Paciente de 13 Años de Edad con Cefalea, Náuseas, Vómitos, e Hipertensión Arterial.

Un niño de 13 años fue internado en el hospital debido a cefalea, náuseas, convulsiones, fallo renal e hipertensión arterial.

El paciente había estado bien hasta 3 semanas antes, momento en que comenzó a presentar cefaleas en hemicráneo izquierdo y fatiga, seguidos de congestión nasal y anorexia. Comenzó a dormir diariamente después de la escuela, lo que no era su costumbre. Durante la semana antes de la internación comenzó a presentar náuseas y vómitos diariamente. Cinco días antes de la internación presentó hinchazón facial y periorbitaria. Consultó a su médico de atención primaria. Se le realizó un test para faringitis estreptocóccica que fue informado como negativo; se le prescribió amoxicilina por presunta sinusitis. El paciente continuó sintiéndose mal, sin las energías habituales, aunque fue capaz de jugar al fútbol 3 días antes de la internación. Refería constipación y dolor abdominal epigástrico y periumbilical leve. Vomitaba en forma intermitente y dormía mucho durante el día.

En la mañana del día de internación presentó náuseas, vómitos y dolor abdominal mientras estaba en la escuela. A las 11,15 AM, su madre lo llevó al consultorio de su médico. Se le realizaron  extracciones de sangre para análisis de laboratorio, y se lo envió al hospital para realizar radiografías de su abdomen. Camino al hospital viajando en automóvil el paciente refirió adormecimiento en la pierna derecha y mareos, y comenzó a estar desorientado, con dificultad para caminar y coordinar sus piernas pero sin debilidad o paresias claras; el episodio duró 5 minutos. En el mismo viaje hacia el hospital retornó a su estado mental habitual; el adormecimiento de la pierna derecha persistió. En el hospital, se llevó a cabo una radiografía, análisis de laboratorio que revelaron aumento de los valores nitrogenados por lo que se envió al departamento de emergencias. El paciente comenzó a vomitar.

En el examen en el departamento de emergencias el paciente estaba despierto, orientado, y vomitando en forma intermitente. La presión arterial era de 170/120 mm Hg, el pulso de 63 por minuto, la temperatura de 37ºC, la frecuencia respiratoria de 16 por minuto, la saturación de oxígeno 98% mientras respiraba aire ambiente, y su peso era de 45,5 kg. La piel estaba pálida y había edema facial; el resto del examen era normal. Los tests de laboratorio se muestran en la tabla 1.

 

Tabla 1. Datos hematológicos y bioquímicos.

Los tests para mononucleosis y hepatitis A, B y C fueron negativos. Se le administró labetalol y ondasentron y la presión arterial descendió a 132/83 mm Hg. Una TC de cerebro mostró un foco pequeño, mal definido de densidad disminuida en la región parietal derecha y ninguna otra evidencia de lesiones focales ni difusas, hemorragias, hidrocefalia ni lesiones óseas focales. Después de la TC, aproximadamente entre las 3 PM y las 4 PM tuvo dos episodios de mirada perdida, una asociada con incontinencia de orina sin  movimientos corporales ni convulsiones. Después de estos dos episodios se tornó somnoliento pero orientado. Su estado mental volvió a la normalidad después de haber dormido. Tenía un gasto urinario mínimo. Fue transferido a terapia intensiva de un hospital pediátrico.

El paciente no tenía dolor de garganta, rash, artralgias, artritis, mialgias, fotosensibilidad, epistaxis, hemoptisis, dificultad respiratoria, hematuria o fiebre.

Había nacido de un parto por vía vaginal de un embarazo a término. A las 3 semanas de edad requirió cirugía por estenosis pilórica. Un año antes de la internación actual, la presión arterial era de 100/70 mm Hg y había comenzado su desarrollo puberal. Había recibido todas las inmunizaciones y no tomaba medicamentos. No presentaba alergias. Vivía con sus padres y hermanos los cuales estaban sanos. Ambos abuelos habían tenido cáncer de próstata, y había historia familiar de migrañas. No había antecedentes familiares con trastornos autoinmunes.

