Calcificación en Nódulos Pulmonares Solitarios.

Generalmente  cuando se habla de imagen calcificada en Medicina, se interpreta como casi sinónimo de benignidad. En pulmón esto no es siempre así. Y de hecho una calcificación excéntrica en un nódulo pulmonar debe siempre despertar la sospecha de enfermedad maligna. Por otro lado, no hay que olvidar que los granulomas pulmonares, sobre todo la tuberculosis, cicatrizan como todos sabemos, con calcificación. Está descripto muy bien el cáncer cicatriz (“scar cancer”), es decir un carcinoma que asienta en una cicatriz tuberculosa.

Hay que decir que la TAC revolucionó el estudio de muchas patologías en Medicina, y una de ellas es el estudio de un nódulo pulmonar solitario. A veces el diagnóstico de calcificaciones dentro de un nódulo se hace por TAC antes de que se vea en la radiografía simple. Esto es debido a que la TAC puede medir la densidad (unidades Hounsfield), lo cual aumenta mucho la sensibilidad de detección.

De todas maneras, una calcificación difusa en un nódulo (completamente calcificado) es sinónimo de benignidad (generalmente un granuloma calcificado). También está asegurado el origen benigno de la lesión, cuando existe calcificación central del nódulo (como es el caso del histoplasmoma o “imagen en escudo”), las calcificaciones concéntricas, y las calcificaciones en “popcorn” son sugestivas de hamartoma.

Sin embargo, hay que tener cuidado con las calcificaciones reticulares, punteadas, amorfas, excéntricas, las cuales están presentes en hasta el 6% de los nódulos pulmonares malignos.

FIG 1

Patrón benigno de calcificación en este nódulo pulmonar solitario. Hay calcificaciones difusas en un granuloma subpleural.

FIG2.

Otro patrón benigno de calcificación.
Nódulo pulmonar con calcificación central, de bordes definidos y calcificación central (granuloma).

FIG 3.

Calcificación central en un granuloma, sinónimo de benignidad.

FIG 4.

Calcificación lamelada benigna en un granuloma pulmonar solitario. Valores de 200 unidades Hounsfield rodeando un centro menos denso.

FIG 5.

Hamartoma.
Patrón benigno de calcificación con las características “popcorn” muy sugestivas de hamartoma (en este caso confirmado histológicamente).

FIG 6.

Patrones de calcificaciones malignas.
Representación esquemática de los diferentes patrones de calcificación maligna. En el sentido de las agujas del reloj de izquierda a derecha: patrón reticular, punteado (psamomatoso), excéntrico, y amorfo.

FIG 7.

Cáncer de pulmón con calcificación amorfa.
Calcificación amorfa maligna en lóbulo superior izquierdo de un carcinoma broncogénico con enfermedad metastásica ganglionar en el  hilio izquierdo y pequeño derrame pleural. 

FIG 8.
Cáncer de pulmón con calcificación en patrón moteado.
Calcificación en patrón moteado ("speckled") en un nódulo pulmonar solitario que arrojó en la biopsia carcinoma broncogénico.

Un "Puño" en el Estómago.

En este ejercicio clínico se presenta un caso que es discutido por un médico internista al que se le van proporcionando datos de la historia clínica en forma secuencial, y este analiza el cuadro a la luz de los nuevos elementos, de una manera análoga al proceso diagnóstico en la práctica real de la medicina

Un hombre de 79 años fue enviado a un hospital por una pérdida de 18 kg de peso en los últimos 6 meses. Siete meses antes de la internación había presenciado el incendio de su casa, y a partir de ese momento, desarrolló insomnio, anorexia y anhedonia. Un mes antes de la internación comenzó con dolor abdominal difuso, episódico, sordo, sin irradiación ni relación con la posición ni con la ingesta. No mejoró con el uso de inhibidores de bomba de protones. El paciente presentaba varias deposiciones  acuosas amarillentas por día. Dijo no haber tenido melena, fiebre, escalofríos, sudoración nocturna, o disfagia.

El aspecto más importante en este caso es la pérdida involuntaria de peso, y la intensidad de esta pérdida debe ser cuantificada y verificada. Un cuadro depresivo es lógico después de un incendio en su vivienda, y es un factor no muy tenido en cuenta como causa de pérdida de peso. La presencia de dolor abdominal nos conduce a consideraciones adicionales, particularmente si el dolor, como en este caso se asocia a cambios de los hábitos intestinales. No sabemos si este paciente consume alcohol, que puede ser causa de pancreatitis recurrente y malabsorción. El dolor abdominal debe despertarnos también la sospecha de una neoplasia abdominal, particularmente de páncreas o de colon.

El paciente negó repetidamente estar deprimido y expresó deseos de volver a su estado de salud habitual. Dijo tener buen apetito pero que no podía mantener su peso habitual de 64 kg. Los estudios que se le habían realizado previamente a la consulta al hospital revelaban leucocitosis (31.000/mm3) e infección del tracto urinario que fue tratada con levofloxacina.

Una esófago-gastro-duodenoscopía reveló múltiples ulceraciones gástricas, hernia hiatal y esofagitis. No se detectó cáncer en la biopsia. Una colonoscopía llevada a cabo con una preparación subóptima mostró divertículos en hemicolon izquierdo. Posteriormente fue derivado a un hospital para completar la evaluación.

El paciente tiene una combinación inusual de leucocitosis marcada y úlceras gástricas. Las úlceras gástricas, tanto sean benignas como malignas, pueden asociarse a pérdida de peso. La úlcera duodenal clásicamente puede resultar en una ganancia de peso, dado que la mayoría de ellas producen hipersecreción ácida y dolor que se alivia con la ingesta de alimentos. La biopsia negativa no descarta completamente cáncer y debiera ser revisada. La leucocitosis es sorprendente, y es exagerada para un paciente con infección urinaria, a menos que se asocie a sepsis o absceso perinéfrico. Un dolor abdominal causado por pielonefritis ha sido no pocas veces causa de intervenciones quirúrgicas innecesarias por errores diagnósticos. Una rara condición, la gastritis flemonosa, es una especie de celulitis gástrica, con interrupción  de la mucosa gástrica que ocurre en pacientes muy desnutridos. La flora entérica entra al medio gástrico, lo que da por resultado un engrosamiento no distensible del estómago con severa repercusión general. La depresión en si misma puede causar anorexia, úlceras relacionadas con stress, y gastritis bacteriana subsecuente, pero esta secuencia es extremadamente improbable.

El paciente tenía antecedentes de enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad ulcerosa péptica, micosis fungoide, y enfermedad vascular periférica. Refirió que nunca había tenido episodios de pancreatitis. Había sido sometido a by-pass aorto-bifemoral y endarterectomía carotídea izquierda hacía unos años. Había trabajado en una curtiembre pero no refería contacto con solventes tóxicos. Había sido fumador (50 pack-year), fumaba actualmente,  y no consumía alcohol. Sus medicamentos incluian lansoprazol, suplementos dietarios y levofloxacina.  

Estos últimos datos agregan complejidad a la historia. La hipoxemia resultante de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica se asocia a mayor incidencia de enfermedad ulcerosa péptica. Debiera llevarse a cabo en este paciente un test para la detección de Helicobacter pylori. Debe interrogarse puntualmente acerca del uso de drogas antiinflamatorias no esteroideas dado que muchos pacientes lo hacen sin conocimiento de su médico. La micosis fungoide es un linfoma de células T, y debe realizarse una correcta estadificación del proceso antes de especular sobre la posibilidad de compromiso visceral por dicho proceso.  Una muy promisoria pista diagnóstica es la enfermedad vascular periférica. El paciente es un fumador, y claramente tiene aterosclerosis aórtica, lo cual en este contexto es sugestivo de otro trastorno muy a menudo pasado por alto que es la isquemia mesentérica crónica. Este cuadro es causa de pérdida de peso en los pacientes que lo padecen. La ausencia del típico  dolor o disconfort posprandial no es rara. Estos pacientes con isquemia mesentérica “aprenden” a evitar los alimentos debido a estos producen dolor, pero no son concientes de que esa es la causa de su anorexia. Sería importante saber el estado vascular en el examen físico en los distintos territorios. Como paso siguiente yo buscaría la presencia de cáncer. Con este grado o intensidad de pérdida de peso, la causa de la misma es usualmente obvia en la primera consulta. Otra causa común de pérdida de peso es el hipertiroidismo, en cuyo caso debiera ser clínicamente evidente.

El paciente estaba marcadamente caquéctico. Su temperatura era de 36ºC, la presión arterial de 116/68 mmHg, la frecuencia cardíaca era de 81 por minuto, la frecuencia respiratoria era de 16 por minuto, y la saturación de oxígeno era de 96 por ciento mientras estaba respirando aire ambiente. Su peso era de 46 kg y su altura de 1,67 metros. No estaba ictérico; la orofaringe estaba bien. No había rigidez de nuca, no había soplos en el cuello, y tampoco adenopatías. Tenía una cicatriz de la endarterectomía que había curado bien.  El examen cardiovascular era normal. El abdomen excavado, con ruidos intestinales normales, sin organomegalias ni dolor a la palpación. El tacto rectal mostró materia fecal guayaco-positiva, y una próstata agrandada y lisa. No había edema periférico, y los pulsos distales eran débiles pero estaban presentes, y tenía una cicatriz en la región inguinal derecha. El examen neurológico era normal. Los estudios de laboratorio revelaban un recuento de glóbulos blancos de 31.000 por mm3 con 87 por ciento de neutrófilos, un recuento plaquetario de 647.000 por mm3, y un hematocrito de 42 por ciento. Los electrolitos, los tests de función hepática, y la amilasa y los estudios de coagulación eran normales. La concentración de albúmina sérica era de 3,4 gr/dl. El análisis de orina mostraba 25 a 50 glóbulos blancos por campo en el gran aumento. Una Rx de tórax reveló pulmones hiperinsuflados con un nódulo nuevo, de 1 cm en el lóbulo inferior izquierdo. 

