jueves, 30 de agosto de 2018

VARÓN DE 71 AÑOS CON FALLO RENAL Y HEMATURIA




Un hombre de 71 años fue  internado por deterioro de la función renal y hematuria.
Tres semanas antes, la esposa del paciente se enfermó con un cuadro de escalofríos, fatiga y mialgias, y ella pensó que tenía gripe. Unos días más tarde, el paciente presentó  fiebre subjetiva, con escalofríos intermitentes, fatiga, malestar general, anorexia y mialgias difusas leves. Notó que había reducido la ingesta de líquidos y que su orina se había vuelto más oscura. Sus síntomas fueron temporalmente aliviados con la administración de acetaminofén. Aproximadamente 10 días antes de la internación actual, el paciente fue evaluado por su médico de atención primaria, que pensó que el paciente estaba deshidratado. Le realizó pruebas de laboratorio, y los resultados  ese mismo  día, mostraron  una creatinina sérica de 4.9 mg por decilitro; el nivel de creatinina había sido de 0,8 mg por decilitro 2 meses antes. Fue referido a la emergencia  del  hospital donde refirió persistencia de los síntomas constitucionales, calambres intermitentes en la parte inferior del abdomen y mayor oscurecimiento de  la orina, que se había convertido en el color de la coca cola. La temperatura era 36.9 ° C, la frecuencia cardíaca de 87 latidos por minuto, la presión arterial 153/82 mm Hg y la saturación de oxígeno de 98% mientras respiraba aire ambiente. El peso era de 103.2 kg, y el las membranas mucosas estaban húmedas. El resto del examen era normal. La prueba de un hisopo nasofaríngeo para virus de influenza A y B fue negativa, y se obtuvo un cultivo de orina; otros resultados de pruebas de laboratorio eran como sigue: .
Hemoglobina 10.8 (g/dl)  Hematocrito  33%.Glóbulos blancos 11600/mm3.Fórmula N 76%. L 13%.  M 9%.  E 0,6%. B0.3%.Plaquetas 300.000/mm3.
Na 143. K 3,4. Cl 107. Urea 70 mg/dl. Creatinina 3,9 mg/dl. Glucemia 99 mg/dl. Calcemia 8,8mg/dl.
Proteínas totales 6,4 g/dl. Albúmina 3 g/dl.  ESD 82 mm/h.
FAN (-). ANCA c y ANCA p negativos. Anti PR3 (-) Anti mieloperoxidasa (-).
C3 153 mg/d (normal  75-175)
C4  30 mg/dl (normal  12-39)
Anti-DNA de doble cadena negativo.  FR (-)
Serología para virus B y C negativa. VDRL (-). PSA normal.
Ferremia 25 ug/dl (45-160). Transferrina 121 mg/dl (200-360 ug/dl).  Ferritina plasmática 603 ug/l (normal 200-300).
Orina: color rosado, levemente turbia, pH 6.0. Densidad 1008. Proteínas 2+. Glucosa (-). Cetonas (-).  Sangre 3+. Bilirrubina (-). Leucocito esterasa (-). Nitritos (-). GR a gran aumento : más de 100 (normal 0-2). Leucocitos a gran aumento 10 a 20 (normal 0-2).  Na 43 meq/l.Creatinina 57 mg/dl (39-259). Proteínas totales en orina 325 mg/dl. Microalbuminuria 194 mg/dl (0-20).
Relación proteínas (mg)/creatinina(mg): 5,71 (menos de 0.15)
Relación microalbuminuria (mg)/creatinina (grs): 3412 (menos de 30).

Se obtuvieron estudios de imágenes:  una radiografía de tórax era normal. Una tomografía computarizada (TC) de la abdomen y pelvis, realizados sin administración intravenosa de material  de contraste,  revelaron quistes renales bilaterales sin evidencia de hidronefrosis, diverticulosis sin evidencia de diverticulitis, colelitiasis sin evidencia de colecistitis y calcificaciones vasculares de aorta abdominal, con un aneurisma aórtico abdominal de 3.9 cm de diámetro.
Los  medicamentos que elpaciente recibía en forma ambulatoria eran:  aspirina, atorvastatina, amlodipina con benazepril, metformina, colecalciferol y ácidos grasos n-3, así como ibuprofeno cada dos días para el dolor de rodilla. Ibuprofeno, aspirina, benazepril y metformina se suspendieron inmediatamente después de internarse.
La ecografía renal reveló riñones de tamaño normal (13.3 cm el derecho y 11.8 cm el izquierdo, con quistes bilaterales ( de menos 5.5 cm de diámetro), incluyendo uno con una tabicación delgada, y sin evidencia de hidronefrosis.
En el día 4 del hospital, el nivel de creatinina disminuyó a 3,2 mg por decilitro, pero en los siguientes 2 días, apareció hematuria y el nivel de creatinina aumentó a 3.9 mg por decilitro. El examen del sedimento urinario reveló glóbulos rojos, cilindros de glóbulos rojos y cilindros de glóbulos blancos. Como consecuencia de ello se le indicó un tratamiento empírico con metilprednisolona intravenosa, y se programó la biopsia de riñón.
Dado que el paciente tenía temperaturas de hasta 37.7 ° C y leucocitosis persistente, dos muestras de  hemocultivos fueron obtenidos. Dos días después, bacilos gramnegativos desarrollaron en los dos frascos para anaerobios por lo que se inició tratamiento con ceftriaxona intravenosa se inició y se suspendió la metilprednisolona. Se repitieron los  cultivos de sangre y orina, se suspendió la ceftriaxona, y se comenzó  tratamiento con cefepima y aztreonam.
Se repitió una TC del abdomen y la pelvis, sin la administración intravenosa de material de contraste, la cual reveló una mayor cantidad de líquido perirrenal  sin evidencia de absceso. También se vio un  quiste renal  de 0.9 cm de diámetro, hiperintenso en elpolo superior derecho, evidencias de infiltración de la grasa presacra nueva, y pequeños derrames pleurales bilaterales. Un ecocardiograma mostró una función ventricular normal y sin calcificaciones valvulares. En el hospital el día 11, el nivel de creatinina fue de 3.0 mg por decilitro.
En la evolución, el paciente  presentaba hematuria macroscópica con orina de color marrón, fatiga, fiebre de bajo grado, anorexia y tos intermitente El paciente refirió dolor abdominal difuso de tipo  calambre que calificó de intensidad 3 en una escala de 0 a 10. Informó que no tenía disuria, aumento en la frecuencia urinaria, dolor en el flanco, náuseas, vómitos, faringitis, disnea, rash, dolor de cabeza, o síntomas neurológicos.
El paciente tenía un historial tolerancia a la glucosa alterada, hipertensión, hiperlipidemia, aneurisma aórtico abdominal, eccema, pólipos colónicos benignos, diverticulosis y osteoartritis de rodillas, hombros y columna lumbar. Él había sufrido reparación de una hernia inguinal derecha, así como prostatectomía radical para el tratamiento de cáncer de próstata 16 años antes. No tuvo nunca reacciones a los medicamentos. Varios de sus cinco nietos jóvenes habían estado enfermos durante el mes antes de esta internación. Se había retirado 1 año antes de un trabajo en ventas, trabajo por el cual había viajado a Europa y más recientemente a México. Él  había bebido 3 o 4 cervezas diariamente desde que se había retirado. Había fumado medio paquete de cigarrillos diariamente durante 50 años, pero había fumado más recientemente algunos pocos cigarrillos por día. Su padre había tenido cáncer de pulmón y su madre habían tenido diabetes, pero no había antecedentes familiares de autoinmunidad o enfermedad renal.
En el examen físico, la temperatura era 37.4 ° C, la frecuencia cardíaca 84 latidos por minuto, la presión arterial 159/90 mm Hg, la frecencia respiratoria 18 respiraciones por minuto y la saturación de oxígeno 94% mientras el paciente respiraba aire ambiente. El peso era 103.6 kg, la altura 175 cm, y el índice de masa corporal de 33.8. El paciente parecía cómodo.
La dentición era pobre, pero no había lesiones orofaríngeas.  La  auscultación del tórax revelaba un soplo sistólico de pico temprano (grado 2/6) en la base izquierda y crepitantes bibasilares. El abdomen era blando, indiferente y no distendido, y no había dolor en el ángulo costovertebral.  Había una hernia inguinal izquierda. No había lesiones sépticas en las uñas y tampoco  erupciones. La orina era rosa, sin coágulos. El resto del examen era normal. Se extrajeron muestras para cultivos de orina y sangre. Los niveles en sangre de magnesio, fósforo,  alanina aminotransferasa, aspartato aminotransferasa, fosfatasa alcalina y bilirrubina eran normales. Se muestran otros resultados de pruebas de laboratorio. El examen del sedimento urinario mostró glóbulos rojos no dismórficos que eran "demasiado numerosos para contar, "algunos cilindros granulares, y sin cilindros celulares.  El resultados de la electroforesis de proteínas séricas eran normales, y una prueba de orina para proteína de Bence Jones fue negativa.
Se realizó una TC del abdomen y  pelvis  sin la administración intravenosa de material de contraste (Fig. 1) que mostró infiltración de la grasa  perinefrica bilateral leve sin hidronefrosis. Los riñones contenían múltiples, quistes corticales renales simples bilaterales. Había diverticulosis colónica, predominantemente en el colon sigmoide, con infiltración grasa  y múltiples ganglios linfáticos prominentes en el mesenterio sigmoides. Estos hallazgos fueron compatibles con diverticulitis sigmoidea aguda El peritoneo contenía una pequeña cantidad de líquido libre sin aire libre. Había calcificaciones vasculares que involucraban la aorta abdominal y sus ramas principales, con un aneurisma aórtico abdominal infrarrenal (3.9 cm de diámetro). Las bases de los pulmones estaban limpias. Había escaso  derrame pleural bilateral. Se administró  ceftazidima intravenosa y metronidazol. A la mañana siguiente apareció  un  dolor abdominal  y suprapúbico intenso y la orina impresionaba como más oscura roja.
Se llevó a cabo una prueba diagnóstica







