INFECCIONES EN TRASPLANTADOS

Cada día es más frecuente para el internista enfrentarse a un paciente con trasplante de órgano sólido que cursa un cuadro infeccioso. Es por ello que debemos estar advertidos de las formas de presentación de estos cuadros,  cuáles son los patógenos habituales en este contexto y cómo abordar el estudio de estos pacientes.

El número de trasplantes ha aumentado en forma exponencial desde el primer trasplante renal exitoso llevado a cabo en 1954. A medida que fueron mejorando los inmunosupresores, los órganos trasplantados han ido aumentando su sobrevida, y la infección, así como las enfermedades malignas, ambas complicaciones del efecto inmunosupresor provocado por estas drogas se han transformado en las principales limitantes del éxito de un trasplante. Por otro lado la edad para recibir trasplantes ha ido aumentando, lo que sumado a la sobrevida prolongada de estos pacientes hace que muchas veces nos enfrentemos a receptores de órganos sólidos inmunocomprometidos farmacológicamente asociado al inmunocompromiso propio de la edad avanzada. En este contexto nos encontramos frente a un amplio espectro de infecciones oportunistas.

Cada vez que ocurre una infección en un trasplantado debemos actuar rápido en la etapa diagnóstica e instituir un agresivo tratamiento inmediato. De cómo actuemos en la etapa precoz del proceso depende el resultado final y el pronóstico de la enfermedad.

Además de las infecciones comunes adquiridas en la comunidad de la manera que vemos en cualquier inmunocompetente, debemos considerar aquellas infecciones que son propias de pacientes con inmunocompromiso. Los procesos pulmonares pueden convertirse en estos pacientes en emergencias médicas. Entre los patógenos causantes de estas infecciones están Pneumocystis jirovecii, Nocardia asteroides, Aspergillus spp, Cryptococcus neoformans, citomegalovirus (CMV), virus de varicela-zóster (VZV), influenza, virus sincitial respiratorio, Rhodococcus equi, y Legionella spp entre otros.

Hay que considerar dos elementos frente a cualquier infección en pacientes con inmunocompromiso. 

El primero de ellos es que LA RESPUESTA INFLAMATORIA DE ESTOS PACIENTES FRENTE A LA AGRESIÓN MICROBIANA NO ES LA MISMA QUE EN PACIENTES NORMALES. Esto hace que los síntomas puedan no ser tan floridos y que los hallazgos radiológicos sean mucho más sutiles o inexistentes aun frente a infecciones severas. Por eso la mayoría de las veces el diagnóstico de infección se lleva a cabo tardíamente, con cuadros avanzados o diseminados. 

El segundo aspecto a considerar es que LOS TEST SEROLÓGICOS GENERALMENTE NO SON ÚTILES PARA EL DIAGNÓSTICO DE INFECCIÓN AGUDA EN ESTOS PACIENTES YA QUE LA SEROCONVERSIÓN ESTÁ DIFERIDA O ENLENTECIDA POR UNA MALA RESPUESTA DE GENERACIÓN DE ANTICUERPOS. En estos pacientes, los test serológicos sirven casi únicamente para identificar infecciones latentes o pasadas cuando se piensa en establecer profilaxis antimicrobiana. En la infección aguda estos pacientes se benefician mucho más de los cultivos microbiológicos, acompañados de tests basados en la detección antigénica (por ej ELISA), o ensayos moleculares basados en la detección de ácidos nucleicos (por ej PCR). Por otro lado la alteración de la anatomía normal hace que generalmente haya que echar mano a imágenes como TC y RMN antes que imágenes radiológicas convencionales. Las biopsias tisulares con análisis histopatológicos pero a la vez microbiológicos son frecuentemente necesarias para establecer un diagnóstico preciso. Este procedimiento debe ser llevado a cabo precozmente en el curso de la enfermedad para mejorar las chances de una terapia exitosa, y antes de que el paciente ya no esté en condiciones de someterse a estos procedimientos invasivos (por ejemplo biopsia de pulmón) por la progresión de la enfermedad.

La elección de la terapia antimicrobiana es más compleja que en pacientes con inmunocompromiso debido a la urgencia de la necesidad de instituirla y a la frecuencia de toxicidad o interacciones medicamentosas. También hay que considerar la potencial resistencia antibacteriana en la elección de estos agentes. Las intervenciones quirúrgicas (debridamiento, drenajes, etc), es frecuentemente necesaria para completar el efecto de los antimicrobianos que son a menudo insuficientes por sí solos.

Como es de suponer, es fundamental la prevención de las infecciones incluyendo terapia con drogas (quimioprofilaxis), y vacunaciones, aunque hay que recordar que estas últimas (por ej vacuna anti-neumocóccica, anti-gripal etc) no tienen el mismo efecto inmunógeno si se los compara con huéspedes normales.

Sin embargo el término inmunocompromiso es muy amplio y es necesario ser más específico a la hora de determinar a qué grado y a qué tipo de afectación de su sistema defensivo nos enfrentamos para estimar su riesgo de infección y para actuar más específicamente si ésta ya está establecida. El riesgo de infección en un trasplantado está determinado por una relación semi-cuantitativa entre dos factores: LA EXPOSICIÓN EPIDEMIOLÓGICA, Y EL “ESTADO NETO” DE INMUNOSUPRESIÓN. 

LA EXPOSICIÓN EPIDEMIOLÓGICA debe ser evaluada con una detallada historia clínica que tenga en cuenta los contactos potenciales del paciente con potenciales patógenos. Los trasplantados suelen tener múltiples déficits en su sistema defensivo y de acuerdo al que predomine será su riesgo. Por ejemplo los neutropénicos están más en riesgo de infecciones bacterianas y fúngicas, mientras que los pacientes con déficits de las células-T tienen más riesgo de infecciones virales (por ej CMV), o intracelulares (por ej TBC).  Strongyloides stercoralis puede reactivarse años después del trasplante del órgano. Los patógenos de la comunidad pueden ser también fuente de exposición e infección en un trasplantado. Esos microorganismos incluyen virus respiratorios (influenza, parainfluenza, virus sincitial respiratorio, adenovirus y metapneumovirus humanos así como las bacterias comunes como Streptococcus pneumoniae, Mycoplasma, Legionella, Listeria monocytogenes, y Salmonella.

En determinadas áreas geográficas existen hongos endémicos (Histoplasma capsulatum, Coccidioides spp, Blastomyces dermatitidis, Cryptococcus gattii),  y patógenos ambientales comunes (por ej, Cryptococcus neoformans, Aspergillus spp, Cryptosporidia spp).