Este paciente tiene una pérdida extraordinaria de un 30 por ciento de su peso corporal. No es común que un paciente con cáncer y esta impresionante pérdida de peso, no tenga evidencias de cáncer en el examen físico. Una excepción es sin embargo el cáncer de páncreas. La trombocitosis es interesante; una revisión de casos no seleccionados sugiere que el cáncer visceral es la causa más común. La infección crónica, la artritis reumatoidea, y la deficiencia de hierro deben ser también consideradas. La marcada leucocitosis sin fiebre me es difícil de interpretar. La isquemia intestinal crónica se transforma en este momento y hasta tener nuevos elementos, en el diagnóstico más probable. Además, los pacientes con EPOC severo o insuficiencia cardíaca terminal pueden tener caquexia, aunque en tales casos la pérdida de peso ocurre en un período de años y no de meses.

Cuál es el paso siguiente? Creo que lo más apropiado sería en este momento obtener imágenes del abdomen, que pueden poner de manifiesto causas hasta este momento ocultas de pérdida de peso. Un absceso periapendicular o peridiverticular podrían explicar los hallazgos hematológicos de este paciente junto a pérdida de peso. Yo también consideraría repetir las endoscopías digestivas alta y baja en búsqueda de cáncer, particularmente en estómago, donde el estudio previo resultó en hallazgos inespecíficos.

El paciente fue tratado con levofloxacina por presunta prostatitis y fueron solicitados nuevos tests de laboratorio en suero. Esos tests revelaron LDH  de 157 U/L, TSH 0,57 µU/ml, una eritrosedimentación de 15 mm por hora, una concentración de PSA de 2,4 ng/ml, y una concentración de gastrina de 172 pg/ml (normal de 95 a 140). Los estudios de materia fecal fueron negativos para bacterias, huevos, parásitos y grasa. Los tests para anticuerpos IgA  anti-gliadina y anti-endomisio fueron negativos, así como también fue negativa la serología para VIH; la electroforesis en suero y orina fue normal, y el test cutáneo con derivado proteico purificado (PPD) fue negativo. Una revisión de la biopsia gástrica no mostró evidencias de Helicobacter pylori. Un recuento de calorías ingeridas en tres días reveló una ingesta total de 1000 kcal. Una revisión del frotis de sangre periférica indicó la presencia de un proceso reactivo. La TC de pulmón mostró un enfisema difuso severo y múltiples nódulos dispersos, el más grande de los cuales  estaba localizado en el lóbulo inferior izquierdo.  Y medía 1,8 por 1,5 cm. La TC de abdomen demostró una posible obstrucción de la salida gástrica, asas de intestino delgado levemente dilatadas, y una vejiga distendida.

Aunque los nódulos pulmonares no pueden ser pasados por alto, no creo que puedan explicar tan importante pérdida de peso. El nivel de gastrina no es tan alto como se esperaría en una neoplasia productora de gastrina, y probablemente refleje el uso de inhibidores de bomba. Más aún, los niveles de producción de ácido están típicamente normales o disminuidos en pacientes  que tienen úlcera gástrica benigna, a diferencia de los pacientes con úlcera duodenal. Dado la posible obstrucción de la salida gástrica, ciertamente se requiere una nueva endoscopía. La reevaluación de la TC abdominal puede revelar calcificación de las arterias viscerales, sugiriendo la presencia de isquemia.

El equipo médico tratante consideró que los nódulos pulmonares eran compatibles con procesos inflamatorios previos que no impresionaban como malignos. En este punto ellos estaban más preocupados por una neoplasia gástrica.  Se repitió la endoscopía que mostró mucosa gástrica anormal con múltiples ulceraciones de aspecto maligno. (Figura 1).

Figura 1.
Imagen endoscópica mostrando mucosa gástrica marcadamente anormal con múltiples ulceraciones de aspecto maligno. 

El análisis patológico reveló erosiones con inflamación aguda y cambios reactivos pero no células malignas (Figura 2).

Figura 2.

Biopsia gástrica (PAS X 400), que revela erosiones con inflamación aguda focal y cambios reactivos pero no células malignas.

La esófago-gastro-duodenoscopía fue repetida con ecoendoscopía para descartar definitivamente neoplasia, y se notó un estómago normal sin engrosamiento de la pared.

La ausencia de engrosamiento de la pared gátrica y  las repetidamente negativas biopsias descartan gastritis flemonosa y la variante linitis plástica del adenocarcinoma gástrico. De nuevo digo, que  yo revisaría las imágenes para buscar lesiones calcificadas en la circulación abdominal. También revisaría la histología con un patólogo, para evaluar la posibilidad de linfoma gástrico, aunque esta condición habitualmente cursa con engrosamiento de la pared gástrica. A menos que la enfermedad pulmonar  del paciente sea severa, no puede explicar la pérdida de peso. Mi preocupación sigue siendo la isquemia, aún aunque la isquemia gástrica es muy rara dado la riqueza de la irrigación del estómago. La pérdida de peso puede ser atribuida a disminución del flujo sanguíneo en territorio de la mesentérica superior. La ingestión de alimentos debe ser observada para ver si la misma es causa de dolor.    

Cuál es el Diagnóstico?

En la revisión de las biopsias gástricas, pocas áreas de erosión y atrofia en la lámina propia fueron vistas, acompañadas por cambios epiteliales regenerativos. Esos hallazgos sutiles sugirieron gastritis de tipo contacto focal, o posiblemente enfermedad de pequeños vasos, y se recomendó que se correlacionara con la clínica. Un nuevo interrogatorio se llevó a cabo, reportando el paciente que el dolor era post-prandial e indicaba la localización del dolor apretando su puño sobre el epigastrio (un equivalente abdominal del signo de Levine). Dado que la primera colonoscopía había sido subóptima, el equipo médico la repitió con una preparación más adecuada para evaluar signos de colitis isquémica o fibrosis. El gastroenterólogo consultado sin embargo, consideró que la isquemia intestinal era demasiado improbable como para repetir la colonoscopía. Fue consultado un cirujano vascular quien tampoco consideró necesaria nuevas evaluaciones. Dado la calcificación vascular extensa, la interpretación de las imágenes de la TC y de la RMN se consideró que iba a ser difícil, por lo que se llevó a cabo una angiografía intestinal tradicional. Este estudio mostró una ausencia de flujo a través del tronco celíaco, estenosis muy significativa en la mesentérica superior, y flujo por la mesentérica inferior sólo a través de colaterales.






Estos hallazgos son excepcionales. Debemos considerar seriamente una causa isquémica de todo el cuadro clínico dado los hallazgos en la arteriografía. El paciente está sobreviviendo en base a una minúscula porción de la circulación intestinal normal, y cualquier condición que produzca depleción de volumen puede ser devastadora. Existe un enorme riesgo de infarto en territorio de la mesentérica superior por la ausencia de circulación colateral permeable. Debe considerarse la reconstrucción de la arteria mesentérica superior que es una intervención que se ha practicado antes en pacientes de estas características.


Después de evaluar los hallazgos arteriográficos, los cirujanos vasculares consideraron que la isquemia gástrica era la causa probable de esta condición. Los riesgos y beneficios de la revascularización se discutieron extensamente entre los clínicos, los cirujanos y el paciente, quien eligió someterse a reparación del tronco celíaco y la mesentérica superior por by-pass anterógrado. Toleró bien la cirugía y fue dado de alta a su casa. Seis meses má tarde, el paciente había vuelto a su peso habitual, se alimentaba con una dieta normal y había vuelto a su hobby que era la pesca con mosca.




Este caso es un excelente ejemplo de una manifestación rara de un trastorno extremadamente común, la enfermedad isquémica aterosclerótica. La gastritis isquémica se diagnostica raramente, pero creo que no existe otra explicación. Ciertamente la recuperación del peso por parte del paciente y la mejoría del estado general después de la revascularización, son sugestivos de esta tan inusual combinación de hallazgos clínicos y endoscópicos.


Comentario.
Los clínicos no tienen dificultades en diagnosticar las enfermedades comunes. En el caso de una importante pérdida de peso no intencional, deben considerarse varias condiciones: cáncer, enfermedades que cursan con síndrome de malabsorción, enfermedades psiquiátricas, diabetes, hipertiroidismo, tuberculosis, y enfermedad por VIH. (1) En este caso, los clínicos descartaron estas condiciones inicialmente en base a la historia clínica, examen físico y tests de laboratorio.


Las enfermedades poco comunes requieren un mucho mayor índice de sospecha, especialmente cuando el diagnóstico es difícil de establecer. Aunque vista muy infrecuentemente, la isquemia intestinal se presenta usualmente con dolor abdominal posprandial y pérdida de peso. La aterosclerosis del tronco celíaco, la mesentérica superior y la mesentérica inferior da cuenta de la mayoría de los casos, aunque otras condiciones, incluyendo vasculitis, displasia fibromuscular, injuria por radiación, y malformaciones vasculares han estado implicadas. (2) Aún si la isquemia mesentérica crónica es sospechada, los síntomas asociados a esta condición pueden ser atribuidos a otros trastornos tales como cáncer o pancreatitis crónica.


La TC y la RMN pueden identificar cambios ateroscleróticos y vasos colaterales sugestivos de isquemia intestinal crónica, y esas técnicas de imágenes se asocian con menos complicaciones que la angiografía tradicional. Con la angio-TC standard, la sensibilidad para isquemia es de 64 a 82 por ciento; sin embargo, las nuevas técnicas multislice pueden aumentar considerablemente la sensibilidad de detección. (3,4,5,6) La sensibilidad y especificidad de la angio-RMN se estiman en 100 y 95 por ciento respectivamente. (7) La calcificación extensa puede causar artefactos, y puede limitar la utilidad de estos métodos, como pasó en este caso. Otras técnicas no invasivas, tales como eco Doppler duplex y tonometría. (2,8) Los hallazgos radiográficos solos no establecen el diagnóstico de isquemia. La autopsia y los estudios radiográficos han revelado la presencia de enfermedad severa de tres vasos en personas asintomáticas durante la vida. (2) Para el diagnóstico definitivo se requiere la respuesta con la revascularización. (9)


Aunque este paciente tuvo síntomas de isquemia intestinal crónica, la presencia de lesiones gástricas desviaron a los médicos de la consideración de esta posibilidad. El estómago tiene una profusa y abundante vascularización, mucho más que el intestino, recibiendo sangre primariamente a través del tronco celíaco y de su extensa red de circulación colateral. (2) La isquemia gástrica es por lo tanto mucho menos probable que la isquemia intestinal, y es raramente sospechada. Este, y otros casos de la literatura sugieren que es más común de lo que generalmente se piensa. (10,11,12,13)


El diagnóstico diferencial de lesiones ulcerosas gástricas múltiples es acotada e incluye el linfoma, el síndrome de Zollinger-Ellison, la gastritis de contacto, y la linitis plástica, así como la isquemia. El hecho de que esta lista de condiciones sea tan corta hace sospechar que la isquemia debiera haber sido considerada antes. Dado la caquexia del paciente y la leucocitosis, sin embargo, los médicos enfocaron en una neoplasia como más probable diagnóstico. Más aún, los otros diagnósticos no fueron sugeridos en los reportes de la biopsia inicial. Sólo cuando los clínicos revisaron personalmente los slides con el patólogo, se mencionó la posibilidad de isquemia. Una revisión de la información primaria ya examinada antes, puede ser vital en el diagnóstico.


