De Donde Eres?

En este ejercicio clínico se presenta un caso que es discutido por un médico internista al que se le van proporcionando datos de la historia clínica en forma secuencial, y este analiza el cuadro a la luz de los nuevos elementos, de una manera análoga al proceso diagnóstico en la práctica real de la medicina

Un varón de 54 años originario de Guyana con infección con VIH fue hospitalizado por fiebre de menos de 38ºC de una semana de duración. La temperatura había subido a 38,5ºC duarante las 48 hs previas a la internación, asociándose a escalofríos. 

La combinación de fiebre, infección por VIH, y el país originario del paciente, evocan un amplio rango de diagnósticos diferenciales. Yo estaría preocupado por patologías asociadas al VIH. Obviamente las infecciones oportunistas son mi primer preocupación, pero los linfomas no-Hodgkin, o las reacciones por drogas (tales como hipersensibilidad a las sulfas) pueden causar fiebre. El antecedente de migración desde Guyana sugiere la posibilidad de tuberculosis, malaria, y otras enfermedades tropicales

Quisiera saber si el paciente tiene algún síntoma de localización. Sería importante saber el recuento de CD4, la carga viral VIH, y si el paciente está tomando medicaciòn antirretroviral o está haciendo profilaxis para infecciones oportunistas. Quisiera saber cuando estuvo por últimas vez en Guyana.   

El único síntoma localizador del paciente es un ritmo evacuatorio intestinal (de 2 o 3 deposiciones diarias), sin moco ni sangre. No hay pérdida de peso, sudoración nocturna, rash cutáneo, cefalea, dificultad respiratoria, rigidez de nuca, o dolor articular. No tenía dolor abdominal, náuseas ni vómitos.

La infección por VIH había sido diagnosticada en 1995 y había sido adquirida a través de relaciones sexuales anales no protegidas.  El recuento de CD4 era de 80 /mm3 tres meses antes de la internación, y la carga viral indetectable. El paciente estaba recibiendo terapia antirretroviral desde 1996.

El antecedente de la emisión de 2 o 3 deposiciones diarias puede estar indicando la presencia de diarrea infecciosa. La infección por giardia lamblia y Entamoeba histolytica, pueden ocurrir en cualquier estadio de la infección por VIH.  Con un recuento de CD4 de de menos de 100/mm3, el paciente está en riesgo de infecciones transmitidas por agua y alimentos por agentes tales como cryptosporidia, cyclospora, Isospora belli, y  microsporidia. Las infecciones diseminadas por mycobacterias y la infección diseminada por citomegalovirus son menos probables, ya que estas dos infecciones tienden a ocurrir en niveles de CD4 menores a 50/mm3. Su diarrea por último, puede estar relacionada con medicamentos o por otras causas no infecciosas. En muchos pacientes  con enfermedad avanzada por VIH y diarrea, la causa de la diarrea nunca logra determinarse.

El bajo recuento de CD4 aumenta la probabilidad de que el paciente tenga infección por Pneumocystis jiroveci y que esa sea la causa de la fiebre, pero la ausencia de síntomas respiratorios hace que esta causa sea poco probable. La toxoplasmosis y la criptococosis son asimismo improbables, ya que el paciente no tiene cefalea ni otros signos neurológicos.

El paciente no tenía antecedentes de infecciones oportunistas ni de cáncer. Sin embargo, padecía anemia crónica, la cual requería transfusiones en forma intermitente, y tenía antecedentes de trombocitopenia en los últimos cinco años asociado a epistaxis frecuentes. El paciente había recibido prednisona por su trombocitopenia en el pasado, pero no había recibido corticoides en los últimos seis meses.

Anemia crónica y trombocitopenia son comunes en los pacientes VIH. La medicación que estos pacientes toman para el VIH pueden contribuir a esta condición, pero la trombocitopenia al menos, parece datar desde antes de que comenzara con la terapia antirretroviral. Las infecciones oportunistas, especialmente aquellas debidas a histoplasma, Mycobacterium avium complex, y leishmaniasis, pueden todas suprimir la médula ósea.

El paciente había venido de Guyana 15 años antes, pero había vuelto en 1995. No había estado expuesto a tuberculosis o hepatitis, y no tenía antecedentes de viajes recientes.

Dado el largo intervalo desde su última visita a Guyana, cualquier infección adquirida allí, debiera tener un largo período de latencia para explicar el cuadro actual. La tuberculosis es la primera enfermedad que me viene a la mente dado su frecuencia y su alto riesgo de reactivación en un paciente infectado por VIH. La infección por plasmodium falciparum puede presentarse hasta tres años después de la adquisición de la infección. El plasmodium vivax, P. ovale, y P. malarie a menudo tienen un largo período de latencia y causan enfermedad menos severa. La leishmaniasis usualmente tiene un período de incubación de tres a ocho meses, pero en algunos casos puede permanecer latente durante años. La melioidosis, causada por la infección con Burkholderia pseudomallei, ha sido descripta en Guyana. Ha sido llamada la “bomba de tiempo Vietnamita”( "Vietnamese time bomb"), dado que ocurre en veteranos de guerra a veces más de dos décadas desde su regreso de Vietnam. Otras enfermedades que puede ocurrir en Guyana y que tienen un largo período de latencia son la esquistosomiasis, la triquinosis y la filariasis por filaria bancrofti. La esquistosomiasis crónica puede manifestarse inicialmente por anemia y trombocitopenia en relación a hiperesplenismo e hipertensión portal. La triquinosis frecuentemente produce infección subclínica, pero las presentaciones tardías a menudo incluyen dolores musculares, síntomas cardíacos y manifestaciones oculares, todas ausentes en este paciente. Aunque la filariasis es frecuente en Guyana, la fiebre sin linfangitis sería una forma muy inusual de presentación de esta infección.

En este punto, yo llevaría a cabo un examen físico completo, buscando signos sugestivos de las enfermedades mencionadas u otras.

El paciente tenía una tensión arterial de 150/90 mm Hg, una frecuencia cardíaca de 90 por minuto, y una frecuencia respiratoria de 24 por minuto. Su temperatura era de 38,7ºC. Las conjuntivas estaban pálidas pero no ictéricas. No había rigidez de nuca, y no había linfadenopatías.  La presión venosa yugular estaba elevada a 7 cm por encima del ángulo esternal. Los ruidos cardíacos eran normales. El examen del aparato respiratorio reveló rales bibasales. No había hipocratismo digital. El hígado medía 14 cm, y el bazo se palpaba debajo del ombligo. El examen rectal era normal y negativo para sangre.

La presencia de esplenomegalia masiva, reduce las posibilidades diagnósticas. La hepatoesplenomegalia tiene múltiples causas, pero la esplenomegalia que se extiende por debajo del ombligo no es común, y reduce notablemente las posibilidades diagnósticas. Las causas neoplásicas posibles, no relacionadas con la infección por VIH, incluyen la leucemia mieloide crónica, la mielofibrosis, y las enfermedades linfoproliferativas, especialmente la leucemia de células peludas (tricoleucemia). La enfermedad de Gaucher puede presentarse tardíamente en la vida en forma de esplenomegalia masiva, aunque este trastorno es menos probable en este paciente dado el resto de los hallazgos. Yo me abocaría a descartar primero, causas infecciosas. La tuberculosis, la malaria, y la esquistosomiasis pueden causar esplenomegalia. La leishmaniasis visceral o kala-azar, y la infección con M. avium complex son otras posibilidades que causan particular preocupación sobre todo en este paciente con su severo inmunocompromiso. Yo obtendría sangre para un estudio completo, hemograma, análisis de rutina, análisis químicos, y tres extendidos buscando parásitos. También obtendría imágenes de abdomen.    

El recuento de glóbulos blancos en este paciente era de 2200 por mm3 (1500 neutrófilos y 400 linfocitos/mm3), la hemoglobina de 8 gr/dl, y el recuento de plaquetas de 32.000/mm3. El recuento de reticulocitos de 1%. El nivel de creatinina sérica era de 1,2 mg/dl, y la urea de 21 mg/dl. Los tests de función hepática eran normales. La Rx de tórax mostraba cardiomegalia y leve edema intersticial. Los tests para hepatitis B y C fueron negativos.

Los cultivos de sangre, orina, materia fecal y esputo, fueron negativos para bacterias. Los hemocultivos fueron también negativos para M. avium complex. El monospot y la investigación de antígenos de citomegalovirus fueron negativos. El frotis de sangre periférica no reveló parásitos intracelulares (tales como malaria y leishmania), o extracelulares. Una punción lumbar fue diferida debido a trombocitopenia. La ecografía abdominal confirmó que el hígado (18,1 cm), y el bazo (18,5 cm) estaban agrandados.

Dado la presencia de esplenomegalia masiva y anemia crónica, una biopsia de médula ósea, incluyendo cultivos, debiera ser el próximo paso.

Cuál es el diagnóstico?

La biopsia de médula ósea reveló macrófagos cargados de organismos cuya apariencia fue consistente con leishmania (Figura 1).

Figura 1.

Amastigotes liberados de los macrófagos en médula ósea. (Giemsa x 1000)

Dentro de los 10 días, un cultivo de médula ósea, confirmó la presencia de leishmaniasis. El paciente fue tratado con anfotericina  B liposomal. Su estado mejoró, y el tamaño del bazo disminuyó.

Comentario.

La leishmaniasis visceral es causada por una infección del sistema retículoendotelial por especies de leishmania, usualmente Leishmania donovani. La presentación clínica de la infección con leishmania puede ir desde ningún síntoma, al síndrome del kala-azar, que incluye fiebre, pérdida de peso, hepatoesplenomegalia, anemia y leucopenia. La leishmaniasis visceral ocurre en Sudamérica, el área que rodea el Mar Mediterráneo, y partes de Asia (Figura 2).

Figura 2.

Áreas del mundo donde ocurre leishmaniasis visceral.

La leishmaniasis visceral puede presentarse como una infección oportunista en pacientes infectados con VIH. Una serie de casos de pacientes infectados con VIH con leishmaniasis, indica que 75% se presentan con fiebre, hepatomegalia, esplenomegalia, y pancitopenia (1). El tracto digestivo y respiratorio puede también estar afectado. Sin embargo, algunos pacientes infectados no tienen síntomas ni órganomegalias, y tienen tests serológicos negativos para leishmania. La leishmaniasis puede permanecer latente por años y hacerse clínicamente evidente cuando el paciente evoluciona a inmunocompromiso por algún motivo.

