Débil razonamiento: diagnóstico hecho por reacción a drogas

En este ejercicio clínico se presenta un caso que es discutido por un médico internista al que se le van proporcionando datos de la historia clínica en forma secuencial, y este analiza el cuadro a la luz de los nuevos elementos, de una manera análoga al proceso diagnóstico en la práctica real de la medicina.

 Una mujer Haitiana de 40 años quien nunca había fumado presentó un cuadro de dificultad respiratoria en el trabajo y fue llevada en ambulancia al departamento de emergencias.

Lo primero que me viene a la mente son las causas usuales de dificultad respiratoria tales como neumonía, insuficiencia cardíaca y embolia pulmonar.

Dos días antes ella había notado malestar en el pecho, tos productiva con emisión de esputo amarillo, y dificultad respiratoria que empeoró al punto de que no podía hablar sin agitarse.

Mientras recibía oxígeno en el departamento de emergencias, ella podía comunicarse con dificultad, pero pudo explicar que nunca antes había tenido ningún episodio similar, dolor torácico ni asma.  Refirió un bulto en la garganta y ocasionalmente dificultad para tragar. Dos semanas antes un médico le dijo que tenía agrandada la tiroides pero su función tiroidea era normal. Por lo demás ella explicó que estaba en buen estado de salud.

No hay nada que sugiera enfermedad crónica. La congestión y la dificulta respiratoria me hacen  sospechar un problema de la vía aérea, pero la sensación de tener un bulto en la garganta especialmente si existe estridor, localizaría la causa de la dificultad respiratoria en la vía aérea superior. La dificultad para tragar me hace sospechar algún tipo de anormalidad esofágica que ocasione aspiración o agrandamiento de tiroides, pero esto no explica el comienzo agudo. La tiroiditis viral y las miocarditis pueden tener una relación entre sí, pero la tiromegalia y el distress respiratorio pueden no tener nada que ver entre ellos.

La mujer estaba en una posición sentada con obvia dificultad respiratoria. Su presión arterial era de 120/80 mm Hg, el pulso de 120 por minuto y su frecuencia respiratoria de 40 por minuto y muy laboriosa. La temperatura era de 36,9°C. No se escuchaba estridor. Había una tiromegalia leve difusa. Se auscultaban en todo el examen del tórax unos roncus y sonidos bronquiales gruesos, pero no se auscultaba rales ni sibilancias. No había tromboflebitis. El resto del examen era normal.

Los roncus y los sonidos bronquiales sugieren enfermedad de la gran vía aérea. La ausencia de estridor me hace sospechar que la tiromegalia no está relacionada con la dificultad respiratoria. El examen físico no sugiere un problema cardíaco primario.  

Los resultados de laboratorio incluían los siguientes resultados: hematocrito 32 por ciento; hemoglobina 10,7 g/dl; glóbulos blancos 8000/mm3, con 82 por ciento de polimorfonucleares, 11 por ciento de linfocitos, y 7 por ciento de monocitos; urea 7 mg/dl; creatinina 0,6 mg/dl; sodio 138 mmol/l; potasio 3,2 mmol/l; cloro 103 mmol/l; bicarbonato 22 mmol/l. Un electrocardiograma impresionaba normal, y no mostraba cambios agudos. La radiografía de tórax era normal sin infiltrados. Con la paciente respirando oxígeno a 10 litros por minuto por máscara facial el valor de los gases en sangre arterial eran pH 7,39; presión parcial de oxígeno 63 mm Hg; presión parcial de dióxido de carbono 38 mm Hg.

Su hematocrito levemente disminuido puede ser debido a muchas causas. Estoy sorprendido de que su presión parcial de dióxido de carbono sea de 38 mm Hg en una paciente con distress respiratorio y severa hipoxia. Ella debiera estar desembarazándose de dióxido de carbono con tal frecuencia respiratoria. La paciente bien puede tener algún elemento de hipoventilación alveolar. No hay evidencias de neumonía u obstrucción de la vía aérea superior, pero el asma puede producir un sustancial atrapamiento aéreo sin sibilancias. Probablemente tenga enfermedad de la vía aérea, y quizás la radiografía sea normal porque está deshidratada. Podemos estar frente a un cuadro infeccioso, posiblemente viral dado que el recuento de glóbulos blancos no sugiere infección bacteriana. La infección por legionella es posible. Finalmente la paciente puede tener tromboembolismo pulmonar a pesar de la ausencia de tromboflebitis. Dado la severa hipoxemia y el sustancial gradiente alvéolo-arterial que tiene, me inclino por una embolia de pulmón a quien coloco primero en mi lista de diagnósticos diferenciales.

Dado que la paciente tenía un distress respiratorio progresivo, la paciente fue intubada en el departamento de emergencias. La laringoscopía directa fue negativa. La tinción de gram de las secreciones revelaron moderada cantidad de polimorfonucleares neutrófilos con algunos diplococos Gram-positivos. Un scan de ventilación perfusión obtenido durante el traslado del departamento de emergencias a la unidad de terapia intensiva fue informado como de baja probabilidad de embolia pulmonar. Su temperatura aumentó a 39,7°C. Se comenzó con ceftriaxona y eritromicina por vía intravenosa.

Yo asumo que fue intubada porque el esfuerzo respiratorio la estaba poniendo al límite de sus fuerzas las cuales se estarían agotando. Dado la magnitud del gradiente alvéolo-arterial, si ella tuviera embolia de pulmón, el scan tendría que haber sido anormal. La tinción de Gram aumenta la probabilidad de que se trate de neumonía neumocóccica, y la paciente puede tener un síndrome de distress respiratorio del adulto, antes de que se vean alteraciones en la radiografía de tórax. Estoy de acuerdo con la elección de los antibióticos. Ceftriaxona daría una cobertura de amplio espectro, y eritromicina agregaría cobertura para legionella.

En las siguientes 18 horas la condición de la paciente mejoró. Su temperatura cayó a 37,8 °C. Con una fracción inspirada de oxígeno de 40 por ciento sus gases arteriales eran: pH 7,40; presión parcial de oxígeno 189 mm Hg; y presión parcial de dióxido de carbono de 38 mm Hg. Su mecánica respiratoria fue considerada adecuada: su fuerza inspiratoria era de 24 cm de agua, y su capacidad vital de 0,63 litros. El tubo de ventilación fue removido, pero en las siguientes horas la paciente tuvo dificultad en toser y en arrancar las secreciones por lo que fue nuevamente intubada. Su diafragma se movía en forma paradojal con las respiraciones profundas.

¿Cuál es el diagnóstico?