Más aún, revisando la historia, y reexaminando físcamente al paciente se puede a veces clarificar un cuadro clínico hasta ese momento incierto. Aunque el paciente negó inicialmente la relación entre los alimentos y el dolor, finalmente admitió algún malestar cuando fue interrogado más exhaustivamente. Como sugirió el médico que discutió el caso, él pudo haber tenido anorexia durante tanto tiempo que puede haber olvidado la causa inicial. Más aún, la probabilidad de isquemia gastrointestinal estaba apoyada por su edad, sus antecedentes vasculares, y el signo de Levine encontrado en el examen.


Dado que la isquemia gástrica es tan infrecuente, muchos de los consultados dudaron inicialmente, y no creyeron que fueren necesarios tests adicionales dado los riesgos inherentes a los mismos. Aunque el riesgo operativo era alto, (14) el cirujano vascular creyó que la probabilidad del diagnóstico y los beneficios de una intervención sobrepasaban los riesgos asociados a la revascularización. Sin tal intervención, parecía probable que el paciente muriera como consecuencia de complicaciones de la desnutrición, o de isquemia intestinal en corto plazo. Afortunadamente para este paciente este gut feeling fue corregido y se produjo un resultado gratificante.




Conclusiones del Caso.
El umbral de sospecha que en general tenemos del dolor isquémico abdominal es mucho mayor que el del dolor isquémico de origen coronario, y esos es porque estamos más familiarizados con la isquemia miocárdica que con la de origen abdominal. William Heberden, un médico Inglés que vivió entre 1710 y 1801 hizo la clásica descripción del dolor anginoso de origen isquémico cardíaco explicitándolo como: “un diconfort en el pecho precipitado al caminar y aliviado rápidamente con el reposo”. Ortner describió la clásica angina abdominal, claudicatio intermittens abdominalis o dysbasia intestinalis, caracterizado por dolor epigástrico o centroabdominal, generalmente de gran intensidad, que se produce entre 10 a 15 minutos y hasta 1 hora después de comer. Hoy se lo llama síndrome de Ortner II, ya que el nombre de síndrome de Ortner se reserva para la descripción que el mismo Ortner hizo en la parálisis recurrencial debida a compresión del nervio laríngeo recurrente por estructuras cardíacas, clasicamente una aurícula izquierda agrandada como consecuencia de estenosis mitral reumática.


El interrogatorio y la observación de los gestos del paciente en un intento por describir sus síntomas, hacen de estas herramientas semiológicas, fuertes orientadores diagnósticos. En este caso, el paciente cuando fue reinterrogado explicó sus síntomas llevando su puño cerrado a la región del epigastrio. Samuel A Levine, un cardiólogo Americano (1891-1966) describió este signo en la isquemia miocárdica, cuando el paciente apoya su puño en la región precordial. El idioma de los gestos, y su utilidad han sido considerados en un número de “The American Journal of Medicine” de enero de 2007 (The Utility of Gestures in Patients with Chest Discomfort), a propósito del dolor precordial, y haciendo foco en la discriminación del dolor isquémico del que no lo es. En el artículo, los autores se proponen determinar la etiología del dolor precordial basándose en ciertos gestos del paciente. Para ello llevaron a cabo un estudio observacional prospectivo en 202 pacientes con color precordial. Tuvieron en cuenta si estaba presente alguno de los cuatro siguientes gestos (Figura): 1) signo de Levine (apretando el puño sobre el pecho), 2) signo de la palma (la palma de la mano apoyada sobre el pecho, 3) signo del brazo (tocarse el brazo izquierdo), y como indicador de disconfort no-isquémico el signo del punto (apuntar con un dedo el sitio del dolor).

Figura.


A (signo de Levine). B (signo de la palma). C (signo del brazo). D (signo del punto)




La especificidad para isquemia de los signos de Levine y del signo del brazo es entre 78 y 86%. Lamentablemente, la sensibilidad es entre 11 y 16% para ambos. La especificidad del signo del punto para dolor no-isquémico en cambio, fue de 98%. Esto habla de herramientas diagnósticas muy poderosas cuando están presentes. Si bien estos signos fueron descriptos para isquemia miocárdica, el signo de Levine y el de la palma son aceptadamente extrapolables a la isquemia abdominal.


La rica vascularización a través de ramas y posteriores anastomosis que nacen en el tronco celíaco (Figura), hacen que el estómago sea un órgano menos propenso a sufrir isquemia que el resto del tubo digestivo.

Figura. Vascularización del estómago.


Pero además del dolor, este paciente de 79 años, presentó un elemento que ayuda enormemente a estrechar la lista de diagnósticos diferenciales, y que es la pérdida no intencionada de peso. Esta pérdida de 18 kg en los últimos seis meses, precedió al dolor, que apareció en el último mes. Cuando escuchamos de un paciente, una pérdida tan significativa de peso, debemos hacer un esfuerzo para acreditar debidamente el dato, confirmándolo inclusive con la palabra de familiares.


La aparición de pérdida importante de peso asociado a dolor abdominal en un paciente añoso, hacen que rápidamente se piense en enfermedad neoplásica como explicación unificadora. La pancreatitis crónica, y la enfermedad ulcerosa péptica, sobre todo antes del advenimiento de los inhibidores de bomba de protones, son también explicaciones para esta combinación signo-sintomatológica. Sin embargo, considerando los antecedentes que surgen de la historia clínica, este paciente tenía una probabilidad de pre-test para dolor abdominal isquémico muy alta. Paciente añoso, fumador inveterado de toda la vida y fumador actual, que en el pasado fue sometido a by-pass aorto bifemoral, y tromboendarterctomía carotídea, tenía alta chance de presentar isquemia también en territorio visceral abdominal.


Si bien este paciente no tenía el clásico dolor posprandial de la isquemia abdominal, la intensidad del dolor asociado a la pérdida tan importante de peso una vez descartados las patologías más prevalentes mencionadas antes eran sugestivas de isquemia.


Hay dos datos que quedaron sin mayor explicación de la historia que son el aspecto maligno de las ulceraciones en la endoscopía de estómago, y la leucocitosis con neutrofilia que se repitió en las dos oportunidades que se analizó. La endoscopía fue repetida después de un tiempo mostrando una mucosa gástrica normal por lo que queda sentado el error de interpretación del primer operador. La leucocitosis de 31.000 glóbulos blancos con 87% de neutrófilos, en ausencia de fiebre, e infección demostrada es más difícil de explicar. Sin embargo, la leucocitosis con neutrofilia puede ser explicada por una larga lista de causas. En este paciente el tabaquismo intenso, el proceso inflamatorio crónico como consecuencia de isquemia y extensa ulceración de la mucosa gástrica, el stress ocasionado por el dolor etc, podrían explicar el cuadro al menos en parte. Otra posibilidad agregada puede ser la del ateroembolismo o embolismo de cristales de colesterol a nivel del estómago. La profunda calcificación aterosclerótica del tronco celíaco podría haber sido una fuente de liberación de cristales de colesterol hacia territorios vasculares muy distales, que explican el sufrimiento isquémico, el dolor de comienzo reciente y la anatomía patológica de la pared gástrica que habla de “enfermead de pequeños vasos”.


El clásico dolor isquémico es referido como episodios de dolor abdominal, de carácter sordo, a veces de tipo “calambre”, de localización epigástrica, y que aparece alrededor de una hora después de comer. La severidad está en relación al volumen de la comida así como al contenido graso de la misma. La causa del dolor ha sido atribuida a dos mecanismos, el primero es el disbalance entre el flujo vascular y las demandas metabólicas, y el segundo es el desvío del flujo al estómago, lo cual roba sangre al territorio mesentérico. En el caso de este paciente el mecanismo era seguramente el primero ya que el tronco celíaco muy afectado por enfermedad aterosclerótica obstructiva crítica, sufría rápidamente una incapacidad de responder con aumento de perfusión al estómago. La pérdida de peso se ve en el 80 por ciento de estos pacientes, y ha sido atribuido al desarrollo de aversión por la comida, dado los síntomas que esta provoca. Las náuseas, vómitos y la saciedad temprana, que también suelen estar presentes, contribuyen al adelgazamiento y han sido atribuidas a insuficiencia celíaca. El examen físico en estos pacientes suele dar pocos elementos orientadores aparte del ostensible adelgazamiento, y la presencia de soplos en el abdomen en el 50 por ciento de los casos.


El “gold standard” diagnóstico de isquemia en territorio abdominal es todavía la angiografía convencional. Sin embargo la angio-TC o la angio-RMN pueden ser tests iniciales razonables para descartar o confirmar compromiso vascular, y para además sugerir la mejor vía de acceso para la angiografía (brazo o región inguinal). El eco Doppler ha sido considerada un razonable método de screening para la detección de compromiso severo del tronco celíaco o del territorio mesentérico, con una sensibilidad de más de 90 por ciento en estenosis de más del 50 por ciento. Pero el mayor valor del eco Doppler es su valor predictivo negativo de 99 por ciento, lo que justifica buscar otras etiologías en presencia de este estudio normal. Sin embargo, esta técnica es muy “operador dependiente”, y requiere de mucha experiencia de quien la realiza, depende del hábito corporal del paciente, de la presencia de aire intraabdominal (mala preparación para el estudio), y de las cirugías previas. Hay que tener en cuenta que la presencia de estenosis en la arteria mesentérica sola no establece el diagnóstico ya que hasta 18 por ciento de los pacientes de más de 65 años tienen estenosis significativas del tronco celíaco o de la mesentérica superior sin síntomas.