Además siempre debemos considerar tanto los factores geográficos como socioeconómicos a la hora de evaluar estos cuadros. 

La reactivación de infecciones pasadas es un fenómeno a considerar en un trasplantado con signos de infección. Estas reactivaciones pueden ser derivadas del donante del órgano o del propio receptor. Algunas de las infecciones que frecuentemente se reactivan en un receptor de trasplante son el herpes simplex (HSV), CMV, varicela-zóster (VZV), hepatitis B (HBV), hepatitis C (HCV), papilomavirus, y BK poliomavirus. Las exposiciones a estos agentes pueden haber ocurrido muchos años. También debemos incluir a las micosis sistémicas (histoplasmosis, coccidioidomicosis, blastomicosis), Mycobacterium tuberculosis,  Strongyloides stercoralis, Leishmania spp, o Trypanosoma cruzi. Por lo tanto un importante objetivo pretlasplante es una exhaustiva evaluación para identificar cada una de estas infecciones y así desarrollar estrategias de prevención específicas.

Los pacientes trasplantados tienen también mayor vulnerabilidad a las infecciones nosocomiales sobre todo en los recién trasplantados (post-quirúrgicos), y especialmente los que requieren asistencia respiratoria mecánica. Los patógenos incluyen Legionella spp y otros bacilos gram-negativos como Pseudomonas aeruginosa, gram-positivos como Staphylococcus aureus meticilino resistentes (MRSA), hongos tales como Aspergillus spp y especies de Cándida no-albicans resistente a los azoles. También es común la colitis por Clostridium difficile. Cuando los sistemas de aire, o la provisión de agua o alimentos están contaminados cabe esperar infecciones tanto en el hospital como en el domicilio del paciente infecciones por Aspergillus spp, Legionella spp, o por bacilos gram-negativos. 

Cuando se produce una infección en el trasplantado proveniente del dador del órgano, esta puede ser el resultado como dijimos de una infección latente en el dador, pero otras veces puede ser el resultado de una infección activa del dador en el momento del trasplante, la cual es fácilmente transmitida al receptor dado la inmunosupresión que éste recibe. A su vez la inmunosupresión en el huésped hace que no sean evidentes los signos clásicos de infección tales como leucocitosis y eritema, y éstos pueden ser reemplazados por signos más inespecíficos como estado mental alterado, alteraciones del hepatograma, dehiscencia de la sutura e hipotensión inexplicada. Infecciones por virus del Oeste del Nilo, tuberculosis, especies de  Cándida, Aspergillus y otros hongos, HSV, HVH-8, virus de la coriomeningitis linfocitaria, virus de la rabia, Chagas, Balamuthia mandrillaris, HIV y hepatitis C han sido documentados. 

EL ESTADO NETO DE INMUNOSUPRESIÓN, es el resultado de una fórmula compleja y está determinado por varios factores como son el tipo, dosis, duración y secuencia temporal de las terapias inmunosupresoras, las enfermedades de base o comorbilidades en el huésped, la presencia de tejidos desvitalizados o colecciones líquidas en el órgano trasplantado, dispositivos intravasculares, catéteres urinarios, drenajes quirúrgicos, neutropenia, hipogamaglobulinemia, desnutrición, uremia, o diabetes asociados, infecciones concomitantes con virus que son inmunomoduladores tales como CMV, EBV, HHV-6 y 7, HBV, y HCV. La suma de estos factores sean metabólicos, congénitos, adquiridos, operatorios, relacionados con el trasplante configuran el estado neto de inmunosupresión en cada huésped.

El momento de presentación de la infección después del trasplante es importante. Cuanto más reciente el procedimiento, mayor probabilidad de complicaciones infecciosas. En ese sentido es útil dividir el curso post-trasplante en tres períodos: un período temprano (primer mes), un período intermedio (de uno a seis meses), y un período mayor a seis meses ya que esta clasificación puede servir en el diagnóstico diferencial, en aportar pistas diagnósticas a la presencia de riesgos ambientales (nosocomiales o de la comunidad, y como guía para las estrategias antimicrobianas preventivas. 

EN EL PRIMER MES DESPUÉS DEL TRASPLANTE hay dos mayores causas de infección en todo trasplante de órgano sólido: la infección derivada del donante y las complicaciones infecciosas de la cirugía y la hospitalización. Los efectos mayores de la inmunosupresión no son todavía evidentes excepto si el receptor venía recibiendo inmunosupresión por su enfermedad de base antes del trasplante (por ej hepatitis autoinmune).

Las infecciones virales derivadas  del donante  (HSV, VZV, CMV, EBV, HHV-6, HTLV I y II, HIV, Virus del Oeste del Nilo, rabia, virus de la coriomeningitis linfocitaria), bacterianas (tuberculosis, micobacterias no-tuberculosas, meningococo, sífilis, bacteriemias en general), fúngicas (especies de Cándida a menudo relacionada a catéteres, Aspergillus, micosis endémicas como Histoplasma capsulatum, Coccidioides spp, Cryptococcus gatii, Cryptococcus neoformans), y parasitarias (Toxoplasma gondii, Trypanosoma cruzi, malaria, Babesia, y Strongyloides stercoralis.

La infección recurrente es la consecuencia de la reactivación de una infección  presente en el donante o en el receptor antes del trasplante. Un componente importante de la evaluación pretrasplante es reconocer y tratar tales infecciones si eso es posible. Algunas infecciones virales comunes (por ej hepatitis B o hepatitis C) pueden reemerger tempranamente después del trasplante. La tuberculosis y la toxoplasmosis derivadas del receptor tienden a reactivarse después de más de un mes del trasplante. La reactivación del Strongyloides puede estar acompañada de sepsis bacteriana por gram-negativos, meningitis o neumonía.

Las complicaciones post operatorias relacionadas con la cirugía son las comunes a cualquier post operatorio,  neumonía aspirativa, infecciones del sitio quirúrgico, sepsis por las vías o accesos vasculares, infecciones urinarias o embolia pulmonar. Los patógenos nosocomiales comunes multirresistentes son los agentes comunes (por ej enterococo resistente a vancomicina), y patógenos tales como Aspergillus spp que son resistentes a los agentes profilácticos usuales. Los pacientes que reciben antibióticos tienen también riesgo de colitis por C. difficile.