El movimiento paradojal del diafragma puede ser debido a una masa mediastínica que afecta el nervio frénico. Después de la reintubación habría que haber realizado a esta paciente una tomografía computada. La poca fuerza inspiratoria va de la mano del movimiento anormal del diafragma. No tenemos información de que la enferma padezca alguna enfermedad neurológica que justifique estos hallazgos.

Dos horas más tarde, la paciente notó ptosis bilateral y cayó hacia adelante en la cama. Dado que estos hallazgos eran sugestivos de enfermedad neuromuscular se interrogó a la hermana de la paciente acerca de episodios de debilidad previas. La hermana dijo que cinco años antes la paciente había tenido un episodio de debilidad severa en sus brazos y dificultad para tragar y que debía tomar líquidos a través de un sorbete. La debilidad había mejorado y empeorado en el curso de los siguientes años. A veces era incapaz de levantar un bebé.

Con un nievel de potasio de 3,2 mmol/litro, me viene a la mente la parálisis periódica hipokalémica, pero dudo que ese sea el problema en este caso. En este momento el cuadro me impresiona más como una enfermedad neuromuscular con un evento agudo sobreimpuesto, algo como una crisis miasténica. Considerando la historia de disfagia estoy más preocupado por miastenia gravis, esclerosis múltiple, o aún esclerosis lateral amiotrófica. Las fluctuaciones en la fuerza a lo largo del tiempo me hacen pensar más en miastenia gravis.

Un neurólogo observó que la paciente tenía moderada debilidad muscular en sus extremidades, más proximal que distal. Con el testeo repetido se notó aumento de la fatiga en los grupos musculares afectados. Los reflejos estaban intactos.

Con un agrandamiento de la tiroides y la posibilidad de una masa mediastinal interfiriendo con la función del nervio frénico, se me ocurre un síndrome de Eaton-Lambert paraneoplásico, aunque me sigue impresionando más como miastenia.

Un test de edrofonio fue positivo, y un electromiograma fue consistente con miastenia gravis. Los anticuerpos contra el receptor de acetilcolina estaban presentes. La eritromicina fue discontinuada pero el tratamiento con ceftriaxona fue completado para una supuesta sobreinfección bacteriana de una bronquitis viral. La paciente fue tratada con neostigmina, prednisona y plasmaféresis. Se sometió a timectomía pero no se encontró timoma en la cirugía.

Después de que su condición mejoró con el tratamiento, la paciente admitió que no había comunicado sus síntomas por miedo a perder su empleo si empleaba tiempo en averiguar el origen de su enfermedad. En el momento de ansiedad durante esta internación en el departamento de emergencias la paciente no comentó de su problema de debilidad. Varios meses después, la paciente no tenía debilidad y se le comenzó a bajar la dosis de esteroides.

Comentario.

Aunque una imagen da a veces más información que mil palabras, los clínicos de experiencia saben que el examen físico del paciente, aun cuando esté acompañado de imágenes, es por lejos mucho menos efectivo en establecer un contexto para el razonamiento diagnóstico que una detallada historia clínica. Nosotros enseñamos a los estudiantes a tomar una correcta historia clínica, comenzando por el motivo de consulta y continuando con los comienzos de la enfermedad actual y sus antecedentes; como consultantes, nosotros mismos interrogamos a los pacientes y los re interrogamos una y otra vez, para descubrir matices que clarifiquen el diagnóstico. Pero en el contexto de una emergencia médica se requiere una terapia rápida y efectiva. Si los pacientes están cursando un cuadro de insuficiencia respiratoria, inestabilidad hemodinámica, arritmia, hemorragia, o una complicación metabólica seria, nosotros debemos primero estabilizar la situación a menudo antes de que se aclare el diagnóstico.  La insuficiencia respiratoria aguda es una situación particularmente problemática debido a que una terapia efectiva en estos casos como es la intubación, puede empeorar la comunicación con el paciente, y  hacer que datos claves de la información no puedan ser obtenidos a partir de entonces.

En el caso de esta mujer, el reciente inicio de distress respiratorio agudo y disfagia condujo a los médicos que la asistían y al que analizó el caso a enfocar tenazmente el problema como de causa parenquimatosa pulmonar o de la vía aérea alta, a pesar de que existían varias inconsistencias. La paciente tenía una frecuencia de 40 por minuto pero su presión parcial de dióxido de carbono era cercana a lo normal (1). Ella tenía una severa hipoxemia a pesar de que los pulmones se auscultaban claros en el examen físico y que no presentaba cardiomegalia en la Rx de tórax. Aunque no existía tromboflebitis declarada, el gran gradiente alvéolo-arterial sugería fuertemente embolismo pulmonar. Tal presunción diagnóstica fue abandonada sin embargo, cuando el scan pulmonar se interpretó como “baja probabilidad” de embolismo. Cuando la paciente se tornó febril, se pensó en infección pulmonar temprana para explicar la hipoxemia a la luz de una Rx de tórax normal.

Con el desarrollo de fiebre y un Gram consistente con infección neumocóccica se consideró apropiada la utilización de amplia cobertura antibiótica usando ceftriaxona y eritromicina. Cuando la condición de la paciente mejoró con la terapia antibiótica, el diagnóstico de infección neumónica temprana con distress respiratorio agudo incipiente pareció correcto. A la luz de la mejoría del cuadro se decidió la extubación de la paciente. Los clínicos no jerarquizaron la baja fuerza inspiratoria y la baja capacidad vital. Algo pareció andar mal sólo cuando recurrió la insuficiencia respiratoria. El médico que analizó el caso remarcó que el movimiento paradojal del diafragma podía reflejar tanto una enfermedad neuromuscular sistémica, o un compromiso local del nervio frénico; ambas situaciones podrían explicar tanto su baja fuerza en la inspiración como la necesidad de reintubación. Sin el antecedente de episodios de debilidad previa o sin el sorprendente hallazgo de la ptosis que apareció después en la evolución, el médico que analizó el caso se orientó más hacia una parálisis frénica y solicitó una TC de tórax.

Una vez que el cuadro sugirió enfermedad neuromuscular generalizada al médico que analizó el caso le fue fácil pensar en miastenia gravis (2,3), que fue confirmado por tests neurológicos. Hasta que la paciente tuvo algunos signos de alarma, había pocas razones para dudar de la apreciación inicial, ya que se desconocía la presencia de episodios similares en el pasado.