La angiografía debe realizarse si los resultados de los tests no invasivos son no determinantes, o si los mismos sugieren que el paciente requiere una intervención. Cuando el dolor obedece a isquemia, los hallazgos angiográficos generalmente muestran estenosis significativas en al menos dos vasos importantes (arteria celíaca, mesentérica superior o inferior) con una extensa formación de circulación colateral. Lo que se le pide además a la arteriografía es que determine si el paciente es pasible de revascularización.


Nuevas modalidades diagnósticas que seguramente van a ser implementadas en forma masiva en los próximos años con la mayor disponibilidad de equipos altamente especializados, son la angiografía por RMN con gadolinio tridimensionales (three-dimensional, breath hold, contrast-enhanced magnetic resonance angiography), la tonometría (que usa un catéter intraluminal en el tubo digestivo y que mide el pH intraluminal después de las comidas, ya que la acidosis intramural es un buen indicador de isquemia), y un dispositivo endoscópico que utiliza espectroscopía de luz para realizar oximetría, ya que las anormalmente bajas saturaciones de oxígeno mucoso son indicadoras de isquemia mesentérica crónica.


Por último digamos, que aunque no es el objetivo de este artículo, las opciones terapéuticas ante este tipo de pacientes siguen siendo la cirugía abierta y las angioplastias con colocación de stents. La elección de una u otra técnica depende de la edad del paciente, las comorbilidades, el número y severidad de los vasos estenosados y la accesibilidad a los vasos afectados. En la mayoría se prefiere la angioplastia, reservándose la cirugía para pacientes jóvenes con menor cantidad de condiciones co-mórbidas. Hay descriptas también, técnicas reconstructivas, incluyendo by-pass, endarterectomías, y reimplantes. La elección de uno u otro procedimiento depende del juicio, criterio y experiencia del cirujano.


Fuente


From the Center for Primary Care and Outcomes Research, Stanford University, Stanford, Calif. (J.H.); the Department of Medicine, University of California, San Francisco (N.N.T.); and the Department of Medicine, San Francisco Veterans Affairs Medical Center, San Francisco (J.K., L.T.).


Address reprint requests to Dr. Haberer at the Center for Primary Care and Outcomes Research, Stanford University, 117 Encina Commons, Stanford, CA 94305, or at haberer{at}healthpolicy.stanford.edu .


Referencias


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Una Mujer de 31 Años con Rash Cutáneo, Fiebre e Hipotensión.

Una mujer de 31 años fue internada en un hospital debido a tumefacción e inflamación facial, fiebre e hipotensión.
La paciente tenía antecedentes de esclerosis múltiple de curso remitente-recidivante, asociada a fatiga severa. Tres semanas antes de la internación, su neurólogo le prescribió modafinilo para el tratamiento de la fatiga. Una semana más tarde desarrolló eritema periorbitario, secreción conjuntival de aspecto claro y un rash eritematoso y pruriginoso en la cara y cuero cabelludo. Suspendió el modafinilo y comenzó a tomar difenhidramina, pero el rash no mejoró. Tres días más tarde concurrió a un departamento de emergencias para ser evaluada. Se le prescribió ciproheptadina, pero en la farmacia se le administró por error perfenazina. Dos días más tarde fue reevaluada en el mismo departamento, donde se notó el error de prescripción, y se comenzó con prednisona 60 mg y ciproheptadina. El rash facial mejoró transitoriamente, pero 5 días antes de la internación, este recurrió, apareciendo lesiones similares en región dorsolumbar y tórax.
En el examen realizado por un clínico al día siguiente, había inflamación alrededor de los ojos, nariz, y oído izquierdo, así como un rash urticariano en torso. Se suspendió ciproheptadina, y se agregó difenhidramina y ranitidina. Durante los siguientes 2 días, apareció una hinchazón dolorosa debajo de la mandíbula izquierda, y, dolor en caderas. La hinchazón y el eritema alrededor del ojo izquierdo habían aumentado. La paciente volvió al hospital donde se le prescribió doxiciclina por posible celulitis de la cara. El día antes de la internación, la hinchazón facial había aumentado con dolor en oído izquierdo, visión borrosa, a lo que se había agregado dolor pelviano y disuria, por lo que volvió al hospital.

La paciente impresionaba ansiosa. La temperatura era de 37,5ºC, la presión arterial de 131/74 mm Hg, el pulso de 148 por minuto, y la saturación de oxígeno de 96% mientras respiraba aire ambiente. Había un rash máculo-papular facial e hinchazón de la cara, parótida izquierda y conducto auditivo externo, con linfadenopatías cervicales bilaterales. Los niveles de glucemia, los electrolitos séricos, y la función renal y hepática estaban normales; los resultados de otros exámenes de laboratorio se muestran en la Tabla 1.

Tabla 1. Análisis de Laboratorio.

Noventa minutos después de su arribo al hospital se le administró meperidina y prometazina, seguidos de difenhidramina y famotidina. Inmediatamente después, la paciente refirió mareos; la presión arterial era de 70/40 mm Hg, y la temperatura de 38,5ºC. Un electrocardiograma mostró taquicardia sinusal y una leve desviación a la derecha del eje. Se le administró clindamicina, prednisona, difenhidramina adicional, seguidos de acetaminofen e hidrocodona. Aproximadamente 18 horas después de su arribo al hospital, fue transferida al departamento de emergencias para evaluación otorrinolaringológica de la hinchazón de cara y cuello.

La esclerosis múltiple había sido diagnosticada 4 años antes durante un episodio de neuritis óptica; en esa oportunidad, una lesión hiperintensa consistente con una placa fue vista en la resonancia magnética. Sus síntomas incluían visión borrosa, hormigueo y debilidad en la pierna y brazo izquierdos, acompañados por intensa fatiga. Se le administró infusiones de metilprednisolona en forma intermitente en las exacerbaciones desde entonces. Otras medicaciones en el pasado incluían copaxone, amantadina, y daclizumab.

La paciente tenía además un trastorno bipolar, para lo que estaba siendo tratada con sertralina y oxcarbazepina. Los electrocardiogramas y ecocardiogramas habían sido normales 2 años antes de esta internación. La paciente era alérgica a la amoxicilina y a la doxiciclina, que le habían causado malestar gastrointestinal, visión borrrosa, y rash. Vivía con su esposo y un hijo, fumaba 5 a 10 cigarrillos por día, tomaba alcohol raramente y no utilizaba drogas ilícitas. Había antecedentes familiares de enfermedad coronaria, hipertensión, y trastorno bipolar, y una tía tenía lupus eritematoso sistémico.

En el examen, la presión arterial era de 118/70 mm Hg, el pulso de 135 latidos por minuto, y la temperatura de 38,9ºC; la frecuencia respiratoria era de 20 por minuto, y la saturación de oxígeno respirando aire ambiente era de 99%. Impresionaba comprometida. El examen físico no había cambiado. Los resultados de laboratorio se muestran en la Tabla 1; se enviaron muestras de sangre para cultivo. Una TC de cuello mostró una masa de 2 cm de diámetro en la región inferior del músculo masetero izquierdo, cerca del ángulo de la mandíbula, ganglios cervicales agrandados, y sinusitis aguda y crónica. Un electrocardiograma mostró taquicardia sinusal con una frecuencia de 120 latidos por minuto y alteraciones inespecíficas del ST y de la onda T. Se indicó vancomicina, levofloxacina y clindamicina, asociada a una dosis de stress de corticoides.

A la mañana siguiente, 21 horas después de su arribo al departamento de emergencias, la paciente refirió opresión precordial que empeoraba con la inspiración. Un electrocardiograma que se ve en la figura mostró:

Figura. Electrocardiograma.

En el ECG se observa taquicardia sinusal a 112 por minuto, desviación del eje a la derecha, y elevación del segmento ST de 1 a 2 mm en D1, aVL, V4 a V6. Se observa asimismo una depresión del segmento ST en DIII, V1 y aVR.  

Los resultados de laboratorio se muestran nuevamente en la Tabla 1. 

Se le administró heparina y metoprolol por vía intravenosa. La presión sanguínea cayó a 92/53 mm Hg y más tarde a 71/30 mm Hg, por lo que se comenzó a infundir dopamina y solución salina por vía intravenosa.

Un ecocardiograma transtorácico reveló disfunción ventricular izquierda con alteraciones de la motilidad de las caras inferior y septal, una fracción de eyección de 43% y un pequeño derrame pericárdico. Se la derivó a la unidad de cuidados intensivos cardíacos 28 horas después de su ingreso al departamento de emergencias.

A su arribo a la unidad de cuidados intensivos cardíacos, la presión arterial era de 149/119 mm Hg, con un pulso paradojal de 7 mm Hg, el pulso era de 135 latidos por minuto, y la temperatura de 38,5ºC; la frecuencia respiratoria de 20 por minuto, y la saturación de oxígeno de 97% mientras el paciente respiraba aire ambiente a 6 litros de oxígeno por cánula nasal. Se auscultaban rales en ambas bases. La presión venosa yugular era de 11 cm de agua; no había signo de Kussmaul, y no se auscultaban ruidos cardíacos agregados. Los brazos y piernas estaban calientes sin edema. Un ECG mostró taquicardia sinusal a 140 latidos por minuto y elevación difusa del segmento ST en DI DII, aVL, y V2 hasta V6. 

A la mañana siguiente una radiografía de tórax mostró edema pulmonar perihiliar. El corazón y el mediastino eran normales. Se le repitió el ecocardiograma transtorácico, que mostró deterioro de la función ventricular izquierda, con una fracción de eyección de 32%, aumento del espesor de la pared ventricular izquierda, disfunción ventricular derecha, y un pequeño derrame pericárdico circunferencial, inversión auricular y ventricular derechos, y marcada variación respiratoria del flujo mitral y tricuspídeo de acuerdo a la señal del Doppler. La paciente fue enviada al laboratorio de cateterización cardíaca donde se le colocó un catéter en la arteria pulmonar; la presión media auricular derecha, final diastólica ventricular derecha, y presión enclavada pulmonar estaban entre  20 a 25 mm Hg. El gasto cardíaco era de 2,2 litros por minuto. Se llevó a cabo una pericardiocentesis que reveló una presión pericárdica de 23 mm Hg. Después de aspirar 150 ml de un líquido rosado, ligeramente turbio, el gasto cardíaco aumentó a 3,3 litros por minuto. Una angiografía coronaria no mostró estenosis.