ENTRE UNO A SEIS MESES DESPUÉS DEL TRASPLANTE cambia la naturaleza de las infecciones. Es en este período cuando los pacientes están más en riesgo de desarrollar infecciones oportunistas aunque pueden persistir los problemas del período perioperatorio. Este período tiene como característica, las grandes variaciones entre huéspedes en relación a factores geográficos e institucionales lo que hace que las estrategias de profilaxis reflejen los datos de la epidemiología. Las infecciones oportunistas más frecuentes en este período son: neumonía por Pneumocystis jirovecii, infecciones latentes tales como enfermedades por protozoarios que incluyen toxoplasmosis, leishmaniasis, y enfermedad de Chagas, infecciones fúngicas endémicas como histoplasmosis, coccidioidomicosis, infecciones por Cryptococcus gattii, y raramente por Blastomyces dermatitidis. También algunos virus, particularmente del grupo herpes aunque también HBV y HCV. Nuevos virus están siendo reconocidos como patógenos oportunistas con el uso de técnicas moleculares más sensibles (por ejemplo poliomavirus BK, HHV-6, y 8 (herpes virus asociado al sarcoma de Kaposi), y virus respiratorios como influenza, parainfluenza, virus sincitial respiratorio, adenovirus y metapneumovirus. La tuberculosis y en forma creciente las micobacterias no tuberculosas están involucradas también en este período, así como los parásitos gastrointestinales Cryptosporidium, Microsporidium, y virus gastrointestinales como CMV o rotavirus, capaces de provocar diarrea en este período.

DESPUÉS DE LOS SEIS MESES DEL TRASPLANTE la mayoría de los pacientes están estables y ya han reducido los niveles de inmunosupresión. Estos pacientes están sujetos a neumonías de la comunidad debida a virus respiratorios, neumococos, Legionella u otros patógenos comunes. Hay pacientes sin embargo, que aun en este período requieren dosis de inmunosupresores mayores de lo usual debido a mala función del injerto. Estos son los pacientes que siguen expuestos a infecciones por P. jirovecii, criptococosis y nocardiosis. También están en riesgo de enfermedad severa de la comunidad tal como influenza o Listeria monociytogenes. En estos pacientes puede estar indicada la profilaxis prolongada. Además de las infecciones por hongos filamentosos o especies de Nocardia en estos pacientes se pueden ver los efectos tardíos de las infecciones virales tales como las enfermedades malignas (enfermedad linfoproliferativa post trasplante o carcinomas escamosos de piel o región anogenital). 

Otro aspecto importante a considerar en relación con los virus en trasplantados es el EFECTO CO-PATÓGENOS DE LOS VIRUS. Los virus, particularmente CMV, pero también HBV, HCV, EBV, virus sincitial respiratorio, HHV-6, y adenovirus son importantes cofactores para las infecciones oportunistas. Este efecto permisivo hacia las infecciones puede ser debido a efectos directos o indirectos de los virus. 

Efectos directos: CMV puede dar fiebre y neutropenia, colitis gastritis y esofagitis, los virus respiratorios pueden dar neumonitis que pueden sobreinfectarse con oportunistas, VZV puede dar colangitis, HSV y virus JC pueden dar encefalitis, pancreatitis y retinitis. 

Efectos indirectos: son a través de defectos inmunitarios o alteraciones en la inmunomodulación agregados que generan, como por ejemplo la predisposición a la infección por Aspergillus después de neumonía por virus sincitial respiratorio y la neumonía por Pneumocystis después de infección por CMV. Por otro lado la infección por CMV ha sido culpada del curso acelerado de la infección por HCV que puede evolucionar a la cirrosis y a la pérdida del órgano trasplantado, así como la relación del EBV con el aumento de riesgo de trastorno linfoproliferativo post-trasplante (usualmente linfoma de células-B).

El rechazo del injerto que se interpreta como mediado por liberación de citoquinas proinflamatorias y/o upregulation de antígenos de histocompatibilidad o proteínas de adhesión en el contexto de reactivación de infección por CMV. El rechazo hacia el injerto puede requerir a su vez un aumento del nivel de inmunosupresión lo que a su vez aumenta el riesgo de infecciones oportunistas. Por otro lado la oncogénesis es favorecida por virus como HCV, EBV, y la proliferación celular y la aterogénesis acelerada pueden ser favorecidas por CMVy poliomavirus BK.

Como dijimos anteriormente estos huéspedes suelen tener manifestaciones clínicas oligosintomáticas o sutiles y a veces pocas manifestaciones radiográficas. Por eso las técnicas de imágenes como TC y RMN son esenciales desde el primer momento para el diagnóstico de una condición infecciosa o neoplásica.

El gold standard para el diagnóstico en estos pacientes es la histología, y ningún hallazgo raiológico es lo suficientemente específico como para obviar la biopsia tisular. Por lo tanto los procedimientos invasivos deben ser indicados precozmente para obtener muestras para histología y cultivos, así como en todos aquellos pacientes que no mejoran con los tratamientos instituidos. Ya mencionamos que los tests serológicos son útiles en el pre-trasplante para conocer el pasado infeccioso del huésped y la posibilidad de infección latente, pero no son útiles generalmente después del trasplante ya que los pacientes que reciben inmunosupresores no desarrollan suficientes anticuerpos frente a una infección activa como para positivizar estos test serológicos. Por eso deben utilizarse los métodos que detectan proteínas o ácidos nucleicos del microorganismo tales como ELISA sándwich, inmunofluorescencia directa, o ensayos moleculares (hibridación, PCR).

Los pacientes trasplantados son especialmente vulnerables a organismos resistentes a los antimicrobianos ya sea por resistencia adquirida en el ambiente hospitalario como la secundaria a la inducción por antibióticos (por ejemplo beta-lactamasas inducibles).

Finalmente como mencionamos antes, las colecciones líquidas no drenadas, o los tejidos desvitalizados son prevalentes en estos pacientes y en tales casos la terapia únicamente con antibióticos es insuficiente y requiere drenaje temprano y debridamiento quirúrgico agresivo de entrada lograr la curación. 

Division of Infectious Disease, Brigham and Women's Hospital (L.R.B.); the Departments of Radiology (S.R.D., A.S.R.G.) and Pathology (J.A.B.), Massachusetts General Hospital; and the Departments of Medicine (L.R.B.), Radiology (S.R.D., A.S.R.G.), and Pathology (J.A.B.), Harvard Medical School.

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Diagnóstico Tardío.