Figura 1. Tomografía computarizada del abdomen y la pelvis sin administración intravenosa de sustancia de contraste. Las imágenes coronales muestran una infiltración perinéfrica bilateral leve (Panel A, flechas) sin evidencia de hidronefrosis, múltiples divertículos en el colon sigmoide (Panel B, puntas de flecha), e infiltración de la grasa mesentérica del sigmoide.   (Panel B, flechas).




DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
Este hombre de 71 años se presentó con una función renal rápidamente decreciente  y hematuria. Su nivel de creatinina aumentó durante un período de 2 meses, de 0,8 a 4,9 mg por decilitro. En el contexto de construir  un diagnóstico diferencial, el primero paso es determinar si la disminución de la función renal se debe a una uropatía obstructiva, una condición prerrenal o una enfermedad intrínseca del riñón.  El paciente tenía pocos  síntomas relacionados con el tracto urinario y no había evidencia de hidronefrosis en la ecografía renal, haciendo poco probable el diagnóstico de uropatía obstructiva.   Un insulto prerrenal tal como depleción de volumen  intravascular  sería poco probable como causa  de la injuria aguda que este paciente presentó sin una enfermedad reñal preexistente .  Además, la administración de solución salina intravenosa no dio lugar a una mejoría notable en la función renal, lo que también hace muy improbable que la pérdida  de volumen intravascular sea una explicación para este caso. Medicamentos que podría alterar la tasa de filtración glomerular, incluidos antiinflamatorios no esteroideos (AINES), o inhibidores de la enzima convertidora  de angiotensina,  discontinuaron. Por lo tanto, el proceso de la enfermedad es muy probable que sea intrínseco al riñón.

EXAMEN DEL SEDIMENTO URINARIO
Mucho se puede deducir de las descripciones del sedimento urinario. En la presentación inicial, la orina se describe como el color de la cola y el examen del sedimento urinario reveló células rojas, cilindros de glóbulos rojos y cilindros de células blancas, hallazgos sugestivos de  glomerulonefritis.1 Los resultados de los análisis de orina y el deterioro de la función renal hicieron que hubiese preocupación sobre el pronóstico  por lo que se inició tratamiento con metilprednisolona  endovenosa. La presencia de cilindros de células blancas plantea posibilidad de nefritis intersticial. Aunque la nefritis intersticial puede ser causada por  gramnegativos anaerobios facultativos (p. ej., yersinia) que pueden ser adquiridos en un viaje al extranjero,  rara vez causa hematuria macroscópica. Dado el grado de hematuria visto en este paciente, una nefritis  intersticial sería poco probable y por lo tanto deben considerarse otras causas de hematuria.
Un examen repetido posterior del sedimento urinario mostró que los glóbulos rojos no eran  dismórficos y que no había cilindros  celulares, hallazgos que sugieren una fuente de sangrado en el tracto urinario. Una ecografía renal y una TC  sin contraste mostraron quistes renales simples y una masa quística mínimamente compleja (clasificación Bosniak 2) de poca importancia clínica, junto con una vejiga contraída. Aunque no se puede descartar  una fuente de sangrado en  el tracto urinario, sería una causa poco probable ya que no explicaría una declinación tan rápida de lafunción renal en este paciente.

GLOMERULONEFRITIS RÁPIDAMENTE PROGRESIVA
La glomerulonefritis rápidamente progresiva es el diagnóstico más probable en este paciente, y el plan de diagnóstico y terapéutico  tendría que proceder rápidamente para evitar cicatrización glomerular e intersticial. La evaluación de los niveles del complemento sérico (C3 y C4) es muy útil para reducir el diagnóstico diferencial. La activación de la vía  clásica del complemento, que reduce tanto el nivel de C4 como el nivel de C3, sugiere enfermedad glomerular debido a un proceso como el lupus eritematoso sistémico o la crioglobulinemia. La  activación de la vía  alternativa del complemento, que da como resultado un bajo nivel de C3 y un nivel normal de C4, aumenta la posibilidad de una variedad de enfermedades infecciosas y de la glomerulonefritis membranoproliferativa. En este caso, los niveles de C3 y C4 están normales, lo que sugiere que la disminución de la función renal se debió a un proceso como la nefropatía IgA, enfermedad por anticuerpos anti citoplasma de neutrófilos (ANCA), o enfermedad por anticuerpos anti-membrana basal glomerular  (Síndrome de Goodpasture).
Este paciente tenía varios test  serológicos negativos, incluidas pruebas específicas para la hepatitis B y  C, hallazgos que disminuyen la probabilidad  de glomerulonefritis viral. Un anticuerpo anti-DNA de doble cadena negativo hace el diagnóstico que el diagnóstico de lupus eritematoso sistémico sea  poco probable y  los test para anticuerpos anti-antiproteinasa 3 y antimieloperoxidasas, en dos ocasiones separadas,  disminuyen la probabilidad de que los ANCA estuviesen involucrados en la patogenia de la enfermedad No hay mención de pruebas serológicas para anticuerpos anti-MBG.
Ante cualquier diagnóstico de glomerulonefritis, se deben formular dos preguntas: primero, ¿ la condición inflamatoria está  limitada al riñón?, ¿o es parte de un proceso sistémico? La presencia de manifestaciones extrarenales ayuda a reducir la lista de diagnósticos diferenciales. Por ejemplo, un paciente podría tener un síndrome pulmón-riñón  (por ejemplo GNF  ANCA-positivo o enfermedad por anticuerpos anti-MBG),  o dolor abdominal  de tipo  calambres asociado con vasculitis del intestino por IgA. En este caso, el dolor abdominal  es la única pista extrarrenal. Segundo, las manifestaciones extrarenales ¿proporcionan pistas sobre la patogenia de la enfermedad? En este caso, la intersección de infección y enfermedad renal agudiza el enfoque.