Aunque  la miastenia aparece en todos los libros de texto de medicina como causa de fallo respiratorio (4), y aunque la mayoría de los clínicos cuando se los presiona lo suficiente la consideran en el diagnóstico diferencial, la relativa poca frecuencia de esta entidad cuando se la compara por ejemplo con neumonía, EPOC, fallo cardíaco, o aún embolismo pulmonar, colocan a la miastenia en el extremo de la lista de probabilidades, especialmente para pacientes de los cuales se desconoce la presencia de enfermedad neuromuscular. No se piensa generalmente en este diagnóstico a menos que un elemento específico de la presentación empuje a esta causa por encima de las otras posibilidades diagnósticas. En forma retrospectiva, había varias pistas  en el cuadro clínico de este paciente (disfagia, una inesperadamente casi normal presión parcial de dióxido de carbono, hipoxemia a pesar de una radiografía de tórax “limpia” y un centelleograma de baja probabilidad, una baja fuerza inspiratoria, y la súbita necesidad de reintubación), pero ninguno de ellos fue lo suficientemente específicos para orientar el proceso diagnóstico de los clínicos, hasta que los signos de enfermedad neuromuscular fueron lo suficientemente avasallantes.

Si ninguna de las inconsistencias que reveló el comienzo del cuadro por separado fueron lo suficientemente específicas para elevar la probabilidad de que se considerara enfermedad neuromuscular como diagnóstico abarcativo, ¿por qué el efecto acumulativo de esas pistas tampoco fue suficiente? La explicación descansa en la naturaleza incremental del razonamiento clínico. En base a la presentación, los clínicos formulan un orden de hipótesis diagnósticas, desde las categorías más amplias (tales como obstrucción de la vía aérea), hasta otros diagnósticos más específicos (tal como neumonía por legionella). A medida que aparecen nuevos datos clínicos, los médicos modifican las estimaciones de probabilidades de esas hipótesis, a menudo categorizando nuevos hallazgos y cotejando consistencias o inconsistencias con cada hipótesis. A veces nuevos hallazgos traen nuevas posibilidades diagnósticas a la mente; por ejemplo, la severa hipoxemia de este paciente en el contexto de una radiografía de tórax normal sugirió embolia pulmonar, y la aparición de ptosis sugirió miastenia gravis. Pero a veces nosotros colocamos esas inconsistencias en una lista mental para analizarlas más adelante.

Muchos clínicos aprenden a tener un enfoque diagnóstico completamente estrecho, y usan “casilleros” específicos para saltar de una hipótesis a otra. Aún para los clínicos experimentados el esfuerzo cognitivo de abandonar todas las hipótesis sobre las que se estaba trabajando y empezar de cero suele ser desalentador tanto que la mayoría de las veces se evita este ejercicio. Nuestra memoria inmediata de trabajo (“memoria RAM”) es limitada lo que hace que no podamos manejar todas las posibilidades sino solamente las más simples. Quizás para compensar estas limitaciones nosotros formulamos hipótesis rápidas que sirven como contexto para el razonamiento y proveen un formato para recordar los hallazgos del paciente. Aunque esos contextos de razonamiento pueden oscurecer o quitar una visión más amplia del horizonte diagnóstico, no se puede abandonar ese approach debido a nuestra acotada capacidad de memoria.  Conscientes del riesgo de “cierre prematuro” del diagnóstico (5), tratamos de validar cuidadosamente nuestras hipótesis y a veces usamos reglas generales o consultamos textos de medicina y revisamos temas para ampliar nuestra visión. Cuando aun así no podemos cerrar nuestro diagnóstico consultamos a colegas; ellos a veces traen luz o una “mirada fresca” y objetiva y un nuevo contexto diagnóstico. A veces nos pasa que tratando de resumir nuestro paciente y organizar sus estudios diagnósticos en una nota para presentársela a un colega vemos el caso desde una nueva perspectiva nosotros mismos. A veces sólo necesitamos considerar los hallazgos en una secuencia diferente.

¿Por qué la debilidad de esta paciente progresó tan marcadamente durante el primer día de internación? No estuvo expuesta a aminoglucósicos, ni relajantes musculares, pesticidas, alimentos contaminados o sustancias que puedan alterar la transmisión neuromuscular.  La fiebre puede ocurrir sea por una crisis miasténica o por infección, y el stress de la infección en sí mismo  a menudo exacerba la crisis miasténica (3). Pero el neurólogo consultado ofreció la explicación más probable. Él recordó varios reportes que sugerían que la eritromicina podía desenmascarar una miastenia hasta ese momento desconocida, o exacerbar un cuadro ya conocido tanto en niños (6), como en adultos (7,8,9,10,11).

La terapia empírica con antibióticos con drogas relativamente “benignas” exacerbó la miastenia de una manera que pocos clínicos podrían haber reconocido. Sin embargo, un cuidadoso razonamiento y la adecuada consulta por debilidad generalizada pudo hacer que finalmente se comprendiera que la reacción inesperada a una droga condujera a un correcto diagnóstico.  

From the Divisions of Clinical Decision Making and General Internal Medicine, New England Medical Center, Tufts University School of Medicine, Boston.

Conclusiones del caso.

Antes de la aparición de ptosis palpebral, signo semiológico fuertemente orientador en el contexto de un paciente con insuficiencia respiratoria aguda, esta paciente presentó algunas pistas de enfermedad neuromuscular con compromiso respiratorio restrictivo. El antecedente de “dificultad ocasional para tragar”, la presencia en oportunidades de una “sensación de bulto en la garganta”, la ortopnea en ausencia de insuficiencia cardíaca (que pueden interpretarse como insuficiencia de la colaboración diafragmática), y fundamentalmente una pCO2 inesperadamente “normal-alta” ( 38 mm Hg) en una paciente con una frecuencia respiratoria de 40 por minuto, debieran haber sugerido inicialmente a los médicos tratantes el diagnóstico de enfermedad neuromuscular como responsable del cuadro.  La taquipnea evidenciada al ingreso debiera haber generado en el estudio de gases en sangre arterial una correspondiente hipocapnia. Una pCO2 de 38 mm Hg en este contexto es evidencia de movimientos respiratorios poco efectivos, superficiales, y que generan algún grado de  hipoventilación alveolar. A veces la simple observación detenida del paciente puede dar mucha información sobre la fisiopatología del cuadro. En este caso, los médicos tratantes observaron “movimiento paradojal del diafragma con las respiraciones profundas”. Durante los movimientos respiratorios normales, tenemos evidencias de una normal contracción del diafragma, principal músculo inspiratorio, por la presión abdominal positiva que este movimiento genera, lo cual se traduce en la observación por una elevación o prominencia del abdomen. En casos de ausencia de actividad diafragmática (parálisis) o disminución de la misma (paresia), este músculo es “chupado hacia el tórax” generando una presión intraabdominal negativa y el consecuente ahuecamiento de la pared abdominal. Esta paciente presentaba ortopnea. La misma evoca inmediatamente al médico observador un cuadro de insuficiencia cardíaca izquierda. Sin embargo, cuando la ortopnea aparece inmediatamente después que el paciente adopta el decúbito dorsal es fuertemente sugestiva de parálisis diafragmática bilateral. La ortopnea de la insuficiencia cardíaca suele tardar varios segundos o minutos en manifestarse.