En el examen, el paciente estaba intermitentemente somnoliento pero se lo podía despertar; estaba orientado. El peso era de 45 kg y la presión arterial oscilaba entre 150/60 mm Hg y 170/115 mm Hg; el pulso era de 80 por minuto, la temperatura de 36,5ºC, la frecuencia respiratoria entre 10 y 20 por minuto y la saturación de oxígeno entre 93 y 98% mientras respiraba aire ambiente. El examen físico no mostraba cambios. Los tests de laboratorio se muestran en las Tablas 1 y Tabla 2.Se enviaron muestras de sangre y orina para cultivos.
El electrocardiograma mostró ritmo sinusal sin ondas T picudas. La TC del hospital anterior fueron revisadas, considerándose que había una asimetría en los ventrículos, con el cuerno del ventrículo lateral mayor en el lado izquierdo que en el derecho, un prominente cuerno temporal y un tercer ventrículo normal, sin evidencias de stroke agudo o hemorragias. Las Rx de tórax y abdomen revelaron un patrón perihilar en alas de mariposa sugestivo de fallo cardíaco congestivo leve y moderada cantidad de materia fecal en el colon sin patrón de aire de tipo obstructivo; el resto de los hallazgos radiológicos eran normales.

 

Tabla 2. Resultados de los análisis de orina.

 

El sedimento urinario realizado por un nefrólogo reveló glóbulos rojos, cilindros mixtos, celulares granulares y céreos.

Se insertó un catéter arterial, y se comenzó con un goteo continuo de una infusión de nitroprusiato, con un objetivo de tensión arterial sistólica de 140 mm Hg. Se continuó con labetalol y ondasentron, y se agregaron hidralazina, gluconato de calcio, insulina, y dextrosa por vía intravenosa. Se llevó a cabo una hemodiálisis de emergencia. Se restringió el líquido a 1 litro por día y se comenzó con metilprednisolona y ranitidina. Se agregaron manitol, midazolan, y citrato de fentanilo. Se administró magnesio según necesidad para mantener un nivel de 1.0 mmol/litro. Un test indirecto de inmunofluorescencia para anticuerpos anti-citoplasma de neutrófilos (ANCAs) y anticuerpos anti-membrana basal glomerular fueron negativos.

En el segundo día de hospital, un test para anticoagulante lúpico fue negativo, y los niveles de IgG e IgM anti-cardiolipina fueron normales. Una ultrasonografía renal reveló ecogenicidad levemente aumentada  del parénquima renal, más marcada en el polo superior del riñón izquierdo, moderado líquido libre en la pelvis, y sin hidronefrosis o masas sólidas. El riñón derecho medía 9,4 cm de largo, y el izquierdo10,3 cm.

Los cultivos de sangre y orina fueron negativos.

En el tercer día de internación, una muestra de orina reveló proteinuria de 27.280 mg por litro (normal de 0 a 135) y creatinina 2,3 mg por mililitro.

Una RMN de cerebro mostró áreas de aumento de la señal en T2  en la sustancia blanca subcortical en el área frontal, parietal y occipital con señal predominantemente normal en la difusión.

Se llevó a cabo un procedimiento diagnóstico.

 

Diagnóstico Diferencial.

Estudios radiológicos.

Una Rx de tórax tomada al ingreso mostró pulmones claros, tamaño cardíaco normal, y leve aumento de la densidad intersticial, hallazgo compatible con fallo cardíaco leve. No había derrame pleural. Una Rx de abdomen  mostró un patrón de distribución de gases normal, sin evidencias de neumoperitoneo, y moderada cantidad de materia fecal en el colon, el cual no estaba dilatado. Una ultrasonografía llevada a cabo el segundo día de internación (Figura 1 A) mostró ecogenicidad difusa y moderado aumento del tamaño de ambos riñones. Una vista sagital mostró moderada cantidad de líquido en la pelvis.

 

Figura 1. Imágenes.

Una imagen de ultrasonido de abdomen (Panel A) muestra una vista lateral del riñón derecho. El riñón está agrandado y difusamente ecogénico sin evidencias de hidronefrosis. Esos hallazgos son inespecíficos pero pueden ser vistos en el fallo renal de una variedad de causas.

La RMN de cerebro muestra áreas de intensidad de señal aumentada en FLAIR (fluid-attenuated inversion recovery) (Panel B) en la sustancia blanca subcortical en las regiones frontales, parietales y occipitales, correspondientes a las áreas de baja atenuación vistas en la TC, con muy poco efecto de masa. Esas áreas son brillantes  en T2 (Panel C) y FLAIR (Panel D).

 

La RMN de cerebro realizada el tercer día muestra áreas de aumento de la intensidad de señal (Figura 1 B) en la sustancia blanca subcortical en las regiones frontales parietales y occipitales correspondientes a las áreas de baja atenuación vistas en la TC, que parecen representar un aumento de líquido en la región de la sustancia blanca subcortical, con muy poco efecto de masa. Esas áreas son brillantes tanto en T2 (Figura 1C) como en FLAIR (Figura 1D). En las imágenes de difusión la mayoría de las áreas brillantes tuvieron señal de intensidad normal, lo que indica que representan edema con sólo áreas de señal aumentada en la difusión que sugieren necrosis.

