Varón de 54 Años con Diagnóstico de Cáncer de Próstata Temprano.

Un hombre de 54 años fue visto en consulta en un centro multidisciplinario de cáncer genitourinario debido a un diagnóstico reciente de cáncer de próstata.

Aproximadamente 3 años antes, el nivel de antígeno prostático específico (PSA) obtenido durante un examen físico anual fue de 5,2 ng/ml. Un mes más tarde, se llevó a cabo una biopsia de próstata guiada por ultrasonografía transrectal; el examen patológico no mostró evidencias de carcinoma. Una repetición del nivel de PSA fué llevado a cabo en múltiples ocasiones (Tabla 1). Catorce meses antes de la consulta, el examen de una nueva biopsia de próstata guiada por ecografía no evidenció carcinoma.

Tabla 1. Niveles Séricos de PSA.

Seis semanas antes de la consulta, una repetición del nivel de PSA fue obtenido (Tabla 1) Cuatro días después de eso, el paciente vió a un urólogo.
El paciente no tenía síntomas urinarios. Tenía antecedentes de nefrolitiasis; una hernia inguinal había sido reparada quirúrgicamente, y un adenoma de colon había sido removido durante una colonoscopía de screening tres años y medio antes. Tenía disfunción eréctil desde los últimos dos años, que había mejorado con el uso de sildenafil. No había antecedentes familiares de cáncer genitourinario. El paciente trabajaba en una oficina, estaba casado y tenía dos hijos. No fumaba, tomaba cantidades moderadas de alcohol, y no tenía exposición ocupacional a químicos. Era alérgico a la penicilina. Su única medicación era citrato de sildenafil.
En el examen físico en el momento de la consulta, los signos vitales eran normales. El examen de cabeza, cuello, tórax, y abdomen no revelaron anormalidades. No había linfadenopatías inguinales ni hernias. Los genitales externos eran normales. No había inflamación testicular. En el examen rectal, el tono del esfínter era normal; no había hemorroides ni masas. La próstata era de aproximadamente 4 x 4,5 cm de tamaño y de consistencia normal, sin nódulos.
Dos semanas después de la consulta, se realizó otra biopsia guiada por ultrasonografía; el examen anatomopatológico de la muestra mostró adenocarcinoma, con un score de Gleason de 7 de 10, afectando las seis muestras tomadas del lóbulo izquierdo; las muestras tomadas del lóbulo derecho fueron negativas para cáncer. El cáncer era extenso y había invasión perineural. Una TAC tóraco-abdómino-pélvica y un scan con radionúclidos llevado a cabo 2 semanas después de la biopsia, no reveló metástasis.


Cómo debe ser manejado este paciente?

Discusión del manejo.

Dr. Donald S. Kaufman: Este hombre de 54 años tenía cáncer de próstata localizado, que fue detectado debido a un resultado de un test de PSA. La primera pregunta que debe hacerse el clínico es si este cáncer puede llevar a la muerte del paciente si no se trata. El amplio uso de el test de PSA desde 1980 resultó en una duplicación de la tasa de diagnóstico de cáncer de próstata y a la disminución a la mitad de la tasa de pacientes que se presentan con enfermedad metastásica. (1) La pregunta es si a este paciente se le diagnosticó cáncer de próstata en un estadio temprano y curable todavía, gracias a la solicitud por screening de un test de PSA, o si por culpa de la solicitud del PSA, a este paciente se le diagnosticó un cáncer que de otra manera nunca hubiese tenido manifestaciones clínicas.

Los resultados de la literatura son conflictivos. Un estudio caso-control reciente no encontró disminución de la mortalidad entre pacientes que se sometieron a testeo de PSA comparados con los pacientes control, (2) mientras que un estudio epidemiológico encontró tanto que las muertes por cáncer de próstata y los estadios avanzados de la enfermedad disminuyen en los países con altas tasas de screening de PSA. (3)
En cierto sentido, el pronóstico del cáncer de próstata refleja el equilibrio entre las características del tumor, y las expectativas de vida del paciente. Algunos observadores cuestionan el valor de la detección temprana o del tratamiento en hombres con expectativa de vida de menos de 10 años, o en pacientes con enfermedades coexistentes que tienen más de 75 años. No obstante, aproximadamente 75% de los pacientes mayores de 50 años en EE UU tienen al menos un test de PSA realizado. En un relevamiento, (4) 90% o más de los urólogos y oncólogos radioterapeutas, recomendaron tests de PSA de rutina para hombres de 50 a 75 años; 50% de los urólogos y 70% de los oncólogos radioterapeutas recomendaron seguir haciendo estos tests aún en pacientes de 77 a 79 años.
El pronóstico para este paciente está relacionado al estadio, volumen, y grado de cáncer, siendo el grado, el predictor dominante y un importante factor en determinar si necesita tratamiento. Dr Young, podemos reveer la biopsia?


Discusión Patológica.
Dr. Robert H. Young: Nosotros recibimos de biopsias standard del apex, de la porción medial, y de la base de los lóbulos derecho e izquierdo de la próstata. Aquellos del lado derecho, consistían en tejido prostático benigno. Cada una de las muestras del lado izquierdo, un total de 6 muestras, mostraron adenocarcinoma de próstata, afectando el 15 a 20% de cada muestra (Figura 1). El patrón predominante de adenocarcinoma era de típicos acinos pequeños (Gleason 3 de 5), pero un componente menor mostró fusión de los elementos epiteliales y un patrón infiltrativo irregular, considerado Gleason grado 4 de 5. El score de Gleason era de 7. Había invasión perineural.

Figura 1. Muestra Histológica de una Biopsia con Aguja de la Glándula Prostática (Hematoxilina-Eosina).
Esta muestra contiene adenocarcinoma, predominantemente caracterizado por pequeños acinos típicos de Gleason grado 3 de 5. Un componente menor (círculo) muestra fusión de los elementos epiteliales y un patrón de infiltración irregular, constituyendo un Gleason grado 4 de 5 para un score de 7 de 10.


Dr. Kaufman: El tumor del paciente, con un score de Gleason de 7, compromete extensamente el lado izquierdo de la glándula prostática, sin evidencias clínicas de diseminación metastásica. El manejo del caso dependerá del pronóstico si el cáncer no fuera tratado, y de los approaches terapéuticos disponibles. La primera pregunta es entonces, si el paciente necesita tratamiento.


Observación.
La observación (watchful waiting), es una opción de manejo para el cáncer de próstata localizado en algunos pacientes. Un estudio reciente (5) recomendó vigilancia activa para pacientes con cánceres localizados de un score de Gleason 6 o menos quienes tienen un nivel de PSA de menos de 10 ng/ml con un tiempo de duplicación de más de 3 años. En base a un estudio retrospectivo de hombres de entre 55 a 74 años con cáncer de próstata localizado quienes se sometieron a observación o a supresión androgénica, un estudio reciente (7) con un modelo ajustado para los efectos de screening de PSA, tiempo total de la enfermedad, expectativa de vida, y grado tumoral, predijo que 31% de los hombres entre 55 y 59 años, quienes tenían tumores con un score de Gleason de 7 morirían de cáncer 15 años después del diagnóstico, mientras que 17% morirían de otras causas, y 52% estarían todavía vivos. De acuerdo a este modelo, nuestro paciente de 54 años sin condiciones coexistentes clínicamente significativas se estimó que tenía una expectativa de vida de 10 años y aproximadamente 30% de riesgo de morir de cáncer de próstata dentro de 15 años; por lo tanto, un intento de curarlo parece apropiado.
Los métodos potencialmente curativos de tratamiento para cáncer de próstata clínicamente localizado son la cirugía y la radioterapia. Ambos métodos pueden curar el cáncer localizado de próstata, y los datos que proveen sustento para uno u otro procedimiento son limitados. En ausencia de ensayos randomizados que comparen las tasas de curas y las complicaciones del tratamiento con cada método, los pacientes generalmente eligen su preferencia o la de sus médicos. En una revisión (4) para pacientes tales como el de este caso, cuya expectativa de vida es más de 10 años, 67 a 98% de los onco radioterapeutas y urólogos estuvieron de acuerdo en tasas de sobrevida similares con ambos métodos. Setenta y dos por ciento de los onco-radioterapeutas dijeron que la prostatectomía y la radioterapia ofrecían chances equivalentes de cura, mientras que el 93% de los urólogos dijeron que la prostatectomía era una mejor opción que la radioterapia.


Selección de la Terapia Potencialmente Curativa.
El tema siguiente es discutir como sigue este caso. Son equivalentes las tasas de cura con radioterapia y cirugía? Hay alguna diferencia en la frecuencia de las complicaciones o la duración de la efectividad entre los dos tratamientos? Como debe ser elegido, o como debe aconsejarse en forma ideal? Debemos sugerir que el paciente elija? O los pacientes quieren saber nuestra recomendación?
Dado la complejidad de la decisión, nosotros invitamos al paciente a una reunión multidisciplinaria, con diferentes especialistas, onco-radioterapeutas, urólogos oncológicos y los invitamos a discutir el tema. Los Dres. McDougal y Zietman discutirán las ventajas y desventajas del tratamiento quirúrgico y de la radioterapia en este paciente.


Cirugía:
Dr. W. Scott McDougal: El cáncer fue detectado en una muestra de biopsia del lado izquierdo de la glándula solamente, y el paciente tenía antecedentes de dos biopsias previas que no mostraron cáncer. En base a este hallazgo, uno puede argumentar que este es un cáncer latente que improbablemente afecte su vida. Sin embargo, la estimación de, ya sea el grado como el volumen, pueden cambiar cuando la totalidad de la próstata es analizada. En una revisión no publicada de pacientes en este hospital, para pacientes que tuvieron una biopsia con un score de Gleason de 7, nosotros encontramos que el examen patológico de toda la glándula prostática, el score de Gleason fue menor en 15%, y mayor en 15% de las muestras. Más aún, en 60% de los casos en las que las muestras de biopsia eran positivas para cáncer en sólo un lado de la biopsia, el análisis patológico mostró cáncer en ambos lados.
Aunque los tumores agresivos tuvieron mayores scores de Gleason y mayores índices de proliferación que los menos agresivos en un estudio, ningún factor puede ser usado para determinar absolutamente si el tumor podría ser latente o agresivo. (8)
No obstante, en nuestro paciente, con un adenocarcinoma de la glándula prostática con un score de Gleason de 7 y un PSA sérico de 8,6 ng/ml y para quien nosotros no estamos seguros del volumen de la enfermedad, es más probable un tumor biológicamente agresivo que un tumor latente. Así, como la expectativa de vida de este paciente es de aproximadamente 30 años, es probable que si no es tratado, su enfermedad progresará, y se transformará en un problema clínico importante.
Independientemente del método elegido para tratar la enfermedad, dos complicaciones pueden alterar potencialmente la calidad de vida: la impotencia y la incontinencia. Para pacientes jóvenes, con enfermedad confinada a la próstata, la probabilidad de incontinencia después de una prostatectomía radical por un cirujano experimentado es relativamente pequeña. De acuerdo a nuestros propios datos, aún no publicados, al cabo de un año es de 2 a 4% cuando la enfermedad está confinada a la glándula prostática, y requerirán un apósito para la incontinencia de stress, comparados con 6 a 8% de aquellos en los que se requiere una amplia escisión quirúrgica.
El riesgo de impotencia después de la prostatectomía radical depende tanto de la edad como de la potencia previa. Si los haces neurovasculares pueden ser respetados, en pacientes de menos de 60 años de edad, y quienes tienen una buena función eréctil preoperatoria, hay un 70 a 80% de chance de recuperar la función eréctil dentro del año o más, después de la cirugía. En el restante 20 a 30% de los casos, los inhibidores de la fosfodiesterasa tales como el citrato de sildenafil, hidrocloruro de vardenafil, o tadalafilo, serán necesarios para la recuperación de la función eréctil, con resultados variables. Si un ramo neurovascular es removido, hay 50% de probabilidad de mantenimiento de la potencia, y si ambos ramos son removidos, la probabilidad disminuye a sólo 10 a 15%. Como es imposible saber antes de la cirugía si los ramos neurovasculares pueden ser respetados, es de buena práctica hablar con los pacientes para prepararlos a tomar la decisión, explicándoles que hay una chance de 50% de mantener la potencia. En nuestro paciente, quien tenía una marcada disfunción eréctil previa, es probable que su potencia no se vea alterada por la cirugía.
Yo estoy a favor de la extirpación quirúrgica con linfadenectomía pélvica bilateral como terapia primaria en este paciente con una larga expectativa de vida. Es la opción que más probabilidad tiene de ser curativa y no dejará tejido prostático residual sobre el cual pueda desarrollar cáncer de próstata. Los datos que sostienen los resultados a largo plazo de la cirugía abarcan más de 15 a 20 años, aunque para otras formas de terapia sólo se dispone de datos de tiempo menores. (9)
La evidencia definitiva de la extensión y el grado de enfermedad y la presencia o ausencia de compromiso de ganglios linfáticos puede ser sólo determinado en el examen histopatológico de la pieza quirúrgica, que es extremadamente útil en determinar el pronóstico. La cirugía no está asociada con complicaciones tardías que sí tiene la radioterapia, tales como una segunda enfermedad neoplásica, cistitis por radiación, proctitis por radiación, que a veces requieren intervención quirúrgica.