INFECCIÓN Y ENFERMEDAD RENAL
Algunas infecciones (por ejemplo, infección por el virus de la hepatitis B o C, infección por el virus de la inmunodeficiencia humana, sífilis e infección por estafilococos), causan enfermedad renal, y algunos pueden agravar afecciones renales existentes, como la nefropatía por IgA o enfermedad anti-MBG, o puede conducir la causa de la enfermedad renal.  Este caso contiene muchas pistas.
¿Podría el paciente haberse contagiado una infección de su esposa o nietos o durante su reciente viaje a México? La lista de posibles transmisiones es larga. Dado que el paciente tenía enfermedad diverticular, su dolor abdominal bajo de tipo calambre y el malestar, muy probablemente se deba a colitis o a diverticulitis . Se comenzó un tratamiento antibiótico cuyo espectro fue posteriormente ampliado para tener cobertura para anaerobios  gramnegativos que fue lo que desarrolló en el hemocultivo. Hay más de dos docenas de géneros de bacilos anaerobios gramnegativos,  y Bacteroides fragilis y Fusobacterium nucleatum lideran la lista de posibilidades en este caso.
Una infección endovascular del aneurisma aórtico o de una válvula cardíaca son posibles pero poco probable, dado la ausencia de vegetaciones en la ecocardiografía y la región periaórtica relativamente normal en la TC.

BACTERIEMIA GRAM-NEGATIVA Y GLOMERULONEFRITIS
Podría la bacteremia gramnegativa haber contribuido  a la inmunopatogenia de la glomerulonefritis de este paciente? La nefropatía IgA es causada por defectos de la inmunidad de la mucosa, y  la interacción entre esta enfermedad glomerular y los trastornos intestinales están bien documentados3. Brotes de de la nefropatía IgA pueden ocurrir de forma sincrónica con infecciones gastrointestinales. Pacientes con vasculitis IgA (Púrpura de Henoch-Schönlein) puede presentarse con dolor abdominal de tipo calambres. Dicho esto, una  nefropatía rápidamente evolutiva por IgA sería un diagnóstico inusual en un paciente de 71 años sin episodios previos de hematuria macroscópica. Es posible que este paciente tuviera una glomerulonefritis necrotizante con formación de semilunas  ANCA negativo que imitaba una glomerulonefritis ANCA-positiva.
4  Tanto la nefropatía por IgA  como la glomerulonefritis  ANCA-negativa  deben permanecer en el diagnóstico  diferencial. En este caso.
El diagnóstico más probable en este paciente es enfermedad anti-MBG: una causa de glomerulonefritis rápidamente evolutiva  tanto en  jóvenes como en  ancianos. La enfermedad anti-MBG puede causar sangrado pulmonar pero este paciente no tenía evidencia de hemorragia a dicho nivel.  La enfermedad anti-GBM no afecta los órganos  abdominales. ¿ El dolor abdominal tipo calambre  y la bacteriemia por gram-negativos anaerobios proporcionan información sobre el proceso de la enfermedad en este paciente?
Las enfermedades autoinmunes ocurren como consecuencia de múltiples factores y no de un solo factor. El paciente debe perder tolerancia inmunológica a algún autoantígeno; específicamente, los pacientes con enfermedad por anti-GBM, se pierde tolerancia inmunológica a un epitope notablemente restringido al dominio no colágeno de la cadena  alfa-3 del colágeno tipo IV, conocido como alfa-3 (IV) NC1 o antígeno de Goodpasture. 5,6 Este antígeno normalmente está oculto de la vigilancia inmune y debe someterse a un cambio estructural,o “conformopatía autoantigénica”, para permitir  su interacción con los anticuerpos  anti-MBG circulantes.7
La predisposición genética y factores ambientales desempeñan un papel en la formación de autoanticuerpos y en la disponibilidad de autoantígenos.  La enfermedad anti-MBG está marcada por "agrupamiento espacial y temporal", 8 indicando la importancia de los factores genéticos y del medio ambiente. La predisposición genética se basa  en una asociación HLA muy fuerte.9  Los riesgos ambientales son numerosos e incluyen el hábito de fumar cigarrillos y la infección. El caso original de Ernest Goodpasture's (que en realidad puede haber sido un caso de glomerulonefritis ANCA-positiva)  estuvo asociado con el brote de gripe de 1918.10 La aparición de variaciones estacionales de la enfermedad en primavera y principios de verano sugiere desencadenantes  infecciosos.  En un estudio reciente, 11 67% de los pacientes con la enfermedad anti-MBG tenían  pródromos febriles e infecciones  y bacterianas debido a una variedad de bacterias gramnegativas.
El potencial inmunopatogénico de los microbios en la enfermedad anti-MBG ha sido probado en varios formas. Un importante epItope de células B humanas de alpha-3 (IV) NC1 se solapa con un epítope de células T de enfermedad murina anti-MBG, lo que sugiere que un  aminoácidos es responsable crítico de la autoinmunidad en la enfermedad anti-MBG. Cuando este aminoácido se enfrentó  contra una base de datos de proteínas microbianas, siete péptidos derivados de microbios basados en este fueron encontrados. Anticuerpos circulantes contra estas bacterias fueron descubiertas en circulación de pacientes con enfermedad anti-MBG.12 Tres de estos péptidos microbianos eran de  especies de bacteroides.
La enfermedad anti-MBG de este paciente puede ser un ejemplo de mimetismo molecular inducido por un gramnegativo anaerobio como bacteroides u otras bacterias gramnegativas que contribuyeron a la diverticulitis. Hay otros dos mecanismos por los qué una infección puede haber exacerbado la enfermedad. Primero, se pueden encontrar anticuerpos anti-MBG en la circulación durante meses o años antes de la manifestación de la enfermedad, 13 y es posible que una infección por bacteroides acelerara la producción de anticuerpos anti-MBG. Segundo, el crítico  epítope alfa-3 (IV) NC1 debe someterse a conformopatía autoantigénica, 14 y es posible que un medio infeccioso expusiese el antígeno oculto.
Hay otra consideración de diagnóstico en este caso. Este paciente tenía una proteinuria mucho más marcada de lo que se esperaría en un paciente con enfermedad anti-MBG. Una relación proteína: creatinina de 5,71 sería muy probablemente el resultado de la perturbación de los podocitos inducidos por otra enfermedad glomerular. Por ejemplo, el paciente podría haber tenido nefropatía membranosa concurrente asociada con cáncer causado por años de fumar cigarrillos.
Sin embargo, este hombre, que tenía obesidad e intolerancia a la glucosa y estaba recibiendo metformina, probablemente tuvo una nefropatía diabética concurrente leve.
En América del Norte, hay una epidemia de diabetes y nefropatía diabética que pueden coexistir con cualquier enfermedad glomerular.15  Para establecer el diagnóstico de enfermedad anti-MBG en este paciente, habría que realizar una biopsia de riñón.
Diagnósticos presuntivo:  Enfermedad anti  membrana basal glomerular causando una glomerulonefritis con semilunas.
Diverticulitis debida a Bacteroides fragilis y otras bacterias anaerobias gramnegativas.
Podocitopatía, posiblemente debido a nefropatía diabética leve.