Otro elemento que debería haberse capitalizado hacia el fortalecimiento de la hipótesis diagnóstica es la inmediata mejoría clínica y gasométrica cuando la paciente fue asistida ventilatoriamente. Lejos de haber sido este elemento como orientador, los médicos la retiraron de la asistencia respiratoria mecánica y la desintubaron porque “su mecánica respiratoria fue considerada adecuada” a pesar de una capacidad vital de 0,63 litros y de una fuerza inspiratoria de 24 cm de agua!!!

La capacidad vital entendida como la cantidad máxima de aire que una persona puede expulsar de los pulmones tras una inhalación máxima varía ampliamente con el sexo, la edad, la contextura física etc, y en esta mujer de 40 años no debiera haber sido menor de 3 litros. La presión inspiratoria máxima (PIMax) o fuerza máxima de la musculatura inspiratoria. La disminución de la PIMax  permite detectar cambios en la funcionalidad muscular respiratoria, incluso antes de que estas sean detectadas por las pruebas funcionales respiratorias. Por lo tanto si se hubiese puesto atención en este dato, la paciente no debió habérsela retirado de la asistencia respiratoria mecánica por lo menos hasta que un diagnóstico etiológico y un tratamiento adecuado se hubiesen establecido. La PIMax se mide en cm de H2O y también debe ser corregida por edad y sexo, siendo los valores normales para los hombres de  143-(0.55 x edad), y en las mujeres 104-(0.51 x edad). En la paciente en cuestión la PIMax debió ser de 83 cm de H2O!!!

Finalmente los datos obtenidos de la hermana de la paciente sustentaron fuertemente la hipótesis de una enfermedad neuromuscular caracterizada por exacerbaciones periódicas y remisiones completas lo cual acota enormemente la oferta de diagnósticos diferenciales. Descartada parálisis periódica hipo  e hiperpotasémicas, la miastenia gravis es el diagnóstico más plausible

References

1. Albert RK. Evaluation of the patient with cyanosis or hypoxemia. In: Kelley WN, ed. Textbook of internal medicine. 2nd ed. Philadelphia: J.B. Lippincott, 1992:1874-7.

2. Engel AG. Disorders of neuromuscular transmission. In: Wyngaarden JB, Smith LH Jr, Bennett JC, eds. Cecil textbook of medicine. 19th ed. Philadelphia: W.B. Saunders, 1992:2265-8.

3. Linton DM, Philcox D. Myasthenia gravis. Dis Mon 1990;36:593-637.[Medline]

4. Murray JF. Respiratory failure. In: Wyngaarden JB, Smith LH Jr, Bennett JC, eds. Cecil textbook of medicine. 19th ed. Philadelphia: W.B. Saunders, 1992:452-8.

5. Kassirer JP, Kopelman RI. Learning clinical reasoning. Baltimore: Williams & Wilkins, 1991:33.

6. Absher JR, Bale JF Jr. Aggravation of myasthenia gravis by erythromycin. J Pediatr 1991;119:155-156.[Medline]

7. Howard JF. Adverse drug effects on neuromuscular transmission. Semin Neurol 1990;10:89-102.[Medline]

8. May EF, Calvert PC. Aggravation of myasthenia gravis by erythromycin. Ann Neurol 1990;28:577-579.[Medline]

9. Ilotycin. In: Physicians' desk reference. 46th ed. Montvale, N.J.: Medical Economics, 1992:915-6.

10. Erythromycin. In: Drug facts and comparisons. 46th ed. St. Louis: Facts and Comparisons, 1992.

11. Macrolides. In: Drug evaluations annual 1992. Chicago: American Medical Association, 1992:1349-57. 

"Topodiagnóstico". Un ensayo semiológico por el Profesor Olindo Martino.

Dr. Olindo Martino.

A raíz de la presentación en este blog de la publicación del 7 de diciembre pasado “Úlcera hipertensiva de Martorell” ( http://www.elrincondelamedicinainterna.com/2012/12/ulcera-hipertensiva-de-martorell.html  ) , el Profesor Olindo Martino nos ha enviado una carta en la que propone un ejercicio diagnóstico basado en la localización de las lesiones como elemento de orientación diagnóstica. Este “topodiagnóstico”, es una suerte de semiología basada en la distribución corporal del padecimiento. Si bien este es  un método de observación antiquísimo, y que los médicos utilizamos consciente o inconscientemente a la hora de establecer hipótesis diagnósticas, el mismo cobra mayor valor bajo la mirada de la experiencia y de la observación sistemática y organizada a lo largo de los años por la mente brillante del Profesor Martino, y  que permiten una lectura (sobre todo a nivel de la piel), de las lesiones que, conforme a su distribución, facilitan la presunción diagnóstica.

Una vez más agradecemos la generosa participación del Dr Martino que no hace otra cosa que prestigiar este humilde espacio.

 Estimado Juan Pedro:

“Con respecto al caso vinculado con la úlcera e Martorell,  sería oportuno efectuar algunas consideraciones vinculadas con el apoyo que nos brinda el topo-diagnóstico para el diagnóstico diferencial en medicina interna.

1 – El topo- diagnóstico – también conocido como topodistribución lesional – representa la probabilidad de que  una patología, sobre todo cutáneo-mucosa,  se localice en determinada región conforme a la exposición al riesgo.

2 – Si bien este criterio diagnóstico es practicado con mayor frecuencia frente a injurias externas – vgr.: contactos, mordeduras y  picaduras de diversas especies animales – también puede aplicarse a otras patologías infecciosas y no infecciosas.

