrollo del síndrome de Nelson, incluido un aumento rápido en el nivel de corticotropina en plasma, una duración bastante corta del síndrome de Cushing antes de la adrenalectomía bilateral y la falta de radioterapia profiláctica a la silla turca. Otras características que se han asociado con el desarrollo del síndrome de Nelson, como la presencia de una masa selar en el momento de la adrenalectomía bilateral o el inicio a una edad más temprana, no parecen ser factores en este caso 3,13,14.
En este paciente con posible síndrome de Nelson, el procedimiento de diagnóstico sería un examen de RMN de la hipófisis, seguido de un procedimiento quirúrgico para resecar la masa selar.

En el momento de la admisión inicial del paciente, se podría haber realizado un muestreo bilateral de los seno petroso, pero el paciente estaba demasiado enfermo, con trombosis venosa e infecciones múltiples, y se pensó que no habría podido tolerar el procedimiento. Después de que fue dado de alta, se siguió de cerca su nivel de corticotropina. En el transcurso de varios meses, fue evidente que el nivel de corticotropina subía constantemente. Cuando presentó hiperpigmentación de la piel, se planteó como posibilidad diagnóstica el síndrome de Nelson. Por lo tanto, se realizó una resonancia magnética pituitaria para ver si tenía una masa selar.

DIAGNÓSTICO PRESUNTIVO
SÍNDROME DE NELSON (PROGRESIÓN DE UN TUMOR CORTICOTROPO EN UN PACIENTE DESPUÉS DE SUPRARRENALECTOMÍA POR ENFERMEDAD DE CUSHING).

DISCUSIÓN PATOLÓGICA
Cinco meses después de que el paciente fuera dado de alta, una resonancia magnética reveló una masa (8 mm de diámetro) que era isointensa en las imágenes potenciadas en T2 y con hipo-realce  en las imágenes potenciadas en T1 después de administrar gadolinio por vía intravenosa, características compatibles con un adenoma en ellado izquierdo de la silla turca (Figura 3)





Figura 3 Imágenes de RMN coronales  con gadolinio (paneles A y B) y sagital (panel C) que muestran una lesión con hipo realce (flechas) en la parte izquierda de la glándula pituitaria, en consonancia con un adenoma.).


Después de que se identificó la masa selar en la RMN, el paciente se sometió a resección transesfenoidal. El procedimiento produjo varios fragmentos de tejido blando midiendo, en conjunto, 1.0 cm por 0.5 cm por 0.1 cm. El examen microscópico de este tejido reveló láminas de células poligonales monomórficas con núcleos redondos y una cantidad moderada de citoplasma eosinofílico. La arquitectura anidada de una pituitaria normal no estaba presente, y no había una distinción clara entre acidófilos, basófilos y cromófobos (Figura 4A).




Figura 4 Características patológicas de la hipófisis.).
El examen microscópico de la glándula pituitaria revela láminas de células monomórficas (Panel A, hematoxilina y eosina) que son fuertemente positivas para la corticotropina (Panel B, tinción inmunohistoquímica) y tienen un índice de proliferación elevado, como se evaluó con la inmunotinción Ki67 (Panel C).



Además, el cambio hialino de Crooke normalmente ocurre en presencia de hipercortisolismo, pero estuvo ausente en este paciente, lo que concuerda con los bajos niveles de cortisol y la pérdida de retroalimentación negativa observada en los casos del síndrome de Nelson. La tinción inmunohistoquímica reveló que la mayoría de las células tumorales eran positivas para corticotropina (Figura 4B) y negativas para prolactina y p53. El índice de proliferación, evaluado con Ki67 inmunoticción, fue notablemente elevado en el 7,7% (Figura 4C). Se ha demostrado que los índices de proliferación superiores al 1,3% se asocian con una mayor probabilidad de recurrencia  y los tumores en el síndrome de Nelson a menudo tienen altas tasas de proliferación, en contraste con otros tipos de adenomas.16 El diagnóstico es un adenoma pituitario secretor de corticotropina.