El líquido aspirado contenía 1530 células blancas por milímetro cúbico, con 63% de eosinófilos; el nivel de proteínas era de 4,5 g/dl, la amilasa era de 744 U/litro. Una tinción con Gram no reveló microorganismos. Se comenzó a administrar Solumedrol (1 gramo/día) intravenoso.

El mismo día, un examen anátomo-patológico de una aspiración con aguja fina de la masa en la mandíbula izquierda reveló músculo esquelético con células inflamatorias mixtas, incluyendo eosinófilos; la citometría de flujo mostró células B policlonales CD19+ y células T CD8+. La electroforesis sérica y los niveles de inmunoglobulinas eran normales, un test para anticuerpos antinucleares fue negativo. El resto se muestra en la Tabla 1.

En el cuarto día de internación, una radiografía de tórax mostró mayor edema pulmonar. Otro ecocardiograma transtorácico mostró ausencia de derrame pericárdico, pero con mayor deterioro de la fracción de eyección ventricular izquierdo que era de 16%.

Se llevó a cabo un procedimiento diagnóstico.

Diagnóstico Diferencial.

Imágenes.

Una TC de huesos faciales y cuello (Figura 1A), llevada a cabo después de la administración de contraste, mostró una opacidad redondeada, con realce periférico en el músculo masetero izquierdo, con necrosis central, sospechoso de ser un pequeño absceso, y adenopatías cervicales.

Figura 1. Imágenes Radiológicas.
En el Panel A una TC de huesos faciales y cuello el primer día de internación muestra una opacidad redondeada con realce periférico y necrosis central en la región subamndibular izquierda que sugiere un pequeño absceso (flecha).

Un Rx de tórax realizada el segundo día de internación (Panel B) revela edema pulmonar perihiliar.

En el segundo día de internación, en una radiografía de tórax se apreciaba edema pulmonar intersticial perihiliar (Figura 1 B); el edema aumentó el cuarto día. El tamaño cardíaco permaneció normal a pesar de la presencia de derrame pericárdico.

El primer ecocardiograma transtorácico mostró disfunción ventricular izquierda leve, con hipoquinesia de la cara inferior y septal, con un pequeño derrame pericárdico circunferencial que resultó en una inversión auricular. Al día siguiente, había aumentado el grosor de la pared ventricular izquierda, y mayor deterioro de la función ventricular izquierda, disfunción ventricular derecha y colapso auricular derecho (Figura 2A). El Doppler pulsado de la válvula mitral (Figura 2B) y la válvula tricúspide y aorta mostraron variaciones respiratorias significativas, consistentes con presión intrapericárdica aumentada.

Figura 2. Imágenes Ecocardiográficas.
Un ecocardiograma transtorácico (Panel A) en el segundo día de internación en una ventana apical de cuatro cámaras muestra pequeño derrame pericárdico (PE) e inversión auricular derecha (flecha). LA significa aurícula derecha, RA aurícula derecha, LV ventrículo izquierdo, y RV ventrículo derecho. Un ecocardiograma con Doppler pulsado (Panel B) muestra variación respiratoria significativa de las velocidades del flujo transmitral, con disminución en inspiración.

La cateterización cardíaca mostró una presión auricular derecha elevada de 22 mm Hg, una presión final diastólica ventricular derecha de 22 mm Hg y una presión pulmonar enclavada (wedge) de 25 mm Hg (Figura)

Figura. Presiones en el Cateterismo Derecho.
La presión media auricular derecha (Panel A línea naranja) era de 22 mm Hg. La presión sistólica media ventricular derecha (Panel B, línea verde) era de 26 mm Hg con una presión final diatólica de 22 mm Hg. La presióncapilar pulmonar enclavada (wedge) era de 25 mm Hg.

La presión pericárdica estaba elevada a 23 mm Hg, igual a la presión auricular derecha media (Figura). Además, había marcada variación en la presión aórtica con la respiración. Después de la aspiración de líquido del espacio pericárdico, la presión pericárdica era de 10 mm Hg y la presión aórtica se normalizó. Antes del procedimiento, el índice cardíaco era de 1,3 litros por minuto por metro cuadrado, con un volumen sistólico de 9 ml por metro cuadrado.  Después del procedimiento el índice cardíaco mejoró a 1,9 litros por minuto por metro cuadrado y el volumen sistólico a 16 ml por metro cuadrado.

Figura. Presiones Pericárdicas.
Antes de la pericardiocentesis, la presión pericárdica media (Panel A línea gris), y presión auricular derecha (Panel A línea naranja) eran iguales y elevadas a 23 mm Hg. La variación respirofásica en la presión aórtica estaba también presente (Panel B, línea púrpura, flechas blancas). Después de la pericardiocentesis, la presión pericérdica media (panel C, línea gris), era de 10 mm Hg, y el trazado de la presión aórtica (Panel D, línea púrpura) se había normalizado.

El ecocardiograma llevado a cabo 1 día después del drenaje pericárdico, no reveló derrame pericárdico. Sin embargo, las funciones ventriculares izquierda y derechas se habían deteriorado más aún; en particular el ventrículo izquierdo que mostraba severo compromiso difuso con hipoquinesia parietal global. La fracción de eyección ventricular izquierda era de 16%. Había documentación ecocardiográfica de un proceso rápidamente progresivo en pocos días, que resultaban en fallo biventricular.

Cuál es el Diagnóstico?
 

Tres semanas antes, esta mujer de 31 años consultó al hospital por eritema periorbitario, supuración conjuntival, y rash facial pruriginoso después de haber comenzado tratamiento con modafinilo. A pesar del tratamiento con antihistamínicos, y corticosteroides, sus síntomas persistieron. Se había objetivado febrícula, hinchazón facial, e hipotensión transitoria. Fue transferida a otro hospital por posible absceso facial. Sin embargo, el cuadro tomó un curso inesperado cuando presentó opresión precordial y presentó elevación difusa del segmento ST, un relativamente pequeño aumento de biomarcadores de necrosis. Aunque inicialmente había preocupación por un síndrome coronario agudo, el sexo y la edad de la paciente, la naturaleza difusa de la elevación del ST, la relativamente mínima elevación de biomarcadores,  y la disfunción ventricular izquierda difusa leve, que no se correlacionaba con los cambios ECG, apuntaron más probablemente al diagnóstico de miopericarditis.  

Había tempranas pistas claras en cuanto a severidad del compromiso hemodinámico de esta paciente. La hipotensión que desarrolló en respuesta al tratamiento con betabloqueantes, evidenció que la paciente tenía un tono simpático aumentado que le producía un aumento de la frecuencia cardíaca y un aumento de fuerza de contracción miocárdica para mantener su presión arterial. Este comportamiento es sugestivo de un volumen sistólico fuertemente reducido como se ve en el shock hipovolémico por ejemplo. Sin embargo, después de una agresiva resucitación con líquidos, aunque su presión arterial volvió a lo normal, la paciente continuó teniendo una presión del pulso muy estrecha, la cual es indicativa de bajo volumen sistólico. Esta observación, asociada a presión venosa yugular elevada y rales en ambos campos pulmonares, son sugestivos de profunda disfunción miocárdica por alteración de la contractilidad, taponamiento cardíaco, o, como pasó en este caso, a ambas cosas.

Aunque la lista de miocardiopatías es larga, el rápido deterioro de la función sistólica en esta paciente, sugiere miocarditis aguda. Otra posibilidad que fue considerada brevemente en esta paciente fue compromiso cardíaco por sarcoma o linfoma, dado la fiebre, la masa de partes blandas, y las adenomegalias cervicales. Sin embargo, el compromiso miocárdico por tumor se presenta típicamente como miocardiopatía restrictiva y arritmias, más que como disfunción sistólica progresiva, y, ni la aspiración con aguja de la masa, ni el examen citológico del líquido pericárdico revelaron células malignas.

Miocarditis Infecciosas.

Varias formas de miocarditis ameritan consideración en este caso. (1) La miocarditis viral es a menudo precedida por pródromos virales, aunque este hallazgo no es ni sensible ni específico. La forma de presentación va desde un lento desarrollo de insuficiencia cardíaca, hasta un desarrollo rápido de shock cardiogénico. El ECG a menudo muestra alteraciones inespecíficas del segmento ST y de la onda T; los hallazgos ecocardiográficos van desde un ventrículo izquierdo no dilatado en la fase aguda, hasta un ventrículo izquierdo esférico, dilatado en la fase crónica. La presentación de esta paciente se puede describir más apropiadamente como miocarditis fulminante que tiene un inicio definido, con un ventrículo izquierdo engrosado, no dilatado, y severa disfunción diastólica que evoluciona a shock cardiogénico. (2) Los pacientes se recuperan espontáneamente o mueren. (3) La miocarditis bacteriana fue una posibilidad en esta paciente dado su probable absceso. Sin embargo, debería haber presentado un líquido pericárdico purulento, y un shock distributivo con requerimiento de vasopresores. La enfermedad de Lyme puede manifestarse con rash, fiebre, hipotensión y sólo una miocarditis leve.

Miocarditis Autoinmune.
Las miocarditis autoinmunes deben ser consideradas en esta joven paciente con una enfermedad autoinmune como la esclerosis múltiple, un rash, y antecedentes familiares de lupus eritematoso sistémico. Tanto el lupus eritematoso sistémico como la polimiositis pueden asociarse a pericarditis y miocarditis, pero la miocarditis suele ser leve en ambas enfermedades. Esta paciente no tenía enfermedades reumatológicas, dermatológicas, ni manifestaciones serológicas de estos trastornos.

Miocarditis Aislada Idiopática de Células Gigantes.

La miocarditis idiopática de células gigantes es una enfermedad fulminante que afecta típicamente personas de cuarta y quinta décadas. (4) Aproximadamente 20% de los pacientes tienen alguna enfermedad autoinmune, aunque no ha sido descripta con esclerosis múltiple. Estos pacientes refieren frecuentemente síntomas de vías aéreas superiores como antecedente. El dolor o la opresión torácica no es común. Los síntomas de fallo cardíaco desarrollan en un período de semanas a meses, con un deterioro rápido de la función cardíaca en las etapas finales de la enfermedad. Puede aparecer compromiso del sistema de conducción y taquicardia ventricular por infiltración de los fascículos de conducción, y del miocardio, pero la elevación del segmento ST  es extremadamente raro. En el ecocardiograma se ve dilatación ventricular izquierda sin hipertrofia con áreas segmentarias o difusas de hipoquinesia. El derrame pericárdico con eosinófilos, el dolor torácico, y la elevación del ST vistas en esta paciente, no son típicas de miocarditis de células gigantes.