3 – Van algunos ejemplos:

a)  Eritema nudoso. El clásico, más incidente como expresión de una infección estreptocóccica, prevalece en ambas piernas  y es limitado por el muro rotuliano. Cuidado si el eritema nudoso se expande por otros sectores de la piel. Lo he visto en la reacción leprosa y en las tuberculosis graves. También como consecuencia de grave deterioro de la inmunidad celular.

b)  Mordedura de serpiente peligrosa. Se sabe que el 95% de nuestros accidentes se deben a diferentes especies de yarará. El asiento lesional casi siempre está en el tercio inferior de miembros inferiores. En menor proporción en manos –sobre todo en niños que hurguetean nidos de aves – Típico ejemplo de probabilidad de asiento según exposición al riesgo!

c)   Coletazo de raya. La enfermedad potamotrigónica asienta generalmente por debajo del maléolo o no supera el tercio inferior del miembro inferior.

d)  Tunguiasis. Dermatosis ocasionada por la pulga Tunga penetrans. Enfermedad regional típica de climas cálidos con suelo arenoso. La hembra se incrusta en el piso sub ungueal de los dedos de ambos pies – aunque la vi en otras localizaciones mucho menos frecuentes como codos – por apoyo sobre la arena!- Su extracción utilizando palillos o agujas contaminadas con tierra puede ser ingreso de esporos tetánicos y ,luego, es cuestión de asistir al  papelón!

e)  Triquinosis. Elocuente el signo precoz de el edema periorbitario persistente,  asociado a congestión de la conjuntiva bulbar y tarsal…y un modesto signo mío: la dacrioadenitis aguda.

f)   Larva migrans cutánea. Producida por nematodes caninos – Ancylostoma caninum -  Es frecuente adquirirlos en zonas arenosas de playas por penetración de la larva en la dermis plantar o – esto es muy importante – en aquellos lugares con piel desnuda donde hubo presión de ésta contra el suelo arenoso y húmedo. Existe un fenómeno denominado ¨  tigmotropismo positivo ¨  que llevan en su memoria genética ciertos nematodes que cumplen un ciclo en el medio ambiente. Depositados en el suelo para cumplir con su transformación de larvas rabditoideas a filaroideas infectantes, ni bien perciben un cambio de temperatura – caso del apoyo de ambos pies – se introducen dentro de la epidermis para migrar locamente pero se equivocan fiero y terminarán  muriendo. Su féretro será un granuloma parasitario ¨  in situ ¨.

g)  Escabiosis. Bah!!! Mire con que se viene. Sin embargo Juan Pedro, existen circunstancias donde el diagnóstico se torna difícil. Aprendí con mi maestro de dermatología de posgrado Prof. Julio Borda – de la Cátedra de Luis Pierini en el Hospital Rawson de Bs. As. – que en esta entidad pueden cohabitar 5 tipo de lesiones : las típicas cuya topodistribución - cuando la enfermedad no ha sido manoseada- es bastante conspicua – zonas interdigitales, submamarias, presencia de surco, pequeña pápula al final del mismo, y en abdomen  - .Y algo sorprendente: en los pacientes adultos respeta la cara – porque por más sarnoso que uno sea hay que  llevar la frente bien alta!!! – Este signo negativo de indudable importancia diagnóstica, cuidado porque no se da en los niños, y peor aún, he visto escabiosis en pequeños con apenas un granuloma escabiótico en el prepucio.

h)  Patomimia. Tremendo padecimiento de la razón que hace creer al enfermo que está colonizado por cuanto bicho existe en la naturaleza y que brota de su piel – espíritu doliente - provocándole la necesidad de desembarazarse de los imaginarios trasgos. Entonces dibuja su drama rascándose apenas donde alcanza con sus rastrillos ungueales. Al examinar lo – por lo general mujeres de mediana edad – vemos los surcos que, cual latigazos de un subconsciente  penitente,  apenas asestan hasta donde alcanza el largo de ambos brazos! Además es frecuente que acompañen sus fantasías  con frasquitos donde guardan  los imaginarios duendes. 

i)    Nos quedan las úlceras varicosas y la misma úlcera hipertensiva de Martorell. Se podrá alegar que ambas no respetan el criterio que asocia sitio de la lesión con exposición al riesgo. Pero más allá de que la úlcera varicosa acumula argumentos que declinan a favor de esta postura – bipedestación, válvulas más complacientes  con el correr de los años, insuficiencia venosa, hipostasis, sufrimiento del tropismo metamérico, erosiones por rascado, impetiginización, onicomicosis que facilita la posibilidad de episodios de erisipela,  epidermodermitis o eczemas microbianos, manoseo doméstico, etc., consideremos ahora si la úlcera hipertensiva de Martorell pueda ser involucrada con este criterio.

De ninguna manera es mi intención forzar las cosas ni pretender ser el dueño de la verdad. Pero por qué se me ocurrió pensar de esta manera cuando leí la excelente presentación?

Sabemos que esta entidad carga con una pesada mochila de riesgos: hipertensión arterial no controlada, tabaquismo, diabetes. Sabemos que los factores apuntados provocan vasoespasmo de la microcirculación y vasoespasmo de la vasa vasorum de los circuitos vasculares. Sabemos que en los miembros inferiores la perfusión del oxígeno se hace más difícil cuanto mayor sea el espasmo vascular o, peor aún, cuando ya existe hiperplasia del endotelio por calcifilaxia o por existencia de una metabolopatía como lo es la diabetes. Estudios de histopatología cutánea han demostrado que un sujeto que será diabético ya lleva como marcadora una labilidad arteriolar que finalizará – hiperplasia endotelial - ahogando al tejido circundante. Acaso no conocemos los estragos de un pie diabético a qué factores responden?

Creo así que la úlcera hipertensiva de Martorell bien puede ser considerado como un genuino topodiagnóstico.

Una reflexión final. En el Hospital Muñiz hemos acumulado una importante experiencia en el tratamiento de las hipoxias tisulares extremas – pié diabético. fascitis necrotizantes, gangrena gaseosa, úlceras cutáneas con pocas capacidad de granulacuión – utlizando la ¨ cámara hiperbárica ¨ a razón de dos a tres sesiones diarias, luego del tratamiento de debridamiento amplio – según necesidad – y el  apoyo antibiótico generoso. La exposición a dos atmósferas de presión durante treinta a cuarenta minutos brindó beneficios suficientes como para incluir esta terapéutica en las patologías críticas.

Reciba el abrazo de su colega y amigo

Olindo Martino

 

Antecedentes del autor. 

El Dr. Olindo Martino es médico rural, especialista en medicina tropical y patologías regionales. Trabajó más de 17 años en distintas áreas geográficas de la Argentina, sobre todo en el norte. Es médico del Hospital Muñiz desde el año 1954 cuando empezó a trabajar, recién recibido, como médico de guardia. Allí hizo su carrera, y fue propuesto como profesor consultor de la materia Enfermedades Infecciosas de la Facultad de Medicina de la Universidad de Buenos Aires. Toda su especialización la realizó en el extranjero. Su experiencia docente incluye universidades de prestigio internacional, por ejemplo, en Brasil, Nicaragua y Oxford (Inglaterra). Ha sido elegido Premio Konex 2003: Salud Pública.