DISCUSIÓN PATOLÓGICA
Los procedimientos de diagnóstico en este caso fue una biopsia con aguja gruesa del riñón, un ensayo inmunosorbente ligado a enzimas en suero (ELISA) y análisis de transferencia Western. EL examen de la muestra de biopsia reveló 21 glomérulos, de los cuales  el 19% estaban  globalmente esclerosados ​​y el 38% eran semilunas celulares (Fig. 2A y 2B). Había necrosis segmentaria  en algunos glomérulos. Cilindros de glóbulos rojos (figura 2C), gotitas de reabsorción, y lesiones tubulares de diversos grados de gravedad. Aproximadamente el 30% de  la corteza mostró fibrosis intersticial y atrofia tubular. Los vasos sanguíneos mostraron leve fibrosis intimal en arterias e hialinosis arteriolar. En conjunto, estos hallazgos muestran evidencia de una glomerulonefritis necrotizante y con formación de semilunas.

En la microscopía de inmunofluorescencia de los glomérulos, la membrana basal glomerular mostró brillo, global, lineal (4+) tinción para IgG (Fig. 2D) y un patrón similar e intensidad de tinción para kappa y lambda. Las semilunas fueron positivas para fibrina. La MBG mostró tinción 3+ a 4+ para IgG4, 2+ a 3+ tinción para IgG1 y 1+ tinción para IgG2. La tinción para IgG3 fue negativa. En la microscopía electrónica, el endotelio era reactivo Había borramiento global de los procesos del pie podocitario,  lo que que explica la proteinuria del paciente. No había depósitos electrón densos (Fig. 2E). No había evidencias de nefropatía diabética.






Figura 2 Biopsia renal.
Tinción con de ácido periódico-Schiff y hematoxilina y eosina  (paneles A y B, respectivamente) muestran glomérulos hipercelulares con semilunas celulares (flechas) y segmentos de necrosis (punta de flecha). Hematoxilina adicional y la tinción con eosina (Panel C) muestra cilindros de glóbulos rojos y lesión tubular. La microscopía de inmunofluorescencia directa (Panel D) muestra tinción lineal brillante (4+) para IgG a lo largo de la pared capilar glomerular. Microscopía electrónica (Panel E) muestra podocitos reactivos (asteriscos), con borramiento de los procesos del pie y células endoteliales reactivas (flechas). No hay depósitos electrón  densos.




Las pruebas de ELISA en suero para la detección y cuantificación de anticuerpos contra alfa-3 (IV) NC1 fueron negativas a menos de 2 unidades de referencia por mililitro (resultado positivo,  más de 20). El análisis de Western blot para la detección de anticuerpos contra alfa-3 (IV) NC1 fue positivo.
Los hallazgos son diagnósticos de enfermedad anti-MBG pero con varias características inusuales. Primero, las semilunas y la necrosis no fueron tan prominentes como estarían en un caso clásico de enfermedad anti-MBG, en el que las semilunas son difusas, globales, y circunferenciales, involucrando típicamente aproximadamente 75% de glomérulos.16,17 En este caso, las semilunas involucraron menos de la mitad de los glomérulos y eran pequeñas, lo que sugiere enfermedad transitoria o subaguda. 
En segundo lugar, el ELISA sérico fue negativo para Anticuerpos anti-MBG, mientras que eltest má sensible,  el análisis de Western blot fue positivo. Pruebas falsas negativas ocurren en 2 a 3% de los casos de enfermedad anti-MBG.18 En este caso, el ELISA negativo sugiere que el título del anticuerpo era demasiado bajo para la detección por esa metodolgía.
Finalmente, este caso mostró una distribución dominante de lasubclase IgG4. La IgG4 se considera inerte y tiene una capacidad limitada para fijar el complemento y receptores de Fc. El dominio de IgG4 puede haber explicado  la menor gravedad y  alcance de las lesiones glomerulares. A su vez, los anticuerpos IgG4  contra   alfa-3 (IV) NC1 pueden causar un ELISA falso negativo. 19,20
En la enfermedad anti-MBG, la distribución de subclases de  IgG pueden estar asociadas con la gravedad de la enfermedad.21
En resumen, glomerulonefritis necrotizante con formación de semilunas asociado con un Western blot para anticuerpos contra  alfa-3 (IV)NC1 positivos  es diagnóstico de enfermedad anti-MBG. La relativamente modesta extensión  y severidad de las lesiones  glomerulares y el ELISA sérico negativo para anticuerpos anti-MBG son características que se han descrito en presentaciones inusuales de enfermedad  anti-MBG. 18,22

DISCUSIÓN DEL MANEJO
Una vez establecido el diagnóstico de la enfermedad anti-MBG,   este paciente fue tratado con
metilprednisolona intravenosa durante 3 días consecutivos y ciclofosfamida oral por día durante 5 días,  seguido de un descenso de ladosis. No hubo evidencia de hemorragia pulmonar, pero esta posibilidad impulsó a continuar con cinco sesiones de plasmaféresis durante los 10 días posteriores la biopsia renal. 
En los hemocultivos anaeróbicos crecieron tres organismos: B. fragilis, Fusobacterium. necropho- ron y Peptoniphilus indolicus. Las infecciones bacterianas fueron tratadas con éxito por vía intravenosa con ceftazidima y metronidazol. Los hemocultivos subsiguientes  fueron negativos.
Cinco días después de la biopsia renal, el paciente desarrolló severo dolor, junto con un recuento de  leucocitos de más de 40,000 por milímetro cúbico. La TC del abdomen reveló evidencia de diverticulitis  con una pequeña perforación colónica. El paciente inicialmente recibió un tratamiento conservador pero finalmente se sometió a una colectomía sigmoidea y colostomía. Sus medicamentos inmunosupresores fueron interrumpidos durante 3 días durante el período perioperatorio. Desarrolló  trombosis venosa profunda bilateral  en el postoperatorio y fue tratado con heparina intravenosa. Durante las 2 semanas posteriores a la biopsia renal, el paciente tenía función renal fluctuante, con un nivel de creatinina sérica que variaba de 2.3 a 3.2 mg por decilitro. Nunca requirió diálisis. La hospitalización del paciente duró más de 6 semanas Durante ese tiempo, tuvo dos episodios de dehiscencia de la suturaprobablemente agravado por la terapia con glucocorticoides, y eventualmente  curaron  por segunda intención. Nunca hubo evidencia de hemorragia pulmonar, una característica potencial temida de la enfermedad anti-MBG que puede conducir a complicaciones graves y ocasionalmente hasta la muerte. Hacia final de su curso hospitalario, el paciente recibió rituximab intravenoso Su nivel de creatinina sérica
en el momento del alta fue de 2,0 mg por decilitro.
Tres meses después del alta, el paciente recibió una segunda dosis de rituximab intravenoso.
La ciclofosfamida se detuvo después de 3 meses, y la prednisona se redujo gradualmente durante un período de 5 meses y luego fue descontinuada. Alpaciente se lo sometió  a una reversión exitosa de la colostomía 1 año después.
Ahora, 16 meses después de que recibió el diagnóstico de la enfermedad anti-MBG, él está bien, con un nivel de creatinina sérica de 1.5 mg por decilitro, y no está recibiendo actualmente  medicamentos inmunosupresores


DIAGNÓSTICO ANATÓMICO
ENFERMEDAD POR ANTICUERPOS ANTIMEMBRANA BASAL GLOMERULAR.


 Traducción de:

Case 24-2018: A 71-Year-Old Man with Acute Renal Failure and Hematuria

Ronald J. Falk, M.D., Jad S. Husseini, M.D., Andrew Z. Fenves, M.D.,
and Ivy A. Rosales, M.D.
NEJM


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martes, 28 de agosto de 2018

MUJER DE 90 AÑOS CON PTOSIS PALPEBRAL UNILATERAL.