Este niño se presentó con hematuria y proteinuria, severa uremia y oliguria que lo llevó a la sobrecarga de volumen. Esta constelación de hallazgos constituye un patrón nefrítico de enfermedad renal. El análisis del sedimento de orina apoya este patrón de injuria renal, con eritrocitos dismórficos, piuria, y cilindros celulares y granulares. La marcada insuficiencia renal y la hipertensión y la proteinuria acompañante hacen muy probable el compromiso glomerular difuso.

 

¿Cuál es el diagnóstico?
 

Duración de la insuficiencia renal.

La duración de la insuficiencia renal es una información útil para esclarecer el diagnóstico diferencial del fallo renal. El nivel elevado de creatinina descarta el compromiso renal de inicio reciente. Con un turnover muscular normal, este niño genera alrededor de 15 mg de creatinina por kg de peso por día los cuales serían excretados diariamente por la orina. Con una filtración glomerular normal y una adecuada hidratación, esta carga de creatinina es excretada, lo que da como resultado un nivel de creatinina estable. Con la pérdida de la función renal, la creatinina aumenta generalmente 2 mg por día. Su creatinina sérica de 16 mg por decilitro puede entonces reflejar una pérdida completa del filtrado glomerular de alrededor de 1 semana, una declinación crónica más lenta o un fallo renal crónico con una declinación aguda sobreimpuesta.

Una revisión de la historia y los resultados de los tests de laboratorio ofrecen pistas sobre la cronicidad de este proceso. El grado de acidosis metabólica, hipocalcemia, e hiperfosfatemia es moderada, lo cual sugiere una duración de la severamente reducida función renal relativamente corta. En contraste, hay una pronunciada hiperkalemia lo que sugiere un problema en sí mismo, además de la declinación de la filtración glomerular.

Los efectos de la disminución del filtrado glomerular en la homeostasis de la hormona de crecimiento, de la hormona paratiroidea y de la eritropoyetina también afectan la tasa de crecimiento, la estructura ósea y la masa de glóbulos rojos. El último examen de rutina mostró un adolescente con desarrollo normal, pero comparando su tasa reciente de crecimiento revela un reciente retraso en el crecimiento. Su marcadamente alto nivel de parathormona, la hipocalcemia, y la hiperfosfatemia sugieren insuficiencia renal crónica. El nivel de hemoglobina de menos de 10 g/dl indica anemia y puede estar relacionada con el fallo renal agudo o crónico, pero en combinación con trombocitopenia leve, un elevado nivel de LDH y una hiperbilirrubinemia indirecta también sugieren microangiopatía concomitante, proceso que contribuye a la hiperkalemia.

Causas de Nefritis.

Hay cuatro categorías de enfermedades renales que pueden conducir a un patrón nefrítico: nefritis intersticial aguda, glomerulonefritis aguda, exacerbación aguda de una glomerulonefritis crónica y síndrome urémico hemolítico. Aunque la nefritis intersticial ocurre raramente, la mayoría de los episodios en niños se deben a hipersensibilidad a drogas. Las drogas comúnmente implicadas incluyen penicilinas, cefalosporinas, y agentes antiinflamatorios no esteroides (AINES) (1). Las manifestaciones clínicas y de laboratorio varían ampliamente. El inicio clásicamente es una semana después de la exposición; fiebre y rash son comunes, el edema y la hipertensión son menos comunes, y el grado de afectación de la función renal es variable.  Eosinofilia y eosinofiluria pueden ocurrir, y la piuria con cilindros leucocitarios es común. Este niño no tenía fiebre ni rash, y sólo estuvo expuesto brevemente a amoxicilina. El sedimento urinario era más activo que lo que suele verse en nefritis intersticial aguda, y el grado de fallo renal más pronunciado que lo usual. Más aún, su deterioro renal parece algo más crónico y parece haber microangiopatía.

La hipertensión es una característica más común en las otras tres de las entidades que se presentan con patrón nefrítico. El grado de hipertensión puede ser pronunciado, como lo fue en este niño que se presentó con probable encefalopatía hipertensiva de acuerdo tanto a los datos clínicos como a las imágenes (2). Cefalea, somnolencia, vómitos, alteraciones visuales y convulsiones son comunes, mientras que los déficits neurológicos focales son menos frecuentes. La forma de presentación de este niño y las imágenes son compatibles con encefalopatía hipertensiva secundaria a enfermedad renal.

Glomerulonefritis rápidamente evolutiva.