MANEJO CLÍNICO Y SEGUIMIENTO
Una resonancia magnética obtenida después de la cirugía mostró un tumor residual en el seno cavernoso izquierdo. El nivel de corticotropina después de la cirugía cayó tan bajo como 190 pg por mililitro (42 pmol por litro), pero en los meses siguientes comenzó a aumentar nuevamente, alcanzando un máximo de 778 pg por mililitro (171 pmol por litro). Debido al aumento en la carga tumoral, el aumento en el nivel de corticotropina y el empeoramiento de la hiperpigmentación, el paciente se sometió a radiocirugía de haz de protones a la hipófisis. También comenzó la terapia de cabergolina después de la radiocirugía en un esfuerzo por reducir sus niveles de corticotropina, prevenir una mayor hiperpigmentación y detener el crecimiento tumoral. Algunos informes de casos han descrito una respuesta a los agonistas dopaminérgicos que produce una disminución en los niveles de corticotropina y una mejoría en la hiperpigmentación.17-19 La terapia con cabergolina del paciente se continuó durante aproximadamente 4 meses, hasta que sus niveles de corticotropina disminuyeron en forma sostenida.
Aproximadamente 2 años después del ingreso del paciente a este hospital, su nivel de corticotropina era tan bajo como 112 pg por mililitro (25 pmol por litro), su hiperpigmentación había mejorado notablemente y su función pituitaria restante estaba intacta. Él continúa con hidrocortisona y fludrocortisona.
Este paciente que tenía infecciones múltiples, trombosis venosa profunda, insuficiencia de órganos terminales y debilidad con incapacidad para caminar, actualmente lo está haciendo muy bien. Ahora, 2 años después, él está trabajando a tiempo completo, llevó a su hija por el pasillo en su boda y continúa disfrutando de actividades al aire libre y pasando tiempo con sus nietos.
En cuanto a la historia natural de los cambios pigmentarios de la piel, sin tratamiento, puede empeorar gradualmente en paralelo con el aumento de los niveles de corticotropina. Nuevas cicatrices también pueden estar involucradas, como se mostró en este caso, y puede ocurrir una pigmentación bucal. Con el tratamiento que conduce a una disminución en los niveles de corticotropina, los cambios pigmentarios tienden a mejorar, como sucedió en este paciente.
Queda pendiente una pregunta y es si podría este paciente haber elegido esperar para tratar el síndrome de Nelson, pero estos  tumores tienden a ser muy agresivos, especialmente si hay un alto índice de proliferación de Ki67, que generalmente se correlaciona con un mayor riesgo de progresión. Me preocuparía que el tumor progrese y que el efecto de masa local, particularmente la presión sobre el quiasma, pueda desarrollarse si el tumor creció lo suficiente.

DIAGNÓSTICO ANATÓMICO
HIPERPLASIA CORTICAL ADRENAL DIFUSA BILATERAL DEBIDA A ADENOMA CORTICOTROPO QUE SSUFRIÓ AGRANDAMIENTO DESPUÉS DE LA ADRENALECTOMÍA (SÍNDROME DE NELSON).


Traducción de : “A 52-Year-Old Man with Weakness, Infections, and Enlarged Adrenal Glands”
Nicholas A. Tritos, M.D., D.Sc., Pamela W. Schaefer, M.D., and Thor D. Stein, M.D., Ph.D.
N Engl J Med 2011; 365:2520-2530December 29, 2011


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viernes, 7 de septiembre de 2018

VARÓN DE 39 AÑOS CON RECIENTE DIAGNÓSTICO DE INFECCIÓN POR VIH Y PSICOSIS AGUDA.