En este ejercicio clínico se presenta un caso que es discutido por un médico internista al que se le van proporcionando datos de la historia clínica en forma secuencial, y este analiza el cuadro a la luz de los nuevos elementos, de una manera análoga al proceso diagnóstico en la práctica real de la medicina.

Un paciente de 18 años se presentó con dificultad respiratoria, tos productiva de esputo claro y un antecedente de dos semanas de dolor pleurítico. También reportó sudoración nocturna, fiebre y fatiga, pero no refirió hemoptisis, pérdida de peso, viajes recientes o exposición ambiental reciente.

La combinación de dificultad respiratoria progresiva y dolor pleurítico son sugestivos y plantean dos posibles secuencias patogénicas o fisiopatológicas. En el primer escenario el proceso primario puede haberse originado en la superficie pleural y producir un derrame pleural o un gran neumotórax suficiente para causar disnea. Un segundo escenario es un proceso originado en el parénquima pulmonar (causando disnea) y posteriormente extendiéndose a la superficie pleural (causando dolor pleurítico).  En cualquier caso, la presencia de sudoración nocturna, fiebre, y fatiga sugieren una infección de base o un proceso inflamatorio no infeccioso, aunque neoplasias (tales como linfoma) o incluso embolismo pulmonar recurrente son también posibles.

El paciente había tenido dos episodios de neumonía adquirida en la comunidad en su adolescencia, el último de ellos hacía dos años. También le habían extirpado un quiste del cuello cuando niño. No reportó enfermedades serias ni ninguna otra cirugía. No tomaba medicamentos. No había antecedentes de fibrosis quística, enfermedades pulmonares o inmunodeficiencias. Sus vacunaciones estaban al día. Había terminado recientemente su escuela secundaria y vivía con sus padres en un área suburbana. No fumaba, no tomaba alcohol ni utilizaba drogas ilícitas. No tenía mascotas.

El antecedente de episodios previos de neumonía adquirida en la comunidad aumenta la sospecha acerca de una susceptibilidad de base a infecciones bacterianas o de otro tipo sea debido a un problema sistémico asociado a deterioro de los sistemas defensivos pulmonares (tal como inmunodeficiencia, disfunción ciliar, o fibrosis quística), o debido a enfermedad endobronquial focal que lo predispone a infección postobstructiva (especialmente si los episodios de infecciones pulmonares previos fueron en la misma localización anatómica). Aunque lo que se describe como quiste en el cuello probablemente no esté relacionado con los síntomas actuales, la posibilidad de un problema anatómico de base, o una complicación siguiendo a la extirpación del quiste, o que el quiste haya sido un ganglio linfático infectado (como es el caso de una linfadenitis tuberculosa),  más que un quiste estéril  deben ser considerados.

El paciente era de raza blanca, delgado, y no se encontraba en mal estado general. Su temperatura era de 36,6°C, la frecuencia cardiaca de 88 por minuto, la frecuencia respiratoria de 18 por minuto. La presión arterial de 106/56 mm Hg, y la saturación de oxígeno de 98 por minuto mientras respiraba aire ambiente. Su altura era de 163 cm y el peso de 55 kg. No tenía adenopatías cervicales. Se auscultaba una respiración ruda en ambas bases y egofonía  en el campo medio del hemitórax derecho. En su espalda y en ambos muslos presentaba pequeñas lesiones acneiformes; no había hipocratismo. El resto del examen físico era normal.

El recuento de glóbulos blancos era de 7000/mm3 con 74 por ciento de neutrófilos, 16 por ciento de linfocitos, y 10 por ciento de monocitos. El hematocrito era de 40 por ciento y el recuento de plaquetas de 344000 por mm3. Los niveles de aspartato y alanino aminotrasferasa eran normales en 30 y 22 unidades por litro respectivamente. El resultado de la láctico deshidrogenasa sérica (LDH) era de 325 unidades por litro (normal de 60 a 200). Los resultados de análisis de electrolitos y análisis de orina fueron normales así como el nivel de creatinina. Una Rx de tórax mostró opacidades del espacio aéreo en lóbulo medio derecho, língula y ambos lóbulos inferiores (Figura 1 A y B).

Figura 1. A Vista anteroposterior.  mostrando opacidades del espacio aéreo en el lóbulo medio derecho, lingual y ambos lóbulos inferiores.

 Figura 1 B.  Vista lateral (Panel B) mostrando lo mismo que lo visualizado en la Rx de frente. 

Las extensas opacidades del espacio aéreo y la consolidación sugieren que el proceso causante del dolor pleurítico comenzó en parénquima pulmonar  y se extendió posteriormente a la pleura. Además, la naturaleza multifocal de las opacidades en la Rx de tórax no es consistente con obstrucción endobronquial que favorezca la neumonía post obstructiva.  Mi primera consideración sigue siendo la infección y una enfermedad inflamatoria no infecciosa, específicamente la bronquiolitis obliterante con neumonía organizativa o neumonitis por hipersensibilidad, ya que ambas pueden mimetizar la neumonía bacteriana. La presentación clínica subaguda que tuvo lugar desde hace unas semanas combinada con síntomas constitucionales es particularmente sugestiva de bronquiolitis obliterante con neumonía organizativa, mientras que el antecedente de dos episodios previos de neumonía adquirida en la comunidad aumenta la sospecha de episodios recurrentes de neumonitis por hipersensibilidad diagnosticados erróneamente como neumonías. 

Mi primera consideración diagnóstica sigue siendo una infección y una enfermedad inflamatoria no infecciosa, específicamente la bronquiolitis obliterante con neumonía en organización (BOOP) y la neumonía por hipersensibilidad ya que ambas pueden tener opacidades del espacio aéreo que mimetizan la neumonía bacteriana. La presentación subaguda que tiene lugar en el curso de varias semanas combinado con los síntomas constitucionales son sugestivos de  bronquiolitis obliterante con neumonía en organización, mientras que  los antecedentes de dos episodios de neumonía adquiridas en la comunidad aumenta la posibilidad de episodios recurrentes de neumonitis por hipersensibilidad diagnosticadas erróneamente como neumonía. 

El paciente fue internado y se le prescribió ceftriaxona y azitromicina. Un test para HIV y una reacción cutánea con tuberculina fueron negativos. Los niveles cuantitativos de inmunoglobulinas y complemento eran normales. Los test de FAN y ANCA fueron negativos; la eritrosedimentación era de 57 mm por hora. Varios cultivos de sangre y esputo fueron negativos. Test serológicos para CMV, EBV, virus de herpes simplex y parvovirus B19 fueron todos negativos. Los estudios de inmunodifusión para histoplasmosis, coccidioidomicosis y blastomicosis fueron negativos. Un ecocardiograma transtorácico no mostró anormalidades.