La severa insuficiencia renal de este niño extiende el espectro a una glomerulonefritis rápidamente evolutiva. Los datos sugieren enfermedad renal con una duración de no más de varios meses. El rápido y severo deterioro de la función renal, oliguria, edema e hipertensión son los hallazgos clínicos clásicos de la glomerulonefritis rápidamente evolutiva. La enfermedad de complejos inmunes tales como la nefritis post infecciosa, la nefropatía por IgA, y la púrpura de Henoch-Schönlein, y la nefritis lúpica constituyen al menos dos tercios de los casos (3,4,5). Para ayudar a especificar el diagnóstico los clínicos nos valemos del laboratorio, niveles de complemento, y tests para enfermedades asociadas a ANCA y lupus.

Este paciente no tenía antecedentes de infección reciente que sugiera nefritis post-infecciosa. Enfermedades asociadas a ANCA y anticuerpos anti-membrana basal son improbables debido a los tests serológicos negativos. El niño tampoco tiene criterios diagnósticos para lupus, y tiene un test de anticuerpos anticardiolipina negativo, un test que es positivo en hasta tres cuartos de los pacientes con lupus; los anticuerpos anticardiolipinas son la causa usual de microangiopatía trombótica inducida por lupus (6).  La púrpura de Henoch-Schönlein es también improbable, ya que la mayoría de los niños con este síndrome tienen compromiso de piel, y 70% tienen síntomas gastrointestinales y articulares, todos los cuales están ausentes en este paciente (7). Por lo tanto, considerando todos estos elementos, no hay fuerte evidencias de que exista una glomerulonefritis rápidamente evolutiva o una nefritis crónica reagudizada.

 

Síndrome Urémico Hemolítico.

Síndrome urémico hemolítico es una causa posible de injuria renal en este niño. Los datos sugestivos de microangiopatía trombótica en los análisis de laboratorio iniciales de este paciente hacen que el síndrome urémico hemolítico sea un diagnóstico atractivo y unificante, pero hay que determinar si la microangiopatía es un proceso primario causante de la disfunción renal y la hipertensión, o si es secundaria a la glomerulopatía crónica o la hipertensión.  La microangiopatía trombótica por lupus es rara en niños, y cuando se ha descripto ha sido con patrón nefrótico de enfermedad renal. Esto condujo a la especulación de que tanto un estado procoagulante como una injuria endotelial asociada a nefrosis era causante del síndrome urémico hemolítico (8). Dado que este niño no tiene apariencia de enfermedad glomerular previa, y no tiene síndrome nefrótico, es improbable que su síndrome urémico hemolítico esté asociado a glomerulopatía crónica.

Por activación del sistema renina angiotensina aldosterona y causando shear stress, la hipertensión maligna contribuye a la injuria endotelial y promueve la microangiopatía trombótica (9). Un antecedente de hipertensión severa con daño de órgano blanco tal como cambios retinianos y en el corazón, aumentaría la sospecha clínica de que la microangiopatía trombótica está asociada a la hipertensión arterial maligna (10). Los pacientes con tal grado de hipertensión que ocasiona microangiopatía trombótica tienen hematuria, proteinuria, e insuficiencia renal, y aunque la mayoría tienen anemia, un nivel de hemoglobina de 10 g/dl es inusual (11), como lo es un elevado nivel de LDH o de bilirrubina, trombocitopenia, severa proteinuria, o severa disminución del filtrado glomerular, todos los cuales son prominentes hallazgos en este niño.

La tabla 3 resume las condiciones que pueden causar microangiopatía trombótica e injuria renal en niños. Este niño tiene la triada clásica del síndrome urémico hemolítico: anemia microangiopática, trombocitopenia sin coagulopatía e insuficiencia renal. Una reacción de Coombs negativa, un frotis con evidencias morfológicas de hemólisis, y marcadores de hemólisis tales como lactato deshidrogenasa y haptoglobina, serían datos de utilidad para diagnosticar síndrome urémico hemolítico. La ausencia de fiebre, la ausencia de alteraciones neurológicas  (salvo las asociadas a la hipertensión), y la severa insuficiencia renal hacen muy improbable el diagnóstico de púrpura trombocitopémica trombótica, por lo que seguramente estarán normales los niveles de proteasa clivadora de factor de von Willebrand (ADAMTS 13); los niveles de ella son bajos en la mayoría de los casos de púrpura trombocitopémica trombótica (12).

 

Tabla 3.

Microangiopatías Trombóticas que Comúnmente Conducen a Fallo Renal.  