Aunque el diagnóstico diferencial en un paciente con infección por VIH y fiebre es extremadamente amplio, (2) en este caso, el diagnóstico correcto se alcanzó enfocando a la esplenomegalia masiva como elemento que permitió estrechar la lista de posibilidades. Aunque la lesihmaniasis es una causa poco frecuente de esplenomegalia en la mayor parte del globo, el antecedente de haber vivido en Guyana donde la enfermedad es endémica, asociado a la infección crónica avanzada por VIH condujeron al médico que analizó el caso a pensar en el diagnóstico de leishmaniasis rápidamente evitando realizar tests innecesarios.
Este caso enfatiza que los síntomas o signos inexplicados en pacientes que han emigrado de países en vías de desarrollo, o que han viajado a esos lugares pueden haber adquirido algún agente infeccioso muchos años antes. Esta posibilidad es un motivo de preocupación principalmente en pacientes inmunocomprometidos.  

Conclusiones del Caso.

Es conocida la enorme dificultad  que se le presenta al médico al enfrentarse a un paciente con fiebre en el contexto de SIDA y severa inmunodepresión. Una innumerable cantidad de microorganismos hasta hace pocos años desconocidos como agentes patógenos, se transforman en causa de enfermedad, sin contar las enfermedades neoplásicas generadas a partir de la pérdida de la competencia inmunológica. Es entonces cuando se impone una historia clínica rigurosa que enfatice los antecedentes del paciente así como los aspectos sociales, y  epidemiológicos, acompañados de un sistemático, meticuloso y repetido examen físico. En este caso, como se dijo, el hallazgo de una esplenomegalia masiva en el examen clínico fue la punta del ovillo, y el elemento orientador que finalmente condujo al diagnóstico.

La esplenomegalia es un hallazgo del examen clínico que siempre despierta preocupación en el médico. A pesar del enorme avance tecnológico en el área de las imágenes médicas, sigue siendo la palpación del bazo por el médico el criterio más aceptado para el diagnóstico de esplenomegalia. Raramente en los adultos puede palparse un bazo de tamaño normal, cuando las condiciones físicas del paciente, como una exagerada contextura asténica lo permiten, pero normalmente, basta la sola palpación del polo del bazo, para que asumamos que el paciente es portador de una esplenomegalia. De hecho, el diagnóstico de agrandamiento del órgano por imágenes, no corroborado por las manos del clínico, pone un manto de dudas sobre la importancia del hallazgo, excepto que se trate de una esplenomegalia muy importante, en cuyo caso, hay que poner en duda la destreza del examinador... Al revés, si las maniobras palpatorias convencen al examinador de que el bazo está agrandado, esto tiene un alto grado de especificidad, y ulteriores estudios de imágenes para confirmar el hallazgo, no son estrictamente necesarios.  No obstante, generalmente el médico solicita igualmente estudios de imágenes, para documentar su hallazgo, pero sobre todo para explorar otras alteraciones como por ejemplo enfermedades infiltrativas de otros órganos abdominales (hígado por ejemplo), linfadenopatías abdominales, retroperitoneales etc.

El bazo se palpa no sólo por el aumento de su tamaño sino por el de su consistencia, eso puede explicar por qué cuando se palpa, estamos en presencia de un hecho patológico y casi nunca ante un hallazgo anodino. Normalmente el bazo es un órgano blando, que cambia su consistencia por una patología infiltrativa (por ej linfoma), hematopoyesis extramedular (por ej síndrome mieloproliferativo), una hiperplasia linfoide (por ej síndrome mononucleósico) etc.

Fuera del examen físico, la ultrasonografía es considerada el gold standard para el diagnótico de esplenomegalia. El bazo es considerado de tamaño normal por ecografía si su largo es menor de 13 cm o su espesor igual o menor de 5 cm.

Finalmente digamos que no muy raramente nos enfrentamos con una esplenomegalia masiva como en este caso. Se asigna el nombre de esplenomegalia masiva cuando el polo inferior llega a la pelvis o cuando cruza la línea media del abdomen. Existen relativamente pocas causas de esplenomegalias masivas, y difícilmente tengan una causa diferente de las que abajo se mencionan:

• Leucemia mieloide crónica.
• Mielofibrosis idiopática o post policitémica.
• Linfoma, generalmente indolente (bajo grado).
• Tricoleucemia.
• Kala-azar (leishmaniasis visceral).
• Síndrome de esplenomegalia hiperreactiva (esplenomegalia tropical).
• Talasemia mayor.
• SIDA con Mycobacterium avium complex.

En este caso, la causa de la esplenomegalia masiva estaba en la lista, y fue la leishmaniasis visceral asentando en un paciente con inmunocompromiso.

Extractado de:

Where Are You From?

Kevin C. Katz, M.D., Sharon L. Walmsley, M.D., Anne G. McLeod, M.D., Jay S. Keystone, M.D., and Allan S. Detsky, M.D., Ph.D.

Clinical Problem-Solving

N Engl J Med 2002; 346:764-767March 7, 2002

 Referencias

1)       Alvar J, Canavate C, Gutierrez-Solar B, et al. Leishmania and human immunodeficiency virus coinfection: the first 10 years. Clin Microbiol Rev 1997;10:298-319.[Abstract]

2)       Barat LM, Gunn JE, Steger KA, Perkins CJ, Craven DE. Causes of fever in patients infected with human immunodeficiency virus who were admitted to Boston City Hospital. Clin Infect Dis 1996;23:320-328.[Medline]

Ateneo Hospital Pintos 17/08/2011. Mujer de 65 Años con Síndrome de Reynolds.

Hospital "Ángel Pintos" de Azul.

Mujer 65 años.

Motivo de Internación:

Dolor abdominal y torácico, tos y disnea clase funcional IV.

Antecedentes de Enfermedad Actual:
Tos productiva que provocaba dolor toracico localizado en región dorsal acompañado de abundantes secreciones bronquiales y disnea CF IV mas dolor abdominal que aumentaba con la tos y se localizaba en flanco derecho, FID y región hipogástrica. Acompañaba a este cuadro encefalopatía hepática estadio 2  (somnolencia, cambios de la conducta, flapping, palabra enlentecida).

Figura 1.

Rx de tórax con redistribución del flujo vascular, indicativo de insuficiencia cardíaca.

Figura 2.

En la Rx de perfil se puede apreciar múltiples colapsos vertebrales a nivel dorsal

Antecedentes Patológicos:
Cirrosis biliar primaria con colestasis intermitente.
Esclerodermia (fenómeno de Raynaud en ambas manos).
Insuficiencia venosa severa de MMII con ulceras varicosas bilaterales.
Osteoporosis con fracturas vertebrales patológicas.
Fractura de cadera con reemplazo total.

Examen físico

Signos vitales: TA 100/60mmhg, T axilar 37.8ºc, rectal: 38.3ºc, FC: 80 latidos por minuto regular. Sat O2 0.21%: 91%

Piel y mucosas: color moderadamente pálidas.  TCS disminuido edema en miembros inferiores, piel tensa en cara y dedos, esclerodactilia, surcos nasolabiales marcados, telangiectasias en labios y en lecho ungueal, edema en ambos flancos, ulceras en miembros inferiores sin signos de infección.

Refirió boca seca.
Ojos: referió sequedad ocular.

Figura 3.

Telangiectasias labiales.

Figura 4.

Telangiectasias periungueales.

Figura 5.

Esclerodatilia.

Figuras 6.
Áreas de hipopigmentación en miembros que da la característica imagen en "sal y pimienta".

Figura 7.
Imagen en sal y pimienta de la esclerodermia. Se aprecia además una importante xerodermia

Aparato respiratorio:
tos productiva ( expectoración purulenta color amarillo amarronada). Rales crepitantes bibasales húmedos y algunos “velcro”,  roncus y sibilancias difusos.

Aparato cardiovascular:
R1 R2 (+) en los 4 focos normofonéticos, silencios impresionaban libres, ingurgitación yugular 3/3, godet (-), edema sacro (++).

Aparato digestivo:
Abdomen distendido con matidez percutoria desplazable ( ascitis), doloroso en flanco e hipocondrio derecho, FID e hipogastrio. Catarsis (+) escasa. Tacto rectal negativo para bolo fecal.

 
Sistema neurológico:
Lúcida, desasosiego, flapping, la palabra estaba lenta, tendencia a la somnolencia, cambios en la conducta. Alucinaciones visuales esporádicas.

Estudios Complementarios.

Laboratorio GB: 6400 (78%N 20%L 2%Mo); Hb: 9.4, Hematocrito: 30%, VCM: 75, Plaquetas: 52000/mm3, GOT. 140, GPT: 58, FAL: 394, BT: 0.82, BD.0.22, BI: 0.60.

T y C de protrombina: 14 SEG 80% (corrigió con vit K), NA: 131, K:4.21, CL:104.

Colesterol total: 99mg%, proteínas totales 4.9, albúmina: 2.4

No se realizo paracentesis por presencia de plaquetopenia.

Débito por SNG: liquido claro transparente.

Rx de tórax: radioopacidad difusa bilateral heterogénea, con redistribución de flujo. (Figura 1 y 2)

Rx de Abdomen de pie: distensión del colon.

TAC de tórax: Múltiples opacidades irregulares perihiliares interticio alveolares bilaterales que impresionan como fibrosis pulmonar com edema pulmonar agregado. Mediastino s/p.

Figura 8.

TAC de abdomen: Ascitis leve, esplenomegalia difusa y homogénea, diverticulosis colónica.

Figura 13.

TAC de abdomen. Hepatoesplenomegalia. Ascitis.

Por sospecha de ICC asociada se solicita Ecocardiograma: Dimensiones conservadas, hipertrofia concéntrica leve. FE VI: 72%. Resto s/p.

 
Cultivo de esputo: regular desarrollo de Klebsiella Pneumoniae sensible a Imipenem, Meropenem y Amicacina.
 
Hemocultivos x 2: negativos.

Se solicitaron Anticuerpos  Antimitocondriales, Dosaje de Ig M, Proteinograma electroforético.

Anticuerpos Antimitocondriales: positivo 1/1280 ( negativo 1/40); Ig M: 748 (VR: 40-230)

FAN positivo>1/1280 con patrón nuclear centromerico y citoplasmático reticular; SSA/RO: positivo;

Cenp-B: positivo;

Látex: 74.8 ui/ml ( VR: 0-14);  

Ac Anti M2: positivo 190 U( VR positivo fuerte >25 U).

Interconsulta con Neumonología:
Paciente con fibrosis pulmonar con infección canalicular controlada con ATB se sugiere agregar expectorantes y corticoides en NBZ (budesonide).

Interconsulta con Oftalmología:
Se diagnosticó ojo seco con test de Schirmer.  TTO: lagrimas artificiales.

SEGD (2009): discreta rigidez esofágica, con enlentecimiento del clearence y leve irregularidad de la mucosa, en especial distal que puede corresponder a alteraciones por colagenopatía.

Figura 11.