Miocardiopatías Eosinofílicas.
Las miocardiopatías eosinofílicas incluyen un rango de presentación clínica y hallazgos anatomopatológicos (Tabla 2).

Tabla 2. Miocardiopatías Eosinofílicas.

La endocarditis de Loffler (5) es una miocardiopatía restrictiva debida a enfermedad endomiocárdica con trombos murales (la llamada endocarditis trombótica), y es secundaria a eosinofilias de muchas causas. La fibrosis endomiocárdica (6) es una miocardiopatía restrictiva  que afecta personas en climas tropicales, y en quienes la eosinofilia periférica no suele existir o ser completamente no correlacionable. En ambos trastornos, que probablemente representen un continuum de la misma enfermedad, (7), el proceso desarrolla en meses a años.  En contraste, esta paciente tuvo una rápida declinación de su función ventricular izquierda.

Miocarditis Eosinofílicas Agudas.
Las miocarditis eosinofílicas agudas (también conocidas como miocarditis por hipersensibilidad) son causadas por una reacción de hipersensibilidad a una droga (8) y se caracteriza por fiebre, rash, eosinofilia periférica, y biomarcadores de necrosis elevados. (9) El ECG ocasionalmente muestra una elevación del segmento ST. El ecocardiograma revela una disfunción sistólica leve, un grosor aumentado de la pared ventricular debido a edema, y ocasionalmente, derrame pericárdico. El fallo cardíaco es usualmente leve, y los pacientes mueren de arritmias, más que de disfunción ventricular. (10) Muchas drogas han estado implicadas como causa de miocarditis eosinofílica aguda o por hipersensibilidad (Tabla 3), (9,10) incluyendo tetraciclinas, (10) carbamazepina, (11) y perfenazina. (12) Hasta este paciente, no había reportes de miocarditis eosinofílica aguda por modafinilo. El tiempo de inicio desde que se comienza a administrar la droga hasta el inicio del proceso va de días a meses. La incidencia de miocarditis eosinofílica aguda va desde más de 40% de pacientes que recientemente están tomando sulfonamidas hasta menos de 1% de aquellos que toman clozapina. (13)

Tabla 3. Medicamentos Implicados en Miocarditis por Hipersensibilidad (Miocarditis
Eosinofílica Aguda y Miocarditis Eosinofílica Necrotizante Aguda).

Miocarditis Eosinofílica Necrotizante Aguda.

Una forma fulminante de miocarditis por hipersensibilidad, llamada miocarditis eosinofílica necrotizante aguda, se presenta con fallo cardíaco que desarrolla dentro de días a semanas. (14,15,16,17,18,19) Aunque la iniciación de medicamentos nuevos es a menudo el precipitante del cuadro (especialmente en pacientes con diátesis alérgica), hay casos que ocurren en el contexto de infección viral o parasitaria, síndrome de Churg-Strauss, o el síndrome hipereosinofílico. La fiebre y el rash son comunes. La presentación a menudo se confunde con un infarto agudo de miocardio por el dolor torácico, elevación del segmento ST, y biomarcadores de necrosis. (20) La eosinofilia periférica en la mayoría de los casos suele ser leve. El ecocardiograma típicamente revela tamaño de las cámaras normales (reflejando el súbito inicio del proceso y la falta de tiempo para dilatarse), grosor aumentado de la pared (como probable expresión de edema), y severa disfunción sistólica biventricular. Se ve derrame pericárdico en el 75% de los casos, y ocasionalmente puede haber taponamiento. (21) La mortalidad excede el 50%, y la sobrevida media es de pocos días. El tratamiento consiste en altas dosis de corticosteroides, (9,19,22) soporte farmacológico y soporte mecánico ventricular, o ambos. (23)

Resumen.

Considerando la cronología y la severidad de la enfermedad de esta paciente, los diagnósticos más probables son: miocarditis viral fulminante, miocarditis idiopática de células gigantes, y miocarditis eosinofílica necrotizante aguda. El dolor torácico, la elevación del ST, la ausencia de bloqueos en la conducción, y la presencia de derrame pericárdico hacen improbable el diagnóstico de miocarditis idiopática de células gigantes. La exposición a drogas que pueden producir miocarditis por hipersensibilidad, el rash, la fiebre, y el derrame pericárdico rico en eosinófilos, apoyan el diagnóstico de miocarditis eosinofílica necrotizante aguda sobre la miocarditis viral fulminante. Dado que el tratamiento de estas tres entidades difiere, es importante un diagnóstico preciso y específico. El examen histológico diferenciaría claramente entre estas tres entidades, y por lo tanto el paso siguiente fue realizar una biopsia endomiocárdica.

Discusión Anatomopatológica.
El examen de la muestra de la biopsia endomiocárdica reveló un extenso infiltrado inflamatorio compuesto mayormente por eosinófilos y macrófagos asociado a necrosis de miocitos (Figura 3A). El análisis inmunohistoquímico mostró que los linfocitos eran casi totalmente células T CD3+, con una predominancia de CD4+ sobre CD8+. No había engrosamiento endocárdico ni vasculitis necrotizante, ni había células gigantes. Focalmente, los infiltrados inflamatorios estaban asociados con pequeños vasos intersticiales, hallazgo que ha sido denominado como vasculitis no-necrotizante. No había efectos citopáticos virales ni parásitos intracelulares, y las tinciones especiales para microorganismos fueron negativos.

Figura 3. Hallazgos Anatomopatológicos.

Panel A (hematoxilina-eosina) muestra un infiltrado inflamatorio con necrosis de miocitos asociada. Una visión a gran aumento (Panel A inserto) muestra que los infiltrados están compuestos principalmente por eosinófilos y macrófagos, con menos linfocitos. Un corte fijado con formalina del corazón en la autopsia (Panel B) muestra la pared libre ventricular izquierda desde una perspectiva posterior. La válvula aórtica está en el ángulo superior. La arteria circunfleja en el extremo superior del panel, está libre de aterosclerosis significativa. El miocardio ventricular izquierdo muestra un moteado indicativo de necrosis. En un corte de miocardio (Panel C hematoxilina-eosina), muestra un infiltrado inflamatorio con necrosis asociada de miocitos en el ángulo izquierdo, y rodeado de miocardio sano en el ángulo superior derecho. Una célula gigante está presente en el borde izquierdo del panel (flecha). Una vista a mayor aumento en el borde del infiltrado inflamatorio (Panel C inserto, top), muestra el infiltrado compuesto principalmente por eosinófilos y macrófagos, con menos linfocitos. Una vista a mayor aumento del centro de la zona de necrosis (Panel C inserto, extremo) muestra la presencia de células gigantes macrofagágicas englobando restos necróticos. El examen microscópico de sustancia blanca profunda revela la presencia de un área de desmielinización con pérdida focal de la mielina y relativa preservación axonal (Panel D flechas; la tinción para axón no se muestra). Un vaso con una corona linfocitaria es asimismo evidente (cabeza de flecha). Una visión a mayor aumento de los vasos sanguíneos ilustra el infiltrado linfocitario perivascular; los eosinófilos no están presentes (Panel D inserto). La inflamación perivascular, consistente predominantemente en linfocitos, está presente en el cuerno dorsal de la médula espinal (Panel E).

En ausencia de evidencias de infección, los hallazgos histológicos de la biopsia endomiocárdica son de una miocarditis eosinofílica necrotizante aguda. (16,18,19,24,25) En esta paciente hay evidencias de severa manifestación de miocarditis por hipersensibilidad inducida por drogas.

Evolución de la Paciente.
En el momento de la biopsia ventricular, se colocó un balón intraaórtico debido a deterioro de la función ventricular. La paciente volvió a la unidad de cuidados intensivos cardíacos y se le administró metilprednisolona 1 g por día. Inicialmente su status mejoró, y la dosis de dopamina fue reducida. Sin embargo, en la tarde del cuarto día de internación, desarrolló una taquiarritmia ventricular refractaria y falleció. Fue llevada a cabo una autopsia.

Autopsia.

El corazón estaba agrandado (468 g), con leve dilatación biventricular y un aspecto moteado del miocardio ventricular (Figura 3B y Figura abajo), reflejando necrosis de alrededor de 80% del miocardio Figura 3C. Alrededor de la porción externa de las zonas de necrosis, había un intenso infiltrado inflamatorio (Figura 3C inserto, top) consistente predominantemente en eosinófilos y macrófagos, como se observó en la biopsia endomiocárdica. En la porción central  de las zonas necróticas, células gigantes macrogágicas englobando miocitos necróticos.  (Figura 3C inserto).

Figura. Autopsia.
Una vista anterior del corazón (izquierda) demuestra leve agrandamiento con dilatación biventricular leve. Un corte del corazón fijado en formalina (derecha), muestra moteado difuso del miocardio ventricular izquierdo indicativo de necrosis.

Como en la muestra de biopsia, las céluasl T eran predominantemente CD4+ (Figura).

Figura.

Porcentaje de células T CD4+ mayor que células T CD8+.

La pared del seno coronario conteniendo miocitos cardíacos también mostró infiltración inflamatoria y necrosis.

Figura.
En la figura de arriba a la izquierda hay un infiltrado inflamatorio en la pared del seno coronario en la región posterior del corazón, con necrosis de los miocitos cardíacos afectando la pared.
En la figura de abajo a la derecha se muestra una vena epicárdica con extensión del infiltrado en el epicardio ventricular y compromiso focal de venas epicárdicas (vasculitis eosinofílica).

El músculo esquelético (deltoides, diafragma, y músculos extraoculares mostraron cambios similares (Figura)

Figura. Músculo Deltoides con Cambios Inflamatorios Similares a los Vistos en Corazón.