Radioterapia.
Dr. Anthony L. Zietman: Es la radioterapia una alternativa apropiada a la prostatectomía radical en este paciente? La respuesta depende de la calidad de la evidencia de que la radiación controla el cáncer de próstata localizado, si ese control es durable, y si la frecuencia de complicaciones es tolerable. Un reciente análisis de casi 5000 pacientes con estadios T1 o T2 de cáncer, tratados por medio de radioterapia de haz externo (external-beam radiation), mostró que aproximadamente 50% de los pacientes estaban libres de aumentos de PSA (un signo de fallo del tratamiento) a los 8 años. (10) Una serie de este hospital (11) incluyó 200 pacientes tratados en 1991 y 1992, con un seguimiento de casi 10 años y documentación de todas las causas de muerte. Un paciente tal como el nuestro, tratado con las técnicas de radiación de una década atrás, tendría una chance de 45% de permanecer libre de ascensos de PSA a los 10 años.
Las técnicas de radiación han mejorado en la última década. Un reciente estudio randomizado mostró que la mayor dosis de radiación que se puede administrar con seguridad, tendrán a la mayoría de los pacientes libres de aumentos de niveles de PSA a los 5 años, que aquellos pacientes tratados una década atrás. (12) Los pacientes sin evidencias bioquímicas de recurrencia a los 5 años, hoy puede asegurárseles que estarán libres de enfermedad evidente a los 15 años.
Las altas dosis de radiacion actualmente en uso requieren una mejor concentración del blanco de la misma, sobre la glándula prostática con radiación tridimensional, radiación de intensidad modulada, o un haz de protones (proton-beam radiation), para evitar afectar órganos vecinos como el recto y la vejiga. La implantación de de material radiactivo en el órgano (braquiterapia) puede también ablacionar un tumor, con baja dosis de radiación a órganos vecinos. En un reciente análisis de 2700 pacientes tratados antes de 1999, la mayoría de los hombres con riesgo intermedio de enfermedad, tal como nuestro paciente, estuvieron libres de enfermedad a los 8 a 10 años. Noventa por ciento de esos hombres tuvieron un nivel de PSA de 0,2 ng/ml o menos, que es menor que los vistos después de la radioterapia de haz externo, lo que implica que la braquiterapia ablaciona el tejido prostático más efectivamente. En un estudio que comparó radioterapia de haz externo con la braquiterapia no hubo diferencias en relación a control del cáncer. (14)
Si la radioterapia de haz externo y la braquiterapia son similarmente efectivas, cómo elegir entre una u otra? Nosotros primero averiguamos la extensión del cáncer; si es probable que tenga extensión extracapsular, nosotros nos inclinamos a favor de la radioterapia de haz externo, que provee mejor cobertura para los tejidos alrededor de la glándula que la braquiterapia. Después, buscamos factores urológicos; los pacientes con disfunción miccional, con grandes lóbulos medios intravesicales, o resecciones transuretrales de próstata previas, tienen un menor riesgo de retención urinaria o disfunción vesical con radioterapia de haz externo que con la braquiterapia. Finalmente, los pacientes con pequeños cánceres en próstatas pequeñas y sin síntomas miccionales pueden preferir la conveniencia de la braquiterapia.
Cuales son las deventajas de la terapia de radiación para nuestro paciente? Datos prospectivos de calidad de vida de los pacientes tratados con braquiterapia, radioterapia de haz externo, o prostatectomía radical (15) han demostrado que los tres tratamientos afectan la función eréctil. Después de la prostatectomía, los pacientes pueden recuperar lentamente la función eréctil, mientras que después de la radioterapia, la función eréctil se va perdiendo lentamente con el tiempo; a los tres años habría poca diferencia entre los efectos de la cirugía y aquellos de la radioterapia para el paciente. La braquiterapia puede ofrecer una pequeña ventaja en el mantenimiento de la potencia. Aunque la función urinaria parece empeorar después de la prostatectomía radical o de la braquiterapia, la radioterapia de haz externo afecta adversamente la función renal.
Como puntualizó el Dr. Kaufman, no hay datos de ensayos randomizados que indiquen si la cirugía o la radioterapia son mejores tratamientos, y si tratar a los pacientes es superior a no tratarlos y sólo observarlos en el manejo del cáncer de próstata localizado a la próstata. Un ensayo randomizado para contestar esta pregunta, y también para saber si testear PSA como screening mejora la sobrevida, está actualmente llevándose a cabo en el Reino Unido. Los resultados de este ensayo harán que sea más fácil recomendar conductas a pacientes tales como el que nos ocupa.
En resumen, aunque la cirugía es una excelente opción para este paciente, yo creo que la opción de radioterapia es una alternativa razonable. Yo creo que hay un riesgo sustancial de invasión extracapsular en este paciente, dado que su cáncer, con un score de Gleason de 7 y una fuerte infiltración de un lado de su glándula; Yo recomendaría radioterapia de haz externo.


Dr. Kaufman: En este caso, una sesión multidisciplianria que incluyó al paciente, un médico oncólogo, un urólogo, y un onco-radioterapeuta que discutieron todos los aspectos mencionados en una reunión de 1 hora, después de la cual al paciente se le dijo que las dos mejores opciones eran la prostatectomía radical y el tratamiento con radioterapia, y el onco-radioterapeuta recomendó el tratamiento con radioterapia de haz externo. Los médicos contestaron todas las preguntas del paciente en la medida que fue posible, después de lo cual, el paciente se decidió por la cirugía; en particular, el paciente quiso más información acerca de los hallazgos anatomopatológicos de la biopsia. Su preferencia personal fue influenciada por nuestra recomendación de cirugía como tratamiento de elección.
Dr. Tabatabaei, usted fue el cirujano que operó a este paciente. Podría comentarnos la cirugía que llevó a cabo?


Dr. Shahin Tabatabaei (Urología): Cuando el paciente se decidió por la opción quirúrgica, yo pasé otra hora con él y su esposa, discutiendo los diferentes approaches quirúrgicos disponibles, incluyendo la prostatectomía radical, la prostatectomía radical por laparoscopía, y la prostatectomía radical asistida robóticamente. Nosotros discutimos las ventajas y desventajas de cada uno de esos approaches. Nuestra conclusión fue que todos ellos tenían similares resultados en manos de un cirujano con experiencia. El paciente estuvo particularmente interesado en la prostatectomía radical laparoscópica, y yo llevé a cabo esa operación, con biopsia de los ganglios linfáticos. El paciente fue enviado a su domicilio 1 día después de la cirugía.


Dr. Nancy Lee Harris (Patología): Pudo usted determinar la extensión de la enfermedad por laparoscopía? Pudo respetar los nervios?


Dr. Tabatabaei: Nosotros fuimos capaces de evaluar la macroscopía de la próstata a través de la laparoscopía. No había signos de extensión extracapsular. Ambos ramos neurovasculares fueron bien visualizados, y se los pudo preservar. No vimos ningún ganglio anormal.


Dr. Young: Había un carcinoma extenso en el lado izquierdo, donde se detectó el cáncer por biopsia, pero había poco en el lado derecho. El grado de Gleason de la mayor parte del tumor era de 3, pero había focos de tumor de grado 4, como en la biopsia; algunos de los componentes de grado 4 se asociaron con abundante producción de mucina (Figura 2), como se ve ocasionalmente. (16,17) Había invasión perineural. No había diseminación evidente más allá de la glándula prostática, y todos los márgenes, vesículas seminales, y ganglios linfáticos, fueron negativos para cáncer.

Figura 2. Tejido de Prostatectomía. (Hematoxilina-Eosina).
Hay un adenocarcinoma caracterizado por glándulas separadas (Gleason 3) con fusión de glándulas focales (Gleason grado 4) (flechas). Hay prominente producción de mucina, principalmente luminal, en la misma área. La invasión perineural está presente (figura inserta)




Dr. Tabatabaei: Un año después de la prostatectomía, el paciente no tenía incontinencia. Continúa teniendo disfunción eréctil, la cual no empeoró después de la operación, y es capaz de mantener una relación con una adecuada erección cuando usa tadalafil. Su PSA más reciente fue menor de 0,1 ng/ml, el cual es normal después de una prostatectomía.


Diagnóstico Anatómico.
Adenocarcinoma de próstata, score Gleason 7 de 10 (predominantemente grado 3), confinado a la glándula.




Traducción de:
Case 18-2007 — A 54-Year-Old Man with Early-Stage Prostate Cancer
Donald S. Kaufman, M.D., W. Scott McDougal, M.D., Anthony L. Zietman, M.D., and Robert H. Young, M.D.
Volume 356:2515-2520 June 14, 2007 Number 24
CASE RECORDS OF THE MASSACHUSETTS GENERAL HOSPITAL
The New England of Medicine.
Fuente
From the Departments of Hematology–Oncology (D.S.K.), Urology (W.S.M.), Radiation Oncology (A.L.Z.), and Pathology (R.H.Y.), Massachusetts General Hospital; and the Departments of Medicine (D.S.K.), Urology (W.S.M.), Radiation Oncology (A.L.Z.), and Pathology (R.H.Y.), Harvard Medical School.