 

El síndrome urémico hemolítico en niños es clasificado en dos categorías: el síndrome urémico hemolítico típico con pródromos de diarrea (D+), y el síndrome urémico hemolítico atípico no asociado a diarrea (D-). Hasta un 90% de los niños con síndrome urémico hemolítico tienen enfermedad típica, generalmente presentándose antes de la edad escolar, con inicio agudo que ocurre después de una diarrea sanguinolenta precipitada por bacterias productoras de verotoxina tales como Escherichia coli O157:H7(13). Aunque muchos niños afectados tienen severa injuria renal, la mayoría recuperan la función renal (14).

El síndrome urémico hemolítico atípico (D-) ocurre a cualquier edad y el inicio tiende a ser insidioso, a menudo con hipertensión marcada; las recidivas ocurren y finalmente evolucionan a insuficiencia renal (14). No hay pródromos específicos de la enfermedad, aunque el síndrome urémico hemolítico atípico puede ocurrir después o simultáneamente con otra enfermedad, y 30 a 40% de los casos pediátricos se asocian con severa enfermedad neumocóccica (3). Algunos tipos de   Streptococcus pneumoniae producen una  neuraminidasa que cliva residuos de ácido siálico de las células endoteliales, exponiendo de esa forma el antígeno de Thomsen–Friedenreich (T), hacia el cual está dirigida la inmunoglobulina T comúnmente encontrada en el plasma, lo cual conduce a daño endotelial y microangiopatía trombótica.  El síndrome urémico hemolítico atípico puede también ocurrir después de exposición a drogas que median daño endotelial  por varios mecanismos tales como quinina, mitomicina C, contraceptivos orales e inhibidores de la calcineurina como ciclosporina y tacrolimus (7). Este paciente no había estado expuesto a ninguna de esas drogas ni a S. pneumoniae.

En la última década hasta la mitad de los casos en niños han mostrado afectación del factor H del complemento (CFH), factor I, o proteína cofactor de membrana (MCP) (16). Sea una mutación del gen, o un autoanticuerpo dirigido contra una de esas proteínas regulatorias conducen a la incapacidad de frenar la cascada de actividad de la cascada de la vía alterna del complemento, mediando la injuria de las células endoteliales renales y la iniciación de la microangiopatía trombótica. Mutaciones en la CHF a menudo conduce a enfermedad severa (17). Pocos casos de enfermedad asociada a factor I han sido descriptos, y la enfermedad asociada a MCP parece manifestarse como el fenotipo más severo (16). No está claro qué es lo que dispara el inicio de la enfermedad en niños con esa predisposición genética. 

Aproximaciones terapéuticas incluyen infusión de plasma para introducir factores y plasmaféresis para remover anticuerpos. En este niño con la triada de síndrome urémico hemolítico pero sin diarrea como pródromo debe considerarse como diagnóstico el síndrome urémico hemolítico atípico asociado a disregulación del complemento como muy probable en la lista de diagnósticos diferenciales. Una biopsia renal percutánea puede ayudar a aclarar el diagnóstico.

 

Diagnóstico presuntivo: síndrome urémico hemolítico atípico.

Discusión patológica.

Una biopsia renal fue obtenida. La mayoría de los glomérulos mostraron colapso de asas capilares (Figura 2A). Múltiples arteriolas tenían células endoteliales inflamadas con fibrina luminal y plaquetas, y células rojas fragmentadas dentro de la luz y en las paredes (Figura 2A inserto). La microscopía por  inmunofluorescencia mostró tinción focal e irregular en el mesangio para IgM y proteína C3 del complemento. No se detectó fibrina en un pequeño número de glomérulos examinados. Sin embargo, la tinción para IgM, C3, C1q, y fibrina, fueron detectados en las paredes de varias pequeñas arterias y arteriolas, algunas de las cuales aparecían trombosadas (Figura 2B). Gotas de reabsorción tubular teñidas para IgG, albúmina, y cadenas livianas kappa y lambda, indican la presencia de permeabilidad glomerular aumentada. La microscopía electrónica mostró amplio colapso de la luz de los capilares glomerulares membranas basales retorcidas con borramiento del pie de los podocitos (Figura 2C). Las células endoteliales estaban inflamadas, con marcada pérdida de las fenestraciones, hallazgo consistente con injuria de células endoteliales. La injuria de las células endoteliales también estaba presente en las pequeñas arteriolas. Ellas mostraban oclusión parcial de las luces vasculares por la inflamación de las células endoteliales, algunas plaquetas esparcidas mezcladas con fibrina y glóbulos rojos. La deposición de fibrina, glóbulos rojos fragmentados y leucocitos fueron notados en las paredes arteriales.