Médico, Facultad de Medicina UBA (1955). Doctor en Medicina, Facultad de Medicina UBA (1962). Tesis Doctoral, con el Tema “Botulismo”. Calificación Sobresaliente. Medalla de Oro al mejor Becario Latinoamericano en Medicina Tropical (1961). Médico Especialista Universitario en las siguientes disciplinas: Enfermedades Infecciosas (1957), Tisioneumonología (1960), Higiene y Medicina Social (1964).

 Fac. de Medicina UBA. Obtuvo siete Premios Universitarios, dos de ellos otorgados por la Acad. Nac.de Medicina de Bs. As y la Acad. Nac. de Agronomía y Veterinaria de Bs As., respectivamente. Es Fellow Member, Interamerican Medical and Health Association, (USA). Nominado Maestro de la Medicina Argentina y Maestro de la Medicina Latinoamericana. Convocado en el año 1996 como Experto en Medicina Tropical por la Org. no Gubernamental Médicos en Catástrofes, a través del Alto Comisionado de las Naciones Unidas para Refugiados (ACNUR) para formar Recurso Humano en Ruanda, África.

Honrado con Diploma de Honor por la Embajada Arg. en Perú con motivo de la epidemia de Cólera (1991). Autor de 7 obras. Ha publicado 87 trabajos científicos vinculados con la Medicina Tropical, Enfermedades Infecciosas, Zoonosis y Patologías Regionales. Relator y conferencista en diferentes Congresos nacionales y extranjeros. Miembro Titular de la Acad. Nacional de Medicina de Bs. As. Miembro Correspondiente Nacional en la Acad. de Ciencias de Córdoba. Director de la Comisión Nac. para el Estudio de la Patología Regional Arg. con sede operativa en las provincias del Noroeste Argentino.

Jefe de Unidad en la disciplina Patología Regional, Medicina Tropical y Zoonosis en el Hospital Escuela de Enfermedades Infecciosas “Francisco J. Muñiz”, de Buenos Aires, cargo desempeñado hasta el año 2003.

Imágenes de la Sala. Hemoseno.

Hospital "Ángel Pintos" de Azul.

Paciente con accidente automovilístico urbano que recibió traumatismo facial. En el examen físico se puede apreciar la hemorragia subconjuntival en ojo izquierdo, y las imágenes tomográficas mostraron hemoseno maxilar por fractura de la lámina papirácea del etmoides. 

Hemorragia subconjuntival postraumática.

En la mirada extrema a derecha se hace más evidente el sangrado.

Hemoseno maxilar izquierdo.

Se aprecia solución de continuidad de la lámina papirácea del etmoides, cara interna del seno maxilar.

Otra altura de corte que muestra la causa del sangrado en seno maxilar.

Corte axial donde se aprecia nivel hidroaéreo en seno maxilar. 

Imágenes de la Sala. Metástasis Óseas de Adenocarcinoma Prostático.

Hospital "Ángel Pintos" de Azul

Paciente de 60 años que se interna por dolores generalizados y síndrome de impregnación general de 2 meses de evolución.
En el examen físico se constata un deterioro generalizado, adelgazamiento y signos de hipovitaminosis y carencias nutricionales múltiples.
Antecedentes de tabaquismo intenso (100 cigarrillos diarios), Alcoholismo.
Desde hace 4 meses sonda vesical permanente por retención aguda de orina. 
Examen prostático digital compatible con neoplasia.
En el laboratorio llama la atención una FAL de 3200 UI/L
PSA 120 ng/ml

Metástasis óseas en columna y pelvis de aspecto predominantemente osteoblástico

Hemivértebra de "marfil" con aplastamiento patológico parcial en columna lumbar.

  

Vértebra de marfil (L5) ,por metástasis osteoblástica. 

Rarefacción ósea costal generalizada
donde coexiste osteolisis y osteocondensación.

Rarefacción ósea generalizada. 

Mayor detalle del compromiso óseo costal. 

Osteoartropatía Hipertrófica Pulmonar.

Hospital Municipal "Dr Ángel Pintos" de Azul

Paciente de sexo masculino,de 60 años de edad que se interna en el Hospital Municipal de Azul derivado de una localidad rural cercana para el estudio de un síndrome reumatológico  asociado a alteraciones neurocognitivas.

Antecedentes de enfermedad actual.

El paciente estaba siendo estudiado desde hace 2 meses por una masa pulmonar por consultorio externo de neumonología. El diagnóstico presuntivo es de neoplasia pulmonar sin diagnóstico histológico confirmado aún. 

Rx de tórax que muestra masa pulmonar en campo medio de hemitórax derecho.

TC de tórax con masa sólida sin compromiso adenopático hiliar

En ese contexto, el paciente presentó el cuadro reumatológico  caracterizado por artralgias en muñecas, rodillas, piernas, y antebrazos de aproximadamente dos meses de evolución de intensidad moderada a severa, que respondía  a AINES. Asociado a ello, los familiares refieren desde hace varias semanas, alteraciones en el humor, irritabilidad, agresividad explosiva con severos trastornos de memoria reciente.  No refiere espontáneamente cefalea.

Al ingreso se solicita una TC de cerebro que mostraron la presencia de imágenes compatibles  metástasis cerebrales múltiples asociadas a edema cerebral.

TC de cerebro que muestra imágenes compatibles con metástasis y marcado edema.  

Antecedentes de etilismo y tabaquismo intenso, trabajador rural, no presentaba otros antecedentes de peso ni personales ni familiares.

Periostitis en superficie externa de la tibia. 

Se aprecia periostitis en superficie externa de la tibia. 

El laboratorio mostró una ligera anemia con una eritrosedimentación de 60 mm en la primera hora. Resto Del laboratorio incluyendo tests hepáticos y función renal normales. 

Mayor detalle del proceso perióstico.

El colágenograma mostró un FR negativo. FAN negativos.  Estudios pendientes: calcemia, ionograma, CPK, LDH.

Detalle de la neoproliferación ósea en superficie externa de un hueso largo (periostitis)

Acropaquia, o Hipocratismo digital incipiente. 

Acropaquia en dedos de pies.

A nivel de la piel de la cara presentaba un aumento significativo del grosor de la misma con exageración de los pliegues. Si bien es cierto que este signo semiológico es más característico de la osteoartropatía hipertrófica primaria, en las formas secundarias suele también verse, como expresión de aumento de factores de crecimiento derivado d las plaquetas, epidérmico, etc.

Aumento del grosor de la piel y  de los pliegues de la misma.

Aumento del grosor y de los pliegues de la piel.  