Conclusiones del Caso.
Después de esta excelente discusión sobre la conducta frente al diagnóstico de cáncer temprano de próstata (CTP), creo que a los clínicos nos queda la sensación de que hay muchos aspectos del problema, sobre todo en lo que hace al screening diagnóstico y a la conducta terapéutica una vez realizado el diagnóstico, que todavía no tienen una respuesta clara. Es este un tema en que las actitudes más adecuadas frente a los múltiples interrogantes, surgirán lentamente en el transcurso de los años, a medida que los grandes estudios epidemiológicos, de cohortes, y sobre todo, metaanálisis, todos ellos en curso, vayan arrojando sus resultados.
Frente a esta incertidumbre, los médicos clínicos, que tenemos a cargo pacientes, debemos tomar decisiones hoy.
Ante la complejidad y la inabarcabilidad del tema, nos interesa en este apartado tocar sólo dos puntos, que son de manejo diario para el clínico, y que son el screening para cáncer de próstata, especialmente la solicitud y la interpretación de los resultados del PSA, y la interpretación del score de Gleason, los cuales no fueron desarrollados en la discusión previa, mencionando además algunos aspectos del examen digital de la próstata, así como de la ecografía transrectal.


SCREENING PARA CÁNCER DE PRÓSTATA.
Estadísticas Americanas arrojan que el riesgo de padecer cáncer de próstata (CP) es de 16% a lo largo de toda la vida, pero que el riesgo de morir por CP es de sólo 2,9%. Esto significa que la mayoría de los CP no serán nunca evidentes clínicamente, como lo demuestran resultados de autopsias donde se demuestra CP en 1/3 de pacientes de menos de 80 años, y en 2/3 en pacientes mayores de esa edad. En otras palabras, el CP crece tan lentamente, que la mayoría de los hombres mueren antes de otras causas.
Ahora bien, CP es un término demasiado amplio, y debemos prepararnos para detectar aquellos pacientes que albergan un CP que si no se trata será su causa de muerte.
En otras palabras, un programa de screening está dirigido a detectar aquellos pacientes asintomáticos con tumores agresivos localizados, con el fin de mejorar su morbilidad (obstrucción urinaria y dolorosas metástasis), así como su mortalidad.
El advenimiento del PSA, revolucionó el screening de CP desde comienzos de la década de 1990. Su determinación llevó a un dramático aumento de la detección de CP con un pico en 1992. Sin embargo, la implementación del PSA para screening de CP ha sido controversial dado que no demostró disminución sustancial de la sobrevida por esta patología en términos de población. El European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer (ERSPC), reportó un pequeño beneficio en términos absolutos de sobrevida después de 9 años de seguimiento, pero de acuerdo a este estudio, es necesario diagnosticar 48 pacientes para evitar una muerte por CP. Un estudio en gran escala en los Estados Unidos, el Prostate, Lung, Colorectal, and Ovarian (PLCO) Cancer Screening Trial, presentó sus resultados junto al estudio Europeo, y los mismos arrojaron que no había beneficios de screening con examen digital y PSA anuales después de 7 años de seguimiento.


PSA(PROSTATE SPECIFIC ANTIGEN).
El PSA es una glicoproteína producida por las células epiteliales de la próstata. Se estima que la elevación del PSA puede preceder en 5 a 10 años o aún más, a la aparición de la enfermedad clínica. Sin embargo, el PSA, lamentablemente no es específico de cáncer sino que puede aumentar en muy diversas situaciones como: hiperplasia prostática benigna, prostatitis aguda, cistoscopía, resección transuretral de próstata, retención urinaria, eyaculación, examen digital de la próstata, trauma perineal, e infarto prostático.
El PSA tiene una vida media de 2,2 días, por lo tanto, las condiciones benignas que lo aumentan, regresarán a los valores basales de PSA en un tiempo variable. Por ejemplo el examen digital de la próstata tiene un mínimo efecto en el aumento de los niveles de PSA, pudiendo elevarse sólo 0,26 a 0,4 ng/ml, y por lo tanto no hay problema en realizar un dosaje inmediatamente después el examen digital.
La eyaculación puede elevar 0,8 ng/ml regresando al basal a las 48 hs.
La prostatitis bacteriana puede elevar los niveles de PSA, volviendo a los valores previos seis a ocho semanas después de que los síntomas se resuelven. Muchas veces la prostatitis no es sospechada clínicamente y es un hallazgo de la biopsia.
La biopsia de próstata puede elevar el PSA en promedio 7,9 ng/ml dentro de las 4 a 24 hs del procedimiento, y permanece elevado durante dos a cuatro semanas, de manera similar a la resección prostática transuretral que eleva un promedio de 5,9 ng/ml por tres semanas. Por lo tanto, es de buena práctica esperar al menos seis semanas para realizar un dosaje de PSA después de cualquiera de estos procedimientos.
La retención urinaria aguda puede elevar el PSA, resolviéndose dos días después de la desobstrucción. No llevar a cabo dosajes de PSA por lo tanto, dos semanas después de una retención urinaria aguda.
Los inhibidores de la 5-alfa-reductasa finasteride y dutasteride disminuyen los niveles de PSA al 50% después de seis meses de uso, por lo que algunos urólogos multiplican por 2 los resultados de PSA obtenidos de pacientes bajo estos tratamientos.


Sensibilidad y Especificidad de los Niveles de PSA.
El valor de corte tradicional ha sido de 4.0 ng/ml. En este nivel, la sensibilidad del PSA se estima en 70 a 80%, mientras que la especificidad es de alrededor de 60 a 70%. El PSA tiene una pobre capacidad de discriminación entre cáncer e hipertrofia prostática benigna, pero aún así, en grandes estudios se vio que un nivel de 4.0 ng/ml detectó el 73% de los cánceres dentro de los cuatro años, y el 87% de los cánceres agresivos (estadios avanzados y/o score de Gleason de 7 o más).


Valor Predictivo Positivo (VPP).
El VPP es la proporción de pacientes con PSA elevado que tienen cáncer. El VPP de un PSA de más de 4.0 ng/ml es de 30%, lo cual significa que menos de un tercio de los pacientes con PSA de 4.0 ng/ml tendrán cáncer en la biopsia. Este VPP está discriminado en 25% en niveles de 4.0 a 10.0 ng/ml y de 42 a 64% con niveles de PSA de más de 10 ng/ml.
Sin embargo, casi el 75% de los cánceres detectados en la llamada “zona gris” (valores de PSA entre 4.0 y 10.0 ng/ml están confinados al órgano y son potencialmente curables. Por encima de 10.0 ng/ml de PSA, la proporción de cánceres confinados al órgano cae a menos del 50%. Por lo tanto, diagnosticar cánceres curables en hombres, con PSA de menos de 10.0 ng/ml es todo un desafío debido a la alta tasa de falsos positivos, lo cual lleva a muchas biopsias innecesarias.


Efectos de Disminuir el Punto de Corte del PSA.
Algunos investigadores han sugerido usar un punto de corte menor de 4.0 ng/ml de PSA debido a algunos pacientes con menos de esos niveles tienen cáncer de próstata. Se vio que con concentraciones de PSA entre 2.1 y 4.0 ng/ml, 24.7% tenían cáncer de próstata, y 5.2% tenían cáncer de próstata con score de Gleason de 7 o mayor.
Estas observaciones indican que no hay un punto de corte claro entre niveles “normales” y “anormales” de PSA, y que no hay un punto de corte óptimo que pueda adoptarse como mejor combinación de sensibilidad y especificidad. Bajar el punto de corte, lógicamente aumenta la sensibilidad, pero a costa de disminuir especificidad y realizar así una cantidad de biopsias innecesarias.
Hay además, evidencias de que diagnosticar cáncer de próstata con niveles bajos de PSA, no afecta los resultados, lo que sugiere que diagnosticar cáncer de próstata a niveles menores es innecesario.
Por último, digamos que la mayoría de las elevaciones de PSA por debajo de 7 ng/ml son por hipertrofia prostática benigna.
Todavía no disponemos entonces, de un mejor marcador que identifique los estadios tempranos de cánceres agresivos.


Tendencia Secular en la Utilidad de la medida del PSA.
Un estudio Norteamericano realizado entre 1983 hasta 1988 mostró correlación entre niveles séricos de PSA y cáncer de próstata. El mismo estudio en otro intervalo, entre 1998 y 2003 se correlacionó con el peso de la próstata (en relación a hipertrofia prostática benigna). Los autores concluyeron que en la era de intenso screening, el PSA dejó de ser un marcador útil de CP.


Mejorando la Precisión del PSA.
Numerosas estrategias se han propuesto para mejorar la performance diagnóstica del PSA cuando los niveles son menores de 10.0 ng/ml. Esas estrategias incluyen la medida de la velocidad del PSA (cambios del PSA en el tiempo), densidad del PSA (PSA por unidad de volumen de próstata), PSA libre, PSA complejado, y el uso de rangos de PSA por edad y raza. En general se sugiere no utilizar estas estrategias para decidir si realizar o no biopsia de próstata.


Velocidad de PSA.
Los aumentos del PSA son mayores en CP que en sanos. El Baltimore Longitudinal Study of Aging (BLSA) mostró que una velocidad de PSA de más de 0,75 ng/ml/año tenía un riesgo aumentado de CP. Sin embargo, datos de estudios más nuevos no validaron esta apreciación.


Densidad del PSA.
La densidad de PSA ajusta los valores de PSA por volumen de tejido prostático. Sin embargo, la densidad del PSA requiere ecografía transrectal o RMN de próstata para medir el tamaño de la próstata, lo que limita su utilidad en atención primaria. Además la estimación del volumen prostático es dificultosa.
Los valores de corte recomendados de 0,15 ng/ml/cm3 (valor recomendado habitualmente) deja fuera de la posibilidad de diagnosticar al 50% de los pacientes con CP. Ajustar los niveles de corte podría mejorar la sensibilidad del test.


PSA libre.
La observación de que el PSA existe en forma libre así como unido a macromoléculas, ha sido utilizado para mejorar la especificidad de los tests. La relación PSA libre/PSA total está reducida en el CP. Sin embargo, los valores de corte no han sido establecidos aún, y esta determinación no se utiliza todavía como screening.


PSA complexed (PSA complejado) (cPSA).
Pareciera ser más específico que el PSA total, aunque todavía no se ha determinado el beneficio de su determinación rutinaria.


Rangos de Referencia según la Edad.
Los niveles de PSA aumentan con la edad debido a la mayor prevalencia de la hiperplasia benigna de la próstata (HPB). Los valores standard propuestos que pueden ser útiles al momento de indicar biopsia son como sigue:


• 40 a 49 años: 0 a 2.5 ng/ml.
• 50 a 59 años: 0 a 3.5 ng/ml.
• 60 a 69 años: 0 a 4.5 ng/ml.
• 70 a 79 años: 0 a 6.5 ng/ml.


CONCLUSIONES:
No hay un consenso definitivo aún en cuanto al uso de la determinación de ninguna de los PSA modificados mencionados arriba, y ninguno de ellos ha servido para reducir el número de biopsias innecesarias o mejorar el perfil de sensibilidad/especificidad. EL DATO MÁS ACEPTADO ES EL NIVEL DE CORTE DE 4.0 NG/ML, ya que es el único dato que da el mejor perfil de contrapesar la posibilidad de pasar por alto cánceres en estadios curables y evitar, tanto la detección de enfermedad clínicamente no significativa como de someter a los pacientes a biopsias innecesarias. Existen en curso varios estudios que buscan identificar nuevos marcadores que brinden mayor precisión diagnóstica, particularmente para tumores agresivos.