 

 

Figura 2. Biopsia renal.
En la primer biopsia (Panel A), la mayoría de los glomérulos aparecen colapsados con sólo una pocas células rojas presentes en los capilares glomerulares. La necrosis fibrinoide con fragmentos de células rojas atrapadas (inserto) está presente  en un número de arteriolas. La microscopía inmunofluorescente (Panel B) muestra infiltración de una pequeña arteria por fibrina y un trombo luminal. La microscopía electrónica de un glomérulo (Panel C) muestra colapso de capilares glomerulares y células endoteliales inflamadas con pérdida de las fenestraciones y glóbulos rojos atrapados. Hay una amplia pérdida del pie de los podocitos. En la segunda biopsia obtenida 12 semanas más tarde (Panel D), los glomérulos están colapsados, parcialmente esclerosados o ambas cosas. Esto está acompañado por fibrosis intersticial y atrofia tubular. La luz de muchas arteriolas está obliterada por fibrosis de la íntima (inserto).

 

Estos hallazgos anatomopatológicos indican microangiopatía trombótica, un término descriptivo que engloba la patología vascular observada en el síndrome urémico hemolítico y la púrpura trombocitopénica trombótica. Los hallazgos patológicos no permiten distinguir entre ambas entidades ni tampoco diferenciar entre síndrome urémico hemolítico típico o atípico.

 

Fisiopatología del Síndrome Urémico Hemolítico.
La microangiopatía trombótica sigue a la injuria endotelial en múltiples lechos vasculares. Puede ser causada por autoanticuerpos dirigidos contra los componentes de los factores de coagulación o de la vía del complemento, incluyendo anticuerpos antifosfolipídicos, anti-ADAMTS 13 (a disintegrin and metalloproteinase with a thrombospondin type 1 motif, member 13), y anticuerpos anti-CFH, o por mutaciones genéticas  en los componentes de esas vías, incluyendo mutaciones de ADAMTS 13, CHF, MCP y factor I. En el síndrome urémico hemolítico, el daño a las células endoteliales es especialmente prominente en el riñón. La injuria puede ser mediada por toxinas bacterianas como en el síndrome urémico hemolítico típico, o por drogas como es el caso de algunos casos de síndrome urémicos hemolíticos por drogas.  El síndrome urémico hemolítico atípico debido a algunas anormalidades o alteraciones en la vía del complemento resultan en una injuria endotelial mediada por complemento. Normalmente una pequeña cantidad de C3b es depositado en todas las células que están en contacto con el plasma. La acción concertada de  MCP y el CHF plasmático (factor H del complemento),  junto a la acción proteolítica del factor I, conducen a la inactivación del C3b depositado en las células endoteliales, previniendo de esa manera la propagación del efecto amplificador del C3b. Las mutaciones en cualquiera de esos factores conduce al fallo en el control de la amplificación de C3, lo que resulta en lisis de las células endoteliales y desarrollo de microangiopatía trombótica (18).

 En este paciente se sospechó fuertemente el diagnóstico de síndrome urémico hemolítico atípico. La determinación plasmática de los niveles de C3, CHF, factor I del complemento (CGI), receptor del factor H del complemento (CFHR), CFHR1, CFH3, y factor B del complemento (CFB);  la expresión de MCP; y el screening para anticuerpos anti-CFH están indicados en la evaluación de todos los pacientes con síndrome urémico hemolítico atípico. Este paciente tenía niveles antigénicos normales de factor H, factor I y MCP.

El genotipo de CFH, CFI, y MCP y, si es posible CFB y C3 está indicado, aún si los niveles plasmáticos son normales. Dado que las mutaciones son predisponentes más que causales, el riesgo de desarrollo de síndrome urémico hemolítico en un paciente con la mutación no puede ser cuantificado. Sin embargo, los pacientes deben ser monitoreados durante los períodos de alto riesgo tales como cuando ellos padecen una infección viral. Además se les debe advertir que eviten factores precipitantes conocidos tales como los contraceptivos orales (19). La identificación de la mutación específica es también importante debido a que existen diferencias en la mortalidad, en la función renal, en la respuesta a la terapia y a la respuesta al transplante renal (20).  

Los tests genéticos en este paciente demostraron una mutación sin sentido (S1191L) en un consenso de 20 repeticiones de CFH. CFH consiste en 20 módulos contiguos llamados consenso de repeticiones cortas (short consensus repeats). Las primeras cuatro repeticiones incluyen el sitio mayor de unión de C3b, y regula la función de la fase fluida. Los defectos en CFH pueden ser clasificados como uno o dos tipos. En el tipo I, la mutación conduce a deficiencia cuantitativa, mientras que en el tipo II (presente en 25 a 75% de los casos), el nivel de proteína es normal pero uno o más  de sus funciones pueden estar afectadas. Las mutaciones de tipo II vistas en este paciente condujo a disminución de la unión de C3b a las células endoteliales, con función de fase fluida intacta y nivel normal de proteínas en el plasma (21,22,23).