Una mujer de 90 años fue vista en el departamento de emergencia de un debido a la ptosis del párpado izquierdo.
La paciente había estado en su estado de salud habitual hasta 4 días antes, cuando, al despertar, no pudo abrir su ojo izquierdo. No refirió inflamación periorbitaria, secreción, prurito, visión borrosa o doble, ni debilidad de las extremidades. Era diestra y tenía hipertensión, hiperlipidemia, aterosclerosis, osteoporosis, cifosis debido a enfermedad espinal degenerativa y bloqueo cardíaco completo, para el cual se le había insertado un marcapasos permanente 5 años antes. Ella había tenido herpes zóster y una colecistectomía laparoscópica en el pasado. Los medicamentos incluían doxazosina, furosemida, simvastatina, lisinopril, alendronato de sodio, un complejo multivitamínico, calcio y vitamina D. Era alérgica al ácido acetilsalicílico, la penicilina, las sulfonamidas y la codeína. La hidroclorotiazida había causado hiponatremia. Ella era soltera, se había jubilado y vivía de forma independiente, realizando todas las actividades de la vida diaria, haciendo compras con amigos y caminando de 50 a 60 minutos por día. Bebía alcohol ocasionalmente y no fumaba ni usaba drogas ilícitas.
En el examen, los signos vitales fueron normales. Había ptosis del párpado superior izquierdo y la paciente no podía elevar el párpado izquierdo. La agudeza visual era de 20/40 en el ojo izquierdo y 20/30 en el ojo derecho. Los movimientos extraoculares estaban intactos, con dos o tres latidos de nistagmo en la mirada hacia la izquierda. Había 2+ edema bilateral en miembros inferiores. Un temblor de las manos estaba presente en reposo, el cual aumentaba cuando la paciente levantaba  los brazos. Se pasaba un poco de largo en la prueba dedo-nariz-dedo. El resto del examen era normal. La velocidad de sedimentación de eritrocitos era de 18 mm por hora; los niveles séricos de glucosa, calcio, fósforo, magnesio, proteína total, albúmina y globulina fueron normales, al igual que las pruebas de función renal y hepática. Otros resultados de prueba se muestran en la Tabla 1




Tabla 1 Datos de laboratorio .


El análisis de orina reveló 3 a 5 glóbulos blancos y 2+ células escamosas por campo de alta potencia, 0 a 2 cilindros granulares por campo de baja potencia y mucina. Un electrocardiograma (ECG) no se modificó desde 3,5 años antes, con un ritmo de marcapaso y un crecimiento de la aurícula izquierda.
La tomografía computarizada (TC) del cerebro sin la administración de material de contraste y la angiografía por TC mostraron hipodensidades periventriculares extensas de la sustancia blanca y oclusión focal de la arteria vertebral derecha distal cerca de la unión vertebrobasilar. También había una masa redondeada de partes blandas (1,6 cm de diámetro) en la región del seno cavernoso izquierdo con un foco de aumento de 4 mm lateralmente que se pensó que era un aneurisma trombosado.
Se diagnosticó disfunción del músculo elevador del párpado superior, posiblemente causada por la desinserción espontánea del tendón del elevador del párpado. Mientras se preparaba para el alta, la paciente informó sentirse inestable. Al volver a examinarse, la paciente no podía caminar sin ayuda y lo hacía aumentando ampliamente la base de sustentación; los resultados no se modificaron. Ella fue observada durante la noche; se obtuvieron consultas de fisioterapia y salud ocupacional, y se le dio de alta al día siguiente a un hospital de rehabilitación para su reacondicionamiento y asistencia con la ambulación.
En el hospital de rehabilitación persistieron la ptosis del párpado izquierdo y la hipertensión. Se administró besilato de amlodipina. Durante las primeras 2 semanas, el paciente refirió rigidez en el cuello. En el examen, al flexionar el cuello se notaba un cambio en la calidad de su voz, que mejoraba transitoriamente cuando levantaba la cabeza. Se aplicó un collar cervical blando, un parche de lidocaína y calor. Diez días después del ingreso, el nivel de sodio sérico era de 130 mmol por litro. Se suspendió la furosemida, se administraron bolos de solución salina y tabletas de sal, y se comenzó la restricción de líquidos. Durante los siguientes 10 días, el nivel de sodio cayó gradualmente a un nadir de 120 mmol por litro. El nivel de péptido natriurético cerebral fue de 113 pg por mililitro (rango de referencia, 5 a 99). La presión arterial sistólica aumentó a 159 mm Hg, y se inició la administración de metoprolol, seguido de dinitrato de isosorbide, con mejoría. El día 14, la TC de cráneo no mostró cambios. El nivel sérico de sodio aumentó gradualmente a 130 a 131 mmol por litro, y se suspendió la restricción de líquidos.
Aproximadamente 6 semanas después de la admisión al hospital de rehabilitación, presentó disfagia, asfixia y ronquera, asociado a un aumento de la fatiga y dificultad para levantar la cabeza. La repetición de la TC de la cabeza no reveló cambios. Se informó que un estudio modificado de deglución de bario reveló  aspiración de líquidos. Fue llevada al departamento de emergencia.   La presión arterial era de 124/74 mm Hg y la saturación de oxígeno del 92 al 98% mientras respiraba aire ambiente; otros signos vitales fueron normales. El cuello era flexible. Había ptosis del párpado izquierdo, temblor de intención leve, un fuerte reflejo nauseoso y reflejos osteo-tendinosos profundos 1+ en forma universal; los reflejos plantares eran flexores. La marcha no se evaluó, y el resto del examen fue normal. Los resultados de las pruebas de laboratorio se muestran en la Tabla 1. Un ECG repetido no se modificó. Una radiografía de tórax mostró un marcapasos cardíaco con doble derivación, volúmenes pulmonares bajos, derrames pleurales pequeños bilaterales y atelectasia bibasal; crecimiento leve de la silueta cardiomediastinal con una aorta torácica tortuosa y calcificada y osteopenia difusa, sin cambios desde estudios anteriores. La tinción de Gram de una muestra de esputo reveló leucocitos polimorfonucleares, células escamosas y organismos mixtos gram-positivos y gram-negativos. Se comenzó la administración de bisulfato de clopidogrel. A la mañana siguiente, la paciente regresó al hospital de rehabilitación; se instituyó una dieta de alimentos en puré y líquidos espesos. Se planeó una evaluación adicional de la masa del seno cavernoso.
Al día siguiente, se observó que la paciente tosía y se ahogaba con la comida y ella refirió que tenía dificultad para respirar. La temperatura era de 37.8 ° C y la saturación de oxígeno de 89 a 90% mientras respiraba aire ambiente; se administró oxígeno suplementario (1 litro por cánula nasal). Según los informes, una radiografía de tórax mostró un infiltrado en el lóbulo inferior del pulmón derecho. La paciente declaró que no deseaba ser intubada o resucitada en caso de insuficiencia respiratoria o paro cardíaco.
En la repetición del examen, llevaba un cuello cervical blando e impresionaba frágil. La presión arterial era de 147/74 mm Hg, el pulso 72 latidos por minuto, la temperatura de 36.1 ° C y la frecuencia respiratoria de 18 respiraciones por minuto, con el uso de músculos accesorios. La saturación de oxígeno fue del 96% mientras respiraba oxígeno (4 litros) con la cánula nasal y disminuía al 83% cuando respiraba aire ambiente. El cuello era flexible, con tono muscular disminuido. No podía extender su cuello (es decir, levantar la cabeza) en contra de la gravedad. La presión venosa yugular era de 7 a 8 cm por encima de la aurícula derecha. Había secreciones en la orofaringe y roncus gruesos difusos. Los reflejos eran 2+ y simétricos, y el resto del examen no se modificó. Los niveles de plaquetas, calcio, magnesio, glucosa, proteína total, amilasa y lipasa fueron normales, al igual que las pruebas de función hepática y renal. Otros resultados de la prueba se muestran en la Tabla 1. Un ECG no se modificó. Una radiografía de tórax mostró opacidades bilaterales basales compatibles con atelectasia, neumonía por aspiración o ambas. Hubo cambios que fueron consistentes con edema intersticial leve.
Vancomicina, cefepima, metronidazol, furosemida y metilprednisolona se administraron por vía intravenosa, y albuterol e ipratropio por nebulizaciones. Se administró una presión positiva en la vía aérea de dos niveles intermitentemente, complicada por hipotensión episódica (presión sistólica, 70 a 80 mm Hg); la presión parcial del dióxido de carbono cayó a 82 mm Hg. Se realizó una prueba de paquete de hielo (colocando hielo en el párpado afectado para determinar si se reduce la ptosis), con resultados equívocos. Los resultados de la prueba de laboratorio en el tercer día se muestran en la Tabla 1. En consulta con la familia, y de acuerdo con los deseos expresados ​​previamente por el paciente, solo se administraron medidas de comodidad y el paciente murió al tercer día.