Un hombre de 39 años con un diagnóstico reciente de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) fue trasladado al  hospital desde otro hospital debido a fiebre, sudores y psicosis.
El paciente había estado bien hasta 4 meses antes de la admisión, cuando comenzó con fiebre con temperaturas de hasta 40.6 °C, sudores nocturnos y escalofríos. Durante los siguientes 3 meses, se presentaron anorexia, tos no productiva y pérdida de peso involuntaria (7 a 14 kg), asociada a saciedad precoz, ardor epigástrico que mejoraba con la ingesta y dolor abdominal intermitente, leve y con cólicos. Se administraron dos ciclos de antibióticos, sin mejoría.
Seis días antes de la admisión, el paciente fue visto en el departamento de emergencias de un hospital. La evaluación fue negativa; se le realizó una prueba cutánea para tuberculosis y se le dio el alta. Al día siguiente, vio a su internista. La tomografía computarizada (TC) de abdomen, después de la administración de material de contraste, reveló una masa de paredes gruesas cerca del duodeno (7 cm por 2,2 cm, con aire en el centro), ganglios linfáticos diseminados cerca de la porta hepática, vesícula biliar con pared engrosada y esplenomegalia leve (13.5 cm). El paciente fue admitido en un hospital.
En el examen, el paciente estaba alerta, orientado, cooperativo y delgado, con escalofríos. La temperatura era de 38.5 °C, la presión sanguínea 135/76 mm Hg, el pulso 106 latidos por minuto, la frecuencia respiratoria de 20 respiraciones por minuto y la saturación de oxígeno 93% mientras respiraba aire ambiente. Había dolor leve en el epigastrio y el cuadrante superior derecho, sin induración en el sitio de la prueba cutánea para la tuberculosis. El hematocrito era 31.9%, el recuento de leucocitos 4600 por milímetro cúbico (con 75% de neutrófilos y 14% de linfocitos), el nivel de fosfatasa alcalina en sangre 233 U por litro y el nivel de aspartato aminotransferasa 47 U por litro. Se administraron antibióticos de amplio espectro y pantoprazol intravenoso.
Durante los siguientes 2 días, la temperatura aumentó a 39.4 ° C y las heces se volvieron negras y alquitranadas; el hematocrito descendió a  28.3%. Una resonancia magnética (RMN) de abdomen, después de la administración de contraste, reveló una lesión de paredes gruesas contigua a la pared posteromedial del duodeno, distensión leve de la vesícula biliar y una pequeña cantidad de líquido adyacente a la vesícula biliar. Se transfundió una unidad de glóbulos rojos. El cuarto día, la esofagogastroduodenoscopia reveló una úlcera duodenal y gastritis. La prueba de anticuerpos contra el VIH fue positiva. Esa noche, el paciente presentó un estado de agitación. Cuando se lo interrogó sobre qué había sentido dijo haber presentado una pesadilla en la que se estaba muriendo. El quinto día de internación impresionaba tenso, hablaba con los dientes y los puños apretados y los ojos fijos mirando hacia adelante; a partir de allí desarrolló delirios religiosos. Se realizó una consulta psiquiátrica y se recetó olanzapina. El paciente fue transferido a otro hospital de mayor complejidad.
El paciente había tenido herpes zoster del dermatoma torácico 4 años antes del ingreso y nuevamente 3 meses antes del ingreso. Él no tenía alergias conocidas. Había inmigrado a los Estados Unidos desde un país caribeño más de una década antes. Según los informes, las pruebas de VIH y sífilis habían sido negativas 11 años antes de la admisión. Tenía antecedentes de abuso de alcohol y no fumaba ni usaba drogas intravenosas. Vivía con su pareja y sus hijos. Tenía niños biológicos que vivían en su país natal. Como mascotas tenía un pájaro y una tortuga en su hogar. Sus padres y hermanos estaban sanos, sin antecedentes familiares de enfermedad psiquiátrica.
Al ingreso, el paciente estaba despierto pero inicialmente no respondía. La temperatura era 37,6 ° C y la presión sanguínea 148/81 mm Hg; otros signos vitales y el resto del examen físico fueron normales. Presentaba agitación y continuó teniendo delirios extraños. Se le administró olanzapina y haloperidol. En un examen psiquiátrico más tarde ese mismo día, la agitación se había resuelto. No estaba orientado en la fecha y se determinó que no tenía la capacidad de firmar un alta voluntaria que solicitó en contra de los consejos médicos. Se comenzó un acompañamiento de veinticuatro horas. Los niveles sanguíneos de plaquetas, bilirrubina, amilasa, lipasa, calcio, fósforo, magnesio, vitamina B12, ácido fólico, tirotropina y amoníaco fueron normales, al igual que los resultados de las pruebas de función renal y análisis de orina; las pruebas para drogas tóxicas y los virus de la hepatitis B y C fueron negativos. Otros resultados de prueba se muestran en la Tabla 1




Tabla 1 Datos de laboratorio.


En el examen psiquiátrico formal en el segundo día, el paciente tenía un comportamiento desorganizado y reservado, afectividad plana, bloqueo de pensamiento y delirios nihilistas extraños, incluyendo declaraciones de que había muerto y estaba muerto. Aunque el examen cognitivo fue de alcance limitado debido a la falta de cooperación del paciente, reveló déficits en la atención (incapacidad para nombrar meses del año hacia atrás), memoria anterógrada (incapacidad para recordar oralmente tres objetos) y la realización de tareas visuoespaciales en ausencia de fluctuaciones en el nivel de conciencia. (Figura 1).




Figura 1. Clock Drawing.
En el segundo día de hospital, las habilidades visuoespaciales se evaluaron haciendo que el paciente dibujara un reloj. Mediante esta prueba se demostró una desorganización visuoespacial severa por el escaso espacio entre los números, la omisión y la repetición de números, los números escritos incorrectamente y que continúan más allá del número 12. Además, aunque hay dos agujas distinguibles, el tiempo no se identifica correctamente, evidenciando déficits en el pensamiento abstracto y la capacidad de traducir el concepto de tiempo en un dibujo.