El análisis retrospectivo del aspirado con aguja fina del músculo masetero izquierdo reveló eosinófilos, macrófagos, y fragmentos necróticos de músculo esquelético y células gigantes macrofágicas (Figura)

Figura. Punción Aspiración con Aguja Fina de Músculo Masetero.
Figura de la izquierda muestra eosinófilos y macrófagos. La figura de la derecha muestra células gigantes (flechas), y músculo necrótico (cabeza de flecha).

En el hígado, pequeñas zonas necrosis de distribución al azar fueron vistas conteniendo células inflamatorias, predominantemente macrófagos con menos números de células T y algunos eosinófilos escasos (Figura). No había efecto citopático y la hibridización in situ para RNA de virus de Epstein-Barr fue negativa. 

Figura. Tejido Hepático.

Se observan discretas zonas de necrosis.

Todos estos hallazgos, indican la presencia de una severa reacción inflamatoria necrotizante sistémica asociada con eosinófilos y células gigantes. Varios procesos sistémicos pueden resultar en células gigantes en corazón, incluyendo sarcoidosis, fiebre reumática aguda, enfermedad reumatoidea, vasculitis asociada a ANCA, y amiloidosis, así como infecciones micobacterianas, parasitarias y fúngicas, ninguna de las cuales está presente en este caso. Tanto las células gigantes como los eosinófilos pueden estar presentes en las miocarditis de células gigantes, en las miocarditis por hipersensibilidad, y en la miocarditis eosinofílica necrotizante aguda.

La miocarditis de células gigantes ocurre en dos formas distintas: la miocarditis de células gigantes idiopática aislada, y en la polimiositis de células gigantes asociada a timoma. La miocarditis de células gigantes idiopática aislada está limitada al corazón (4,26), con infiltración del miocardio por linfocitos, macrófagos, células gigantes, eosinófilos, y marcada necrosis, mientras que en la polimiositis de células gigantes asociada a timoma, un infiltrado inflamatorio similar compromete tanto el músculo cardíaco como esquelético. (27,28) En la miocarditis de células gigantes, los linfocitos T muestran predominancia de CD8+ sobre CD4+ (29), y las células gigantes están típicamente próximas a miocitos viables como a miocitos muertos, lo cual sugiere  su rol activo en la destrucción de miocitos.

Las miocarditis por hipersensibilidad son a menudo definidas como un patrón histológico en los que hay infiltración del miocardio por eosinófilos, macrófagos y linfocitos con mínima o ninguna necrosis de miocitos. (8,9,10) Cuando las reacciones de hipersensibilidad necrotizantes inducidas por drogas son encontradas, se las denomina como miocarditis eosinofílica necrotizante aguda inducida por drogas (16,18,19,24,25), o miocarditis de células gigantes inducida por drogas (30,31,32); sin embargo, esos son probablemente los extremos del espectro de las miocarditis por hipersensibilidad. En los casos de miocarditis eosinofílica necrotizante aguda, en oposición a los casos de miocarditis de células gigantes, las células gigantes pueden ser vistas sólo en áreas de miocitos necróticos, donde ellas están afectadas a la remoción de restos de miocitos cubiertos con opsoninas, y las células T son predominantemente CD4+. (33) Así, este caso tiene tanto hallazgos inmunofenotípicos y morfológicos de miocarditis eosinofílica necrotizante aguda. En la autopsia, tanto las miocarditis eosinofílicas necrotizantes como las no-necrotizantes pueden tener compromiso extracardíaco como se vio en este caso; más comúnmente el hígado está comprometido, y en raras ocasiones también otros órganos tales como pulmón, riñón y músculo esquelético. (8,9,10,30,31,32)

La paciente falleció en 2006. Desde entonces, el envase de modafinilo ha sido modificado para incluir advertencias referidas a reacciones de hipersensibilidad multiorgánicas.

El cerebro y la médula espinal fueron también examinados. Las placas de esclerosis múltiple que habían sido identificadas por imágenes fueron confirmadas por examen macro y microscópico del cerebro, mostrando pérdida de mielina (Figura 3D), con relativa preservación axonal. Aunque las placas eran crónicas, había moderada inflamación perivascular (Figura 3D inserto), consistente con células T con predominancia de CD4+ (Figura)

Figura. Inmunohistoquímica del Cerebro.

La inmunohistoquímica revela que las células son predominantemente CD4+ con una menor cantidad de CD8+.

La inflamación estaba también presente en la médula espinal, más prominentemente en las astas dorsales (Figura 3E), asociada a gliosis pero no a desmielinización. Había también inflamación de leptomeninges y en la porción proximal de nervios periféricos. (Figura).

Figura. Raíz Dorsal de un Nervio.

Células inflamatorias están presentes en la raíz dorsal del nervio. Las células inflamatorias se localizan distalmente a la zona de Obersteiner-Redlich (flechas)

Aún aunque ninguna de esas lesiones contenía eosinófilos, la distribución del proceso inflamatorio (tanto del sistema nervioso central como periférico), y la ausencia de desmielinización activa sugiere que representan compromiso por reacción por hipersensibilidad, más que a manifestaciones de esclerosis múltiple. 

Diagnóstico Anatómico.

Miocarditis eosinofílica necrotizante aguda asociada a proceso inflamatorio necrotizante sistémico que afectó músculo esquelético, hígado y médula espinal, compatible con reacción por hipersensibilidad inducida por drogas

Traducción de:

^{A 31-Year-Old Woman with Rash, Fever, and Hypotension}

^{Marc S. Sabatine, M.D., M.P.H., Kian-Keong Poh, M.D., Jessica L. Mega, M.D., Jo-Anne O. Shepard, M.D., James R. Stone, M.D., Ph.D., and Matthew P. Frosch, M.D.}
Fuente.

From the Cardiovascular Division, Brigham and Women's Hospital (M.S.S.); the Cardiology Division (M.S.S., K.-K.P., J.L.M.) and the Departments of Radiology (J.-A.O.S.) and Pathology (J.R.S., M.P.F.), Massachusetts General Hospital; and the Departments of Medicine (M.S.S., K.-K.P., J.L.M.), Radiology (J.-A.O.S.), and Pathology (J.R.S., M.P.F.), Harvard Medical School — all in Boston.

Conclusiones del Caso.

Esta mujer de 31 años presentó un cuadro decididamente infrecuente. Las manifestaciones de hipersensibilidad por drogas han sido comentadas en un artículo reciente de este blog (  http://elrincondelamedicinainterna.blogspot.com/2011/11/alergia-drogas-clasificacion-y-clinica.html   ), y en esta discusión anatomopatológica se ha hecho una acabada descripción de las miocarditis agudas, haciendo especial hincapié en las miocarditis por hipersensibilidad, y en esta forma excepcionalmente rara pero grave que es la miocarditis eosinofílica necrotizante aguda por drogas. Por lo tanto obviaremos desarrollar este aspecto del caso. En cambio nos detendremos brevemente a considerar las manifestaciones cardiovasculares del inicio del cuadro y de la contribución de algunos elementos de laboratorio al diagnóstico moderno de injuria miocárdica y sobre todo de insuficiencia cardíaca.

¿Se podría haber establecido antes del resultado del ecocardiograma el diagnóstico de insuficiencia cardíaca en esta paciente? El día anterior a la internación se constató una frecuencia cardíaca de 148 latidos por minuto cuando su temperatura era de 37,5ºC. Llama la atención esta frecuencia cardíaca “inexplicablemente” alta, pero sobre todo llama la atención que la paciente fuera enviada a su casa con tratamiento antihistamínico.

El día de su internación refiere mareos, constatándose taquicardia sinusal asociada a una tensión arterial de 70/40 mm Hg? no encontrándose una explicación clara de estos signos y síntomas, aunque por la conducta adoptada (se agregó vancomicina-levofloxacina-clindamicina al esquema de antihistamínicos) impresiona como que la interpretación fue de un compromiso hemodinámico de carácter distributivo por probable sepsis agregada. La prescripción de “dosis de stress” de corticoides, fueron indicadas seguramente por la probabilidad de insuficiencia suprarrenal en una paciente que había recibido corticoides periódicamente por esclerosis múltiple, enfermedad que padecía desde hacía 4 años.  

Recién a la mañana siguiente de su internación, cuando la paciente refirió opresión precordial, se comienza a sospechar que el corazón pueda ser responsable de los hallazgos clínicos de la paciente. Un electrocardiograma con supradesnivel del ST de 1 a 2 mm en D1, aVL, V4 a V6, y una depresión del segmento ST en DIII, V1 y aVR hicieron sospechar inicialmente un síndrome coronario agudo. Sin embargo, la edad, el sexo, la ausencia de factores de riesgo muy significativos, asociados al contexto febril, y al compromiso dermatológico, hicieron que se considerara el diagnóstico de miocarditis aguda, y posteriormente el de miopericarditis cuando se objetivó la presencia significativa de líquido en el espacio pericárdico.

Un aspecto interesante para comprender mejor el cuadro de esta paciente, es la respuesta hemodinámica a los betabloqueantes que desenmascararon fisiopatológicamente el cuadro, proveyendo una explicación lógica a la inestabilidad vasomotora presente hasta ese momento, con taquicardia sinusal, asociada a grandes oscilaciones de la TA que iban desde 149/119 mm Hg, hasta 70/40 mm Hg. Evidentemente esta paciente tenía un nivel alto de catecolaminas como elemento de “sostén inotrópico natural” en respuesta al fallo de bomba. La supresión farmacológica de los efectos beta evidenció este mecanismo patogénico de base, manifestándose por hipotensión severa. La respuesta inesperada a los tratamientos implementados como pasó en este caso, cuando son correctamente interpretadas, puede transformarse en un elemento “semiológico” que contribuyen a clasificar sindromáticamente el cuadro.

La primera radiografía de tórax, que mostró edema pulmonar, se realizó 48 hs después de su ingreso, después del ecocardiograma que fue diagnóstico. La radiografía de tórax es un elemento de diagnóstico precoz en la insuficiencia cardíaca izquierda y muchas veces es olvidada en función de otros elementos diagnósticos más complejos y costosos, aunque con sensibilidad similar. La cardiomegalia, un índice cardiotorácico mayor de 50 por ciento, la redistribución del flujo vascular pulmonar, el edema intersticial, la visualización difuminada de los vasos pulmonares, las líneas B de Kerley y el derrame pleural pueden ser de gran ayuda en la aproximación diagnóstica, y aunque la especificidad de muchos de estos signos no es absoluta, la sensibilidad sí lo es, ya que es difícil de imaginar un paciente con disnea de causa ventricular izquierda con una radiografía de tórax normal.