Examen Digital Rectal (EDR).
El examen digital rectal (EDR) ha sido usado desde antaño en el diagnóstico de CP. Los hallazgos anormales del examen incluyen: nódulos, asimetrías, o induración. El EDR puede detectar tumores de las regiones posterior y laterales de la próstata, por lo tanto una limitación importante a este procedimiento es que sólo el 85% de los cánceres asientan en dicha localización, y que el estadio T1 es no palpable por definición.
La mayoría de los cánceres diagnosticados por EDR solamente son clínica o anatomopatológicamente avanzados. Por lo tanto, el EDR debe ser usado en combinación con PSA. El EDR es llevado a cabo por el urólogo, y se ha visto en la mayoría de los estudios, una baja correlación entre observadores. No hay datos de estudios realizados por médicos de atención primaria.
Aproximadamente 2 a 3% de los hombres de 50 o más años quienes se someten a EDR tienen induración, marcada asimetría, o nodularidad de la próstata.
Un metaanálisis demostró que la sensibilidad del EDR para detección de CP fue de 59% y la especificidad de 94%.
El valor predictivo positivo (VPP) de un examen anormal de EDR varía de 5 a 30%.


Combinación del EDR y el PSA.
El PSA y el EDR son complementarios y su combinación aumenta la tasa de detección de cáncer. Como ejemplo, algunos investigadores reportaron un VPP de 10% por EDR cuando el PSA era normal. Sin embargo, el VPP fue de 24% para un PSA elevado y EDR normal. Los pacientes con EDR anormal, raramente tendrán cáncer si el PSA es menor a 1.0 ng/ml, que si la concentración es entre 3.0 y 4.0 ng/ml.


Ecografía Transrectal.
Es un procedimiento que no requiere sedación ni analgesia y es relativamente bien tolerado por la mayoría de los hombres.
No se recomienda como método de screening para CP por su baja sensibilidad y su bajo VPP. Como ejemplo, casi 40% de los CP no fueron detectados por la ecografía transrectal. Por lo tanto, no se utiliza como herramienta de screening en atención primaria. La indicación primaria es para guiar la biopsia de próstata.


CONCLUSIONES SOBRE EL SCREENING PARA CÁNCER DE PRÓSTATA.
Aunque el screening para cáncer de próstata con PSA puede reducir la mortalidad, el riesgo absoluto de la reducción es muy pequeño. Existe una gran incertidumbre actualmente en cuanto a si los beneficios del screening sobrepasan los riesgos potenciales a la calidad de vida, incluyendo los riesgos sustanciales del sobrediagnóstico y las complicaciones del tratamiento. Los pacientes que están dispuestos a aceptar el riesgo sustancial de la morbilidad asociada al tratamiento, a cambio de una pequeña reducción en la mortalidad pueden razonablemente elegir el screening. Hay un grupo de pacientes, con antecedentes familiares de CP en familiares en primer grado antes de los 65 años, los pacientes de raza negra, y los portadores de la mutación BRCA1 o BRCA2, que indudablemente se benefician francamente con el screening, debiendo comenzar antes de la edad de 50 años (se sugiere entre 40 a 45 años).
Es importante hacer conocer entonces a nuestros pacientes, las controversias sobre el tema, antes de solicitar un screenig compulsivo. En ese sentido el American College of Physicians (ACP) y la American Cancer Society (ACS) proveen una serie de puntos a considerar a la hora de aconsejar al paciente, y que ayudan en la toma de decisiones:


• El CP es un importante problema de salud, es uno de los cánceres más frecuentemente diagnosticados en la población y uno de los líderes como causa de muerte en hombres.


• Los pacientes deben involucrarse en la toma de decisiones en cuanto a ser sometidos o no a screening.


• El screening para CP puede reducir la chance de morir de CP. Sin embargo, la evidencia no es firme, y el beneficio absoluto es pequeño.


• El screening para CP se asocia a riesgo sustancial de ser diagnosticado de CP. Muchos CP detectados por screening son considerados “sobrediagnóstico”, lo cual significa que nunca van a causar problemas durante la vida.


• Para determinar si es cáncer lo que está causando un resultado anormal del test de PSA, puede ser necesario someterse a biopsia de próstata. Sin embargo, un PSA y un examen digital rectal pueden tener resultados tanto falsos positivos como falsos negativos, y las biopsias de próstata pueden fallar en localizar el cáncer.


• El test de PSA con o sin EDR puede diagnosticar cáncer en un estadio más temprano que cuando el cáncer ha dado ya síntomas por si mismo.


• Para que el diagnóstico de cáncer de próstata precoz sea útil o beneficioso, es necesario acompañarlo de una terapia siempre agresiva.


• La cirugía y la radioterapia son los tratamientos comúnmente ofrecidos en un intento de curar el cáncer de próstata; sin embargo, estos tratamientos no son inocuos, pudiendo producir problemas urinarios (incontinencia, dolor polaquiuria etc), intestinales, y disfunción sexual.


• No hay actualmente tests que determinen qué pacientes, con diagnóstico de cáncer en el screening, son los que más probablemente se beneficiarán de tratamientos agresivos (es decir los pacientes que tienen cánceres que los llevarán en un futuro a problemas por el cáncer en si mismo).


• Una estrategia de vigilancia activa, puede ser apropiada para hombres que están en bajo riesgo de complicaciones por CP. Esto significa no tratar inmediatamente un cáncer, sino hacer un seguimiento con PSA, EDR, y repetir biopsias para determinar si está indicado un tratamiento agresivo debido a la progresión de su cáncer.


Muchas veces los clínicos no podemos evacuar todas las dudas de los pacientes, y existen algunos enlaces de la American Cancer Society (ACS), dirigidos a la información para el público general que pueden ayudar en la toma de decisiones. Algunos de estos enlaces son:


"Should I be tested for prostate cancer?"
www.cancer.org/prostatemd American Cancer Society.


"Prostate cancer screening: A decision guide"
www.cdc.gov/cancer/prostate/pdf/prosguide.pdf Centers for Disease Control and Prevention


"Prostate cancer screening: A decision guide for African Americans" www.ustoo.org/PDFs/CDC_PCa_Screen_Guide_AA.pdf Centers for Disease Control and Prevention


"La Deteccion del Cancer de Prostata: Una guia para Hispanos en los Estados Unidos" www.cdc.gov/cancer/prostate/pdf/prostate_cancer_spanish.pdf Centers for Disease Control and Prevention


"Is a PSA test right for you?"
www.healthdialog.com Foundation for Informed Medical Decision Making


"Prostate cancer screening: Should you get a PSA test?"
 www.mayoclinic.com/health/prostate-cancer/HQ01273 the Mayo Clinic


"PROSDEX: A PSA decision aid"
www.prosdex.com University of Cardiff, UK.


Como resultado de la aplicación de estas estrategias han mostrado que los pacientes que reciben esta información acerca de CP, muestran menos interés en someterse a dosajes de PSA, así como en recibir un tratamiento agresivo de su CP.


EDAD CUÁNDO COMENZAR EL SCREENING.
El screening, cuando se decida realizarlo, debe comenzar a los 50 años, aunque no debe hacerse en pacientes con comorbilidades que limiten su expectativa de vida a menos de 10 años.
Para pacientes de raza negra, o con historia de CP en familiares antes de los 65 años, o que tiene la mutación BRCA1 o BRCA2, debiera comenzarse entre los 40 y 45 años.


FRECUENCIA Y MÉTODO DE SCREENING.
Cuando se decide realizar screening para CP, la misma debe realizarse con PSA y EDR. Hay autores que demostraron que los beneficios del screening pueden lograrse solamente con dosajes de PSA. El intervalo óptimo para realizar es hoy día incierto, sin embargo, los estudios masivos como el European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer (ERSPC) y el Prostate Cancer Research Results From the Prostate, Lung, Colorectal and Ovarian (PLCO) Cancer Screening Trial sugieren realizarlo cada 2 a 4 años, y realizar sólo PSA.
Un estudio reciente concluyó que una manera práctica de seguimiento sería realizar PSA cada 2 años en pacientes entre 50 y 75 años, utilizando un valor de corte de 4.0 ng/ml para referir al paciente a biopsia.


DERIVACIÓN PARA BIOPSIA DE PRÓSTATA.
Pacientes con exámenes anormales de próstata (nódulos, induración, o asimetría) deben ser derivados al urólogo para biopsia de próstata guiada por ecografía transrectal.
Pacientes con valores anormales de PSA pueden ser también derivados para biopsia, aunque algunos expertos recomiendan primero repetir el PSA varias semanas después, particularmente en elevaciones borderline por debajo de 7.0 ng/ml. Esto es debido a que la medición del PSA tiene una variabilidad a corto plazo considerable. Un estudio realizado con sueros almacenados de 972 pacientes, reveló que 44% de pacientes con PSA de 4.0 ng/ml tuvieron PSA normales en años siguientes.
Además de la variabilidad biológica, el PSA puede estar transitoriamente elevado por eyaculación, trauma perineal, o prostatitis. Antes de repetir un PSA borderline, uno debe indicar al paciente que no mantenga relaciones sexuales ni ande en bicicleta por al menos 48 hs, y si hay evidencia de prostatitis, hay que completar un curso de antibióticos.
En ocasiones puede servir además del nivel de PSA para la derivación a biopsia, la velocidad de PSA, la densidad de PSA, la medida de PSA libre, y el PSA complejado.


Repetición de la biopsia.
Si una biopsia es positiva, el cáncer debe ser estadificado, y posteriormente presentar al paciente las opciones terapéuticas. Si la biopsia es negativa, algunos expertos sugieren repetirla, dada la alta tasa de falsos negativos de la misma. Otra indicación de repetir la biopsia es en pacientes con biopsias negativas y PSA en niveles por encima de 20 ng/ml.


CONDUCTA FRENTE A UN PACIENTE A QUIEN SE DIAGNOSTICA CÁNCER DE PRÓSTATA CLÍNICAMENTE LOCALIZADO.
La conducta en estos pacientes con cáncer clínicamente localizado depende de los siguientes factores:


• Extensión anatómica (Estadio) de la enfermedad.


• Grado histológico (score de Gleason) del tumor.


• Nivel de PSA sérico.


• Estimación de los resultados de las distintas opciones terapéuticas.


• Potenciales efectos colaterales de cada opción terapéutica.


• Condición médica general del paciente, edad, y comorbilidades.


En pacientes con enfermedad aparentemente localizada, el estadio clínico, el grado de Gleason, y el valor de PSA pre-tratamiento son los factores más importantes, influenciando los mismos, tanto en la probabilidad de enfermedad más extensiva, como en la probabilidad de recidivas futuras.
El estadio se estima con la clasificación de TNM (tumor primario) N (ganglios linfáticos regionales), y M (metástasis a distancia). La séptima edición del sistema de clasificación TNM (año 2010) ha incorporado a la clasificación TNM, tanto el score de Gleason, como el nivel de PSA pre-tratamiento para definir los grupos pronósticos.
Solamente mencionaremos cómo surge el score de Gleason en la anatomía patológica de la biopsia de próstata.