El tercer día de internación, el paciente parecía lúcido y sombrío y tenía un contenido de su discurso apropiado. La temperatura máxima fue de 40.3 ° C. Había placas blancas en la lengua, cicatrices de zoster en el hemitórax derecho y una linfadenopatía pequeña y de  consistencia gomosa en la axila izquierda. Los análisis de sangre para anticuerpos IgG contra toxoplasma y citomegalovirus (CMV) fueron positivos, y las pruebas para sífilis, antígeno de CMV, anticuerpo contra estrongiloides, antígeno criptocócico y antígeno de histoplasma urinario fueron negativos. El nivel de aspartato aminotransferasa aumentó a 155 U por litro. Se suspendieron los antibióticos de amplio espectro y se inició nistatina por vía oral. Se instituyeron medidas de aislamiento respiratorio. Una radiografía de tórax con portátil fue normal; La TC de abdomen y pelvis obtenida después de la administración de material de contraste mostró linfadenopatía abdominal superior, retroperitoneal y pélvica; esplenomegalia; un divertículo duodenal; y engrosamiento de la pared de la vesícula biliar.
Durante los siguientes 9 días, los síntomas psiquiátricos persistieron. Continuó presentando fiebre  diariamente, con temperaturas de hasta 40.1 ° C, y se desarrolló efectos secundarios extrapiramidales. La TC del cerebro no mostró ninguna anomalía clínicamente significativa. La TC del tórax sin material de contraste reveló algunos nódulos inespecíficos y múltiples ganglios linfáticos supraclaviculares, mediastínicos y del abdomen superior, de hasta 12 mm de diámetro. Las imágenes de RMN del cerebro obtenidas antes y después de la administración de material de contraste mostraron focos de realce múltiples punteados, de hasta 4 mm de diámetro, en los hemisferios cerebrales derecho e izquierdo, con hiperintensidad circundante leve en las imágenes de recuperación de inversión atenuada por líquido (FLAIR) . La distribución de las lesiones fue predominantemente intraaxial e involucraban la sustancia blanca y la unión de la sustancia gris y blanca, aunque una lesión parecía extraaxial y otra lesión parecía involucrar la sustancia gris cortical. Los resultados de la electroencefalografía portátil fueron normales, con actividad beta suprayacente y sin evidencia de actividad epileptiforme. Tres muestras de esputo inducido mostraron hifas en la preparación húmeda para hongos y fueron negativos para bacilos ácido-alcohol resistentes. En los cultivos de esputo crecieron Candida albicans y flora respiratoria normal. Los cultivos de esputo, orina y sangre para micobacterias y hongos se mantuvieron negativos. Se realizó punción lumbar y el análisis del líquido cefalorraquídeo (LCR) fue normal. El nivel de ARN del VIH fue de 3010 copias por mililitro de LCR, sin células malignas en el examen citológico.
En el noveno día, una aspiración con aguja fina de un ganglio linfático peripancreático no mostró células malignas, y la citometría de flujo reveló linfocitos T con una relación invertida de células T CD4 a células T CD8 y sin células B monoclonales. El examen oftalmológico mostró lesiones retinianas, que incluían infiltrados blancos superficiales esponjosos, hallazgos compatibles con retinopatía por CMV o VIH. La ecocardiografía transtorácica fue normal.
Se suspendió el haloperidol y se administró olanzapina y lorazepam según fuera necesario para la agitación. Se comenzó el tratamiento con medicamentos antirretrovirales (emtricitabina, tenofovir, atazanavir y ritonavir) y profilaxis con trimetoprim-sulfametoxazol.

La TC abdominal muestra una estructura posterior a la segunda porción del duodeno que es típica en apariencia para un divertículo duodenal, aunque inicialmente planteó la preocupación por una masa, ya sea inflamatoria o maligna. Hay ganglios linfáticos agrandados de baja densidad, incluidos los ganglios aortocavas y periaórticos (Figura 2B), algunos de los cuales eran originalmente preocupantes para una masa parapancreática. La pared de la vesícula biliar se engrosa con una pequeña cantidad de líquido pericolecístico.




Figura 2. Tomografía computarizada abdominal (Figura 2)
Una estructura posterior a la segunda porción del duodeno (2A) tiene una apariencia típica de un divertículo duodenal (flecha). Hay ganglios linfáticos agrandados de baja densidad, incluidos los ganglios aortocavas y periaórticos (2B, flecha).


La tomografía computarizada del cerebro no reveló ninguna anomalía clínicamente significativa. Una pequeña calcificación punteada intraaxial fue un hallazgo inespecífico y no agudo. La RMN de cerebro (Figura 3) reveló múltiples focos hiperintensos predominantemente punteados en las imágenes potenciadas en T2, incluyendo un foco en el lóbulo temporal medial derecho y otro en el lóbulo frontal izquierdo inferior, sin evidencia de efecto de masa. Aunque las imágenes están alteradas por un artefacto de movimiento, no hay evidencia evidente de hemorragia o absceso.



Figura 3. RMN de cerebro.
Se muestran imágenes axiales: potenciadas en T1 (3A),  T1 después de la administración de material de contraste (3B) y ponderadas en T2 (3C). Hay focos dispersos, hiperintensos y dispersos en todo el cerebro en imágenes potenciadas en T2. Las flechas identifican lesiones en el lóbulo frontal inferior izquierdo y en la unión del lóbulo temporal derecho y la ínsula.
El día 12, se realizó un procedimiento de diagnóstico.


DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
Este paciente tiene una psicosis de nueva aparición. También presentó un cuadro donde en el que realizó  declaraciones repetidas sobre haber muerto y estar muerto que son consistentes con delirios nihilistas (denominado síndrome de Cotard), que ocurren cuando el ser propio se vuelve desconocido, lo que lleva a la ilusión de estar muerto1,2. La psicosis es un síntoma, no un diagnóstico, y puede clasificarse en psicosis primaria y secundaria (orgánica). Desafortunadamente, no existe una manera fácil de diferenciar de manera confiable las psicosis primarias de las secundarias sobre la base de las características de la propia psicosis 3,4, y la evaluación de la situación clínica general es muy importante para reducir el diagnóstico diferencial y determinar el grado de urgencia.

DELIRIUM
La primera pregunta que debemos hacernos es si la psicosis de nuevo inicio de este paciente es causada por una condición médica subyacente y potencialmente mortal, como el delirium. La psicosis es común en pacientes con delirium.5 El diagnóstico clínico de delirium depende de la presencia de dos características cardinales: alteraciones o disrupción de la atención y alteraciones o disrupción del ciclo sueño-vigilia, que conduce a la fluctuación de los síntomas en el transcurso de un día.5 Un delirium se puede pasar por alto fácilmente si las características secundarias, como la psicosis, eclipsan el problema central de la falta de atención. Un electroencefalograma (EEG) que muestra una ralentización difusa sugiere un delirium, pero como en este paciente, un EEG normal no es lo suficientemente sensible como para descartar con fiabilidad un delirium.
El inicio repentino de psicosis en un paciente con variabilidad del estado mental  y fiebre es un delirium hasta que se demuestre lo contrario. En este paciente, nuestro diagnóstico y evaluación diferencial debe centrarse en su infección avanzada por VIH. Por lo tanto, se justifica una evaluación exhaustiva que incluya el análisis de LCR y una RMN para descartar una infección o una afección maligna del sistema nervioso central.

DEMENCIA ASOCIADA AL VIH
El delirium a menudo ocurre en pacientes con deterioro cognitivo y demencia. Como este paciente tiene una infección avanzada por VIH, corre el riesgo de padecer demencia asociada al VIH, que era un problema común antes de la introducción de la terapia antirretroviral de gran actividad (TARGA) .7 La presentación típica es una demencia progresiva con características subcorticales (apatía, falta de atención, y pérdida de la memoria retentiva) y anormalidades de la función motora, como la desaceleración psicomotora. Cuando la psicosis ocurre en pacientes con demencia asociada al VIH, se caracteriza por agitación, irritabilidad e ideas delirantes prominentes8 (todas ellas presentes en este paciente) y a menudo es parte de un síndrome maníaco que se ha denominado "manía del SIDA".
La demencia asociada al VIH es un diagnóstico de exclusión, respaldado por los hallazgos en el análisis del LCR y la RMN. Es casi seguro que este paciente tenga algún grado de afectación cerebral por infección por VIH, como lo sugiere la inmunosupresión grave y la presencia de ARN del VIH en el LCR. El alcance de su deterioro cognitivo requerirá un nuevo examen con una batería completa de pruebas neuropsicológicas después de que se haya resuelto su enfermedad aguda. Lo más probable es que se encuentre en una etapa temprana de demencia asociada al VIH, ya que no tuvo hallazgos focales y su historial no mostró deterioro cognitivo.

PSICOSIS DEBIDO A CONDICIONES MÉDICAS GENERALES
La psicosis puede ocurrir en pacientes con delirium y en aquellos con demencia. También puede ocurrir como una manifestación directa de una afección médica subyacente, como la infección por VIH. Las características clínicas comunes de la psicosis asociada al VIH incluyen inicio repentino sin pródromo, delirios (87% de los pacientes), alucinaciones (61%) y síntomas afectivos (81%) 9. En la psicosis asociada al VIH, los hallazgos neurológicos son generalmente limitados y los hallazgos de TC son inespecíficos; sin embargo, los EEG son anormales en el 50% de los casos. 9 El deterioro cognitivo se ha descrito consistentemente como una característica de la psicosis asociada al VIH, 9,10 aunque no se puede distinguir de un primer episodio de esquizofrenia.11,12 Dado que el abuso de sustancias es un trastorno coexistente común en pacientes infectados por VIH y puede afectar la cognición, es importante descartar el uso de alcohol u otras drogas como una causa contribuyente13. No diagnosticaría la psicosis asociada al VIH en un paciente con delirium, que algunos de los pacientes citados en la literatura podrían haber tenido.