Aunque pacientes como este son tratados en base a la historia clínica y una radiografía de tórax tales como este son generalmente diagnosticados como neumonía y comenzados a tratar empíricamente con antibióticos, el recuento normal de leucocitos y la presentación subaguda argumentan contra este diagnóstico. En consecuencia mi postura sería suspender la antibióticoterapia empírica a menos que el paciente estuviera severamente comprometido. Una infección no bacteriana que consideraría sería la blastomicosis y el hecho que la inmunodifusión haya sido negativa para blastomicosis no debiera disuadirnos de pensar en la entidad ya que ese test tiene baja sensibilidad. Una radiografía de tórax en un paciente con blastomicosis a menudo muestra una o más áreas de consolidación que mimetizan el aspecto de la neumonía bacteriana (como se vio en este paciente).

Más aún, si las lesiones acneiformes encontradas en el examen físico son de aparición reciente, podrían representar las manifestaciones cutáneas iniciales de la infección por Blastomyces dermatitidis, cuyo nombre nos recuerda el potencial compromiso de piel. Sin embargo mi preocupación sigue siendo la bronquiolitis obliterante con neumonía organizativa (BOOP). Como en la blastomicosis, las áreas de consolidación en la Rx de tórax pueden mimetizar una neumonía en el BOOP, pero el inicio clínico suele ser más gradual que la neumonía bacteriana. La ausencia de respuesta a los antibióticos es a menudo la pista diagnóstica del BOOP.

La TC de alta resolución de tórax (Figura 2) reveló opacificación extensa del espacio aéreo que afectaba el lóbulo inferior derecho con otras áreas de opacificación confluentes en lóbulo medio derecho, língula y lóbulo inferior izquierdo. Había también pequeñas bronquiectasias. No había linfadenopatías. El examen broncoscópico mostró vías aéreas normales; el lavado broncoalveolar (BAL) fue negativo para bacilos ácido-alcohol resistentes y también fue negativo para Pneumocystis jirovecii por PCR. Una biopsia transbronquial  mostró infiltrados inespecíficos de células plasmáticas y linfocitos.

La fiebre desapareció y la disnea mejoró mientras el paciente recibía ceftriaxona y azitromicina. Fue dado de alta a su casa sin antibióticos después de completar 10 días de antibióticos en internación.

Figura 2. TC de tórax de alta resolución.

Una TC muestra extensa opacificación del espacio aéreo que afecta el lóbulo inferior derecho acompañado de áreas confluentes de opacificación en la língula  y lóbulo inferior izquierdo y pequeñas bronquiectasias. Un área de opacicificación en el lóbulo medio derecho (no mostrado) estaba presente.

Aunque las densas áreas de condensación en ambos pulmones, como se ven en la TC son compatibles con el diagnóstico de neumonía bacteriana, también son compatibles tanto con blastomicosis como con BOOP. En particular por la naturaleza periférica de alguna de las áreas de consolidación que pueden ser indicativas de BOOP. La presencia de infiltrados de células plasmáticas y linfocitos en ausencia de neutrófilos argumenta contra el diagnóstico de neumonía bacteriana, y la ausencia de eosinófilos es un dato importante en contra de neumonía eosinofílica.

Aunque el paciente reportó mejoría mientras estaba recibiendo antibióticos, no está claro si el mejoramiento fue espontáneo y coincidiendo con la internación, o el tratamiento fue debida a la acción de los antibióticos.   En este momento mi presunción diagnóstica más fuerte es bronquioloitis obliterante con neumonía en organización, pero la infección respiratoria puede ser un precipitante de una respuesta inflamatoria con el patrón de bronquiolitis obliterante con neumonía en organización (BOOP),  por lo que el diagnóstico de infección y de BOOP no son mutuamente excluyentes. 

Durante las dos semanas después del alta el paciente comenzó con fiebre con temperaturas tan altas como de 40°C. Fue reinternado en el hospital y se le indicó tratamiento con cefepime, clindamicina, y azitromicina. Con el tratamiento mostró poca mejoría al cabo de cinco días de hospitalización. Dado que la biopsia transbronquial previa no había sido diagnóstica se llevó a cabo una biopsia de pulmón a cielo abierto con mediastinoscopía la cual reveló granulomas necrotizantes con infiltración linfocítica atípica. La inmunofenotipación no mostró evidencias de linfoma. La tinción para microorganismos fue negativa. Los cultivos tisulares obtenidos durante la biopsia de pulmón fueron negativos.

A pesar de la supuesta mejoría asociada al primer régimen de antibióticos está claro que el problema está lejos de resolverse y la biopsia para la obtención de tejido estuvo bien indicada. El hallazgo de granulomas necrotizantes con infiltración linfocitaria atípica en el examen histopatológico no es diagnóstico, deja las presunciones diagnósticas iniciales como menos probables y  obliga a otras  consideraciones. Las infecciones micobacterianas o fúngicas, especialmente las blastomicosis siguen siendo una preocupación en este punto a pesar de un test cutáneo negativo con tuberculina y de los estudios serológicos negativos para hongos. Los hallazgos histopatológicos no fueron sugestivos de bronquiolitis obliterante con neumonía en organización así que yo en este punto estaría preocupado por la posibilidad de un proceso inflamatorio no infeccioso (o aun neoplásico). Entidades que presenten linfocitos atípicos o inflamación granulomatosa necrotizante tal como granulomatosis necrotizante.  Los antecedentes de tos persistente, disnea y fiebre son consistentes con este trastorno aunque las imágenes debieran mostrar en forma típica nódulos o masas más que opacificación de la vía aérea. En este punto mi diagnóstico presuntivo es el de granulomatosis linfomatoide o un proceso infeccioso sea este fúngico (especialmente blastomicosis), o micobacteriano.

A la luz de los hallazgos histopatológicos en la biopsia a cielo abierto al paciente se le hizo un diagnóstico preliminar de bronquiolitis obliterante con neumonía organizativa o de un trastorno linfoproliferativo de causa no clara; se comenzó con prednisona oral (60 mg por día). El paciente notó un moderado mejoramiento en su disnea y tos. Fue dado de alta a su casa con seguimiento estricto por consultorio externo.