Tránsito esofágico. Gran cantidad de ondas terciarias, y alteraciones del clearence por dificultad en el pasaje en tercio inferior de esófago.

Figura 12.
Tránsito esofágico.
Falta de relajación en tercio inferior de esófago.

VEDA ( 02/11):
Gastropatía hipertensiva, varices esofágicas grado I.

Eco Doppler hepatico:
Hígado disminuido de tamaño de ecoestructura heterogénea en forma difusa, sin evidencia de lesiones focales, vesícula multilitiasica, esplenomegalia homogénea. Signos de hepatopatía crónica con hipertensión portal, circulación colateral coronaria y espleno renal.

Capilaroscopia:
Alteraciones compatibles con Fenómeno de Raynaud, importantes y activas con microhemorragias y trombosis.

Impresión Diagnóstica

•         Peritonitis bacteriana espontánea.

•         Cirrosis biliar primaria descompensada.

•         Encefalopatía hepática.

•         Insuficiencia hepática.

•         Síndrome de Reynolds. (CBP + CREST).

Tratamiento

•         Ceftriaxona 2 grs por día.

•         Furosemida 40-80 mg/día, Espironolactona 200 mg/día.

•         Lactulon, Neomicina, enema evacuante diario.

•         Vit A, Vit K,  Vit D3, Calcio base, Hierro.

•         Acido Ursodesoxicolico: 600 mg/día en dos tomas ( según peso del paciente) o 13-15 mg/kg/dia. Es menos hepatotoxico que los otros ácidos biliares cuando se acumula en hígado como resultado de la colestasis. Redujo significativamente la ascitis, ictericia ( la paciente no la presentaba) y mejoro los resultaos de las pruebas bioquímicas hepáticas. Su empleo no estuvo asociado con un incremento de RAM.

•         Propanolol: discutido en varices grado 1, siempre en el resto por alto riesgo de sangrado.

•         Dieta con 40-60 meq Na/día. No es conveniente la restricción total porque puede empeorar el estado nutricional.

Al cabo de 48 horas de comenzado el tratamiento hubo una ostensible mejoría del estado general, con desaparición de los signos de encefalopatía. Desapareció la disnea y la ingurgitación yugular. Persistieron rales secos tipo “velcro” bibasales.

Al cabo de una semana de tratamiento se otorga el alta médica con seguimiento por equipo médico de medicina domiciliaria.

Conclusiones del Caso.

Mujer de 65 años con antecedentes de cirrosis biliar primaria y síndrome de CREST asociado (síndrome de Reynolds), que se internó por un cuadro de disnea y dolor torácico y abdominal en un contexto febril.

Al ingreso presentaba dolor abdominal difuso predominantemente en flanco derecho, y disnea con ortopnea. Se evidenciaban además, signos de descompensación de su hepatopatía, flapping, alteraciones de la mentación, bradipsiquia, y cambios en el ritmo de sueño.

Llamó la atención, la ausencia de alteraciones de la coagulación, por lo que se interpretó el cuadro  como con algún componente de encefalopatía porto-sistémica, y no propiamente de insuficiencia hepatocelular. Para confirmar tal presunción se solicitó un eco-Doppler del eje espleno-portal, para demostrar flujo hepatófugo en la circulación hepática, el cual fue técnicamente dificultoso.

La importante disnea de la paciente al ingreso fue interpretado como un cuadro de infección respiratoria canalicular con broncoespasmo asociado, y algún componente de edema pulmonar, sobreagregado a fibrosis pulmonar previa. Se descartó durante la internación un tromboembolismo pulmonar, dado el terreno predisponente que presentaba en miembros inferiores.

No se realizó paracentesis del líquido ascítico, pero aún así se la trató con un esquema antibiótico que cubriera la posibilidad de peritonitis bacteriana espontánea, asociada a infección respiratoria. El dolor abdominal mejoró en el término de horas una vez comenzada la terapia diurética, por lo que se interpretó como distensión de la cápsula hepática por insuficiencia cardíaca derecha, apoyados en la importante ingurgitación yugular sin colapso inspiratorio ni en la bipedestación, dato este último que impedía evaluar la presencia de reflujo hepatoyugular.

Llamativamente el ecocardiograma no mostró elementos de insuficiencia de la función ventricular derecha ni izquierda, así como tampoco hipertensión pulmonar. Sin embargo, hay que mencionar que este estudio se realizó varios días después de la internación, cuando la paciente se encontraba compensada hemodinámicamente.

El dolor torácico que la paciente presentaba al ingreso se interpretó en la evolución, como relacionado con los múltiples colapsos vertebrales que se visualizan en la Rx de perfil de tórax, alguno de los cuales podría haber sido reciente, y así explicar la sintomatología dolorosa. La importante osteoporosis se explica por la patología de base de la paciente (CBP), que como sabemos, clásicamente produce alteraciones de la absorción de las vitaminas liposolubles (A,D,E,K), con la consiguiente osteomalacia en el caso de no corregirse las deficiencias.  

La paciente presenta un CREST  incompleto, ya que no se demostró calcinosis en la internación, pero presenta además una fibrosis pulmonar evidenciada por rales “velcro” en el examen físico y la imagen de intersticiopatía crónica en la TAC pulmonar como componente extracutáneo de esclerodermia.

Por último, digamos que llamó la atención el bajo nivel de FAL tratándose de una CBP, aunque como veremos más adelante, en el síndrome de Reynolds está descripto un comportamiento inusualmente benigno de la CBP.

La paciente regresó asintomática a su hogar.

SINDROME DE REYNOLDS.

El síndrome de Reynolds fue descripto en el año 1971 en referencia a la asociación de esclerodermia tipo CREST y cirrosis biliar primaria (CBP). Como característica, estos pacientes no presentan formas floridas de esclerodermia; sólo manifiestan esclerodactilia con fenómeno de Raynaud, con poca esclerosis facial.

Las manifestaciones del compromiso hepático también son oligosintomáticas, de lenta evolución y relativamente bien toleradas por los pacientes. Estas circunstancias favorecen el retraso de la consulta.

El SR se observa con mayor frecuencia en mujeres con edades de aproximadamente 50 años. Las manifestaciones del CREST preceden en meses a años a las manifestaciones hepáticas, presentándose a modo de un CREST incompleto.

Puede asociarse a hipertensión pulmonar, propia del CREST, debido al compromiso de la arteria pulmonar y sus ramas.

Las manifestaciones cutáneas de la CBP son prurito hiperpigmentación cutánea que respeta mucosas, lesiones por rascado, xantomas y xantelasmas. En el laboratorio existe aumento sostenido de las enzimas de colestasis y aumento de las gammaglobulinas.

En el perfil inmunológico, se evidencia en el 70% de los casos FAN (+) con patrón anticentrómero, y en el 95% de los casos anticuerpo antimitocondrial (+).

En el 90% de los casos, el síndrome de Reynolds se asocia a síndrome de Sjögren.

El pronóstico de la enfermedad está dado por la CBP, que tendría un curso más benigno al asociarse a esclerodermia.

El ácido ursodesoxicólico, un inhibidor de la síntesis de sales biliares, es indicado para el tratamiento de la CBP, evidenciándose disminución del prurito y de la hiperpigmentación; también mejora la esclerosis cutánea al actuar como inmunomodulador.

La CBP es un trastorno autoinmune que bloquea los conductos biliares del hígado. Afecta mayormente a las mujeres y puede ocurrir con frecuencia en asociación con otros trastornos de presunto origen autoinmunitario como Sme CREST; El síndrome seco ( sequedad de ojos y boca); la tiroiditis autoinmunitaria; la DBT mellitus tipo 1 y el déficit de IgA.

En mas del 90% del los pacientes se ha detectado Ac Ig G circulante antimitocondrial, concentraciones elevadas de Ig M y crioproteinas.

CIRROSIS BILIAR PRIMARIA (CBP).

Puede clasificarse en 4 estadios:

Estadio I:  lesión inicial,  colangitis destructiva no supurativa crónica es un proceso inflamatorio y necrosante de los espacios portales.

Estadio II: el número de conductos biliares se reduce  y proliferan conductillos biliares de menor calibre.

Estadio III: La evolución durante meses o años origina disminución de los conductos interlobulillares, con perdida de hepatocitos y expansión de la fibrosis periportal para formar una red cicatrizal de tejido conjuntivo.

Estadio IV:  Por ultimo se establece una cirrosis, que puede ser micronodular o macronodular.

La sospecha diagnóstica se hace en mujeres de mediana edad con prurito inexplicable o con concentraciones elevadas de FAL, positividad de los AMA. El diagnostico se confirma con la biopsia hepática.

No hay un tratamiento especifico para la CBP. Se ha comprobado que el Ursodiol mejora las caracteristicas bioquimicas e histologicas y puede prolongar la supervivencia en particular la supervivencia sin transplante hepatico.

La edad, la FAL; albúmina y bilirrubina son variables independientes que predijeron la sobrevida en un modelo de cox.

El tiempo de protrombina y el estadio histológico no afectaron de forma independiente la sobrevida.

Los síntomas más comunes fueron prurito y fatiga.

Presentó:

Dra. Silvina Mariela Brambilla.
Médico de Planta.
Servicio de Clínica Médica.

Hospital Municipal “Dr Ángel Pintos”  Azul.

FIEBRE DE ORIGEN DESCONOCIDO.

ETIOLOGÍA DE LA FIEBRE DE ORIGEN DESCONOCIDO EN ADULTOS.

INTRODUCCIÓN.

El término fiebre de origen desconocido (FOD) se refiere a una enfermedad febril prolongada sin una etiología clara a pesar de una evaluación intensiva y procedimientos diagnósticos adecuados.

El término FOD ha cambiado su significación a lo largo de las décadas desde su descripción original por Petersdorf y Beeson en 1961.

Tres categorías de enfermedades explican la mayoría de la FOD “clásica”:

• Infecciones.

• Enfermedades del Tejido Conectivo.

• Enfermedades Malignas.

CAUSAS COMUNES.

Las causas más prevalentes de FOD son la infección, enfermedades inflamatorias no infecciosas, y las enfermedades malignas (1-8). Las infecciones y las enfermedades malignas como causa de FOD han ido disminuyendo con el tiempo, mientras que han aumentado las enfermedades inflamatorias y las fiebres no diagnosticadas (Figura 1).

Figura 1.
Porcentaje de pacientes con fiebre de origen desconocido por causas durante cuatro décadas.

Las enfermedades infecciosas y las enfermedades inflamatorias no infecciosas explican el 15 al 25 por ciento cada una las causas de FOD, mientras que las enfermedades malignas son causa de menos de 20 por ciento de ellas. La prevalencia de cada grupo depende lógicamente de la geografía, las poblaciones estudiadas, los factores del huésped etc.