TRASTORNOS PSIQUIÁTRICOS PRIMARIOS
En algunos pacientes que han establecido la infección por VIH, se desarrolla un trastorno psiquiátrico primario, como la esquizofrenia, sin VIH como factor causal. En este paciente, es poco probable un primer episodio de esquizofrenia, ya que el inicio de la esquizofrenia no suele ser repentino, sino que involucra un período prodrómico de varios años, con pérdida gradual de función y competencia social.14 Este paciente estaba casado, tenía hijos y a la edad de 39 años sería inusualmente viejo tener un primer episodio de esquizofrenia, ya que los hombres suelen enfermarse a los 20 años. Sin embargo, la psicosis es una característica de otros trastornos psiquiátricos además de la esquizofrenia. Por ejemplo, el inicio súbito de la psicosis en el transcurso de un día se ha denominado "psicosis reactiva" en respuesta a factores estresantes y puede ocurrir en pacientes con infección por VIH.15 El delirium de este paciente es una explicación suficiente para su psicosis, y la causalidad psiquiátrica no necesita ser invocada.
En resumen, la historia clínica (aparición repentina de psicosis en un paciente con síntomas constitucionales y fiebre) y los resultados del examen del estado mental seriado (caracterizado por delirio, problemas de atención y desorientación en ocasiones) sugieren un delirium en este paciente con SIDA y supresión inmune severa.  Los hallazgos inespecíficos en la RMN y la punción lumbar que mostró la replicación viral del VIH pero ninguna otra infección, sugieren que uno de los trastornos neurocognitivos asociados con el VIH es un factor de vulnerabilidad para el delirium. Las pequeñas lesiones observadas en la resonancia magnética no son suficientes para explicar la psicosis de este paciente, especialmente teniendo en cuenta la clara evidencia de que tenía un delirium, muy probablemente por una infección sistémica.

DIAGNÓSTICO TARDÍO DE INFECCIÓN POR VIH
En cualquier paciente con fiebre y cambios repentinos en el estado mental, se debe considerar la infección o una afección maligna del sistema nervioso central. En este paciente con infección por VIH y bajo recuento de células T CD4, el diagnóstico diferencial debe incluir procesos que causan enfermedad del sistema nervioso central en huéspedes inmunosuprimidos. La toxoplasmosis cerebral es posible, ya que el paciente tiene evidencia serológica de infección pasada. Sin embargo, no se identificó ningún absceso cerebral en la RMN, por lo que este diagnóstico es poco probable. La meningitis criptocócica es otra posibilidad. Los resultados del análisis de LCR son a menudo anodinos en la meningitis criptocócica, ya que el organismo puede no provocar una respuesta inflamatoria robusta. La ausencia de antígeno criptocócico en el LCR de este paciente hace que este diagnóstico sea poco probable. La infección por Mycobacterium tuberculosis puede causar enfermedad crónica del sistema nervioso central. Este paciente no tiene evidencia de meningitis tuberculosa o de un tuberculoma. Aunque la RMN puede revelar una enfermedad grave, no es particularmente sensible para la detección de invasión del sistema nervioso central; por lo tanto, la tuberculosis afectando el sistema nervioso central no puede descartarse. También se debe considerar la infección por CMV, especialmente teniendo en cuenta las anomalías observadas en el examen de la retina. Las pruebas de CMV en sangre y LCR fueron negativas, y esto hace que la encefalitis por CMV sea poco probable aunque no imposible. Este paciente también está en riesgo de leucoencefalopatía multifocal progresiva o linfoma asociado con el virus de Epstein-Barr, pero no hay pruebas de imagen que respalden estos diagnósticos.

En este paciente profundamente inmunodeprimido, pueden estar implicadas infecciones oportunistas múltiples, ya que las leyes de parsimonia médica no se aplican a pacientes con bajos recuentos de células T CD4. El rango de posibles infecciones oportunistas es vasto, pero la mayoría de las enfermedades son causadas por un número relativamente pequeño de organismos. Los dos factores predictivos más importantes en este caso son el recuento de células T CD4 de 30 por milímetro cúbico y el hecho de que el paciente proviene de una isla en el Caribe donde la tuberculosis es endémica. Su fiebre, escalofríos, sudores, tos y linfadenopatía son consistentes con tuberculosis diseminada. A pesar de que tenía una prueba cutánea (PPD) negativa para  tuberculosis, esta prueba carece de sensibilidad en huéspedes normales y por lo tanto es probable que sea poco informativa en este paciente con un bajo recuento de células T CD4. También debemos considerar las infecciones por hongos que se comportan como la tuberculosis, incluida la histoplasmosis.
Durante el curso hospitalario del paciente, tenía un nivel de aspartato aminotransferasa persistentemente alto. Dado que la revisión inicial del aspirado de ganglio linfático no mostró bacilos u hongos acidorresistentes, el siguiente paso fue una biopsia hepática.

DIAGNÓSTICOS PRESUNTIVOS:
PSICOSIS AGUDA CON DELIRIO DE COTARD, MUY PROBABLEMENTE SUPERPUESTA A UN LEVE TRASTORNO NEUROCOGNITIVO ASOCIADO AL VIH.
DELIRIUM DEBIDO A LOS EFECTOS SISTÉMICOS DE UNA INFECCIÓN OPORTUNISTA O MALIGNIDAD, MUY PROBABLEMENTE POR M. TUBERCULOSIS.


DISCUSIÓN PATOLÓGICA
El examen de la muestra de biopsia hepática reveló varios granulomas epitelioides, algunos de ellos necrotizantes (Figura 4A y 4BFigura 4). La tinción histoquímica para organismos ácido-resistentes reveló numerosos bacilos ácido-resistentes (Figura 4C).