Yo estoy preocupado por el uso empírico de corticosteroides en este contexto sin un diagnóstico definitivo. A través de supresión no específica de la respuesta inflamatoria los corticoides pueden producir un mejoramiento inicial en muchas situaciones o condiciones clínicas pero el control final del proceso requiere un tratamiento específico. El mejoramiento temprano de la disnea y la tos del paciente después del inicio del tratamiento con corticoides no asegura que el diagnóstico presuntivo de BOOP o de trastorno linfoproliferativo sea correcto. La posibilidad de una infección no reconocida persiste y el uso de corticoides  en ausencia de una cobertura antimicrobiana específica  conlleva un riesgo dado que estas drogas suprimen la respuesta inmune. 

El paciente continuó con prednisona oral 60 mg por día. Fue visto por consultorio externo tres semanas después del alta y allí se constató reaparición de la disnea, fiebre de 39,4°C y tos con dolor pleurítico. Fue reinternado y se llevó a cabo una revision del cultivo de la biopsia de pulmón obtenida tres semanas antes que mostró desarrollo de Burkholderia cepacia. Por ello comenzó con ceftazidima y levofloxacina.  Se repitió la TC de alta resolución de tórax que mostró consolidación en ambos lóbulos inferiores y en lóbulo medio derecho hallazgos que no habían cambiado respecto de su estudio previo.

Cuál es el diagnóstico?

Sabemos ahora qué microorganismo crece en el cultivo de una biopsia pulmonar y el resultado es sorprendente. B.  cepacia puede ser un contaminante ambiental, un colonizante o una verdadera causa de enfermedad; en este caso particular yo estaría preocupado de que fuera un patógeno real. Sin embargo, típicamente ocurre en el contexto de ciertos desórdenes caracterizados por alteración de los mecanismos defensivos pulmonares, específicamente en pacientes con fibrosis quística o enfermedad granulomatosa crónica. Aunque esas dos enfermedades son diagnosticadas en la niñez, pueden a veces ser detectadas en la adolescencia tardía o en la adultez temprana. Neumonías recurrentes y bronquiectasias leves  pueden ser secuelas de fibrosis quística y los granulomas necrotizantes encontrados en la biopsia pueden indicar infección coexistente con micobacterias no tuberculosas, una complicación bien reconocida de la fibrosis quística. Alternativamente, la neumonía por  B. cepacia asociada con enfermedad granulomatosas crónica es también posible. La inflamación granulomatosa encontrada en la biopsia es característica de la enfemedad granulomatosa crónica.

Una cuidadosa revisión de la historia familiar del paciente no reveló familiares con fibrosis quística ni otras deficiencias inmunes. El cloro de la sudoración era normal con un peso de sudor de 22 gr y un nivel de cloro de 24 mEq por litro (normal 1 a 39). Un test de PCR para el gen regulador de transmembrana de la fibrosis quística fue negativo para un panel standard de 25 genes. El paciente permaneció afebril mientras estuvo recibiendo antibióticos; el resultado de una nueva broncoscopía mostró vías aéreas normales. El lavado broncoalveolar llevado a cabo durante la broncoscopía fue negativo para bacterias, virus, bacilos ácido-alcohol resistentes y para P. jirovecii en la PCR. 

Que un resultado normal de un test de cloro en sudor haya sido negativo y también haya sido negativo el estudio genético para la mutación del CFTR casi descarta la fibrosis quística. Por lo tanto creo que el inesperado desarrollo de B. cepacia en un contexto negativo de estudios diagnósticos para fibrosis quística nos conduce a considerar la posibilidad de enfermedad granulomatosa crónica como diagnóstico más probable en este paciente, responsable de la presentación clínica, el curso evolutivo de la enfermedad y los hallazgos histológicos. Aunque es mucho más frecuente una presentación inusual de una enfermedad común que una presentación clásica de una enfermedad infrecuente, aquí podemos estar en presencia de una presentación inusual de una enfermedad inusual.   

Se hicieron pruebas para demostrar defectos funcionales en el mecanismo de estallido respiratorio. Los neutrófilos del paciente no mostraron evidencias de estallido en respuesta a la estimulación mientras que un estudio control mostró un patrón de estallido normal (Figura 3) Los resultados fueron interpretados como diagnósticos de enfermedad granulomatosa crónica. En el interrogatorio vuelto a realizar al paciente y a sus familiares su historia no mostró antecedentes de infecciones recurrentes ni linfadenopatías cuando niño, estomatitis o enteritis. Se ofreció realizar un screening genético a los familiares.

Figura 3. Ensayo del estallido oxidativo de los neutrófilos.

En el ensayo, los neutrófilos del paciente son expuestos a diacetato de diclorodihidrofluoresceína (DCFH-DA), y el estallido respiratorio es estimulado con acetato de forbol miristato. Como resultado del estallido respiratorio el DCFH -DA es oxidado a un compuesto fluorescente verde, la  diclorodihidrofluoresceína. Cambios en la fluorescencia son medidos por un lector de fluorescencia y cuantificado como cambio en las unidades de fluorescencia relativas. En pacientes con enfermedad granulomatosa crónica no se observa estallido respiratorio en respuesta a la estimulación con acetato de forbol miristato y por lo tanto hay poco o ningún cambio en la fluorescencia relativa

COMENTARIO

Los clínicos se enfrentan frecuentemente a la pregunta de si una enfermedad puede presentarse precozmente y ser la causa de los síntomas del paciente; la enfermedad arterial coronaria como causa de dolor torácico en un paciente de 36 años es uno de tales ejemplos. El fenómeno opuesto (considerando enfermedades que debieran manifestarse en los primeros años de la vida), es un escenario menos familiar.  En este caso quizás, si el clínico del paciente hubiese considerado una presentación diferida o tardía de una enfermedad que lo hace generalmente en la niñez, se podría haber arribado antes al diagnóstico.

Como señaló el médico que discutió el caso, neumonía recurrente en un adolescente por otro lado sano, amerita profundizar estudios. Aun aunque este joven paciente tuvo dos episodios previos de neumonía, la reaparición de una enfermedad pulmonar extensa y una presentación subaguda deben llamar la atención hacia la posibilidad de un trastorno heredado como primera opción diagnóstica.