Los actuales tratamientos en el síndrome urémico hemolítico incluyen el intercambio o la infusión de plasma (24). Dado que CFH es sintetizado predominantemente en el hígado, el transplante renal solo no corrige la deficiencia. El transplante combinado de hígado y riñón con infusión de plasma perioperatorio ha sido exitoso (25). El transplante de dador vivo de un miembro de la familia está contraindicado dado el alto riesgo de pérdida del injerto debido a síndrome urémico hemolítico recurrente, y al riesgo de que, dadores relacionados puedan compartir la predisposición genética del receptor. El desarrollo de proteínas regulatorias funcionales del complemento por medio de tecnología recombinante permitiría también que la infusión de esas proteínas se transforme en un nuevo approach terapéutico para prevenir la reactivación de la enfermedad o la reactivación después del transplante.  

Este paciente fue tratado con recambio de plasma y subsecuentemente con infusión de plasma. Aproximadamente 8 semanas después de la presentación inicial, el paciente siguió requiriendo diálisis y seguía con hemólisis activa. Esos factores condujeron a repetir la biopsia. 

La segunda muestra de biopsia obtenida 12 semanas más tarde mostró esclerosis  global de un tercio de los glomérulos. Los otros glomérulos mostraban estrechamiento o encojimiento y engrosamientos segmentarios de las membranas basales glomerulares y colapso segmentario de los capilares glomerulares (Figura 2D). Muchas de las arterias estaban ocluídas por tejido conectivo fibroso (Figura 2D inserto), y  una tenía un trombo fresco. La atrofia tubular e intersticial afectaba aproximadamente el 30% de la corteza. Los estudios de inmunofluorescencia mostraban tinción mínima focal para IgM, C3, y fibrina en el glomérulo y algunas arteriolas aferentes. La microscopía electrónica de un glomérulo reveló hallazgos similares a los encontrados en la primera biopsia.

Dado que el examen de la biopsia mostró tejido renal viable, se instituyó un agresivo intercambio de plasma, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina fueron agregados para el control de la hipertensión arterial y se continuó con hemodiálisis. Sin embargo, después de otras 6 semanas, el paciente permaneció con hipertensión arterial de difícil control, y la hemólisis persistió. La preferencia de la familia y la probabilidad de que la hemodiálisis pudiera haber contribuido a la hemólisis hizo que se optara por la diálisis peritoneal. Con la diálisis peritoneal, la hemólisis cesó, y con la declinación de la función renal, la hipertensión fue más fácil de controlar con monoterapia.

Dos años después del comienzo de la enfermedad, el paciente sigue bien en diálisis peritoneal. La familia está evaluando el riesgo de un transplante combinado de hígado y riñón o seguir con diálisis peritoneal mientras se espera por nuevas terapias que puedan utilizar anticuerpos monoclonales o proteínas recombinantes que alteren la disregulación de la cascada del complemento.  

Se consideró el testeo genético a los familiares, sobre todo a aquellos que se estaban evaluando como posibles dadores.

Diagnóstico definitivo:

Síndrome urémico hemolítico atípico con mutación de factor H del complemento.

 

Fuente.

From the Division of Nephrology, Children's Hospital (M.J.G.S.); the Departments of Pediatrics (A.S.), Radiology (P.E.G., A.R.G.), and Pathology (E.E.S.), Massachusetts General Hospital; and the Departments of Pediatrics (M.J.G.S., A.S.), Radiology (P.E.G., A.R.G.), and Pathology (E.E.S.), Harvard Medical School — all in Boston.

Conclusiones del caso.

 La categorización sindrómica en este adolescente fueron: insuficiencia renal de curso subagudo y síndrome nefrítico al momento de la consulta, tres semanas después de haber comenzado con síntomas clínicos, tiempo al que probablemente se remonta el inicio del proceso patogénico.

La microangiopatía trombótica por SUH fue sospechada dado la presencia de anemia hemolítica Coombs negativa y trombocitopenia  con fallo renal, ANCA y anticuerpos anti-membrana basal, FAN, y anticuerpos anti-cardiolipinas negativos. La ausencia de diarrea y de infección por E.coli productora de toxina Shiga, hicieron que el SUH atípico se transformara en un coherente  diagnóstico abarcativo, y en la  hipótesis diagnóstica más fuerte.