Se realizó una autopsia.

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
Esta anciana tuvo un cuadro de debilidad de desarrollo rápido comenzando con ptosis unilateral, seguida de caída de la cabeza, disartria y disfonía, y más tarde, disfagia y fatiga general, que culmina en insuficiencia respiratoria. Antes de esta enfermedad, había llevado una vida activa e independiente en su décima década. La evolución gradual del síndrome durante un período de 8 semanas durante el cual diferentes médicos observaron fragmentos de su enfermedad a través de los efectos de confusión de la insuficiencia cardíaca, la hiponatremia, la neumonía por aspiración y los medicamentos pueden haber causado dificultades en el diagnóstico neurológico.
Al abordar el diagnóstico diferencial, es útil caracterizar las deficiencias. La ptosis unilateral indica debilidad del músculo elevador del párpado superior, y la caída hacia adelante de la cabeza indica debilidad de los músculos paraespinales cervicales. La disartria, la disfagia y la disfonía reflejan la paresia de la musculatura orofaríngea, palatina y cuerdas vocales. La falla respiratoria con hipercapnia tiene relación con la debilidad del diafragma y los músculos ventilatorios intercostales. En contraste con estas anormalidades profundas, el estado mental de la paciente, la fuerza, la sensibilidad y los reflejos tendinosos de las extremidades no se vieron afectados. Tal síndrome neurológico puede ser el resultado de lesiones del sistema neuromuscular periférico o del tronco encefálico. Además, la incapacidad para pararse o caminar y la incoordinación de los brazos indican una disfunción del sistema cerebeloso, mientras que el temblor sugiere la participación de los ganglios basales.
La TC del cerebro sin la administración de material de contraste reveló hipodensidades extensas de la sustancia blanca periventricular. Una angio-TC (Figura 1A) mostró un estrechamiento de la arteria vertebral derecha distal y una masa redondeada de partes blandas (1,6 cm de diámetro) en la región del seno cavernoso izquierdo, con un foco de realce de 4 mm que probablemente sea un aneurisma carótido cavernoso trombosado (Figura 1B) .










Figura 1 Estudios de imagen.)
Una angio-TC con reconstrucción  a nivel del círculo de Willis (Panel A) no revela un aneurisma intracraneal. Una imagen axial (de una angio-TC de la cabeza) a nivel de las arterias carótidas cavernosas (Panel B) muestra una salida lateral de la arteria carótida cavernosa izquierda, representando muy probablemente el componente permeable de un aneurisma parcialmente trombosado (flecha) . Una radiografía de tórax (Panel C) muestra el ensanchamiento del mediastino superior.

Este paciente tuvo hallazgos clínicos que fueron indicativos de la participación del tronco encefálico, el cerebelo y el sistema nervioso periférico. Consideraré cada uno de estos por separado.

1 SÍNDROMES DEL TRONCO ENCEFÁLICO

ACCIDENTE VASCULAR DE TRONCO CEREBRAL
La ptosis, la debilidad bulbar y la pérdida de equilibrio pueden ser causadas por trombosis de la arteria basilar, que puede evolucionar en el curso de días a medida que las áreas de isquemia coalescen en un gran infarto cerebral1. La edad de la paciente y los factores de riesgo cardíacos y vasculares, incluida la estenosis del arteria vertebral derecha, prepara el escenario para un stroke de tronco. La resonancia magnética (RM) es más sensible que la TC para la detección de infarto temprano en el tallo cerebral, pero estaba contraindicada debido a un marcapasos cardíaco. Sin embargo, la preservación de las pupilas, los movimientos extraoculares intactos, la ausencia de hemiparesia o cuadriparesia, la falta de anomalías sensoriales en la cara y las extremidades y el nivel normal de conciencia durante toda la enfermedad hacen que este diagnóstico sea improbable.

MIELINOLISIS CENTRAL PONTINA
La mielolisis central pontina  resulta de la corrección rápida de la hiponatremia, por lo que podría considerarse en esta paciente con hiponatremia. Sin embargo, sus síntomas son anteriores a la hiponatremia, y la presentación con ptosis, la debilidad severa del cuello sin paresia de los miembros y la insuficiencia respiratoria posterior no son consistentes con este diagnóstico. Las tomografías computarizadas seriales, aunque no tan sensibles como la RMN, habrían mostrado una baja atenuación simétrica que refleja la desmielinización en la protuberancia.

ENCEFALITIS DEL TALLO ENCEFÁLICO DE BICKERSTAFF
La encefalitis del tallo encefálico de Bickerstaff es un raro trastorno inmunitario que ocasiona oftalmoplejía externa aguda, que incluye ptosis, nistagmo, debilidad bulbar, ataxia de la marcha y las extremidades y, en casos graves, insuficiencia respiratoria.2 Disminución del estado de alerta, coma, hiperreflexia bilateral, Babinski, cuadriparesia y las alteraciones sensoriales son frecuentes. La ausencia de estas características hace que este diagnóstico sea poco probable.


2 ENFERMEDAD DE LA NEURONA MOTORA
El síndrome bulbar ocurre en aproximadamente el 20% de los casos de esclerosis lateral amiotrófica (ELA), especialmente en mujeres mayores.3 Esto puede extenderse a las neuronas motoras espinales cervicales y torácicas, lo que lleva a debilidad del cuello, caída de la cabeza e insuficiencia respiratoria. La ELA es poco probable en este caso debido al inicio abrupto y curso muy rápido. Además, la ptosis no ocurre con frecuencia en la ELA, ya que las neuronas motoras oculares generalmente se preservan. La esperada atrofia y fasciculaciones de la lengua, disartria espástica y signos de neuronas motoras superiores en las extremidades nunca desarrollaron.

3 TRASTORNOS NEUROMUSCULARES PERIFÉRICOS
La debilidad aguda de los músculos bulbares, del cuello y respiratorios, sin afectación del sistema nervioso central, indica un trastorno de los nervios, los músculos o la unión neuromuscular.

NEUROPATÍAS CRANEALES
Las parálisis de los nervios craneales III, IX, X y XI podrían explicar el síndrome de este paciente. Las causas habituales de parálisis del nervio craneal son meningitis metastásica (debido a carcinoma o linfoma) y meningitis granulomatosa (debido a sarcoidosis, tuberculosis o una infección fúngica) .4 En este caso, es poco probable una neuropatía craneal debido al reflejo nauseoso conservado,  severa hipotonía del cuello, y la ausencia de otras parálisis oculares y trastornos sensoriales faciales. La lesión en el seno cavernoso izquierdo es relevante porque podría causar ptosis al comprimir el nervio motor ocular y porque puede extenderse hasta causar parálisis del VI nervio craneal y la primera división del V nervio craneal. Sin embargo, no hay otros signos del síndrome del seno cavernoso progresivo secundario a la lesión mostrada en las imágenes quees un aneurisma fusiforme y no una masa neoplásica; por lo tanto, la lesión es muy probablemente una anormalidad incidental.