En una de las últimas series publicadas 73 pacientes de Holanda vistos entre Diciembre de 2003 hasta Julio de 2005 fueron  evaluados por FOD (8). La siguiente distribución de causas se notó:

• Enfermedades del tejido conectivo:  22 por ciento.
• Infección: 16 por ciento.
• Enfermedades malignas: 7 por ciento.
• Misceláneas: 4 por ciento.
• Sin diagnóstico: 51 por ciento.

La mayoría de los adultos que permanecieron sin diagnóstico después de una evaluación intensiva tuvieron buen pronóstico (9). 

INFECCIONES:

Entre las infecciones, la tuberculosis y los abscesos son las etiologías más comunes.

Tuberculosis.

La tuberculosis es la infección más común en las mayorías de las series de FOD. La presentación de la tuberculosis que escapa a la detección temprana puede ser extrapulmonar, miliar, o pulmonar en pacientes con enfermedad pulmonar previa severa, o inmunodeficiencia. Como ejemplo, la tuberculosis pulmonar en los pacientes con SIDA es a menudo sutil, y la Rx de tórax es normal en 15 a 30 por ciento de los casos (10,11).

La tuberculosis diseminada (tuberculosis miliar) es fácilmente tratable, pero si no se trata puede evolucionar a la muerte. Por lo tanto, siempre debe hacerse una búsqueda cuidadosa de este trastorno.

Figura 2.

Patrón reticular en una Rx de tórax de un paciente con tuberculosis miliar.

Figura 3.

Tomografía computada de alta resolución (TACAR) en tuberculosis miliar.
Numerosos nódulos de 2 mm y engrosamiento septal se ven en todo el pulmón.

La PPD es positiva en menos del 50 por ciento de los pacientes  con tuberculosis que se presentan como FOD, y esto es debido generalmente a anergia cutánea (12). Las muestras de esputo son positivas sólo en un cuarto de los casos. Dado esas dificultades en establecer el diagnóstico, muchas veces son necesarias las biopsias ganglionares cuando hay adenomegalias, de la médula ósea o del hígado.

Las técnicas de aislamiento para M. tuberculosis de la sangre incluyen los aislamientos de cultivo y la reacción de cadena de la polimerasa (PCR) en botellas de hemocultivos en BACTEC, con evidencias de crecimiento temprano (13,14). Cualquiera de esos métodos arroja resultados positivos en aproximadamente 16 días, aunque la PCR puede ser más sensible y específica (14). 

Abscesos.

Los abscesos ocultos, generalmente de localización abdominal o pelviana pueden ser causa de FOD. Las patologías de base que predisponen a la formación de abscesos incluyen cirrosis, medicación corticosteroidea o inmunosupresora, cirugía reciente, y diabetes. Los abscesos aparecen cuando ha habido disrupción de barreras tales como la pared intestinal en las apendicitis, diverticulitis, o enfermedad inflamatoria intestinal. La ruptura a menudo sella espontáneamente, y la peritonitis local es convertida en un absceso por los mecanismos defensivos del huésped. Los abscesos intraabdominales pueden desarrollar en localizaciones como espacio subfrénico, epiplón, fondeo de saco de Douglas, pelvis, y retroperitoneo además de vísceras.

Figura 4.

Absceso tuboovárico.
Imagen de un absceso tuboovárico en paciente con enfermedad inflamatoria pélvica.

El origen de la infección en los abcsesos puede variar de acuerdo a los sitios de formación de abscesos:

• Abscesos hepáticos piogénicos son generalmente secundarios a enfermedades del tracto biliar o a supuración abdominal tales como apendicitis o diverticulitis. Los abscesos amebianos hepáticos no pueden distinguirse clínicamente de los abscesos piogénicos; la serología para amebas son positivas en más de 95 por ciento de los casos de enfermedad extraintestinal.  
• La siembra hematógena explica la mayoría de los abscesos esplénicos, que a menudo no se diagnostican antes de la autopsia; la endocarditis  es la infección más común  asociada a absceso esplénico.
• Los abscesos perinefríticos o abscesos renales son generalmente resultado de una infección en el tracto urinario, aunque los cultivos pueden ser negativos, o sólo positivos en forma intermitente.

Figura 5.

Diverticulitis.
Varón de 68 años con diverticulitis aguda de colon sigmoide. TAC con contraste oral que muestra engrosamiento asimétrico de la pared colónica (flecha curva), sobreimpuesta en una zona de hipertrofia del músculo parietal (flecha negra), divertículo, grasa, y engrosamiento de la fascia (flecha blanca fina). Perforación bloqueada con formación de flemón y aire extraluminal (flecha blanca fina). No se observa extravasación intraperitoneal del material de contraste

Figura 6.

Absceso diverticular de colon sigmoides.
TAC de pelvis que demuestra un absceso rodeando y comprimiendo al colon sigmoide (flecha grande) el cual está marcadamente estrechado. Existe una pequeña cantidad de gas dentro del absceso (cabeza de flecha).

Osteomielitis.

La osteomielitis debe ser considerada como causa de FOD ya que a veces los síntomas de la misma no son evidentes. Ejemplos de estas situaciones son las osteomielits vertebrales y las osteomielitis de la mandíbula.

Figura 7.
Osteomielitis de pie.
Radiografía de pie que demuestra aire en partes blandas en relación a 5º dedo (cabeza de flecha negra). También puede verse destrucción cortical de la cabeza del quinto metetarsiano (flecha blanca). Contornos irregulares de la piel suprayacente expresa la ulceración de partes blandas (asterisco).

Figura 8.

Osteomielitis del talón.
TAC sagital (A) que demuestra fragmentación cortical de la cara plantar del calcáneo (flecha blanca), y aire adyacente con ulceración de partes blandas.
En la imagen de STIR (short tau inversion recovery image) (B) se demuestra señal de edema en calcáneo (asterisco) y nuevamente se muestra úlcera sobre el calcáneo (flecha negra).

Endocarditis Bacteriana.

Los hemocultivos son negativos en el 2 a 5 por ciento de los pacientes con endocarditis infecciosa aún tomando en cuenta la obtención del número y volumen adecuado de muestras. La frecuencia de los cultivos negativos es mayor en pacientes que han recibido ya antimicrobianos, tales como los drogadictos por vía intravenosa, quienes frecuentemente se autoprescriben antibióticos (15).

Por otro lado, las endocarditis infecciosas con cultivos negativos se ve en gérmenes difíciles de aislar en cultivos como:

• Coxiella burnetti (fiebre Q), y Tropheryma whipplei, que ocasionalmente pueden causar endocarditis.
• Brucella, Mycoplasma, Chlamydia, Histoplasma, Legionella, y Bartonella también son difíciles de aislar en los medios de cultivo, a menos que se utilicen medios de cultivo especiales.
• Haemophilus spp, Actinobacillus, Cardiobacterium, Eikenella, and Kingella, a los que se denomina grupo HACEK. Estos agentes no son detectados hasta por lo menos una incubación de entre 7 y 21 días.

El laboratorio de microbiología debe ser notificado cuando se sospecha una endocarditis u otra infección con alguno de estos microorganismos, ya que la mayoría, descartan las muestras de los hemocultivos después de los 7 días de incubación, cuando no objetivan desarrollo.

Las manifestaciones periféricas son raramente detectadas en la endocarditis subaguda que se presenta como FOD. La endocarditis en drogadictos por vía IV  son a menudo derechas, no tienen soplos, y la autoadministración de antibióticos de estos pacientes puede dificultar la detección de bacteriemia.

Figura 9.

Hemorragias en astilla en endocarditis.
Hemorragias en astilla, lesiones lineales rojo-amarronadas, vistas en el lecho ungueal de un paciente con endocarditis bacteriana por estreptococo del grupo B.

Figura 10.

Lesiones de Janeway en endocarditis bacteriana.
Las lesiones de Janeway (flecha), son vistas en la palma de este paciente con endocarditis bacteriana por Streptococcus bovis. Estas lesiones son maculares, no desaparecen con la vitropresión, no son dolorosas, y se localizan en palmas y plantas.

Figura 11.

Nódulos de Osler.
Nódulos de Osler son pápulo-pústulas dolorosas localizadas en el pulpejo de los dedos. Este paciente cursaba endocarditis bacteriana por Staphylococcus aureus.

Figura 12.
Radiografía de tórax en paciente con endocarditis tricuspídea debida a S. aureus.
Múltiples nódulos pulmonares cavitados debido a embolias sépticas.

La ecocardiografía transesofágica (ETE) es positiva en más de 90 por ciento de los pacientes con endocarditis que se presentan como FOD (12). Los resultados falsos positivos  del ETE pueden ser debidos a anomalías anatómicas o a vegetaciones no infecciosas: los resultados falsos negativos ocurren con las vegetaciones muy pequeñas, o aquellas que ya han embolizado.

ENFERMEDADES DEL TEJIDO CONECTIVO.

La enfermedad de Still en jóvenes y en adultos de edad media, así como la arteritis de células gigantes (ACG) en los individuos mayores son los trastornos reumatológicos más comunes que se presentan como FOD. La ACG es causa del 15 por ciento de la FOD en los viejos (12).

Enfermedad de Still del Adulto.

La enfermedad de Still es un trastorno caracterizado por fiebre diaria (cotidiana), artritis, y rash evanescente. Los pacientes con enfermedad de Still del adulto tienen hallazgos similares a los niños con síntomas de inicio sistémico de la artritis reumatoidea juvenil (ARJ).

Arteritis de Células Gigantes.

El diagnóstico de ACG debe ser considerado en todo paciente mayor de 50 años que se queja de cefalea, pérdida súbita de la visión, síntomas de polimialgia reumática (que puede ocurrir sin signos de vasculitis), fiebre inexplicada o anemia, con eritrosedimentación acelerada. Las manifestaciones de la  ACG pueden ser sin embargo, variables y transitorias. La claudicación mandibular, cuando está presente, es muy útil como sugestiva del diagnóstico de ACG. Se aconseja biopsia de arteria temporal en todos los casos de sospecha de ACG.

Figura 13.

Arteritis de Células Gigantes.
Biopsia de arteria temporal en una arteritis de células gigantes (arteria temporal). Panel izquierdo: inflamación linfocítica y granulomatosa de la adventicia y de la media de la arteria temporal. Panel derecho:  Tinción en tejido elástico que muestra disrupción de la elástica (flechas) debido a destrucción inmunológicamente mediada de la elástica.

Figura 14.
Estrechamiento de la arteria subclavia en una arteritis de células gigantes.
Angiografía de la arteria subclavia izquierda en arteritis de células gigantes mostrando varias áreas de severo estrechamiento vascular, pero una proliferación de pequeños vasos sanguíneos brindan una excelente circulación colateral. La larga disminución de calibre en los grandes vasos afectados por arteritis de células gigantes, raramente requiere intervenciones de revascularización tales como angioplastia o colocación de stents.