El cuadro reumatológico se interpretó como osteoartopatía hipertrofiante pulmonar o enfermedad de Bamberger-Marie de acuerdo a los hallazgos radiológicos.Las alteraciones neurocognitivas pueden estar en relación a las metástasis cerebrales o podrían ser producidas por una encefalitis límbica paraneoplásica asociada.

Periostitis en  huesos del antebrazo, más prominentes en radio 

Periostitis radial a mayor detalle. 

Aun sin la histología de la masa pulmonar, el cuadro es interpretado como cáncer de pulmón, tanto por los síntomas clínicos, los hallazgos radiológicos, tomográficos, así como por la presencia de metástasis cerebrales.

Se están completando los estudios para decidir esquema terapéutico más aconsejable.

Enfermedad de Dupuytren versus fibromatosis palmar paraneoplásica.

Este paciente presentaba en el examen físico una enfermedad de Dupuytren asociada a manos de aspecto leñoso, con cambios esclerodermiformes afectando no sólo cara palmar sino el dorso,que excedían a la retracción de la aponeurosis palmar típica del Dupuytren. Sin embargo en el contexto de una neoplasia maligna y como expresión de síndrome paraneoplásico,suele verse un cuadro llamado fibromatosis palmar, también conocida como fascitis palmar. Este proceso puede evolucionar a deformidades progresivas de los dedos de ambas manos. El cuadro recuerda mucho a la retracción de la aponeurosis palmar de Dupuytren. En cambio esta entidad paraneoplásica es un poco más amplia en el compromiso y en la evolución puede producir cambios progresivos de las manos lo que les da el aspecto de manos leñosas o manos de madera (“woody hands”). Los tumores más frecuentemente asociados a la fibromatosis palmar son el cáncer de ovario, estómago, páncreas, pulmón, y colon. Planteamos a modo de inquietud el diagnóstico diferencial entre estas dos entidades.

OSTEOARTROPATÍA HIPERTRÓFICA.

La osteoartropatía hipertrófica (OAH) es un síndrome caracterizado por proliferación anormal de la piel y los tejidos óseos en la parte distal de las extremidades. Los elementos del síndrome son hipocratismo digital, periostitis de los huesos tubulares, y a veces derrame articular especialmente en grandes articulaciones.  La periostitis se acompaña usualmente de dolor a la palpación de las áreas afectadas. Algunos pacientes se presentan con artropatías dolorosas que pueden ser interpretados como artritis. (1)

El primero en describir esta entidad hace 2500 años fue Hipócrates, y de allí el término comúnmente utilizado de “dedos Hipocráticos”. En tiempos más modernos fueron Bamberger (1889) y Pierre Marie (1890) quienes descubrieron varias causas de estas anomalías digitales que pueden ser la primera manifestación de severas enfermedades orgánicas tales como enfermedades pulmonares y cardíacas. De allí el nombre de enfermedad de Bamberger-Marie con el que también se la conoce.

La patogénesis de la OAH de causa pulmonar se cree es debida a activación localizada de plaquetas y células endoteliales, con la subsecuente liberación de factor de crecimiento fibroblásticos. El factor de crecimiento derivado de las plaquetas juega un papel esencial en el desarrollo de la OAH de causa pulmonar. La frecuente asociación con cáncer alienta la hipótesis del “bypass circulatorio pulmonar”. Esta hipótesis sostiene que los megacariocitos escapan a la fragmentación pulmonar normal de las plaquetas (10), alcanzando así las extremidades donde liberan factores de crecimiento (8).

Otra hipótesis sostiene que el propio tumor produce y libera a la circulación factores que promueven la OAH, tales como factores de proliferación vascular, factores inductores de edema y factores de formación de hueso nuevo.  El factor de crecimiento endotelial vascular (vascular endothelial growth factor) (VEGF) es uno de los candidatos más involucrados en esta hipótesis. Hay dos reportes de casos donde se demostró  la producción de VEGF por el tumor (11,12). En uno de esos casos, una marcada declinación de VEGF posterior a la resección del tumor, se correlacionó temporariamente con la desaparición de las alteraciones esqueléticas (12).

En la osteoartropatía   primaria (idiopática) parece bastante probado el rol patogénico de la prostaglandina E2 circulante. Esta podría jugar un rol secundario en la OAP secundaria. La osteoartropatía primaria también llamada paquidermoperiostosis y síndrome de Touraine-Solente-Gole, es un trastorno hereditario de la niñez que mimetiza la OAP secundaria descripta antes. Esta entidad se produce por una mutación en el gen HPGD que codifica para la hidroxiprostaglandina deshidrogenasa , que es la enzima primaria responsable de la degradación de las prostaglandinas (13). 

La forma primaria de OAH (OAH primaria), no está asociada a otras condiciones médicas, y la forma secundaria (OAH secundaria), se asocia usualmente se a cáncer de pulmón, infecciones pulmonares, fibrosis quística, y shunts cardíacos de derecha a izquierda. Mucho más raramente se asocia a otras condiciones como linfoma de Hodgkin y cirrosis.

Entre los pacientes con cáncer de pulmón, la OAH se asocia más frecuentemente con adenocarcinoma y menos frecuentemente con carcinoma de células pequeñas (2,3).

Los dedos “en palillo de tambor” o “dedos Hipocráticos” consisten en una elevación de la uña y ensanchamiento de la falange distal causado por inflamación del lecho capilar subungueal, así como a un aumento del depósito de colágeno y proliferación capilar. Hay infiltrados perivasculares de linfocitos e hiperplasia vascular que son los responsables del engrosamiento de las paredes de los vasos. En la microscopía electrónica se ven prominentes cuerpos de Weibel-Palade y grandes corpúsculos de Golgi. También pueden verse múltiples anastomosis arteriovenosas en el lecho vascular.

Clínicamente estos dedos hipocráticos, dedos en palillo de tambor o acropaquia, llaman la atención no sólo del médico sino del paciente o de terceros cuando el cuadro está totalmente instalado. Sin embargo esta entidad suele ser de difícil diagnóstico en el comienzo ya que los cambios iniciales son sutiles. El compromiso de la última falange es generalmente simétrico aunque pueden verse unilateralmente y excepcionalmente en un solo dedo. La acropaquia es generalmente indolora a no ser que se asocie a OAH por cáncer de pulmón, en cuyo caso puede existir dolor y tumefacción generalmente en muñecas, tobillas, rodillas y codos que pueden hacer confundir con otras enfermedades reumáticas.

Las uñas “en vidrio de reloj” asociadas a hipocratismo digital se definen como un ángulo entre estas y la cutícula de más de 180°, a diferencia de los 160° de un paciente normal. Estas uñas ayudan al clínico a establecer el diagnóstico de acropaquia.

Figura. Dedos hipocráticos con uñas "en vidrio de reloj".