Score de Gleason.
Antes de describir el score de Gleason, digamos que cuando existe el diagnóstico de CP en la biopsia, las muestras de la misma deben estar informadas sin ningún grado de incertidumbre. Cualquier término diagnóstico equívoco tales como “posible”, “probable”, o “sospechoso”, no deben ser aceptados como diagnóstico definitivo de cáncer. Y no debe iniciarse ninguna terapia, basada en estos términos indefinidos.
El adenocarcinoma da cuenta del 95% de los tumores malignos de la próstata. Otros tipos de cánceres ( carcinoma de células transicionales, carcinosarcoma, carcinoma de células basales, linfomas, o sarcoma estromal) también ocurren en la próstata, representando todos ellos menos del 5% de todos los tumores malignos de la glándula. El score de Gleason no es aplicable a este pequeño grupo de tumores.
La presencia de adenocarcinoma en la biopsia prostática, tampoco es suficiente, sino que en el informe de la misma, debe estar incluido el reporte patológico del score de Gleason.
El sistema de graduación de Gleason, basado exclusivamente en datos arquitecturales anátomo-patológicos, se correlaciona directamente con la conducta clínica. Para asignar el grado a un tumor, los patólogos toman como un grado primario al patrón de cáncer que se observa con mayor frecuencia y un grado secundario al patrón que se encuentra en segundo lugar en los preparados histopatológicos. Un mayor score significa mayor probabilidad de tener enfermedad no confinada a la próstata, así como peor pronóstico después del tratamiento de la enfermedad localizada.
Basado en el patrón de crecimiento y grado de diferenciación, el tumor se gradúa de 1 a 5, siendo el grado 1 el más diferenciado, y el grado 5 el más indiferenciado. (Figura).

Figura.

Esquema simplificado de los patrones histológicos de adenocarcinoma prostático, enfatizando el grado de diferenciación glandular. Cinco patrones o grados son reconocidos, y estos van de 1 a 5 en la escala tal como muestra el dibujo.


El score compuesto de Gleason deriva de agregar al valor numérico de cada uno de los dos patrones más prevalentes en la biopsia. Como ejemplo, si la biopsia contiene predominantemente grado 3, y en segundo término grado 4, el score combinado es “tres más cuatro” o siete. El score combinado de dos, tres, y cuatro son considerados típicamente bien diferenciados, o cánceres de bajo grado; scores combinados de cinco, seis, o siete, representan cánceres moderadamente diferenciados; y los scores de ocho, nueve, o diez, representan los cánceres pobremente diferenciados o de alto grado.
El score 7 de Gleason es una entidad heterogénea, ya que no es lo mismo si el número surge de una graduación de 4 + 3, que de 3 + 4. Aunque los dos suman 7, el Gleason 7 (4 + 3) tiene peor pronóstico. Esta observación es más confiable cuando surge del estudio de la glándula en su totalidad después de la cirugía, que de una simple biopsia con aguja.
Tradicionalmente el grado terciario de Gleason (es decir, considerar el tercer patrón histológico en la biopsia) no ha contribuido al score combinado de Gleason. Sin embargo en 2005 la Society of Urologic Pathology consensus conference, recomendó que los hombres con scores de Gleason 3 + 4 o 4 + 3, y patrón terciario 5, deberían ser clasificados como score de Gleason 8 o 9 respectivamente. Esos pacientes tienen un mayor estadio patológico y un riesgo aumentado de recurrencia bioquímica, comparados con aquellos con score de 7 pero sin componente 5 terciario.
Si bien el score de Gleason permite clasificar los tumores como de bajo, intermedio, o alto grado, es recomendable el uso numérico, especialmente en el proceso diagnóstico inicial. Por lo tanto un diagnóstico de CP con un dígito de Gleason debe evitarse. Por ejemplo, un diagnóstico de “adenocarcinoma prostático Gleason 4” puede confundir, ya que puede significar un score Gleason “2 + 2” o cuatro, que es un tumor de bajo grado con un comportamiento muy poco agresivo, o puede significar que el grado histológico es 4, y es el único patrón encontrado, o sea que representa un score de Gleason “4 + 4” u ocho, el cual tiene un comportamiento altamente agresivo.
Uno de los problemas con la biopsia de próstata es la variabilidad inter-observador en la clasificación de Gleason, particularmente entre patólogos de poca experiencia en la interpretación de biopsias de próstata, por lo tanto es indispensable un entrenamiento adicional para patólogos que tengan a su cargo informar biopsias con el sistema de graduación de Gleason.
Además, el score de Gleason basado únicamente en la biopsia puede subestimar el verdadero grado, y cuando la próstata en su totalidad es examinada en la muestra post quirúrgica, a veces hay que reclasificar estos tumores.
Los factores que pueden ayudar a que exista un correlación final en el score de Gleason entre la biopsia con aguja y el resultado del análisis histo-patológico de la prostatectomía son el nivel de PSA sérico, la experiencia del patólogo, la edad del paciente, el estadio clínico estimado por el examen digital rectal y la ecografía transrectal, la presencia de neoplasia intraepitelial, el volumen de la glándula, y el porcentaje de cáncer en la muestra de biopsia.
Finalmente digamos que la concentración pre-operatoria del PSA provee una importante información predictiva acerca de la extensión de la enfermedad y el pronóstico a largo plazo. A medida que el nivel de PSA aumenta, la probabilidad de encontrar extensión extraprostática durante la cirugía aumenta. Como ejemplo, en una serie, los pacientes con concentraciones de PSA de menos de 10 ng/ml tuvieron 70 a 80% de probabilidad de enfermedad limitada a la próstata, comparado con 50% con niveles de PSA de más de 10 ng/ml, y 25% con PSA por encima de 50 ng/ml.
Fuente de “Conclusiones del Caso”: UpToDate 2010.
Bibliografía.


1) Aus G, Bergdahl S, Lodding P, Lilja H, Hugosson J. Prostate cancer screening decreases the absolute risk of being diagnosed with advanced prostate cancer -- results from a prospective, population-based randomized controlled trial. Eur Urol 2007;51:659-664. [CrossRef][ISI][Medline]


2) Concato J, Wells CK, Horwitz RI, et al. The effectiveness of screening for prostate cancer: a nested case-control study. Arch Intern Med 2006;166:38-43. [Free Full Text]


3) Jemal A, Ward E, Wu X, Martin HJ, McLaughlin CC, Thun MJ. Geographic patterns of prostate cancer mortality and variations in access to medical care in the United States. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2005;14:590-595. [Free Full Text]


4) Fowler FJ Jr, McNaughton Collins M, Albertsen PC, Zietman AL, Elliott DB, Barry MJ. Comparison of recommendations by urologists and radiation oncologists for treatment of clinically localized prostate cancer. JAMA 2000;283:3217-3222. [Free Full Text]


5) Klotz L. Active surveillance for prostate cancer: for whom? J Clin Oncol 2005;23:8165-8169. [Free Full Text]


6) Albertsen PC, Hanley JA, Fine J. 20-Year outcomes following conservative management of clinically localized prostate cancer. JAMA 2005;293:2095-2101. [Free Full Text]


7) Parker C, Muston D, Melia J, Moss S, Dearnaley D. A model of the natural history of screen-detected prostate cancer, and the effect of radical treatment on overall survival. Br J Cancer 2006;94:1361-1368. [CrossRef][ISI][Medline]


8) Takahashi S, Suzuki S, Takahashi S, Inaguma S, Asamoto M, Shirai T. Differences between latent and clinical prostate carcinomas: lower cell proliferation activity in latent cases. Prostate 2006;66:211-217. [CrossRef][ISI][Medline]


9) Chun FK, Graefen M, Zacharias M, et al. Anatomic radical retropubic prostatectomy -- long-term recurrence-free survival rates for localized prostate cancer. World J Urol 2006;24:273-280. [CrossRef][ISI][Medline]


10) Kuban D, Thames H, Levy L, et al. Failure definition-dependent differences in outcome following radiation for localized prostate cancer: can one size fit all? Int J Radiat Oncol Biol Phys 2005;61:409-414. [CrossRef][ISI][Medline]


11) Zietman AL, Chung CS, Coen JJ, Shipley WU. 10-Year outcome for men with localized prostate cancer treated with external radiation therapy: results of a cohort study. J Urol 2004;171:210-214. [CrossRef][ISI][Medline]


12) Peeters STH, Heemsbergen WD, Koper PCM, et al. Dose-response in radiotherapy for localized prostate cancer: results of the Dutch multicenter randomized phase III trial comparing 68 Gy of radiotherapy with 78 Gy. J Clin Oncol 2006;24:1990-1996. [Free Full Text]


13) Zelefsky MJ, Kuban DA, Levy LB, et al. Multi-institutional analysis of long-term outcome for stages T1-T2 prostate cancer treated with permanent seed implantation. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2007;67:327-333. [ISI][Medline]


14) Potters L, Klein EA, Kattan MW, et al. Monotherapy for stage T1-T2 prostate cancer: radical prostatectomy, external beam radiotherapy, or permanent seed implantation. Radiother Oncol 2004;71:29-33. [CrossRef][ISI][Medline]


15) Talcott JA, Manola J, Clark JA, et al. Time course and predictors of symptoms after primary prostate cancer therapy. J Clin Oncol 2003;21:3979-3986. [Free Full Text]


16) Amin MB, Grignon DJ, Humphrey PA, Srigley JR. Gleason grading of prostate cancer: a contemporary approach. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2004.


17) Epstein JI, Allsbrook WC Jr, Amin MB, Egevad LL. The 2005 International Society of Urological Pathology (ISUP) Consensus Conference on Gleason Grading of Prostatic Carcinoma. Am J Surg Pathol 2005;29:1228-1242. [CrossRef][ISI][Medline]



Imágenes de la Sala. Paciente de 69 años con Ictericia y la Presencia de Imágenes Quísticas Calcificadas en Hígado y Bazo.

Este paciente de 69 años, con antecedentes de alcoholismo moderado, y amaurosis por retinopatía diabética, es traído por sus familiares por presentar una intensa ictericia que no había podido ser detectada por el paciente quien vivía solo.

Como antecedentes, había realizado tareas rurales durante su vida laboral.

En el examen físico se observó un paciente adelgazado, que se quejaba de prurito generalizado, y dolor en hemiabdomen superior.

En el examen físico eran notables su ictericia de piel y mucosas. Se palpaba una leve hepatomegalia, pero el examen del abdomen era dificultosa por aumento de la tensión. Parecía palparse esplenomegalia.

El laboratorio era notable por el aumento de la bilirrubina total de 32 mg/dl a predominio directa, con aumento de la FAL (1659 UI/ml) y de la GGT y 5-nucleotidasa, ALT 156 UI/dl, AST 98 UI/dl. Las pruebas de función renal eran normales. El hemograma mostraba una leve anemia normocítica con recuento de glóbulos blancos normales y fórmula conservada. La VSG era de 53 mm/hora, y el sedimento de orina normal.

La ultrasonografía abdominal mostró imágenes quísticas con calcificación en sus contornos, y una vía biliar intra y extrahepática francamente dilatadas.

La TAC de abdomen se informó como: "imágenes quísticas calcificadas en hígado e hipocondrio izquierdo. Vesícula distendida, impresiona presentar un pequeño nivel denso (barro biliar?). Dilatación de la vía biliar intra y extrahepática.

Riñones: microlitiasis sinusales bilaterales sin evidencia de uronefrosis"

Se solicitó una prueba de doble difusión en arco 5 y ELISA para hidatidosis, las cuales resultaron positivas, confirmando que las imágenes quísticas correspondían a quistes hidatídicos calcificados en hígado y bazo.

En vista de que las imágenes no mostraban elementos que hicieran sospechar complicación del quiste hepático, se llevó a cabo una CPRE que mostró una estenosis del colédoco distal ocasionada por un proceso orgánico. Se tomó biopsia de la misma y se colocó un stent para desobstrucción.

El resultado de la biopsia mostró un adenocarcinoma tubular bien o moderadamente diferenciado, con abundante estroma fibroso.

El paciente tuvo una muy buena respuesta clínica a la desobstrucción, con desaparición rápida de la ictericia la coluria y el prurito.