Otras.

Otras enfermedades reumáticas pueden también presentarse como FOD, incluyendo poliarteritis nodosa (16), arteritis de Takayasu (común en Japón), granulomatosis de Wegener, y crioglobulinemia mixta esencial.

Figura 15.
Poliarteritis Nodosa.
Microscopía de luz de una pequeña arteria muscular renal en poliarteritis nodosa. Hay inflamación difusa de la adventicia, y marcado engrosamiento de las capas más internas por pérdida de tejido conectivo (flechas). La luz (L) está significativamente estrechada.

Figura 16.

Glomerulonefritis necrotizante.
Microscopía de luz mostrando lesiones necrotizantes segmentarias con deposición de una brillante red de fibrina (flechas). Las glomerulonefritis necrotizante pueden ser vistas en una variedad de trastornos inflamatorios incluyendo vasculitis y nefritis lúpica. En la última, existe mayor deposición de inmunocomplejos, los cuales generalmente están ausentes en las vasculitis.

Figura 17.

Poliarteritis Nodosa.
Angiografía renal de vasos grandes, mostrando los característicos microaneurismas (flechas pequeñas) y abruptos cortes de pequeñas arterias (flechas grandes).

ENFERMEDADES MALIGNAS.

Las enfermedades malignas que más frecuentemente pueden presentarse como FOD son:

• Linfoma de Hodgkin.
• Leucemia.
• Carcinoma de células renales.
• Hepatocarcinoma o tumores metastásicos del hígado.

Las enfermedades malignas ocultas que pueden causar FOD son las de origen retículoendotelial (por ejemplo linfomas y leucemias). La fiebre es más a menudo evidente en linfomas avanzados o en aquellos con patrones histológicos agresivos. La TAC o la RMN de tórax, abdomen y pelvis, con biopsia de médula ósea usualmente identifica el proceso  y los sitios comprometidos.

Figura 18.

Ganglio Linfático de un Linfoma de Hodgkin.
Corte de un ganglio de un paciente con linfoma de Hodgkin subtipo esclerosis nodular. Se observan separaciones de los nódulos por bandas de fibrosis.

Los síndromes mielodisplásicos ocasionalmente se presentan con fiebre y evidencias sutiles en el frotis de sangre periférica en cuanto a freno en la maduración o cambios displásicos en una o varias de las líneas celulares. Las leucemias aleucémicas.  Son usualmente de la línea mieloide. El diagnóstico se hace por biopsia de médula ósea. El mieloma múltiple ha sido reportado también como causa de FOD (17). 

El carcinoma de células renales se presenta con fiebre  en aproximadamente 20 por ciento de los casos . La hematuria microscópica y la poliglobulia (eritrocitosis) pueden ocurrir, pero frecuentemente no hay alteraciones en el sedimento y el hematocrito es normal. Otros adenocarcinomas pueden también ocasionar fiebre, a menudo aunque no necesariamente con metástasis hepáticas.

Los mixomas auriculares son raros, pero se presentan con fiebre en aproximadamente un tercio de los casos. Otros hallazgos incluyen artralgias, embolias, e hipergamaglobulinemia. El diagnóstico se hace por ecocardiografía.

Figura 19.

Ecocardiograma transtorácico y transesofágico en mixoma auricular izquierdo.
Una vista en cuatro cámaras de un ecocardiograma transtorácico (Panel A) sugestivo de una masa encapsulada dentro de la aurícula izquierda (flecha). El ecocardiograma transesofágico (Panel B) muestra detalles de la masa.

DROGAS.

Un tercio de los pacientes hospitalizados sufren de reacciones adversas a drogas, incluyendo “fiebre por drogas”. Las drogas causan fiebre por reacciones alérgicas o idiosincrásicas, o por afectar la termorregulación. La eosinofilia y el rash acompañan a la fiebre por drogas en sólo 25 por ciento de los casos; por lo tanto, la ausencia de estos dos elementos no debe desalentarnos a pensar que la droga es el posible factor causal (18). Las drogas que más comúnmente ocasionan fiebre incluyen:

 

• Antimicrobianos (sulfonamidas, penicilinas, nitrofurantoína, vancomicina, antipalúdicos).
• Antihistamínicos bloqueantes H1 y H2.
• Compuestos iodados.
• AINES (incluyendo salicilatos).
• Antihipertensivos (hidralcina y metildopa).
• Antiarrítmicos (quinidina, procainamida).
• Antitiroideos.
• Contaminantes tales como quinina que acompaña a las inyecciones de cocaína y heroína.

Hay un número de drogas que raramente causan fiebre tales como digoxina y aminoglucósidos.  
La reacción por drogas ocurre en tanto como un 24 por ciento de los pacientes con SIDA, pero el rash y las náuseas son más comunes que la fiebre. En dos series de pacientes con SIDA, la fiebre aislada ocurrió en 1,7 y 0 por ciento de los casos (5,19).

La fiebre por drogas puede ocurrir rápidamente después de comenzada la administración de las mismas. Sin embargo, no es infrecuente que comience después de varias semanas, y en algunos casos meses o años después.

El diagnóstico de fiebre por drogas es hecho en base a la suspensión de la administración de la droga sospechada (con ocasional re-desafío). La mayoría de los pacientes producen la defervescencia dentro de las 72 horas después del retiro de la droga, aunque en ocasiones puede tardar semanas. No se debe administrar drogas de la misma familia.

CAUSAS MENOS COMUNES.

Muchas de las causas infrecuentes de FOD son las siguientes:

INFECCIOSAS:

• Absceso amebiano hepático.
• Brucelosis.
• Hepatitis crónica activa.
• Citomegalovirus.
• Absceso dentario.
• Espondilodiscitis.
• Epididimitis.
• Fasciolasis.
• Artritis gonocóccica.
• Encefalitis por herpes simplex.
• Mononucleosis infecciosa.
• Kala azar.
• Enfermedad de Kikuchi.
• Enfermedad de Lyme.
• Prostatitis.
• Pielonefritis.
• Piometra.
• Fiebre reumática.
• Sinusitis.
• Fiebre tifoidea.
• Enfermedad de Whipple.

  MALIGNAS:

• Mixoma auricular.
• Leucemia aleucémica.
• Carcinoma de colon.
• Sarcoma de Kaposi.
• Cáncer de pulmón.
• Mieloma múltiple.
• Sarcoma.

SISTÉMICAS:

• Angeítis alérgica granulomatosa.
• Síndrome antifosfolipídico.
• Hepatitis granulomatosa.
• Vasculitis por hipersensibilidad.
• Enfermedad inflamatoria intestinal.
• Panaortitis.
• Síndrome de Reiter.
• Sarcoidosis

MISCELÁNEAS:

• Enfermedad de Behcet.
• Síndrome de fatiga crónica.
• Alteraciones en la regulación de la temperatura (neurológicos y dermatológicos).
• Fiebre por drogas.
• Causas ambientales (fiebre por metales y humo de polímeros).
• Fiebre facticia.
• Familiar.
• Fiebre mediterránea familiar.
• Síndrome neuroléptico maligno.
• Fiebre periódica.
• Embolia pulmonar.
• Hematomas retroperitoneales.
• Tiroiditis.

Fiebre facticia.

La fiebre facticia usualmente es manifestación de alguna condición psiquiátrica de base, que afecta generalmente a mujeres y a profesionales de la salud. Los pacientes con fiebre facticia fingen enfermedad por algún motivo. Ellos pueden mostrar además, evidencias de automutilación y pueden tener múltiples hospitalizaciones, pueden ser sometidos a tests diagnósticos invasivos (por ej cateterización cardíaca), y cirugía. La respuesta a la intervención psiquiátrica es generalmente desalentadora.

Las elevaciones térmicas pueden ser fabricadas a través de la manipulación de termómetros. Las elevaciones manipuladas de la temperatura a veces pueden ser extremas y exceder los 41ºC, y los ciclos febriles pueden no ser acompañados de los signos físicos y el estado general, esperables para esas temperaturas. Tampoco existen elementos o conductas como escalofríos, tendencia a cubrirse con frazadas, extremidades frías sudoración, extremidades calientes, y taquicardia. Los nuevos termómetros electrónicos disminuyen la probabilidad de que este tipo de fiebre pase sin diagnóstico.

La fiebre puede también ser inducida tomando medicaciones a las que el paciente es alérgico (por ejemplo fenlftaleína), o por inyecciones de cuerpos extraños parenteralmente (por ejemplo leche, orina, cultivos de materia fecal, heces etc). La enfermedad resultante puede estar asociada con bacteriemias polimicrobianas, episodios de bacteriemia causado por diferentes patógenos, o infecciones recurrentes de partes blandas.

 

Trastornos de la Homeostasis del Calor.

Los trastornos en la homeostasis o regulación del calor siguen ocasionalmente a la disfunción hipotalámica (por ejemplo stroke masivo, o injuria anóxica cerebral), o son consecuencia de alteraciones en la disipación del calor (por ejemplo como consecuencia de enfermedades dermatológicas como la ictiosis). El exceso de producción de calor puede ocurrir en enfermedades como el hipertiroidismo.

Abscesos Dentarios.

Los abscesos dentarios apicales son una causa rara de fiebre persistente que puede ser pasada por alto por el paciente y por el médico. Entre los 20 casos reportados en la literatura, la mayoría de los individuos presentaron defervescencia de la fiebre después de la remoción de la pieza dentaria con o sin terapia antimicrobiana (20). Otras condiciones asociadas a la enfermedad dentaria son los abscesos cerebrales, meningitis, abscesos mediastínicos, y endocarditis; estas últimas entidades son mucho más frecuentes como causa de FOD que las infecciones dentarias aisladas.  

Otras infecciones.

Un número de infecciones más raras asociadas a FOD son la fiebre Q, leptospirosis, psitacosis, tularemia, y melioidosis. Otras infecciones menos comunes aún, como causa de FOD incluyen la sífilis secundaria, la gonococcemia diseminada, la meningococcemia crónica, la enfermedad de Whipple, y la yersiniosis.

Hepatitis Alcohólica.

Los signos y síntomas característicos de hepatitis alcohólica son la fiebre, hepatomegalia, ictericia, y anorexia. La fiebre es típicamente modesta (<38,3ºC). Hay varias características de laboratorio típicas en la hepatitis alcohólica. La mas común de ellas es la elevación de las aminotransferasas de menos de 500 UI/L, con una desproporcionada elevación de la aspartato aminotransferasa (TGO), comparada con la alaninoaminotransferasa (TGP);  la relación es usualmente mayor a 2.0, valores que son raramente vistos en otras formas de enfermedad hepática (21).