Figura 4. Muestra de Biopsia de Hígado.
El panel A (hematoxilina y eosina) muestra un granuloma epitelioide con un manguito de linfocitos. Algunos de los granulomas muestran restos necróticos amorfos centrales (Panel B, área entre las flechas, hematoxilina y eosina). Numerosos bacilos acidorresistentes están presentes (Panel C, flechas, tinción de Ziehl-Neelsen).


El diagnóstico fue infección micobacteriana del hígado con inflamación granulomatosa necrotizante. Poco después de que se hizo el diagnóstico, se informaron varios cultivos como positivos para el complejo M. tuberculosis, incluida la biopsia hepática, el aspirado de ganglio linfático peripancreático, el esputo, la sangre y la orina. Por lo tanto, el diagnóstico anatómico final es una infección diseminada de M. tuberculosis. La gran cantidad de bacilos y la disposición algo más suelta de los histiocitos son características consistentes con el estado inmunodeficiente del paciente.
Después de confirmar el diagnóstico de M. tuberculosis, volvimos a analizar el aspirado de nódulo linfático peripancreático para ver si podíamos encontrar bacilos ácido-alcohol resistentes. La revisión del aspirado reveló linfocitos y pequeñas cantidades de restos granulares amorfos en los que se identificaron bacilos ácido-alcohol resistentes. Este caso subraya el hecho de que la identificación de bacilos ácido-alcohol resistentes es un desafío y los organismos pueden pasarse por alto. Por lo tanto, cuando hay una alta sospecha clínica de enfermedad micobacteriana, es importante notificar al patólogo para que se pueda dedicar más tiempo a revisar los extendidos teñidos para bacilos ácido-alcohol resistentes.

DISCUSIÓN DEL MANEJO 
MANEJO DE LA PSICOSIS ASOCIADA AL VIH
La reversión de la psicosis orgánica implica el tratamiento del trastorno subyacente y el tratamiento sintomático con agentes antipsicóticos. Este paciente tuvo marcadamente menos agitado después de 2 días de tratamiento con olanzapina, un agente antipsicótico. Este fármaco se eligió inicialmente debido a su eficacia comprobada y al riesgo relativamente bajo de causar síntomas extrapiramidales y discinesia tardía, que son altamente prevalentes entre los pacientes con VIH.16-19- Se piensa que esta sensibilidad está relacionada con el daño asociado con el VIH al sistema dopaminérgico de los ganglios basales y al aumento de los niveles plasmáticos de los agentes antipsicóticos debido a las interacciones con los medicamentos antirretrovirales. 20,21 La disfunción de los ganglios basales también aumenta el riesgo de síndrome neuroléptico maligno, que ha sido bien documentado en pacientes con VIH22.
El día 5, se desarrollaron síntomas extrapiramidales que requirieron la administración de lorazepam y una reducción en la dosis de olanzapina. Debido al desarrollo de síntomas extrapiramidales, fiebre alta persistente y cambios en el estado mental, existió preocupación por la posibilidad de síndrome neuroléptico maligno. Se siguieron de cerca los niveles de creatina quinasa, que se mantuvo normal. Al momento del alta, la mayoría de los síntomas psicóticos del paciente se habían resuelto, excepto por una afectividad persistentemente plana y un discurso levemente monótono.

MANEJO DE TUBERCULOSIS E INFECCIÓN POR VIH
Este paciente tiene al menos dos infecciones que ponen en peligro la vida, el VIH y la tuberculosis, y ambos requieren regímenes de tratamiento complejos. Su curso clínico posterior resalta una pregunta clínica no resuelta con respecto al momento del inicio de la terapia antirretroviral en pacientes con un bajo recuento de células T CD4 e infección oportunista concurrente. 23-29
Inicialmente, este paciente comenzó con un régimen antirretroviral estándar de cuatro medicamentos, y aproximadamente 1 semana después, se inició el tratamiento dirigido contra la tuberculosis. Dentro de los 6 días posteriores al inicio de la terapia antituberculosa, se desarrollaron altas temperaturas, tos y taquipnea, con un empeoramiento del malestar general. Apareció asimismo dolor escrotal severo, con hinchazón, sensibilidad e induración. La exploración ecográfica del escroto mostró una masa testicular compleja con un agrandamiento del epidídimo que se consideró compatible con la afectación por tuberculosis diseminada. Durante este tiempo, también hubo un aumento en el nivel de fosfatasa alcalina, de 185 U por litro a 722 U por litro, lo que sugiere un empeoramiento de la enfermedad hepática del paciente. Esta constelación de hallazgos es consistente con el síndrome inflamatorio de reconstitución inmune (SRI), un empeoramiento paradójico de la inflamación causada por la reconstitución de la función inmune durante el tratamiento antirretroviral. A medida que su función inmune comenzó a recuperarse, el paciente montó una respuesta inflamatoria exuberante, probablemente dirigida contra antígenos liberados de micobacterias muertas o en curso de hacerlo.
Para el tratamiento del SRI, se agregó prednisona al régimen del paciente con lo cual tuvo una respuesta clínica rápida, con una disminución en los niveles de fosfatasa alcalina y una mejoría en la fiebre. Sin embargo, tuvo reactivación de una infección por CMV latente y requirió tratamiento con ganciclovir. A medida que se disminuyó la dosis de prednisona, la fiebre reapareció, pero el patrón de fiebre fue relativamente constante, sin la variación diurna normal típica de los cuadros  infecciosos. El paciente se veía y se sentía bien, lo que sugería que la fiebre podría estar relacionada con la medicación. Se discontinuó la rifabutina, que era parte de su régimen antimicobacteriano, y se resolvió la fiebre.