NEUROPATÍAS PERIFÉRICAS
Un subgrupo de pacientes con el síndrome de Guillain-Barré presenta parálisis ocular, bulbar y respiratoria en lugar de la parálisis habitual que asciende desde las piernas.5 La ataxia de la marcha y la extremidad puede ocurrir antes de la debilidad de la extremidad. La ausencia de parálisis faciales, la falta de debilidad de las extremidades superiores y los reflejos tendinosos intactos a lo largo del curso de la enfermedad contrastan con este diagnóstico. El síndrome de Miller Fisher, una variante del síndrome de Guillain-Barré que se presenta con ataxia, arreflexia y oftalmoplejía, es una consideración. Sin embargo, las características clave de la oftalmoplejía y la arreflexia generalizada no se desarrollaron en este paciente.6 Aun así, estos trastornos de los nervios periféricos deben investigarse mediante pruebas electrofisiológicas en este paciente.

MIOPATÍAS
La parálisis respiratoria aguda ocurre muy raramente en pacientes con deficiencia de maltasa ácida y miopatías mitocondriales, polimiositis y dermatomiositis, y suele ir precedida de debilidad muscular proximal insidiosa.7 La ptosis unilateral y la debilidad bulbar en este paciente hacen poco probable la enfermedad miopática.

TRASTORNOS QUE AFECTAN LA UNIÓN NEUROMUSCULA
  • SÍNDROME DE LAMBERT-EATON

El síndrome de Lambert-Eaton, mediado por autoanticuerpos contra los canales de calcio presinápticos dependientes de voltaje en la unión neuromuscular, a menudo se considera una causa de debilidad oculobulbar. Sin embargo, los hallazgos cardinales son debilidad muscular proximal, arreflexia y alteraciones autonómicas, como ojos secos, disfunción eréctil e hipotensión ortostática. Este trastorno no explica la debilidad craneocervical y muscular respiratoria en este paciente.
  • MIASTENIA GRAVIS

La miastenia gravis es el trastorno más común que ocurre en la unión neuromuscular postsináptica. La debilidad músculo-ocular es una característica temprana  del cuadro y puede ser asimétrica e incluso restringirse a un solo músculo, como lo ejemplifica la ptosis unilateral en este caso. La fluctuación de la debilidad con la actividad es común pero no invariable.
La debilidad leve de los músculos extraoculares puede aparecer como nistagmo (nistagmo parético), ya que los músculos débiles se esfuerzan para mover el globo contra los antagonistas más fuertes; tales músculos débiles pueden explicar el nistagmo de esta paciente. La característica principal de la miastenia gravis es la debilidad prominente de los músculos del cuello, que lleva a la caída de la cabeza.8 La insuficiencia respiratoria hipercápnica es una complicación común y temida de la miastenia gravis9. La insuficiencia respiratoria puede ocurrir rápidamente, a menudo precipitada por infección respiratoria y el uso de antibióticos, estatinas, betabloqueantes y glucocorticoides en altas dosis. Todas estas características surgieron rápidamente en este paciente, sin anormalidades sensoriales o reflejas en las extremidades y con la conciencia intacta, y apoyan fuertemente el diagnóstico de miastenia gravis.
La debilidad de los músculos bulbares, del cuello y respiratorios, con poca afectación ocular o de las extremidades, como se observa en esta paciente, ocurre en el 20% de los pacientes que tienen miastenia gravis con anticuerpos del receptor de la acetilcolina. Patrones similares de debilidad e insuficiencia respiratoria también ocurren en la miastenia gravis paraneoplásica asociada con  timoma.10 Con menos frecuencia, este fenotipo de miastenia gravis, a veces acompañado de atrofia de los músculos del cuello, se observa en pacientes que dieron negativo al anticuerpo del receptor de acetilcolina y quienes tiene anticuerpos contra la tirosina cinasa específica del músculo (MuSK), una proteína muscular de transmembrana en la unión neuromuscular.
La miastenia gravis está siendo diagnosticada cada vez más en pacientes mayores de 50 años.12 Aun así, sospecho que este paciente, de más de 90 años de edad, sería uno de los más viejos en recibir un diagnóstico de miastenia. La miastenia tiende a pasarse por alto en personas de edad avanzada porque la ptosis, los cambios en el habla y la deglución, y la fatiga generalmente se atribuyen a las fragilidades de la edad, como aparentemente lo fueron en este caso.

La radiografía de tórax muestra un leve ensanchamiento del mediastino (Figura 1C). Hay una enfermedad pulmonar intersticial y la silueta cardíaca no tiene características notables.

Con un alto grado de sospecha de miastenia gravis, incluso este sutil ensanchamiento del mediastino sugiere timoma, que ocurre en 10 a 15% de los pacientes con miastenia, y sería indicación de una tomografía computarizada de tórax para definir mejor la lesión.

PRUEBAS DE DIAGNÓSTICO PARA MIASTENIA GRAVIS
Cuando finalmente ingresaron a este paciente al hospital, la miastenia gravis fue claramente una consideración seria. Se colocó una compresa de hielo sobre el ojo durante 1 minuto para mejorar la transmisión neuromuscular y aliviar temporalmente la ptosis, pero su respuesta fue equívoca. Incluso cuando es negativo, esta prueba no excluye la miastenia.
Se necesitan varias pruebas para confirmar el diagnóstico de miastenia gravis y para superar el problema de los resultados falsos negativos y falsos positivos.13,14 La estimulación nerviosa repetitiva, en la que se estimula un nervio motor de 2 a 5 Hz mientras la respuesta de la acción motora compuesta  registra el potencial, es la prueba clave. Una disminución progresiva en la amplituddel potencial de acción es el hallazgo diagnóstico. En esta paciente, sería apropiado probar el músculo esternocleidomastoideo y los músculos faciales. Los resultados de las pruebas electromiográficas de una sola fibra son anormales en aproximadamente el 95% de los casos de miastenia gravis, incluso cuando los resultados de la estimulación repetitiva son equívocos, pero la electromiografía de una sola fibra no es específica. Los estudios estándar de velocidad de conducción nerviosa y la electromiografía con aguja están indicados para descartar  neuropatía desmielinizante y  miopatía, que pueden coexistir con  miastenia gravis.
Los anticuerpos séricos contra el receptor nicotínico de acetilcolina son altamente sensibles y específicos para el diagnóstico de miastenia gravis. Alrededor del 80% de los pacientes sin timoma y casi todos los que tienen timoma tienen dichos anticuerpos. Los anticuerpos contra la proteína de músculo estriado titina y contra el receptor de rianodina también son comunes en la miastenia gravis asociada al timoma y pueden predecir una enfermedad más grave y una propensión a insuficiencia respiratoria.15 Si no existen anticuerpos contra el receptor de acetilcolina, se deben buscar anticuerpos contra la tirosin kinasa específica del músculo (MuSK). Se están descubriendo muchos autoanticuerpos diferentes en pacientes con timoma, lo que resulta en una variedad de trastornos neurológicos paraneoplásicos, que incluyen neuromiotonía, encefalitis límbica, polimiositis, síndrome delhombre rígido y sordera subaguda16. La  pregunta en este caso sería si la ataxia en este paciente refleja una degeneración cerebelosa  paraneoplásica.
El edrofonio intravenoso, un inhibidor de la acetilcolinesterasa de acción rápida y corta duración que aumenta la disponibilidad de la acetilcolina en la unión neuromuscular, es la prueba farmacológica para la miastenia gravis. Es adecuado para pacientes en quienes la debilidad es fácilmente visible y se puede determinar fácilmente una respuesta, como la ptosis y la debilidad del cuello de este paciente. En estas circunstancias, se observa un resultado positivo en aproximadamente el 80% de los casos. Debido a la posibilidad de una bradicardia severa, es necesario controlar el ECG y tener a mano disponibilidad de atropina.