Figura 20.

Cuerpos de Mallory en una Hepatitis Alcohólica.
Gran aumento de una biopsia hepática con hepatitis alcohólica que muestra grasa macrovesicular y cuerpos de Mallory (flechas) que son acumulaciones eosinofílicas intracelular.

Otras.

Un número de otros trastornos no infecciosos pueden presentarse como FOD:

• Embolismo pulmonar, aunque más comúnmente se presenta con disnea, dolor pleurítico, tos, y hemoptisis.
• Hematomas (por ejemplo traumáticos, ruptura de un aneurisma aórtico, o espontáneamente en pacientes anticoagulados) con subsecuente inflamación. La cadera, pelvis, y el retroperitoneo pueden ocultar una sustancial cantidad de sangre.
• El hipertiroidismo y la tiroiditis subaguda ocasionalmente pueden ser causa de FOD, aunque esas condiciones son más frecuentemente diagnosticadas clínicamente.
• Otras causas endócrinas que pueden dar fiebre incluyen el feocromocitoma y la insuficiencia adrenal (22).
• Los síndromes de fiebre periódicas hereditarios tales como la fieber Mediterránea familiar, el síndrome periódico asociado al receptos del factor de necrosis tumoral-1  también llamado TRAPS (tumor necrosis factor receptor-1-associated periodic syndrome), el síndrome de Muckle-Wells, el síndrome de hiper IgD, y el síndrome autoinflamatorio familiar por frío, o síndrome crioautoinflamatorio (23).

ABORDAJE DEL PACIENTE CON FIEBRE DE ORIGEN DESCONOCIDO.

DEFINICIÓN.

La definición actual de FOD, se deriva de la descripción, como se dijo antes de los 100 casos publicados por Petersdorf y Beeson en 1961 (24):

• Fiebre mayor a 38,3ºC en varias ocasiones.
• Duración de la fiebre por al menos tres semanas.
• Sin diagnóstico después de una semana de estudios estando el paciente hospitalizado.

Estos criterios de definición, utilizados durante muchos años, se han ido modificando con el advenimiento de nueva metodología diagnóstica, e incluso se ha eliminado la necesidad de internación, ya que los pacientes pueden ser estudiados sofisticadamente aún en forma ambulatoria (33).
La definición se ha hecho más abarcativa e incluye diferentes situaciones como FOD nosocomial, FOD en neutropénico, y FOD asociado a VIH (34,35).

Qué Paciente Tiene FOD?

Como se dijo antes, el grado y la duración de la fiebre no son los únicos criterios para definir FOD. Antes de concluir que el paciente tiene FOD deben hacerse las siguientes evaluaciones, las cuales no hayan descubierto el diagnóstico.

 

• Historia clínica ompleta.
• Examen físico completo.
• Analítica hemática completa que incluya hemograma y recuento de plaquetas.
• Hemocultivos (tres muestras obtenidas de diferentes sitios en un período de varias horas sin haber recibido previamente antibióticos.
• Análisis químicos incluyendo enzimas hepáticas y bilirrubina.
• Serología para hepatitis (si los tests hepáticos son anormales).
• Análisis de orina, incluyendo urocultivo y sedimento de orina.
• Radiografía de tórax.

Si algún signo o síntoma apunta hacia algún sistema orgánico en particular, deben hacerse los tests adecuados para estudiarlo con otros tests, imágenes y/o biopsias.

EPIDEMIOLOGÍA.

Cambios en el Tiempo.

Los avances científicos  y tecnológicos han modificado y redefinido el abordaje y asimismo el diagnóstico y tratamiento de la FOD.

• La fracción o porcentaje de pacientes con FOD no  diagnosticados cayó desde 75 por ciento en 1930 hasta menos de 10 por ciento en 1950. Desde entonces, el porcentaje de pacientes con FOD ha aumentado en forma firme (Figura 1) (27,30,36).
• Las primeras series publicadas de FOD incluían pocas enfermedades del tejido conectivo, enfermedades cuya categorización se ha beneficiado de los cuidadosos estudios clínicos y nuevos desarrollos en inmunología.
• La tuberculosis extrapulmonar, los tumores sólidos, y los abscesos intraabdominales son ahora causas menos prevalentes debido al diagnóstico más  temprano por imágenes, particularmente la tomografía computada.
• La laparotomía exploradora ha dejado lugar a las biopsias percutáneas guiadas por imágenes para el diagnóstico.
•  La endocarditis infecciosa, que era una causa frecuente de FOD, se ha transformado en una causa menos común por el advenimiento de las técnicas de aislamiento de microorganismos. En la era actual, cuando la endocarditis es causa de FOD es más probable que los cultivos sean negativos, o por organismos de difícil aislamiento como Bartonella quintana.

La verdadera FOD es poco frecuente hoy en día. Esto fue ilustrado en un reporte Holandés en el cual sólo 73 pacientes fueron identificados entre Diciembre de 2003 y Julio de 2005 en un hospital de referencia y cinco hospitales comunitarios con un total de 2800 camas. Los autores excluyeron a los pacientes inmunocomprometidos, tales como aquellos con SIDA, hipogamaglobulinemia, granulocitopenia, y pacientes bajo tratamiento corticosteroideo. La siguiente distribución de causas fueron registradas en el trabajo:  

• Enfermedades inflamatorias no infecciosas (por ej vasculitis, lupus eritematoso sistémico, polimialgia reumática) = 22 por ciento.
• Infección = 16 por ciento.
• Enfermedades malignas = 7 por ciento.
• Misceláneas = 4 por ciento.
• Sin diagnóstico = 51 por ciento.

Futuros avances en diagnóstico microbiano a través de métodos de amplificación, y clarificación de la patogénesis de las enfermeades del tejido conectivo continuará cambiando la distribución de las causas de la FOD.

El advenimiento de prácticas más avanzadas no siempre ha sido útil en el diagnóstico de FOD. El uso frecuente de antimicrobianos por ejemplo, puede entorpecer el diagnóstico de algunos abscesos ocultos e infecciones, y aumentar el número de casos de fiebre por drogas. Los regímenes inmunosupresores  agresivos, las internaciones prolongadas en terapia intensiva, y el aumento de los organismos multirresistentes como residentes de la flora hospitalaria han alterado el tipo de infecciones encontradas.

 

Geografía.

La fiebre prolongada en países subdesarrollados es ocasionada frecuentemente por tuberculosis, fiebre tifoidea, absceso amebiano hepático y SIDA. El hecho de que se hayan aumentado la frecuencia de viajes internacionales, hace que los médicos se encuentren ante enfermedades que habitualmente no se ven en su medio como malaria, brucelosis, kala-azar, filariasis, esquistosomiasis, o fiebre Lassa (37).

Las enfermedades contraÍdas en el extranjero pueden tener períodos de incubación que se extienden por meses, y algunas infecciones permanecen latentes por años, y, pueden presentarse por lo tanto como cuadro febril remoto varios años después del viaje.  Los viajeros pueden adquirir enfermedades con organismos a los que los residentes locales son inmunes por inmunidad preexistente (38).

A pesar de la amplia variedad  de enfermedades exóticas, las infecciones más comunes en las series de FOD no han cambiado desde el último siglo. Esos continúan siendo la fiebre tifoidea, la tuberculosis, el absceso amebiano, y la malaria. La fiebre de origen desconocido es causada la mayoría de la veces por una forma de presentación atípica de una enfermedad común, más que por una enfermedad rara.

Subpoblaciones.

Diferentes entidades figuran en la etiología de la FOD basados en estudios de población.

Edad.

Las causas de FOD varían dramáticamente con la edad. En una serie de 100 niños con FOD por ejemplo, un tercio fueron enfermedades virales autolimitadas (39). En contraste en pacientes de más de 65 años, las enfermedades multisistémicas tales como las enfermedades reumáticas, las vasculitis incluyendo las arteritis de células gigantes, polimialgia reumática, y sarcoidosis en 31 por ciento de los casos (28). Las infecciones explican el 25 por ciento y las neoplasias el 12 por ciento en este reporte.   

SIDA.

Las causas de FOD en pacientes VIH positivos, los pacientes reflejan el grado de inmunosupresión, mejor medido por el recuento de CD4 y las determinaciones de carga viral (40).

En una serie de 79 episodios de FOD entre los pacientes VIH positivos con CD4 que van de 0 a 790/microlitro y una media de 40/microlitro, 79 por ciento fueron debidos a infecciones, y 8 por ciento a enfermedades malignas; sólo 9 por ciento no tuvieron un diagnóstico definido (29). Alrededor de la mitad fueron debidos a micobacterias, dos tercios de las cuales eran atípicas, la mayoría M. avium complex (MAC). Sólo los linfomas estuvieron altamente representados entre las enfermedades malignas, particularmente los linfomas no-Hodgkin. El sarcoma de Kaposi diseminado fue relativamente infrecuente. Una distribución similar se notó en un reporte de 59 pacientes infectados por VIH (41).

Como con la FOD en VIH negativos, el país donde se realizan los estudios hace que varíen las etiologías detectadas. En un estudio de España por ejemplo, 137 pacientes VIH-positivos con fiebre por al menos 10 días y sin diagnóstico después de una semana en internación y con biopsia de médula ósea (42). Los tres diagnósticos má comunes fueron las infecciones micobacterianas (18 pacienes con M. tuberculosis y 14 con MAC), linfoma no-Hodgkin, y leishmaniasis visceral.

Neutropenia.

Los episodios febriles asociados a neutropenia sin origen son las más frecuentemente asociadas a bacteriemia. Infecciones fúngicas reemplazan a las bacterianas después del período agudo (7 días) (34). La fiebre de origen desconocido en esta población es de difícil diagnóstico, ya que ocurren en el contexto de una condición de base, que a su vez puede ser causa de fiebre. Además, los pacientes a menudo están tomando un número de medicamentos (incluyendo antimicrobianos), están recibiendo hemoderivados, y tienen diversos grados de inmunosupresión, y en pacientes transplantados pueden experimentar rechazo del injerto. 

La fiebre, si es inexplicada, usualmente desaparece cuando los neutrófilos vuelven a su nivel normal. Cuando la fiebre persiste o reaparece cuando el paciente deja de estar  neutropénico, debe sospecharse fuertemente candidiasis hepatoesplánica. Hay un grupo de investigadores que han propuesto definir FOD en neutropénico después de tres días de fiebre (34).  

ABORDAJE DIAGNÓSTICO.

El elemento más importante en la evaluación de un paciente con FOD es una cuidadosa historia clínica y reexaminar frecuentemente al paciente. Es importante buscar presentaciones no comunes de enfermedades comunes y llevar a cabo un detallado examen físico.