Se interpretó como neoplasia de vía biliar extrahepática con el hallazgo incidental de quistes hidatídicos calcificados en hígado y bazo.

Paciente Varón de 55 Años con Náuseas y Vómitos. Síndrome de "Silla Turca Vacía" con Panhipopituitarismo Secundario.

Un hombre de 55 años consultó al departamento de emergencias, por un cuadro de náuseas y vómitos de 2 días de evolución. Él había sido visto algunas veces en consultorio externo de gastroenterología en los últimos 6 meses por los mismos síntomas. Se le había prescripto tratamientos multivitamínicos, antiácidos, inhibidores de bomba de protones, todos los cuales fracasaron en controlar sus síntomas. No tenía antecedentes de trauma, pérdida de peso, fiebre, disnea, dolor abdominal, hematemesis, diarrea, constipación ni edema periférico. Seis años antes, se le había diagnosticado diabetes tipo 2, prescribiéndosele agentes orales así como una insulina glargina. Aunque no cumplía estrictamente la dieta, respetaba las indicaciones farmacológicas. Cuatro años antes el paciente comenzó a experimentar episodios de hipoglucemia, aún aunque sus actividades diarias, así como su dieta no habían cambiado, y su peso seguía estable. Debido a ello, él, gradualmente comenzó a bajar la dosis de insulina, para finalmente suspender definitivamente la insulina y los hipoglucemiantes orales. A partir de allí, los resultados del automonitoreo glucémico fueron normales, no volviendo a presentar episodios hipoglucémicos. El paciente no fumaba, no tomaba alcohol, ni utilizaba drogas ilícitas.

En el examen físico, la temperatura axilar era de 36,5ºC. El pulso era rítmico y regular de 62 por minuto. La tensión arterial era de 100/70 mmHg.
Él se sentía mal. El examen de cabeza y cuello reveló finas arrugas periorales. Sus pulmones se auscultaban bien, sin ruidos agregados. El primer y segundo ruidos cardíacos eran normales. El abdomen era normal y los pulsos periféricos palpables.
El laboratorio reveló anemia normocítica normocrómica, con hemoglobina de 11.8 g/dL (normal 13.5-18 g/dL), hematocrito de 34% (normal 40%-54%), y volumen corpuscular medio of 91 μm3 (91 fL; normal 80-96 μm3). El resto del hemograma era normal. La glucemia y los análisis de orina eran normales. Había hiponatremia, con un sodio de 126 mEq/L (normal 136-145 mEq/L). El potasio sérico era normal.
Cuando se completó la historia clínica, el paciente refirió pérdida de la líbido, e impotencia desde los últimos 3 años. El paciente fue hospitalizado para continuar su evaluación de su hiponatremia y la progresión de sus síntomas. Se obtuvo una RMN.

Cuál es el Diagnóstico?

Se hizo diagnóstico de hipopituitarismo con hiponatremia secundaria en base a la historia clínica, el examen físico, y los análisis de laboratorio. El dato más saliente de la historia de este paciente, y que orientó el diagnóstico fue la disminución de los requerimientos de medicación antidiabética (insulina e hipoglucemiantes orales), al punto de suspenderlos y seguir manteniendo un buen control glucémico. La hipoglucemia puede ser una pista para sospechar hipoadrenalismo o hipotiroidismo en un paciente diabético. El paciente tenía disminución de la líbido e impotencia, debido probablemente a fallo gonadal. Las finas arrugas alrededor de su boca son un signo de hipogonadismo. La ausencia tanto de hiperkalemia como de hiperpigmentación mucosa, son sugestivos de hipoadrenalismo secundario.

Los niveles de hormonas pituitarias fueron evaluados; su perfil de hormonas matutinas fueron compatibles con panhipopituitarismo, con severas deficiencias en el eje hipotálamo hipofisario. Los resultados de los mismos son: (insulin-like growth factor-1 [IGF-1], 62 ng/mL (normal 78-258 ng/mL); hormona de crecimiento [GH], menos de 0.01 ng/mL (normal menos de 10.0 ng/mL); T4 libre [T4], 0.39 ng/dL; (normal, 0.93-1.7 ng/dL); tirotrofina [TSH], 2.35 μIU/mL [2.35 μIU/L (normal, 0.35-5.5 μIU/mL); folículo estimulante (FSH), 0.94 mIU/mL (normal, 1.5-12.4 mIU/mL); luteinizante (LH), 0.36 mIU/mL (normal, 1.7-8.6 mIU/mL); testosterona libre, 0.3 pg/mL (normal, 8.69-54.69 pg/mL); cortisol, 4.5 μg/dL; (normal 6.2-19.4 μg/dl); prolactina, 1.65 ng/mL (normal, 4-15.2 ng/mL).
Un bajo nivel de T4 libre con una TSH inapropiadamente normal son los marcadores del hipotiroidismo secundario (1). El mismo patrón puede verse en el eje gonadal, con una testosterona baja, asociado a LH y FSH bajas. El nivel de cortisol basal de menos de 5 μg/dL, son diagnósticos de insuficiencia adrenal, y los tests de estimulación son innecesarios. La deficiencia de prolactina es sumamente rara, y cuando está presente, es sugestiva de destrucción pituitaria completa (1). La deficiencia de hormona de crecimiento (GH) puede ser diagnosticada sin tests de estimulación cuando existen 3 o más deficiencias del eje hipotálamo hipofisario. Un bajo nivel de IGF-1 para la edad y sexo, son también diagnósticos de deficiencia de GH.
Para identificar la etiología del hipopituitarismo, se llevó a cabo una RMN. Un corte coronal en T2 y un corte sagital y coronal en T1 revelaron lo que es comúnmente conocido como “silla vacía” (Figuras 1, 2, y 3). La silla vacía es una condición en que la glándula pituitaria es comprimida o aplanada, y la silla turca parece vacía en la RMN. El término “silla vacía” es un nombre equivocado, porque el espacio está ocupado por líquido cefalorraquídeo. Hay muchas causas de esta condición, incluyendo defectos anatómicos, traumas, tumores, y terapia radiante. Este cuadro puede ser clínicamente asintomático.
La hiponatremia se define como un nivel de sodio sérico de menos de 130 mEq/l. Es esta la anormalidad electrolítica más frecuente en pacientes hospitalizados. La prevalencia es de 1 a 46%, dependiendo del contexto clínico, y del nivel de sodio sérico utilizado para definirla (2,3). La velocidad de desarrollo de la hiponatremia es crítica dado que la etiología y el tratamiento de la hiponatremia aguda y crónica difieren. El tratamiento de la hiponatremia aguda en menos de 48 hs, es generalmente iatrogénica y adquirida dentro del hospital. La hiponatremia crónica, que se desarrolla en más de 48 hs, más probablemente ocurre fuera del hospital. La mayoría de los síntomas de hiponatremia aguda son neurológicos, desarrollados debido a los movimientos de agua en el tejido cerebral, con edema resultante y reducción de la osmolalidad cerebral (3). Cefalea, náuseas, vómitos, letargia, confusión, y calambres musculares pueden estar presentes tanto en casos leves de hiponatremia, o cuando esta se desarrolla lentamente (3). La hiponatremia crónica es particularmente común en ancianos y mujeres postmenopáusicas (3). Dado la capacidad del cerebro para adaptarse a la hipoosmolalidad, la hiponatremia crónica es generalmente mejor tolerada que la hiponatremia de instalación rápida.
La etiología de la hiponatremia incluye causas renales, cardíacas, hepáticas, endocrinas, y otras (2)
La hiponatremia puede también ser el resultado de la depleción de sodio, exceso de ingesta de agua, o de reducción del clearence de agua libre (2). La depleción de sodio puede ser debido a pérdidas de volumen extrarenales o renales. Las condiciones que causan pérdidas extrarenales incluyen quemaduras, perspiración excesiva, vómitos y diarrea. Las pérdidas renales de volumen pueden ser el resultado del uso de diuréticos, nefropatías perdedoras de sal, e hipoadrenalismo. El exceso de ingesta de agua puede resultar de la ingesta compulsiva de agua o del uso de soluciones de irrigación hipoosmolares y libres de sodio. El clearence de agua libre reducido renal puede ser causado por hipovolemia, fallo cardíaco, síndrome nefrótico, hipotiroidismo, hipoadrenalismo, síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética, drogas, hipertensión portal y ascitis, fallo renal, e hipoalbuminemia (2,4).
Para estrechar la lista de diagnósticos diferenciales de hiponatremia, es muy importante una historia clínica completa, seguido de un cuidadoso examen físico. El paciente debe ser interrogado sobre uso de diuréticos u otras drogas, incluyendo sulfonilureas, antidepresivos tricíclicos, alcaloides de la vinca, ciclofosfamida, agonistas dopaminérgicos, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, opiáceos, fenotiazinas, tioxantenos, haloperidol, MDMA (“ecstasy”), clorpropamida, AINES, acetaminofen, clofibrate, carbamacepina, y melfalan (5). Información acerca de la ingesta diaria de agua; posible enfermedad renal, hepática, o cardíaca; posible diarrea y vómitos, y antecedentes de trauma, radioterapia, o cirugía. Disnea, nocturia y presencia de edema pueden proveer pistas sobre probable insuficiencia cardíaca, renal, o enfermedad hepática.
El examen físico que sugiere la presencia de hipervolemia incluye rales, y galope por tercer ruido, edema, y ascitis, son sugestivos de hiponatremia dilucional secundario a sobrecarga de volumen. La hiperpigmentación mucosa es un signo de insuficiencia adrenal primaria. La hiperpigmentación es encontrada en la insuficiencia adrenal primaria debido a que el aumento de la ACTH conduce a la hiperestimulación de los melanocitos de piel. Esto no ocurre en la insuficiencia adrenal secundaria debido a que la secreción de ACTH se pierde debido a la destrucción pituitaria. Los pacientes hipotiroideos pueden tener ronquera, piel seca, apatía, y edema periorbitario.
La evaluación de laboratorio de la hiponatremia debe comenzar por eliminar la seudohiponatremia debido a hiperlipemia, hiperglucemia, e hiperproteinemia, todas ellas causales de nivel de sodio sérico falsamente bajo (5). Una vez descartada esta entidad, la evaluación de laboratorio debe incluir tests de función renal y hepáticas, medida de electrolitos, osmolalidad sérica, T4 libre, TSH, y cortisol (6). Análisis de orina, osmolalidad urinaria, y electrocardiograma son todos tests de utilidad. Los estudios posteriores dependerán específicamente de los resultados de estos tests básicos.
El nivel de potasio es un importante test para diferenciar insuficiencia adrenal primaria de la secundaria. El potasio está elevado en la insuficiencia adrenal primaria debido a que la secreción de aldosterona por la glándula adrenal se pierde; sin embargo, esta es normal en la insuficiencia adrenal secundaria, debido a que el eje renina-angiotensina-aldosterona permanece intacto, permitiendo así la normal excreción de potasio. El hipopituitarismo puede ser pasado por alto en el amplio número de diagnósticos diferenciales de hiponatremia. Varios reportes de casos y series, describen pacientes con hipopituitarismo que son admitidos al hospital por hiponatremia (7,8). El síndrome de silla turca vacía, cirugía pituitaria, radioterapia pituitaria, tumores pituitarios, síndrome de Sheehan, y otras condiciones, pueden causar hipopituitarimo (1). El hipopituitarismo del paciente comentado aquí, puede ser debido a síndrome de silla turca vacía. Tanto el hipotiroidismo como el fallo adrenal contribuyen a la hiponatremia en el hipopituitarimo. En el hipotiroidismo, el clearence de agua libre está reducido (5). Los niveles de vasopresina plasmática están paradójicamente normales o aumentados, a pesar de la hipoosmolalidad en pacientes hiponatrémicos con fallo adrenal secundario (5). La deficiencia de glucocorticoides también altera la capacidad de excretar una carga de agua apropiadamente (5).
En pacientes con hipopituitarismo e hipotiroidismo, el tratamiento con corticosteroides debe ser comenzado antes del reemplazo con hormona tiroidea, ya que comenzar primero con reposición tiroidea, aumenta el requerimiento de glucocorticoides pudiendo precipitar una crisis adrenal (1).En el paciente de este caso se administraron corticosteroides intravenosos, así como reemplazo controlado de líquidos al comienzo del tratamiento. Una solución salina intravenosa hipertónica al 3% no fue usada debido a que la hiponatremia era crónica y el status mental del paciente era relativamente normal. En el tercer día de reemplazo con corticosteroides, se comenzó con hormona tiroidea, aumentando gradualmente la dosis. El nivel de sodio sérico se normalizó lentamente. La medicación de alta hospitalaria incluyó prednisolona oral, hormona tiroidea, y testosterona intramuscular.