RESUMEN
En conclusión, esta paciente parece haber tenido miastenia gravis complicada por una crisis miasténica como un trastorno paraneoplásico debido a un timoma. La degeneración cerebelosa paraneoplásica puede ser parte del cuadro.


DIAGNÓSTICO CLÍNICO  PRESUNTIVO
MIASTENIA GRAVI Y CRISIS MIASTÉNICA ASOCIADA A TIMOMA.
SÍNDROME PARANEOPLÁSICO  ASOCIADOA TIMOMA


DISCUSIÓN PATOLÓGICA
En la autopsia, el corazón estaba agrandado (370 g), con hipertrofia ventricular izquierda, dilatación biauricular y enfermedad coronaria severa. Un marcapasos estaba en su lugar. Había edema pulmonar. Había una masa bien circunscrita (4,2 cm de diámetro) en el mediastino anterior.

El examen microscópico de la masa mediastínica reveló un tumor celular encapsulado (Figura 2A). Las células tumorales tenían un aspecto en forma de huso u ovales con núcleos blandos y cromatina dispersa (Figura 2B). Se mezclaban pequeños linfocitos maduros dispersos. Las células fusiformes fueron positivas para queratina de acuerdo con el análisis inmunohistoquímico (Figura 2C), y los linfocitos fueron células T CD3 + (Figura 2D). Estos hallazgos son diagnósticos de timoma tipo A (también conocido como timoma medular), según el sistema de clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) .17





Fig 2. Masa Mediastinal.
A bajo aumento (panel A, hematoxilina y eosina), la masa mediastínica contiene una mezcla de células fusiformes y linfocitos. A mayor aumento (panel B, hematoxilina y eosina), las células fusiformes tienen núcleos ovales y blandos, y los linfocitos parecen pequeños y maduros. Con el uso del análisis inmunohistoquímico, las células fusiformes expresaron citoqueratina (Panel C, inmunoperoxidasa para citoqueratina) y los linfocitos fueron células CD3 + T (Panel D, inmunoperoxidasa para CD3).



Los cortes del ventrículo izquierdo mostraron miocarditis de células gigantes con infiltración de linfocitos pequeños y células gigantes (Figura 3A). y 3B
Un corte del músculo psoas (Figura 3C) también mostró miositis. Los cortes del tallo cerebral mostraron infiltrados microgliales en la médula y la protuberancia sin la participación de la corteza cerebral o las estructuras límbicas (Figura 3D). Esta distribución es consistente con un proceso paraneoplásico.





Figura 3 Fenómenos paraneoplásicos (Hematoxilina y Eosina)).
Una sección del corazón (Panel A) muestra una miocarditis de células gigantes con infiltración de linfocitos y células gigantes histiocíticas multinucleadas (que se muestran a mayor aumento en el Panel B). Un corte del músculo psoas (Panel C) también muestra miositis. Un corte de la médula (Panel D) muestra infiltrados irregulares de linfocitos e histiocitos (microglia) que son indicativos de encefalitis leve del tallo cerebral.


Los resultados de un panel de anticuerpos paraneoplásicos que se envió al Mayo Medical Laboratory se recibieron después de la muerte de la paciente. Los resultados mostraron la presencia de anticuerpos musculares contra receptores de acetilcolina, anticuerpos moduladores musculares del receptor de acetilcolina y anticuerpos a proteínas estriacionales. Los anticuerpos de unión al receptor de acetilcolina activan el complemento que conduce a la pérdida del receptor, mientras que los anticuerpos moduladores conducen a la endocitosis y a la pérdida de expresión del receptor. Las proteínas estriacionales, presentes tanto en el corazón como en el músculo esquelético, incluyen las proteínas estructurales titina y receptor de rianodina y una proteína de canal de potasio, Kv1.4. La paciente no tenía otros autoanticuerpos paraneoplásicos. Los diagnósticos finales después de la autopsia fueron:  timoma (tipo A de la OMS, no invasivo) y síndromes paraneoplásicos asociados miastenia gravis, polimiositis de células gigantes que involucra el corazón y el músculo esquelético, y encefalitis cerebral leve.
Los fenómenos paraneoplásicos se observan en hasta el 50% de los casos de timoma; son más comunes en el timoma tipo B2 de la OMS pero ocurren en todos los subtipos. Además de los trastornos neuromusculares, incluyen trastornos hematológicos como la aplasia de células rojas y otras citopenias, hipogammaglobulinemia y otros trastornos autoinmunes.18 Hasta el 10% de los pacientes con miastenia gravis y timoma tienen más de un síndrome paraneoplásico, como este paciente .16,18 Un reciente estudio grande de pacientes con miastenia gravis demostró que el corazón, el músculo esquelético o ambos eran objetivos autoinmunes en solo el 0.9% de los pacientes; la polimiositis fue dos veces más común que la miocarditis19. La polimiositis se desarrolló antes o al mismo tiempo que la miastenia gravis, mientras que la miocarditis asociada a arritmias e insuficiencia cardíaca se desarrolló después del inicio de la miastenia gravis. Todos los pacientes tenían anticuerpos antiestriacionales y ninguno tenía anticuerpos específicos de los músculos, hallazgos similares a los de nuestro paciente.
En conclusión se puede relacionar estos diferentes diagnósticos (polimiositis, encefalitis del tallo cerebral y miastenia gravis) con los hallazgos clínicos específicos y establecer una correlación clínico-patológica. La polimiositis que causa insuficiencia respiratoria y cardíaca es parte del trastorno neuromuscular asociado al timoma y puede haber tenido un papel en el curso de la evolución de paciente. La ataxia y el nistagmo pueden correlacionarse con la encefalitis leve del tronco encefálico encontrada en la autopsia. Sin embargo, el componente más grave de su enfermedad se explica mejor por la miastenia gravis.
Parece que en la evaluación inicial de este paciente, hubo un cierre prematuro en torno al diagnóstico de dehiscencia del tendón del elevador del párpado. La dehiscencia o ruptura del tendón del elevador del párpado superior puede causar ptosis mecánica del párpado y es bastante común en pacientes mayores. Sin embargo, el inicio de la ptosis no sería tan brusco que el paciente se despertara con él algún día. Ante un paciente con ptosis de nueva aparición, buscar  pupila dilatada con constricción disminuida a la luz y deterioro de otros movimientos oculares, ya que estos indican una parálisis del nervio motor ocular común  y sugieren un problema grave como un aneurisma cerebral que comprime el nervio. Hay que pensar en miastenia en pacientes con ptosis indolora y conservación de la función pupilar. En tal caso buscar otros  elementos como la fatigabilidad.
Como lección importante de este caso habría que concluir que si una persona activa (sin importar la edad),  de repente se debilita,  causas de  debilidad que no sean la vejez o el desacondicionamiento deben buscarse cuidadosamente.

DIAGNÓSTICOS ANATÓMICOS
TIMOMA - TIPO A DE LA OMS, NO INVASIVO - CON MIASTENIA GRAVIS PARANEOPLÁSICA, POLIMIOSITIS Y MIOCARDITIS DE CÉLULAS GIGANTES Y ENCEFALITIS DEL TALLO CEREBRAL.



Fuente: “A Woman in Her 90s with Unilateral Ptosis”
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