Historia Cínica y Examen Físico.

La historia clínica y el examen físico, así como los tests de labortaorio tienen la potencialidad de generar pistas diagnósticas en pacientes con FOD. El arte del diagnóstico hace que el médico decida qué pistas seguir y cuales abandonar. En la serie Holandesa de 73 pacientes citada antes, los autores encontraron un promedio de 10,5 de pistas diagnósticas potenciales por paciente después de una cuidadosa historia clínica y examen físico y tres por por paciente en base a los tests de laboratorio (32).   Ochenta y uno por ciento de esas pistas fueron falsas.

Una historia clínica completa debe incluir la siguiente información:

 

• Viajes.
• Exposición a animales (mascotas, ocupacionales, vivir en una granja etc).
• Inmunosupresión.
• Drogas e historia de tóxicos o toxinas, incluyendo antimicrobianos.
• Síntomas de localización.

Deben buscarse datos a través de una cuidadosa historia clínica aunque parezcan sutiles. Ejemplos de ello incluyen: cambios sutiles en las conductas o en los aspectos cognitivos del paciente, sospechosos por ejemplo de meningitis granulomatosa; claudicación mandibular, sospechosa de arteritis de células gigantes; y nocturia, sospechoso de prostatitis. Revisar la historia en varias ocasiones puede proveer nuevas pistas en casos difíciles.

El grado de fiebre, la naturaleza de la curva térmica, la aparente toxicidad, y la respuesta a los antipiréticos no ha provisto suficiente especificidad ppara guiar el diagnóstico de FOD (43). La fiebre puede ser atenuada en pacientes mayores, y a veces puede ser moderada o aún oculta con el uso de esteroides o AINES. Sin embargo, el curso de la curva febril puede ser útil en determinar si la enfermedad está empeorando o se está evolucionando a la desaparición de la misma.

Evaluación de los Tests Diagnósticos.

Una amplia variedad de tests diagnósticos pueden ser útiles en FOD. Además de una evaluación para establecer y confirmar la presencia de FOD, es recomendable el seguimiento de una mínima evaluación diagnóstica básica:

 

• Eritrosedimentación (ESD) y proteína C reactiva (PCR).
• Láctico deshidrogenasa sérica (LDH).
• Test cutáneo de tuberculina (PPD).
• Investigación de anticuerpos contra VIH y carga viral VIH en pacientes de alto riesgo.
• Tres hemocultivos de rutina tomados en un período de al menos varias horas sin administración de antibióticos previos.
• Factor reumatoideo.
• Creatin fosfokinasa (CPK).
• Test de anticuerpos heterófilos en niños y adolescentes.
• Factores antinucleares (FAN).
• Proteinograma electroforético.
• Tomografía computada tórax.
• Tomografía computada de abdomen y pelvis.

Resultado de los tests.

La mayoría de estos tests pueden tener resultados falsos positivos, los cuales pueden conducir a investigaciones innecesarias. Los resultados falsos positivos tienen una tasa similar a los resultados útiles. Esto fue demostrado en los 73 pacientes de la serie Holandesa citada antes (32) vistos entre Diciembre de 2003 y Julio de 2005:

• La Rx de tórax llevada a cabo en los 73 pacientes fue útil en seis, y fue falsa positiva en ocho (8 y 11 por ciento respectivamente).
• La TAC de tórax llevada a cabo en 46 pacientes: fue útil en nueve y falsa positiva en ocho (20 y 17 por ciento respectivamente).
• La TAC de abdomen, llevada a cabo en 60 pacientes: fue útil en 12 y falsa positiva en 17 (20 y 28 por ciente respectivamente).
• PET scan, llevado cabo en 70 pacientes, fue útil en 23 y falso positivo en 10 (33 y 14 por ciento respectivamente).

Eritrosedimentación (ESD).

La mayoría de los clínicos solicitan una ESD a pesar de su falta de especificidad. Un estudio reveló que las elevaciones por encima de 100 mm/h entre 263 pacientes con FOD: 58 por ciento tuvieron enfermedad maligna, más comúnmente linfoma, mieloma, o cáncer de colon o cáncer de mama metastásicos, y 25 por ciento tuvieron infecciones tales como endocarditis, o enfermedades inflamatorias como artritis reumatoidea o arteritis de células gigantes (44).

La medida de la ESD parece tener su mayor ventaja en establecer si la causa de la FOD es una causa seria, aunque la hipersensibilidad a drogas, las tromboflebitis, y las enfermedades renales, particularmente síndrome nefrótico, pueden acompañarse de ESD muy acelerada en ausencia de infección y de enfermedad maligna.

Una ESD normal también sugiere que no debe haber un proceso inflamatorio significativo. Una vez más, existen excepciones. Como ejemplo, algunos pacientes con arteritis de células gigantes tienen ESD normal (45).

Tomografía Computada.

La tomografía de abdomen ha reemplazado a la laparotomía exploradora y otros tests diagnósticos en la búsqueda de abscesos o hematomas en pacientes con FOD. El hallazgo de linfadenopatía abdominal puede ser la pista para un linfoma o un proceso granulomatoso. La utilidad de la TAC ha llevado a que sea un estudio solicitado casi universalmente en todo paciente con FOD. Mientras la RMN puede ser más sensibles en ciertos contextos, por ejemplo absceso epidural espinal, raramente es requerida en el estudio de una FOD.

Por las mismas razones, la TAC de tórax es de gran valor en la identificación de pequeños nódulos (indicativos de infecciones fúngicas, micobacterianas o nocardiósicas, o de enfermedades malignas). La identificación de adenopatías hiliares o mediastínicas puede hacer que en base a ello se solicite biopsia por mediastinoscopía, lo que a veces arroja el diagnóstico de linfoma, histoplasmosis, o sarcoidosis.

Tests de Medicina Nuclear.

Los tests de medicina nuclear son controvertidos en el diagnóstico de FOD. Tanto los leucocitos marcados con galio-67 como el indio-111 son altamente sensibles ya que se distribuyen ampliamente por todo el organismo. Ningún estudio sin embargo, puede establecer un diagnóstico; como resultado de ello los tests no son específicos para localizar un sitio para después evaluar más específicamente con TAC. La principal ventaja de los leucocitos marcados con galio-67 o indio-111 es que  a diferencia de la TAC, aportan imágenes de todo el cuerpo (46,47). En un estudio de 145 casos de FOD por ejemplo, 29 por ciento, de los scans con galio-67 fueron útiles en establecer el diagnóstico, versus 6 y 14 por ciento de los exámenes ultrasónicos y TAC respectivamente (46).

Una revisión de FOD en ancianos, encontró que el scan con galio contribuyó al diagnóstico en 17 de 47 casos, mientras que 11 fueron considerados falsos positivos (28). Este estudio recomendó el scan con galio como paso siguiente a los resultados de laboratorio de rutina, biopsia de arteria temporal y ultrasonografía en esta población.

La tomografía por emisión de positrones con fluordeoxiglucosa (PET-FDG) parece ser un método muy sensible para identificar sitios anatómicos de inflamación y enfermedades malignas. Esta modalidad de estudio puede encontrar un lugar en la evaluación de un paciente con FOD (48), pero hacen falta más datos que prueben su eficacia.

Figura 21.
Tomografía por Emisión de Positrones (PET) en FOD.
PET en un paciente con FOD secundaria a infección de prótesis aórtica. Obsérvese la hipercaptación de fluordeoxiglucosas a nivel de la prótesis aórtica.

Se recomienda en general una TAC de abdomen, pelvis y tórax como parte de la evaluación de rutina de una FOD, reservando las imágenes de medicina nuclear para los casos en que la evaluación inicial no arriba al diagnóstico, y cuando además, se desea tener una visión total del cuerpo. Como se dijo arriba sin embargo, la tasa de resultados falsos positivos con esas modalidades diagnósticas es similar a la de verdaderos positivos (32).

Otros Tests.

Cuando la historia, el examen físico, o las imágenes no descubren el verdadero origen de la fiebre, deben llevarse a cabo tests más específicos. Los síntomas o signos sutiles de sistema nervioso central por ejemplo, deben ser indicación inmediata de punción lumbar y de solicitud de imágenes de cráneo y/o columna. Un antecedente de viajes debe despertar sospecha de enfermedades exóticas, procesos fúngicos  como histoplasmosis, o coccidioidomicosis. Los tests serológicos en individuos que no han residido en zonas endémicas puede ser de utilidad.  

Biopsia.

La biopsia es crítica en la evaluación dirigida de la FOD. Los siguientes ejemplos incluyen datos del estudio Holandés de 73 pacientes citado antes sobre la utilidad de la biopsia en los diferentes sitios (32):

• Médula ósea por posible tuberculosis miliar (la biopsia de médula ósea fue llevada a cabo en 19 pacientes; fue útil en dos y falso positivo en uno).
• Biopsia hepática por posible tuberculosis miliar, hepatitis granulomatosa, u otras enfermedades granulomatosas tales como sarcoidosis (la biopsia hepática fue llevada a cabo en siete pacientes, fue útil en uno y falso positivo en tres).
• Biopsia de ganglio linfático por posible enfermedad maligna, especialmente linfoma, o infecciones tales como enfermedad por arañazo de gato (la biopsia ganglionar fue llevada a cabo en 11 pacientes; fue útil en cinco y falso positivo en tres).
• Biopsia de arteria temporal, buscando arteritis de células gigantes, o biopsia de un tejido afectado para diagnosticar proceso vasculítico tal como poliarteritis nodosa (la biopsia temporal fue llevada a cabo en 14 pacientes; fue útil en uno sin falsos positivos).
• Biopsia pleural o pericárdica en la evaluación de tuberculosis extrapulmonar.

Fig 22.
Tinción con hematoxilina eosina de un extendido de médula ósea que muestra múltiples granulomas y hongos en un paciente con criptococosis diseminada.

Ensayos Terapéuticos.

Los ensayos terapéuticos con antimicrobianos o glucocorticoides a veces tientan a los médicos que tienen la intención de “hacer algo”, raramente establece el diagnóstico. Además, el rédito diagnóstico de los hemocultivos y los cultivos de las biopsias se reducirá después iniciar tratamiento antibiótico empírico. Los antimicrobianos pueden acallar o silenciar  pero no curar un proceso infeccioso oculto como un absceso, ya que generalmente se requiere además un drenaje.

Los antibióticos pueden tener efecto en otras infecciones diferentes a las que está dirigido el antibiótico. La rifampicina por ejemplo, usado en ensayos terapéuticos para tuberculosis puede suprimir una osteomielitis estafilocóccica o dificultar la posibilidad de aislar de hemocultivos, gérmenes que están causando endocarditis o enfermedad inflamatoria pélvica. Por eso, los pacientes con FOD no deben ser tratados con antibióticos empíricos.