El grupo médico que lo atendió sin embargo, no reconoció la presentación atípica de la enfermedad granulomatosa crónica. La enfermedad fue descripta en 1957 como “granulomatosis fatal de la infancia”. (1,2) Rápidamente se vio como el problema estaba en los neutrófilos de los pacientes afectados  que aunque eran capaces de una fagocitosis normal, eran incapaces de generar especies microbicidas del oxígeno necesarias para la erradicación de la infección. (3,4) El defecto más común se presenta como condición recesiva asociado al cromosoma X que afecta gp91phox, una proteína integral de la membrana de la NAPDH oxidasa. (5) Tres formas adicionales de la enfermedad son debidas a defectos recesivos autosómicos en otros componentes mayores de la oxidasa p22phox, p47phox, y  p67phox.(5,6)

Se estima que la enfermedad granulomatosa crónica tiene una incidencia de 1 en 20.000 nacimientos en Estados Unidos. (5) El promedio de edad al momento del diagnósticp es tres años en pacientes con la forma recesiva ligada al X y ocho años en aquellos con enfermedad autosómica recesiva. (5,7)

La infección representa el hallazgo clínico más común en pacientes con enfermedad granulomatosa crónica. La infecciones más prevalentes son la neumonía, la formación de abscesos, adenitis supuradas y osteomielitis. (5,7) Complicaciones no infecciosas relacionadas con la formación de granulomas han sido también descriptas e incluyen colitis, obstrucción a la salida gástrica y úlceras de piel. (6,8)

El diagnostico de enfermedad granulomatosa crónica ha sido históricamente confirmado por el test de nitroazul tetrazolio. Los neutrófilos funcionantes reducen el nitroazul terazolio y lo viran de un color amarillo claro a un compuesto azul  oscuro (formazan) en presencia de especies reactivas de oxígeno producidas durante el estallido respiratorio. (6,9) Hoy en día existen tests más sensibles. (6,10) Después de la confirmación del diagnóstico con pruebas funcionales  se puede determinar el genotipo por inmunoblotting o secuenciación directa.

El pronóstico de estos pacientes ha mejorado sustancialmente y actualmente la sobrevida promedio llega hasta la segunda década cuando antes no sobrevivían más de ocho años. (11,12)Este mejoramiento se atribuye a la difusión de la profilaxis antimicrobiana con trimetoprima-sulfametoxazol. (11,12) El uso de itraconazol adicional ha sido eficaz para prevenir infecciones fúngicas. (12) Mientras que el tratamiento con interferon gama reduce la frecuencia y severidad de las infecciones, cuando se usa solo o junto a antimicrobianos ha aumentado el costo y los efectos colaterales del tratamiento. (13) Métodos más modernos tales como terapia génica y trasplante de médula ósea  pueden representar opciones curativas. (14)

La enfermedad  granulomatosa crónica es sólo un ejemplo de trastorno genético que puede presentarse más tardíamente que lo habitual; otros trastornos genéticos, por ejemplo la enfermedad de Tay-Sachs y la fibrosis quística son otros ejemplos.

CONCLUSIONES DEL CASO

Este paciente de 18 años comenzó su enfermedad con un cuadro de dificultad respiratoria,  tos productiva de esputo claro y el  antecedente de dos semanas de evolución de un dolor pleurítico en el contexto de sudoración nocturna, fiebre y quebrantamiento general.  Esta es una forma atípica de presentación de una infección respiratoria en un joven inmunocompetente. Sobre todo si tenemos en cuenta que el paciente había presentado dos episodios de neumonía en su adolescencia el último de los cuales había sido dos años atrás. Examinado radiológicamente se estableció diagnóstico de neumonía bilateral, capitalizando de estas manera el tercer episodio de neumonía de su vida. La documentación en la historia de un paciente de dos episodios o más de neumonía a lo largo de su vida permite categorizarlo como  neumonía recurrente lo cual debiera despertar la sospecha en el clínico de la presencia de algún tipo de condicionante de base como inmunodeficiencias primarias entre otras causas.

Ante un paciente con infecciones respiratorias bajas recurrentes el médico se debe preguntar si las mismas son siempre en la misma o en diferente localización. Si están siempre localizadas en el mismo lóbulo o segmento pulmonar, se debe sospechar de alguna alteración anatómica o estructural local que predisponga a la recurrencia tales como pulmón aberrante, bronquiectasias, neoplasia o presencia de un cuerpo extraño. Las infecciones confinadas  a los lóbulos inferiores o declives también deben sugerir un mecanismo de aspiración recurrente  debido a reflujo gastroesofágico o alteraciones de la deglución. Cuando en cambio, las neumonías tienen diferentes localizaciones no relacionadas se debe sospechar la existencia de una inmunodeficiencia primaria como finalmente sucedió en este caso.

El espectro de las manifestaciones pulmonares en las inmunodeficiencias primarias es amplio y van desde infecciones agudas y crónicas, alteraciones estructurales (por ej bronquiectasias), neoplasias, hasta  alteraciones del control de la inflamación lo cual puede ocasionar daño tisular en forma de neumatoceles, lesiones cavitadas,  granulomas o fibrosis. A veces el aislamiento de determinados patógenos puede poner sobre la pista de inmunodeficiencia primaria, tal el caso de Pneumocystis jirovecii, Pseudomonas, Burkholderia, Aspergillus, o CMV. Cualquiera de estos agentes es raro de ver en pacientes con sistema inmune intacto. En este caso, la jerarquización del hallazgo de B. cepacia condujo al diagnóstico de enfermedad granulomatosa crónica no sin antes haber considerado la posibilidad de que fuese sólo un contaminante y no un patógeno real lo cual se descartó rápidamente dado el contexto clínico general del paciente.

Cuando existe sospecha firme de inmunodeficiencia debemos establecer un approach sistemático para arribar rápidamente a confirmar el diagnóstico y definir la terapéutica en forma perentoria a los efectos de lograr mejores resultados. Como siempre una exhaustiva historia clínica que considere antecedentes personales, patológicos, antecedentes de inmunizaciones, epidemiología, contacto con enfermos, mascotas etc es obligatorio. El interrogatorio acerca de enfermedades familiares es insoslayable. Inicialmente se deben realizar estudios de laboratorio de rutina incluyendo, hemograma con recuento diferencial y si es posible con determinación de subsets de linfocitos por citometría de flujo, el estado HIV, niveles séricos de IgG, IgA, IgM e IgE así como complemento sérico. Los estudios microbiológicos en pacientes con neumonía, bronquiectasias sobreinfectadas como dijimos, son importantes porque pueden poner sobre la pista de enfermedades por déficit inmune y ayudan a definir un tratamiento dirigido más específico. Las muestras para investigaciones microbiológicas se obtienen de esputo, aunque a veces hay que recurrir al BAL. Siempre obtener hemocultivos. Muchas veces la tecnología de PCR puede aportar información importante al diagnóstico.  Las imágenes pulmonares son obtenidas simultáneamente con los estudios de laboratorio y la radiología convencional.  La TC y eventual alta resolución (TACAR), pueden brindar mucha información como son la presencia de bronquiectasias, abscesos, pneumatoceles, neumotórax, adenomegalias mediastinales, etc. Finalmente en algunos casos se debe completar con exámenes histológicos de pulmón por biopsia transbronquial broncoscópica o biopsia a cielo abierto o toracoscópica de adenopatías mediastinales o hiliares, y pruebas funcionales como espirometría, medición de volúmenes pulmonares, capacidad de difusión (DLCO). En ocasiones estudios como ultrasonografía endobronquial para guiar aguja de biopsia/punción de adenomegalias y PET pueden tener indicación.