Un aspecto que no quedó totalmente claro es el tiempo de evolución de la insuficiencia renal en este caso. Ya fue explicado en el curso de la discusión, porqué el proceso tenía por lo menos 10 días de evolución basado en la tasa de aumento de la creatinina. La anemia que presentaba el paciente no es un elemento útil para ser utilizada como marcador del tiempo de evolución, ya que tanto la insuficiencia renal crónica como la aguda pueden presentarla en esos niveles, y por otro lado aquí se agregó el componente hemolítico de la microangiopatía trombótica. La evaluación bioquímica del metabolismo fosfo-cálcico es interesante para orientar el tiempo de evolución. La hipocalcemia es frecuente en la insuficiencia renal aguda pero no así la hiperfosfatemia, y mucho menos, niveles tan altos de PTH como tenía este paciente, lo que habla de un curso cuando menos subagudo.

Las microangiopatías trombóticas son una serie de cuadros que tienen como denominador común la presencia de anemia hemolítica microangiopática (agresión traumática mecánica de los eritrocitos), agregación plaquetaria y trombocitopenia. La agregación plaquetaria forma tapones fibrinoplaquetarios que cursan con isquemia de diferentes parénquimas, por ejemplo a nivel renal en el síndrome urémico hemolítico (SUH), y a nivel cerebral en la púrpura trombocitopénica trombótica (PTT).Los trombos encontrados histológicamente son blandos y su constitución es predominantemente plaquetaria, con poca fibrina y células rojas a diferencia de los que observados en la coagulación intravascular diseminada. Llama la atención que no se detalle en la historia, el resultado del frotis de sangre periférica donde seguramente hubiese habido un porcentaje significativo de esquistocitos, helmet cells,  etc (figura).

 

 

Figura. Frotis de sangre periférica de una paciente microangiopatía trombótica, en este caso  púrpura trombocitopénica trombótica. Las células rojas están fragmentadas y aparecen como esquistocitos (glóbulos rojos rotos). Algunos esquistocitos adoptan la forma de cascos (helmet cells). Algunos glóbulos rojos adoptan la forma de esferocitos ya que lo que les quedó de membrana solo les alcanza para adoptar la forma de esferocito y no la forma bicóncava normal. Pueden aparecer algunos precursores rojos nucleados como expresión de liberación de formas inmaduras de la médula ósea. Las plaquetas están atrapadas en la microcirculación.

 

Náuseas, vómitos, dolor abdominal, somnolencia, y alteración de la conciencia con desorientación, asociado a esbozo de focalización (adormecimiento en pierna derecha) que  son los síntomas inespecíficos por lo que el paciente es llevado por primera vez a la consulta. La explicación de esta sintomatología en este caso es multicausal. Por un lado el síndrome urémico con valores nitrogenados severamente aumentados, asociados a  encefalopatía hipertensiva, este último diagnóstico apoyada por cifras muy elevadas de TA en un adolescente no hipertenso previo, con imágenes de RMN compatibles con leucoencefalopatía posterior. A estos dos elementos hay que agregar que los pacientes con microangiopatía trombótica presentan alteraciones en la microcirculación, con hipoperfusión tisular  en diferentes parénquimas de los cuales el cerebro no es una excepción. Si bien sabemos que el compromiso isquémico difuso del sistema nervioso central en el síndrome urémico hemolítico no es tan prevalente como en la PTT, este mecanismo no puede ser descartado, sobre todo por la fluctuación de la sintomatología neurológica que presentó al ingreso. Esta sintomatología neurológica fluctuante es característica de la PTT y es uno de los cinco componentes de la péntada clásica de la PTT (fiebre, anemia hemolítica microangiopática, trombocitopenia, insuficiencia renal, y trastornos neurológicos fluctuantes).

Los mecanismos patogénicos y fisiopatológicos del síndrome urémico hemolítico atípico ya fueron minuciosamente tratados en el artículo por lo que no agregaremos nada al respecto. Para una actualización de microangiopatías trombóticas sugerimos consultar el siguiente link:  http://www.elrincondelamedicinainterna.com/2008/06/microangiopatias-trombticas.html

Las por lo menos tres semanas que el paciente y su familia se tomaron antes de buscar ayuda médica son responsables de la mala evolución del caso a pesar de haberse llevado a cabo recambio de plasma así como transfusiones de plasma en un intento de aportar CHF deficitario, y por lo tanto, el paciente sigue en diálisis peritoneal a la espera de un transplante de riñón e hígado.

 

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