El paciente no tenía evidencias clínicas ni ecocardiográficas de taponamiento cardíaco, ya que si bien presentaba descenso de la TA en inspiración (pulso paradojal), la magnitud de la misma no alcanzaba para ser considerada como elemento clínico diagnóstico, y no tenía signo de Kussmaul en la observación del cuello durante los movimientos respiratorios. Sin embargo, cuando fueron evacuados una pequeña cantidad de mililitros del espacio pericárdico, se produjo una notable respuesta hemodinámica con aumento significativo del gasto sistólico y del índice cardíaco. Este comportamiento hemodinámico muestra cómo, una pequeña cantidad de líquido en el espacio pericárdico, cuando se instala rápidamente no dando tiempo a la distensión de esta serosa, pueden repercutir drásticamente en la función de bomba del corazón, a diferencia de lo que ocurre con los grandes derrames pericárdicos crónicos que a veces no son percibidos por el paciente dado la gran adaptación hemodinámica que resulta del aumento de la compliance pericárdica. Posteriormente, el empeoramiento de la función sistólica que se instaló en forma de miocarditis fulminante en esta paciente, hicieron que descendiera nuevamente el índice cardíaco.

Respecto de los resultados de laboratorio, hay datos interesantes en los mismos, que ameritan alguna consideración. El primero de ellos es una fuerte caída del hematocrito (46,4% a 31,0%) y del nivel de hemoglobina (16,0 g/dl a 11,5 g/dl) en el término de tres días. No hay pérdidas de sangre ostensibles mencionadas en la historia clínica, ni elementos clínicos de hemólisis que justificaran tal hallazgo, aunque no se hace mención de nivel de LDH (que probablemente hubiese estado elevada en este caso, a expensas de la isoenzima miocárdica). Cuál es la explicación de esta caída de hematocrito? Probablemente existía una contracción del líquido extracelular y fundamentalmente del intravascular que al ser resuelto con la expansión por cristaloides, desenmascararon el valor real del hematocrito, y a lo que puede haber contribuido también, el obligado aumento de los niveles de ADH (hormona antidiurética) disparados por la insuficiencia cardíaca de curso fulminante que se estableció en un período de pocos días. Lamentablemente no se hace referencia de los valores nitrogenados al ingreso en esta paciente que debieran haber estado elevados para seguir sosteniendo esta hipótesis. 

Otro aspecto importante del laboratorio es el notable aumento de la CPK, CPK-MB, de la Troponina T, y del NT-proBNP.

La enzima creatin kinasa (CK) antes llamada creatin fosfo quinasa (CPK), es una enzima citosólica  que sirve para facilitar la salida de fosfatos de alta energía de la mitocondria, encontrándose en forma de dímeros, constituidos por cadenas M y B, existiendo de esa manera tres combinaciones de las mismas: MM, MB, y BB. El porcentaje de la fracción MB (CK-MB) es mayor en el corazón, que en cualquier otro tejido. Dado que CK está ampliamente distribuida en los tejidos, su elevación carece de especificidad para daño cardíaco, a menos que la clínica sea muy típica por ejemplo de infarto agudo de miocardio. La especificidad para injuria de músculo cardíaco de la CK aumenta con la medida de la CK-MB. El rango de normalidad de CK es alto, es decir que varía mucho entre pacientes, y es expresión de la masa muscular de cada uno. En el diagnóstico de injuria cardíaca se requiere más del doble de aumento del nivel basal. Sin embargo, este criterio puede ser problemático ya que generalmente no se conocen los niveles basales de cada paciente. Pacientes ancianos, con escasa masa muscular, pueden tener niveles basales muy bajos de CK, y cuando presentan un infarto agudo de miocardio pueden aumentar a más del doble pero sin superar el valor máximo superior considerado normal para la enzima. Es en estos casos donde cobra mayor valor el dosaje de CK-MB.  La mayoría de los ensayos miden CK-MB masa, que es más sensible que medir “actividad” de CK-MB, y además, permite evitar la detección de macrokinasas (CK unidas a IgG). Debe pensarse en la presencia de macrokinasas cuando el porcentaje de CK-MB es muy alto (>20% del total de CK).

A diferencia de las troponinas, cuya elevación puede durar 10 a 14 días, la CK-MB vuelve a su valor normal 36 a 48 horas después de la injuria miocárdica.

La especificidad de la CK-MB está dada porque el porcentaje de la misma en músculo esquelético es menor que en el músculo cardíaco, y va de 2,5 a 5 por ciento, aunque en las enfermedades crónicas del músculo esquelético (por ejemplo dermato/polimiositis) esta proporción puede aumentar considerablemente. 

Las troponinas I y T son proteínas regulatorias cardíacas que controlan la interacción actina miosina mediada por calcio. Normalmente los individuos jóvenes y sanos sin alteraciones miocárdicas tienen niveles muy bajos o no detectables de troponinas. Los dos procesos en los que aumenta significativamente el nivel de troponinas es en el infarto agudo de miocardio y en las miocarditis agudas. Ambos síndromes pueden presentarse con elevación del segmento ST, lo que en ocasiones hace dificultoso el diagnóstico diferencial. También se ha encontrado aumento de troponinas en embolismo pulmonar moderado a severo, trauma, resucitación cardiopulmonar, cardioversión eléctrica, o cuando se producen disparos espontáneos de un cardiodesfibrilador implantable. 

El péptido natriurético cerebral (BNP) o péptido natriurético tipo B, es una hormona natriurética liberada primariamente del corazón, particularmente de los venrículos. El BNP activo es el producto del clivado de la fracción C terminal de su prohormona, el pro-BNP, mientras que el fragmento N-terminal (NT-proBNP) también se libera a la circulación. La concentración de BNP y NT-proBNP están aumentados en pacientes con disfunción ventricular izquierda, particularmente en aquellos con fallo cardíaco.

Los niveles de BNP o NT-proBNP son útiles para distinguir fallo cardíaco con disfunción sistólica y/o diastólica, de otras causas de disnea, pudiendo usarse uno u otro indistintamente. Existen algunas diferencias entre ellos. El BNP tiene la característica de que está elevado por encima de 400 pg/mL en la mayoría de los pacientes disneicos por insuficiencia cardíaca, mientras que valores por debajo de 100 pg/mL tienen un valor predictivo negativo muy alto para ese diagnóstico. El rango entre 100 y 400 pg/mL no son sensibles ni específicos para detectar o excluir insuficiencia cardíaca y debe en esos casos descartarse otros diagnósticos como embolismo pulmonar, disfunción ventricular izquierda compensada, y corazón pulmonar.   Hay que tener en cuenta que el BNP suele estar aumentado en pacientes con fibrilación auricular sin insuficiencia cardíaca, generalmente entre 100 y 200 pg/mL, y por lo tanto el valor de corte en estos pacientes debe ser mayor. También el BNP aumenta con la edad y en el sexo femenino, pero nunca por encima de 400 pg/mL.

El NT-proBNP tiene concentraciones similares en plasma que BNP. Sin embargo, en pacientes con disfunción ventricular izquierda, las concentraciones plasmáticas de NT-proBNP son cuatro veces más altas. El inconveniente que tiene el NT-proBNP es su alta variabilidad con la edad, y los valores de corte para insuficiencia cardíaca si se toman pacientes de <50 años, pacientes entre 50 y 75 años, y pacientes de >75 años, los valores de corte son 450 pg/mL, 900 pg/Ml, y 1800 pg/mL respectivamente. Si se toman en cuenta estos valores de corte de acuerdo a la edad, la sensibilidad es de 90 por ciento y la especificidad de 84 por ciento para el diagnóstico de insuficiencia cardíaca. Niveles de NT-proBNP por debajo de 300 pg/mL tienen un valor predictivo negativo para insuficiencia cardíaca mayor de 98 por ciento.

La utilización de BNP o de NT-proBNP es costo efectiva en el contexto de pacientes con disnea de causa no clara. Sin embargo hay que hacer alguna aclaración respecto a las limitaciones de su uso, y es que siempre deben interpretarse a la luz del contexto clínico del paciente. Hay que tener en cuenta que los niveles altos de BNP o NT-proBNP no excluyen otras causas de disnea tales como neumonía asociada a descompensación cardíaca por ejemplo. Existen asimismo, pacientes que tienen insuficiencia cardíaca descompensada pero en los cuales los niveles de BNP y NT-proBNP no son diagnósticos (la sensibilidad no es 100 por ciento), y existen algunos pacientes con insuficiencia cardíaca crónica severa que pueden tener niveles persistentemente elevados, y los mismos no deben ser utilizados como guía o respuesta al tratamiento. El fallo cardíaco derecho y la hipertensión pulmonar son causa de elevaciones de los niveles de BNP y NT-proBNP aunque la causa del mismo sea por causas estrictamente pulmonares y no por fallo ventricular izquierdo. Por último, los valores de BNP y NT-proBNP tienden a ser menores en pacientes obesos, en pacientes con fallo renal crónico, y en sepsis.

Es decir que para resumir, haciendo abstracción de la sintomatología, y teniendo solamente en cuenta los resultados de laboratorio, uno podría decir que dado el aumento impresionante de las enzimas musculares (CK, CK-MB, y troponinas), y del NT-proBNP que presentaba a su ingreso, uno podía inferir que esta paciente estaba cursando un cuadro de insuficiencia cardíaca aguda ocasionada por alguna causa de injuria miocárdica (síndrome coronario agudo o miocarditis aguda).

Este análisis tan poco académico va en contra de lo que siempre hemos sostenido en este blog acerca de la importancia soberana de la clínica y de la semiología, y del lugar secundario que cabe a cualquier estudio complementario, el cual debe ser solicitado únicamente a los fines de confirmar o descartar nuestras sospechas previas. Sin embargo, es un ejercicio que sirve para explorar el valor de nuestras herramientas actuales de diagnóstico. Las mismas, han ido mejorando día a día su perfil de sensibilidad, especificidad, y con ello, su utilidad como elementos de diagnóstico en la práctica médica. Por lo tanto tenemos obligación de conocerlas, tenerlas a mano, saber para que sirven, cuándo solicitarlas y en tal caso qué aporte a nuestro razonar pedirles.

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