Figura. Se observa un ángulo mayor a 180° en el dodo con uñas "en vidrio de reloj"

Otro elemento que ayuda en el diagnóstico semiológico es el signo de Schamroth. Cuando se aponen las caras dorsales de las falanges distales de dedos homónimos normales se forma una ventana romboidal con aspecto “en diamante”. Si existe hipocratismo esta ventana es inexistente debido al crecimiento  de los tejidos blandos en esa zona.

Figura. Signo de Schamroth. (Clubbing se refiere a acropaquia o Hipocratismo). Se observa la desaparición de la ventana de Schamroth en el paciente con acropaquia)

Figura. Signo de Schamroth. (Clubbed se define como Hipocratismo)

En cuanto al compromiso perióstico, existe formación nueva de hueso subperióstica en la parte distal de las diáfisis de los huesos tubulares que van progresando en sentido proximal con el tiempo. Al comienzo de este proceso existe exceso de depósito de tejido conectivo y edema subperióstico que “elevan” el periostio; después, una nueva matriz osteoide se deposita debajo del periostio. A medida que este tejido se va mineralizando, se forman  capas de nuevo hueso. Estos cambios son más visibles en la parte distal de metacarpos, metatarsos, tibia, peroné, radio, cúbito, fémur, húmero y clavícula. La tibia siempre está afectada.

A nivel de huesos, el marcador anatomopatológico de la OAH es la neoangiogénesis,  el edema, y la proliferación osteoblástica en la parte distal de los huesos tubulares que llevan a la formación de nuevo hueso subperióstico.

Existen dos tipos de cambios óseos que pueden ser encontrados en las falanges distales, los cambios hipertóficos y los osteolíticos. La hipertrofia y el sobrecrecimiento óseos predominan en pacientes con cáncer de pulmón, mientras que la acroosteólisis predomina en pacientes con enfermedades cardíacas congénitas cianosantes.

El compromiso sinovial puede ocurrir asociado a los cambios subperiósticos. El engrosamiento de la sinovial puede ocurrir en el contexto de los cambios subperiósticos. El engrosamiento de los vasos sanguíneos  subsinoviales con hiperplasia de las células que tapizan su superficie es frecuente. Hay infiltración linfocitaria de la sinovial, células plasmáticas y ocasionales polimorfonucleares pero no hay depósitos inmunes. 

Por último, a nivel de piel sobre todo en la OAH primaria existe paquidermia, causada por disregulación de las células mesenquimáticas. La piel de la cara y el cuero cabelludo están engrosadas con aumento de los pliegues. La piel de las manos y pies está engrosada pero sin aumento de pliegues.

En cuanto a los síntomas, la periostitis puede ser asintomática o puede causar un severo dolor de tipo quemante en las extremidades sobre todo a nivel distal. El dolor se agrava cuando los miembros están pendientes y mejora cuando estos se elevan. A veces existen disestesias de los dedos con aumento de la temperatura, sudoración,  torpeza, y rigidez de las manos.

Los síntomas articulares van desde leves a severas artralgias que afectan las metacarpofalángicas, muñecas, codos, rodillas, y tobillos.  Puede afectarse levemente el rango de movimiento. Cuando hay derrame articular (por ejemplo en rodillas, tobillos y muñecas), la artrocentesis revela un líquido muy espeso, con un recuento celular de menos de 500 células.

Cuando se sospecha OAH en el contexto de cáncer de pulmón se debe solicitar centelleograma óseo que es el método más sensible de detección (Figura).

Centelleograma óseo que muestra aumento de captación en extremidades inferiores consistentes con OAH.

 

El tratamiento con AINES u otros analgésicos habitualmente provee alivio de los síntomas. La remoción del cáncer de pulmón o el tratamiento de otras causas de OAH  a veces resulta en una remisión de los síntomas, aunque no siempre (3,5).  En pacientes refractarios, los bifosfonatos incluyendo pamidronato y ácido zoledrónico se han reportado efectivos (5,6,7).

Referencias bibliográficas.

1)  Martinez-Lavin M, Pineda C. Hypertrophic Osteoarthropathy. In: Rheumatology, Hochberg MC, Silman AJ, Smolen JS, et al. (Eds), Mosby, London 2003. p.1763.

2) Sridhar KS, Lobo CF, Altman RD. Digital clubbing and lung cancer. Chest 1998; 114:1535.

3) Ito T, Goto K, Yoh K, et al. Hypertrophic pulmonary osteoarthropathy as a paraneoplastic manifestation of lung cancer. J Thorac Oncol 2010; 5:976.

4) Alonso-Bartolomé P, Martínez-Taboada VM, Pina T, et al. Hypertrophic osteoarthropathy secondary to vascular prosthesis infection: report of 3 cases and review of the literature. Medicine (Baltimore) 2006; 85:183.

5)  Yao Q, Altman RD, Brahn E. Periostitis and hypertrophic pulmonary osteoarthropathy: report of 2 cases and review of the literature. Semin Arthritis Rheum 2009; 38:458.

6)  Slobodin G, Rosner I, Feld J, et al. Pamidronate treatment in rheumatology practice: a comprehensive review. Clin Rheumatol 2009; 28:1359.

7)  King MM, Nelson DA. Hypertrophic osteoarthropathy effectively treated with zoledronic acid. Clin Lung Cancer 2008; 9:179.

8)  Dickinson CJ. The aetiology of clubbing and hypertrophic osteoarthropathy. Eur J Clin Invest 1993; 23:330.

9)  Martínez-Lavín M. Digital clubbing and hypertrophic osteoarthropathy: a unifying hypothesis. J Rheumatol 1987; 14:6.

10)  Pedersen NT. Occurrence of megakaryocytes in various vessels and their retention in the pulmonary capillaries in man. Scand J Haematol 1978; 21:369.

11)  Abe Y, Kurita S, Ohkubo Y, et al. A case of pulmonary adenocarcinoma associated with hypertrophic osteoarthropathy due to vascular endothelial growth factor. Anticancer Res 2002; 22:3485.

12)  Olán F, Portela M, Navarro C, et al. Circulating vascular endothelial growth factor concentrations in a case of pulmonary hypertrophic osteoarthropathy. Correlation with disease activity. J Rheumatol 2004; 31:614.

13)  Uppal S, Diggle CP, Carr IM, et al. Mutations in 15-hydroxyprostaglandin dehydrogenase cause primary hypertrophic osteoarthropathy. Nat Genet 2008; 40:789.

Presentó la Dra Analía Fortunato.

Médica de Planta Servicio de Clínica Médica

Hospital Municipal Dr. "Ángel Pintos" de Azul.