Después de la interrupción de la prednisona, desarrolló hipercalcemia asintomática, con niveles de calcio medidos tan altos como 13.5 mg por decilitro. Se sospechó que la misma era causada por un mecanismo no dependiente de la hormona paratiroidea sino más bien relacionado con la producción de 1,25-dihidroxivitamina D por los macrófagos en reacción a la infección por tuberculosis. La hipercalcemia se observa con mayor frecuencia en otras enfermedades granulomatosas, como la sarcoidosis, que en la tuberculosis. Debido a este cuadro se recomenzó la prednisona a dosis bajas y la hipercalcemia se resolvió rápidamente con ketoconazol, que inhibe un paso en la producción de 1,25-dihidroxivitamina D. El paciente fue dado de alta después de 4 semanas en el hospital, momento en el cual estaba médicamente estable y tenía un estado mental notablemente mejorado. Continuó la terapia contra la tuberculosis y el VIH.
En el examen realizado por el servicio de oftalmología, se observó que el paciente tenía retinopatía bilateral, que se consideró debida a CMV o VIH. Sin embargo, había un área focal de coriorretinitis en el ojo izquierdo que no se consideraba típica de la retinitis por CMV y se pensó que posiblemente era una lesión granulomatosa por tuberculosis. Aproximadamente 14 meses después del alta, en el momento de su último examen ocular, las lesiones oculares estaban inactivas y no había evidencia de retinitis activa.
Treinta meses después del alta, el paciente se encuentra excepcionalmente bien médicamente, se siente fuerte y realiza ejercicios con frecuencia. Su último recuento de células T CD4 fue de 231 por milímetro cúbico, y no se detectó el ARN del VIH en plasma.

PSIQUIATRÍA
El paciente fue visto en psiquiatría ambulatoria para el seguimiento 6 meses después de que se resolvieran sus enfermedades agudas. Se había recuperado notablemente pero tenía problemas cognitivos residuales, particularmente en la velocidad de procesamiento, la memoria de recuerdo y las funciones del lóbulo frontal, todas las cuales podían tener ramificaciones funcionales. Su dibujo del reloj estaba intacto. Cabe destacar que obtuvo 7 de 16 en la escala de demencia del VIH (con puntajes de 10 o menos que indican demencia asociada al VIH) .30
Este caso ejemplifica el efecto que la infección por VIH puede tener en el cerebro, particularmente al final de la infección. El diagnóstico temprano y el tratamiento de la infección por VIH pueden ayudar a limitar la enfermedad cerebral. Por lo tanto, hay que realizar las pruebas de VIH en cualquier paciente que presente psicosis14 o con problemas cognitivos31.
A la luz de la creencia episódica del paciente de que él estaba muerto, ¿deberíamos considerar la posibilidad de que este pensamiento o sentimiento se derivara de una convulsión parcial compleja en el lóbulo temporal? El tema de la muerte en crisis parciales complejas ha sido descrito en la literatura32.
Se obtuvo un EEG para descartar convulsiones y fue normal en este paciente. No creemos que sea posible establecer la causalidad entre la lesión de este paciente en el lóbulo temporal y su psicosis.

DIAGNÓSTICOS FINALES
INFECCIÓN DISEMINADA CON MYCOBACTERIUM TUBERCULOSIS, QUE INVOLUCRA HÍGADO, GANGLIOS LINFÁTICOS PERIPANCREÁTICOS, ESPUTO, SANGRE Y ORINA, CON DELIRIO Y PSICOSIS AGUDA CON DELIRIO DE COTARD.
TRASTORNO NEUROCOGNITIVO LEVE ASOCIADO AL VIH.




Traducción de:
"A 39-Year-Old Man with a Recent Diagnosis of HIV Infection and Acute Psychosis

Oliver Freudenreich, M.D., Nesli Basgoz, M.D., Carlos Fernandez-Robles, M.D., Mykol Larvie, M.D., Ph.D., and Joseph Misdraji, M.D."
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