Un ensayo terapéutico con glucocorticoides para un proceso inflamatorio no debe reemplazar a las biopsias diagnósticas en enfermedades que responden a los corticosteroides tales como sarcoidosis, otras como enfermedades granulomatosas, o vasculitis. Una cuidadosa evaluación para infecciones debe preceder siempre al uso empírico de corticosteroides.

Sin Diagnóstico.

La tasa de FOD sin diagnóstico en estudios publicados desde 1990 ha variado de 9 a 51 por ciento (27-32). Como se dijo antes, los pacientes en los que no se ariba a un diagnóstico, generalmente andan bien, y tienen buen pronóstico. 

EVOLUCIÓN.

La evaluación de los pacientes con FOD depende del diagnóstico de base. Entre los niños con FOD 88 por ciento presentó infecciones y curaron sin secuelas.

La mayoría de los adultos que permanecen sin diagnóstico después de una evaluación exhaustiva, tienen buen pronóstico (30,31,49). Esto fue ilustrado en un estudio de 199 pacientes con FOD, 61 de los cuales (30 por ciento) fueron dados de alta sin diagnóstico (49).

• Un diagnóstico definitivo fue establecido en 12, usualmente dentro de los dos meses del alta.
• Treinta y uno estuvieron libres de síntomas durante la hospitalización o rápidamente después del alta.
• Dieciocho tuvieron fiebre persistente o recurrente por varios meses, o aún años después del alta, 10 de los cuales se consideraron finalmente como curados.
• Cuatro fueron tratados con corticosteroides y seis requirieron terapia intermitente con AINES.
• Seis murieron, pero la causa de la muerte se consideró relacionada con la enfermedad causante de la FOD sólo en dos casos.

Hallazgos similares se encontraron en el estudio Holandés de 73 pacientes citado antes (32). Entre los 37 pacientes sin diagnóstico que fueron seguidos por al menos seis meses, 16 se recuperaron espontáneamente, cinco se recuperaron con AINES o corticosteroides, 15 tuvieron persistencia de la fiebre, y uno murió.

BIBLIOGRAFÍA.

1.    Alt, HL, Barker, MH. Fever of unknown origin. JAMA 1930; 94:1457.

2.    PETERSDORF RG, BEESON PB. Fever of unexplained origin: report on 100 cases. Medicine (Baltimore) 1961; 40:1.

3.    de Kleijn EM, Vandenbroucke JP, van der Meer JW. Fever of unknown origin (FUO). I A. prospective multicenter study of 167 patients with FUO, using fixed epidemiologic entry criteria. The Netherlands FUO Study Group. Medicine (Baltimore) 1997; 76:392.

4.    Vanderschueren S, Knockaert D, Adriaenssens T, et al. From prolonged febrile illness to fever of unknown origin: the challenge continues. Arch Intern Med 2003; 163:1033.

5.    Miller RF, Hingorami AD, Foley NM. Pyrexia of undetermined origin in patients with human immunodeficiency virus infection and AIDS. Int J STD AIDS 1996; 7:170.

6.    Knockaert DC, Vanneste LJ, Bobbaers HJ. Fever of unknown origin in elderly patients. J Am Geriatr Soc 1993; 41:1187.

7.    Zenone T. Fever of unknown origin in adults: evaluation of 144 cases in a non-university hospital. Scand J Infect Dis 2006; 38:632.

8.    Bleeker-Rovers CP, Vos FJ, de Kleijn EM, et al. A prospective multicenter study on fever of unknown origin: the yield of a structured diagnostic protocol. Medicine (Baltimore) 2007; 86:26.

9.    Knockaert DC, Dujardin KS, Bobbaers HJ. Long-term follow-up of patients with undiagnosed fever of unknown origin. Arch Intern Med 1996; 156:618.

10.    Foley NM, Miller RF. Tuberculosis and AIDS: is the white plague up and coming? J Infect 1993; 26:39.

11.    Greenberg SD, Frager D, Suster B, et al. Active pulmonary tuberculosis in patients with AIDS: spectrum of radiographic findings (including a normal appearance). Radiology 1994; 193:115.

12.    Arnow PM, Flaherty JP. Fever of unknown origin. Lancet 1997; 350:575.

13.    Tholcken CA, Huang S, Woods GL. Evaluation of the ESP Culture System II for recovery of mycobacteria from blood specimens collected in isolator tubes. J Clin Microbiol 1997; 35:2681.

14.    Smith MB, Bergmann JS, Woods GL. Detection of Mycobacterium tuberculosis in BACTEC 12B broth cultures by the Roche Amplicor PCR assay. J Clin Microbiol 1997; 35:900.

15.    Molavi A. Endocarditis: recognition, management, and prophylaxis. Cardiovasc Clin 1993; 23:139.

16.    Kamimura T, Hatakeyama M, Torigoe K, et al. Muscular polyarteritis nodosa as a cause of fever of undetermined origin: a case report and review of the literature. Rheumatol Int 2005; 25:394.

17.    Mueller PS, Terrell CL, Gertz MA. Fever of unknown origin caused by multiple myeloma: a report of 9 cases. Arch Intern Med 2002; 162:1305.

18.    Mackowiak PA, LeMaistre CF. Drug fever: a critical appraisal of conventional concepts. An analysis of 51 episodes in two Dallas hospitals and 97 episodes reported in the English literature. Ann Intern Med 1987; 106:728.

19.    Harb GE, Alldredge BK, Coleman R, Jacobson MA. Pharmacoepidemiology of adverse drug reactions in hospitalized patients with human immunodeficiency virus disease. J Acquir Immune Defic Syndr 1993; 6:919.

20.    Siminoski K. Persistent fever due to occult dental infection: case report and review. Clin Infect Dis 1993; 16:550.

21.    Cohen JA, Kaplan MM. The SGOT/SGPT ratio--an indicator of alcoholic liver disease. Dig Dis Sci 1979; 24:835.

22.    Simon HB, Daniels GH. Hormonal hyperthermia: endocrinologic causes of fever. Am J Med 1979; 66:257.

23.    Drenth JP, van der Meer JW. Hereditary periodic fever. N Engl J Med 2001; 345:1748.

24.    PETERSDORF RG, BEESON PB. Fever of unexplained origin: report on 100 cases. Medicine (Baltimore) 1961; 40:1.

25.    Alt, HL, Barker, MH. Fever of unknown origin. JAMA 1930; 94:1457.

26.    Jacoby GA, Swartz MN. Fever of undetermined origin. N Engl J Med 1973; 289:1407.

27.    de Kleijn EM, Vandenbroucke JP, van der Meer JW. Fever of unknown origin (FUO). I A. prospective multicenter study of 167 patients with FUO, using fixed epidemiologic entry criteria. The Netherlands FUO Study Group. Medicine (Baltimore) 1997; 76:392.

28.    Knockaert DC, Vanneste LJ, Bobbaers HJ. Fever of unknown origin in elderly patients. J Am Geriatr Soc 1993; 41:1187.

29.    Miller RF, Hingorami AD, Foley NM. Pyrexia of undetermined origin in patients with human immunodeficiency virus infection and AIDS. Int J STD AIDS 1996; 7:170.

30.    Vanderschueren S, Knockaert D, Adriaenssens T, et al. From prolonged febrile illness to fever of unknown origin: the challenge continues. Arch Intern Med 2003; 163:1033.

31.    Zenone T. Fever of unknown origin in adults: evaluation of 144 cases in a non-university hospital. Scand J Infect Dis 2006; 38:632.

32.    Bleeker-Rovers CP, Vos FJ, de Kleijn EM, et al. A prospective multicenter study on fever of unknown origin: the yield of a structured diagnostic protocol. Medicine (Baltimore) 2007; 86:26.

33.    Petersdorf RG. Fever of unknown origin. An old friend revisited. Arch Intern Med 1992; 152:21.

34.    Durack, DT, Street, AC. Fever of unknown origin: Re-examined and redefined. In: Current Clinical Topics in Infectious Diseases, Remington, JS, Swartz, MN (Eds), Blackwell Science, Boston 1991. p. 35.

35.    Konecny P, Davidson RN. Pyrexia of unknown origin in the 1990s: time to redefine. Br J Hosp Med 1996; 56:21.

36.    Mourad O, Palda V, Detsky AS. A comprehensive evidence-based approach to fever of unknown origin. Arch Intern Med 2003; 163:545.

37.    Sharma BK, Kumari S, Varma SC, et al. Prolonged undiagnosed fever in northern India. Trop Geogr Med 1992; 44:32.

38.    Wilson, ME. A World Guide to Infections: Diseases, Distribution, Diagnosis, Chap. 5, Oxford University Press, New York 1991.

39.    Pizzo PA, Lovejoy FH Jr, Smith DH. Prolonged fever in children: review of 100 cases. Pediatrics 1975; 55:468.

40.    Sullivan M, Feinberg J, Bartlett JG. Fever in patients with HIV infection. Infect Dis Clin North Am 1996; 10:149.

41.    Bissuel F, Leport C, Perronne C, et al. Fever of unknown origin in HIV-infected patients: a critical analysis of a retrospective series of 57 cases. J Intern Med 1994; 236:529.

42.    Benito N, Núñez A, de Górgolas M, et al. Bone marrow biopsy in the diagnosis of fever of unknown origin in patients with acquired immunodeficiency syndrome. Arch Intern Med 1997; 157:1577.

43.    Hirschmann JV. Fever of unknown origin in adults. Clin Infect Dis 1997; 24:291.

44.    Zacharski LR, Kyle RA. Significance of extreme elevation of erythrocyte sedimentation rate. JAMA 1967; 202:264.

45.    Myklebust G, Gran JT. A prospective study of 287 patients with polymyalgia rheumatica and temporal arteritis: clinical and laboratory manifestations at onset of disease and at the time of diagnosis. Br J Rheumatol 1996; 35:1161.

46.    Knockaert DC, Mortelmans LA, De Roo MC, Bobbaers HJ. Clinical value of gallium-67 scintigraphy in evaluation of fever of unknown origin. Clin Infect Dis 1994; 18:601.

47.    Syrjälä MT, Valtonen V, Liewendahl K, Myllylä G. Diagnostic significance of indium-111 granulocyte scintigraphy in febrile patients. J Nucl Med 1987; 28:155.

48.    Bleeker-Rovers CP, Vos FJ, Mudde AH, et al. A prospective multi-centre study of the value of FDG-PET as part of a structured diagnostic protocol in patients with fever of unknown origin. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2007; 34:694.

49.    Knockaert DC, Dujardin KS, Bobbaers HJ. Long-term follow-up of patients with undiagnosed fever of unknown origin. Arch Intern Med 1996; 156:618.

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