Las distintas inmunodeficiencias primarias se manifiestan en forma características para cada una de ellas. Por ejemplo el déficit en la fabricación de anticuerpos (IgG, IgM, e IgA) (inmunidad humoral), como se ve en la inmunodeficiencia común variable (IDCV) se manifiesta por infecciones a repetición del tracto respiratorio por bacterias comunes capsuladas aunque también por bacterias atípicas en forma de sinusitis, bronquitis, bronquiectasitis y neumonías a repetición. Estos pacientes con IDCM están en riesgo de desarrollar también intersticiopatías pulmonares, enfermedad pulmonar intersticial granulomatoso-linfocítica (GLILD), y neoplasias particularmente linfomas B. La ataxia telangiectasia, otra inmunodeficiencia primaria caracterizada por déficits de la inmunidad humoral y celular y expresada clínicamente por disfunción neurológica con ataxia, aumento de riesgo de padecer neoplasias, así como infecciones sinopulmonares debidas a patógenos comunes (Pseudomonas, Haemophilus o neumococos).

El síndrome de hiper IgE es un grupo de enfermedades  que se presentan con neumonía recurrente asociado a elevación de la IgE. La forma autosómica dominante se presenta además con formación de neumatoceles, enfermedad esquelética (fracturas, escoliosis), y alteraciones cerebrales (aneurismas, eventos trombóticos). Las neumonías en los pacientes con hiper IgE son generalmente debidas a S. aureus, S. pneumoniae, o H. influenzae. La sobreinfección de los neumatoceles particularmente con Pseudomonas, Aspergillus, y micobacterias no tuberculosas es una de las causas más importantes de mortalidad en estos pacientes que además están predispuestos a riesgo de linfomas.

La enfermedad granulomatosa crónica (EGC) como presentó este paciente es un defecto heredado de la función fagocítica caracterizada por la mutación en uno de cinco genes que codifican para la NADPH oxidasa, una enzima clave responsable de la generación intracelular  de especies reactivas del oxígeno. La EGC se manifiesta por infecciones bacterianas y fúngicas recurrentes (Aspergillus, S. aureus, Nocardia, Burkholderia, M. tuberculosis y micobacterias no tuberculosas).  Las neumonías pueden evolucionar a empiema o abscesos pulmonares. Menos frecuentes que las neumonías y los abscesos de pulmón son los granulomas pulmonares que muchas veces llevan a confusión con cáncer o sarcoidosis. En las imágenes de tórax no hay signos específicos y pueden verse consolidaciones, vidrio esmerilado u opacidades en árbol en brote (tree-in-bud opacities), nódulos dispersos,  bronquiectasias, panalización así como también adenopatías hiliares o mediastinales. A veces las imágenes de tórax pueden mostrar compromiso extrapulmonar como osteomielitis costal o vertebral que resultan de diseminación contigua desde infecciones pulmonares. Estos pacientes se mueren de neumonía o sepsis siendo Aspergillus un responsable habitual de la mala evolución aunque debido a la profilaxis antibiótica y antifúngica que se utilizan actualmente así como el uso de interferón gama el pronóstico ha cambiado y 55 por ciento de los pacientes superan hoy los 30 años de edad.

Existen muchas otras inmunodeficiencias primarias que no tocaremos aquí pero para resumir digamos que estas enfermedades se manifiestan en un porcentaje alto de casos por infecciones respiratorias, siendo las mismas una de las causas más frecuentes de morbimortalidad en forma de infecciones recurrentes. Por lo tanto debieran ser sospechadas en pacientes con más de dos episodios de neumonías en su vida, infecciones subagudo/crónicas, recalcitrantes, producidas muchas veces por agentes oportunistas o inusuales, a veces acompañadas de bronquiectasias, bronquiolitis obliterante, respuesta inflamatoria alterada denunciada por la presencia de granulomas, intersticiopatías de causa no aclarada, la presencia de adenopatías mediastinales y/o hiliares, y aún de patología maligna pulmonar.  Siempre que estemos frente a estas situaciones al menos debemos considerar  inmunodeficiencias primarias entre los diagnósticos diferenciales y solicitar estudios tendientes a confirmar o descartarlas. La TC de alta definición pulmonar es una herramienta que agrega mucha información en estos casos y detecta patología no visible en una radiografía de tórax convencional. Muchas veces es necesario agregar tests de función como difusión (DLCO), y finalmente la biopsia pulmonar quirúrgica o toracoscópica video asistida en pacientes con intersticiopatías idiopáticas o aún de sospecha de neoplasias puede ser necesaria. En el caso del paciente discutido aquí la realización de una prueba sofisticada tuvo su indicación en la firme sospecha previa basada en la historia clínica, la evolución, las imágenes etc de enfermedad granulomatosa crónica.

Fuente

The New England Journal of Medicine.

“Unfashionably Late”

Michael Lukela, M.D., David DeGuzman, M.D., Steven Weinberger, M.D., and Sanjay Saint, M.D., M.P.H.

From the Departments of Internal Medicine (M.L., D.D., S.S.) and Pediatrics (M.L.), University of Michigan, Ann Arbor; the Department of Medicine, Beth Israel Deaconess Medical Center and Harvard Medical School, Boston (S.W.); and the Ann Arbor Veterans Affairs Health Services Research and Development Center of Excellence, and the Patient Safety Enhancement Program, Ann Arbor Veterans Affairs Medical Center and University of Michigan Health System (S.S.) — all in Ann Arbor.

Address reprint requests to Dr. Lukela at the Department of Internal Medicine, Division of General Medicine, 3119R Taubman Center, Ann Arbor, MI 48109-0376, or at mlukela{at}umich.edu .

Citas

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