Conclusiones del Caso
El hipopituitarismo es un término amplio que incluye a los cuadros instalados súbitamente, caracterizados por pacientes descompensados clínicamente y eventualmente graves, hasta los cuadros crónicos, con pacientes estables, y en quienes las manifestaciones pueden ser tan sutiles que hagan que el diagnóstico pueda pasar inadvertido durante años.
La baja prevalencia del hipopituitarismo en consultorios de Clínica Médica, hace que los médicos asistenciales no pensemos demasiado en él, ni tengamos demasiado entrenamiento en detectar sus manifestaciones, y muchas veces el diagnóstico no se establece en las primeras consultas. Esto se debe a lo proteiforme de la clínica del síndrome y a la inespecificidad de su expresión clínica, que incluyen alteraciones electrolíticas, alteraciones del status mental a veces sutiles, alteraciones del metabolismo de la glucosa, de la temperatura corporal, con un fondo de debilidad general, astenia, hipotensión arterial, alteraciones de la libido, impotencia sexual etc.
La glándula pituitaria, llamada inicialmente hipófisis por Thomas Soemmering en 1778, que es un término Griego que significa “crecimiento o protuberancia debajo del cerebro”, es también llamada “glándula maestra”, dado que produce hormonas que regulan el crecimiento, el desarrollo y la reproducción. A pesar de su rol vital, la pituitaria tiene el tamaño de una arveja, localizada en la fosa craneal media, más precisamente en un receso del esfenoides llamado silla turca, delimitado por cuatro apófisis clinoides en cada una de sus cuatro esquinas.
Formada por la adenohipófisis (hipófisis anterior) que recibe estímulo del hipotálamo a través del sistema porta, estimulando órganos específicos a través de TSH, FSH, LH, GH, ACTH, y prolactina, y la neurohipófisis (hipófisis posterior), que no produce hormonas sino que las dos hormonas que secreta, la vasopresina (VP) y la oxitocina (OXT) son sintetizadas en el hipotálamo y conducidas a la neurohipófisis para ser posteriormente liberadas a la circulación.
Las causas de insuficiencia hipofisaria son variadas e incluyen los adenomas, tumores selares o paraselares, destrucción inflamatoria o infecciosa, remoción quirúrgica de la glándula, o destrucción por radioterapia, la injuria traumática, la hemorragia subaracnoidea, y la necrosis post parto o síndrome de Sheehan, etc.
El síndrome de la silla turca vacía (STV), es una entidad relativamente frecuente, pero sin embargo, es una rara causa de hipopituitarismo. Se refiere a una herniación aracnoidea, que produce un agrandamiento de la fosa pituitaria, generalmente por un defecto o una debilidad congénita del diafragma selar (“tienda de la hipófisis”), en cuyo caso se lo llama STV primario, o que también puede resultar de un daño adquirido de este diafragma por cirugía, radioterapia, infarto tumoral etc, en cuyo caso se lo denomina STV secundario. Este concepto, implica que existe libre comunicación entre el líquido intraselar, y el de la cisterna supraselar.
La mayoría de los pacientes con síndrome de STV tienen función pituitaria normal, y aproximadamente 15% tienen hiperprolactinemia.La glándula suele estar aplanada contra el piso de la silla turca, y el tallo pituitario suele estar desviado lateralmente. El desarrollo en algunos pacientes de hipopituitarismo parece estar relacionado con el grado de aplastamiento de la glándula. Normalmente la silla turca está ocupada en su totalidad por la glándula, y el diafragma (tienda de la hipófisis), tiene un pequeño orificio por el cual transcurren el tallo pituitario, así como los vasos porta. En un alto porcentaje de pacientes normales, este orificio puede ser amplio, por lo cual deja de cumplir su función de barrera, y por eso, el síndrome de STV radiológico es un hallazgo común. En estos casos, si la glándula no ocupa toda la silla, el líquido cefalorraquídeo se introduce en la fosa, dando la impresión de que la silla está “vacía”, aunque siempre existe un resto glandular que aún en casos extremos, tapiza el piso de la fosa.
El STV primario generalmente se ve especialmente en mujeres (relación 5/1) de edad media de la vida, con obesidad, hipertensión arterial, la mayoría de las veces multíparas, e hiperprolactinémicas. Estas mujeres suelen tener acúfenos pulsátiles, disminución de la agudeza visual, así como alteraciones campimétricas (aumento de la mancha ciega, hemianopsia, etc), aunque raramente tienen edema de papila en el fondo de ojo. Es frecuente que se asocie a cuadros de ansiedad, y distimia. También es común ver alteraciones menstruales en las premenopáusicas, y a veces se presenta fístula de líquido cefalorraquídeo caracterizado por rinorrea espontánea, generalmente diagnosticada como rinitis alérgica. Es común que este cuadro de fístula de LCR tenga el antecedente de haber comenzado después de un episodio de tos o estornudo. Por último, digamos que el STV es una entidad prevalente, multicausal, a veces informado en RMN solicitadas por sospecha del cuadro o más comúnmente como hallazgo incidental. Hay que considerarlo en todo paciente con cefalea, sobre todo cuando se trata de mujeres perimenopáusicas, obesas, hipertensas y con hiperprolactinemia.

Fuente:
“A 55-Year-Old Man With Nausea and Vomiting”
Medscape.

1) Melmed S, Kleinberg D. Anterior pituitary. In: Kronenberg HM, Melmed S, Polonsky KS, Larsen PR, eds. Williams Textbook of Endocrinology. Philadelphia: Saunders Elsevier; 2008:155-263.

2) Ball SG, Baylis PH. Vasopressin, diabetes insipidus, and syndrome of inappropriate antidiuresis. In: DeGroot LJ, Jameson JL, eds. Endocrinology. Philadelphia: Saunders Elsevier; 2006:530-556.

3) Ghali JK. Mechanisms, risks, and new treatment options for hyponatremia. Cardiology. 2008;111:147-157. Abstract

4) Hannon MJ, Thompson CJ. The syndrome of inappropriate antidiuretic hormone: prevalence, causes and consequences. Eur J Endocrinol. 2010;162 Suppl 1:S5-12. Abstract

5) Reynolds RM, Seckl JR. Hyponatraemia for the clinical endocrinologist. Clin Endocrinol (Oxf). 2005;63:366-374. Abstract

6) Hoorn EJ, Zietse R. Hyponatremia revisited: translating physiology to practice. Nephron Physiol. 2008;108:46-59.

7) Kurtulmus N, Yarman S. Hyponatremia as the presenting manifestation of Sheehan's syndrome in elderly patients. Aging Clin Exp Res. 2006;18:536-539. Abstract

8) Diederich S, Franzen NF, Bähr V, Oelkers W. Severe hyponatremia due to hypopituitarism with adrenal insufficiency: report on 28 cases. Eur J Endocrinol. 2003;148:609-617. Abstract

Una Lección de Anatomía.

En este ejercicio clínico se presenta un caso que es discutido por un médico internista al que se le van proporcionando datos de la historia clínica en forma secuencial, y este analiza el cuadro a la luz de los nuevos elementos, de una manera análoga al proceso diagnóstico en la práctica real de la medicina.

Un hombre de 52 años presentó una historia de fatiga, pérdida de peso, y dolor en abdomen inferior y región lumbar. Tres meses antes, el paciente se había sometido a un estudio de colon por enema y a una endoscopía digestiva alta como consecuencia de que se le encontró un hematocrito de 29% con un volumen corpuscular medio de 76 micrones cúbicos. Ambos estudios fueron normales, por lo que se ensayó un tratamiento con hierro que fracasó en corregir la anemia. En el examen físico no presentaba mayores alteraciones excepto que el testículo izquierdo estaba inflamado, y según refirió el paciente, este último elemento había aparecido junto al resto de la sintomatología. El resto de los exámenes de laboratorio estaban normales excepto por la anemia.

La combinación de fatiga, síndrome de repercusión general, pérdida de peso, dolor abdominal, y lumbalgia, suena ominoso, aunque no sugieren un diagnóstico específico. Yo primero enfocaría el problema de la anemia microcítica, e intentaría identificar la causa. Inicialmente fue atribuida a deficiencia de hierro, la causa más común de anemia microcítica, y los estudios radiológicos y endoscópicos se llevaron a cabo en la búsqueda de una lesión gastrointestinal. Pero la deficiencia de hierro no es la única causa de anemia microcítica, y el fracaso en la corrección de la anemia después de la terapia con hierro eliminaría esa explicación. La medición de la ferritina sérica podría haber hecho innecesaria la realización de los estudios digestivos. Yo seguiría buscando la causa de la anemia y eventualmente realizaría una biopsia de médula ósea.

La importancia de la inflamación testicular es difícil de evaluar, por lo que quisiera saber datos más específicos del examen testicular. Quisiera saber si el testículo en si mismo estaba agrandado, o si se trataba de un varicocele, o un hidrocele. También sería importante saber si el examen despertaba dolor en testículo o epidídimo.

El examen del testículo era indoloro, y la transiluminación del escroto mostró que se trataba de un hidrocele. El médico del paciente consideró que el hidrocele era un hallazgo incidental que no requería mayor investigación. Los exámenes de sangre mostraron un nivel de hierro sérico de 10 µg por decilitro, con una capacidad de transporte de hierro de 212 µg por decilitro, y un nivel de ferritina de 693 ng/mililitro. La médula era normocelular sin alteraciones morfológicas; había abundantes depósitos de hierro sin sideroblastos en anillo. La eritrosedimentación era de 62 mm por hora.

La presencia de un hidrocele en un hombre de edad media es un hallazgo relativamente inespecífico, pero su reciente aparición puede tener gran importancia en este paciente. No haré ahora disquisiciones sobre este punto, pero lo analizaré más adelante. La deficiencia de hierro no es la causa de la anemia, ya que el hierro está presente en forma abundante en la médula ósea. El bajo nivel de hierro sérico con baja capacidad de transporte y un elevado nivel sérico de ferritina con eritrosedimentación acelerada caracterizan a esta anemia de los trastornos crónicos. Ahora trataré de identificar cuál es la enfermedad crónica responsable de esta anemia y del resto de sus síntomas.

Las radiografías de columna lumbosacra eran normales. Una TAC de abdomen y pelvis reveló una masa retroperitoneal que rodeaba la aorta, comenzando debajo de la arteria mesentérica superior y extendiéndose hacia la pelvis. El riñón izquierdo era hidronefrótico, y el uréter estaba englobado en la masa. Ambos uréteres estaban desviados hacia la línea media. Los estudios con galio fueron fuertemente positivos en el área de la masa.


Cuál es el Diagnóstico?

Dado que los estudios con galio fueron fuertemente positivos, yo consideraría una enfermedad infiltrativa en retroperitoneo. Un linfoma es una posibilidad importante, pero la fibrosis retroperitoneal, un trastorno causado por múltiples etiologías, es también un buen candidato. La desviación de los uréteres hacia la línea media, con una masa que rodea la aorta, apoya más el diagnóstico de fibrosis retroperitoneal. Creo que una biopsia de tejido es esencial. Los hallazgos retroperitoneales hacen ahora al hallazgo de inflamación testicular, más interesante. Un varicocele puede ser la primera pista de obstrucción de la vena espermática en su corto trayecto retroperitoneal antes de su llegada a la vena renal izquierda; los tumores renales o adrenales a veces se manifiestan de esta manera como forma de presentación. Un hidrocele puede tener una causa similar, por una obstrucción creada por un proceso tal como una fibrosis retroperitoneal. Un examen ultrasónico de los testículos sería útil para descartar que el paciente no tenga un tumor testicular.


La ultrasonografía confirmó la presencia de hidrocele sin evidencias de tumor. En la laparotomía, se encontró al retroperitoneo infiltrado por una masa fibrótica de la consistencia del cemento. Una biopsia reveló tejido fibroso denso con una variedad de células inflamatorias, incluyendo linfocitos, células plasmáticas, e histiocitos espumosos. Estos hallazgos son considerados diagnósticos de fibrosis retroperitoneal.

Un diagnóstico anatomopatológico de fibrosis retroperitoneal demanda investigaciones más profundas para establecer la etiología de la misma. Varios cánceres, incluyendo tumores sólidos y linfomas, pueden crear esta reacción. Algunas drogas han sido también inculpadas como causa de fibrosis retroperitoneal; la metisergida y la bromocriptina, ambos antagonistas de la serotonina han estado implicados, así como algunos beta bloqueantes. Sólo después de que esos desencadenantes puedan ser excluidos, podría considerarse a la fibrosis retroperitoneal como idiopática.

Ninguna causa de fibrosis fue identificada; no había drogas, no había cáncer, y los tests serológicos para enfermedades colágeno-vasculares fueron negativos. El paciente fue tratado con altas dosis de corticosteroides, y sus síntomas se resolvieron rápidamente. El seguimiento con scan a los tres meses reveló un mejoramiento de la hidronefrosis izquierda. Cuando la dosis de esteroides fue reducida, la obstrucción renal recurrió, el hidrocele reapareció, y aparecieron múltiples nódulos en la radiografía de tórax.

El hallazgo de nódulos pulmonares sugiere que el diagnóstico inicial de fibrosis retroperitoneal idiopática puede haber sido incorrecto; debemos considerar que la fibrosis sea secundaria a un tumor. Los nódulos pueden representar metástasis de un tumor abdominal o testicular primario. Hay que considerar también que el paciente fue tratado con altas dosis de corticoides por un período prolongado, y ahora podemos estar en presencia de una infección fúngica; la infección por pneumocystis a menudo produce una exacerbación del proceso en la etapa de reducción de la dosis de esteroides, aunque los hallazgos radiográficos serían inusuales para ese agente infeccioso. Ciertamente se requiere una biopsia de los nódulos pulmonares.

Una biopsia por toracotomía de un nódulo, reveló una fibrosis densa central rodeada por inflamación crónica. Esas lesiones, clasificadas como granulomas pulmonares hialinizantes, fueron reconocidos como rara causa o acompañante de fibrosis retroperitoneal. No había evidencia de ninguna infección tal como histoplasmosis.

Yo conozco la asociación de fibrosis mediastinal con fibrosis retroperitoneal, pero no conocía que puede existir compromiso pulmonar. Los nódulos aparecieron después de bajar la dosis de corticosteroides, por lo tanto yo aumentaría la dosis para ver si las lesiones remiten.


La dosis de esteroides fue aumentada y los nódulos se resolvieron, pero intentos subsecuentes de bajar la dosis de los mismos fueron seguidos por la reaparición de las lesiones.

Dado el aparente fracaso de los corticosteroides para controlar definitivamente el proceso, agentes “ahorradores” de corticosteroides como ciclofosfamida, o azatioprina pueden ser útiles en este caso. Yo consideraría seriamente una laparotomía para liberar los uréteres y reducir el riesgo de disfunción renal recurrente.

Dado los aislados reportes de que el tamoxifeno han sido exitosos en el tratamiento de la fibrosis retroperitoneal dependiente de esteroides, se comenzó con dicho agente. Después de que la dosis de tamoxifeno se aumentó de 20 a 40 mg por día, los síntomas del paciente se resolvieron, y fue posible redcir progresivamente la dosis de corticosteroides.


Comentario.
Demasiado a menudo, hoy día, las pistas diagnósticas se buscan en el laboratorio y en las imágenes radiológicas, mientras que el examen físico no se realiza con el suficiente detenimiento. El exceso de datos de laboratorio y de estudios radiológicos, han hecho que las destrezas para sacar mayor rédito del examen físico se atrofien. Importantes hallazgos pueden no ser advertidos por las manos, ojos, oídos, y aún nuestro olfato.
En este paciente, la pista más importante del diagnóstico fue la aparición reciente de un hidrocele. El médico del paciente sin embargo, estuvo más preocupado por la anemia microcítica, que lo llevó en forma refleja a diagnosticar anemia por déficit de hierro. Ello condujo a la solicitud de estudios gastrointestinales, en la búsqueda de lesiones sangrantes. (1) Sin embargo, el déficit de hierro no es la única causa de microcitosis. El médico que analizó el caso reconoció que la microcitosis y un bajo nivel sérico de hierro son también característicos de la anemia de los trastornos crónicos, en los que la médula ósea participa en una reacción generalizada a diversos insultos tales como infección, trauma, inflamación y cáncer. Una distinción entre esas dos formas de microcitosis puede ser hecha midiendo los niveles de ferritina sérica (que son el espejo de los depósitos de hierro en médula ósea), o buscando directamente hierro en médula ósea. Esos estudios confirmaron que no existía deficiencia de hierro.
Desafortunadamente, concluir que el paciente tiene anemia de los trastornos crónicos, (avalado además por una eritrosedimentación muy acelerada), no es decir mucho, y se abre una gran ventana de posibles causas para explicar esta manifestación hematológica de este paciente.
El hidrocele fue considerado un hallazgo inocente e irrelevante, y no fue estudiado en profundidad por el médico de cabecera. Sin embargo, este era una manifestación de una patología retroperitoneal hasta ese momento silente. Muchas enfermedades del retroperitoneo predisponen a hidrocele. El daño de los linfáticos retroperitoneales (debido por ejemplo a terapia radiante de retroperitoneo por enfermedad de Hodgkin (2) o a trauma quirúrgico durante el transplante renal), puede ser precedido por la aparición de hidrocele. En este paciente crónicamente enfermo con vagos síntomas abdominales y lumbalgia, el hidrocele (3) fue la pista de una enfermedad poco común del retroperitoneo, la fibrosis retroperitoneal idiopática.
El retroperitoneo mostró sus “secretos” después de una tomografía computada. El estudio reveló una masa retroperitoneal que englobaba el uréter izquierdo causando hidronefrosis homolateral; la avidez de esa masa por el galio (4) y la desviación de los uréteres hacia la línea media, proveyeron información adicional que llevaron al médico que discutió retrospectivamente el caso, a considerar fibrosis retroperitoneal como primer diagnóstico. La biopsia de tejido fue fundamental en el estudio de esta patología, ya que la misma puede tener varias causas etiológicas desencadenantes. Además de las drogas y los tumores ya citados, la necrosis grasa, los aneurismas inflamatorios, la aterosclerosis de la aorta, y el trauma con hemorragia retroperitoneal, son algunos de los precipitantes conocidos de la fibrosis retroperitoneal (5). La causa específica en este paciente permanece desconocida, aunque el carácter de la lesión temprana, con macrófagos, linfocitos, e infiltración por células plasmáticas, sugieren un proceso inmuno-mediado. (6)
Los síntomas inespecíficos de dolor abdominal y lumbalgia son síntomas típicos de fibrosis retroperitoneal. (7) La anemia, la elevada eritrosedimentación, y aún su hidrocele son todas manifestaciones comunes de la enfermedad. Esta entidad afecta comúnmente a hombres de entre 40 y 60 años. La hidronefrosis causada por el atrapamiento fibrótico de los uréteres, puede o no estar asociada con fallo renal. La incorporación de la aorta, la vena cava, y los vasos mesentéricos causan trastornos de estasis del flujo sanguíneo, y puede haber edema en miembros inferiores y trombosis venosa profunda secundaria.
El compromiso pulmonar como extensión de fibrosis retroperitoneal es desconocido para la mayoría de los médicos. La fibrosis retroperitoneal fue inicialmente descripta en la literatura Inglesa por Ormond, (8) y su diagnóstico y manejo ha estado a cargo de los urólogos. Hoy sabemos que la fibrosis retroperitoneal puede ser sólo una manifestación de un proceso multifocal, la llamada fibroesclerosis multifocal (9). La colagenosis mediastínica, la colangitis esclerosante, la tiroiditis de Riedel, el seudotumor orbitario y el seudotumor de los senos son algunas de las expresiones del amplio espectro de manifestaciones clínicas de este proceso. (10,11) Algunos autores incluyen a la fibrosis palmar de Dupuytren en las manos, y a la enfermedad de Peyronie. Los granulomas hialinizantes pulmonares han sido reconocidos más recientemente. (12) El decubrimiento de una lesión fibroesclerosa en cualquier región del cuerpo es hoy día, una razón para buscar en otras áreas la presencia de otras manifestaciones del mismo proceso.
La terapia con esteroides es útil en la paliación de este trastorno, pero los efectos adversos a largo plazo limitan su utilidad; las drogas “ahorradoras de esteroides” como: inmunosupresores, azatioprina, y ciclofosfamida tienen su lugar en esas situaciones. Otra alternativa es el uso de tamoxifeno, ya que se vió la utilidad de los mismos en los tumores desmoides, lesiones caracterizadas por una intensa infiltración fibrótica (13,14). La utilización de tamoxifeno en este paciente permitió bajar la dosis de corticoides sin recurrencia y sin necesidad de recurrir a una intervención quirúrgica.
Cuando dan clases de anatomía a sus alumnos, muchos profesores, por años han hecho hincapié en que la aparición de un hidrocele o un varicocele reciente, puede ser expresión de obstrucción de vasos en el retroperitoneo. Muchos de nosotros probablemente nos hemos aburrido en esas clases pensando que en la práctica real de la medicina nunca nos enfrentaríamos a estas situaciones utilizadas como ejemplos para hacer más interesante el aprendizaje de la anatomía. Sin embargo, recordar la asociación anatómica entre el retroperitoneo y el escroto, puede a veces ser la diferencia entre un tratamiento precoz y efectivo, y uno retrasado e ineficiente. Por lo tanto, es bueno recordar esta"lección de anatomía".






Conclusiones del Caso.
Episodios aislados de tos seca durante el día, pueden ser un dato irrelevante en cualquier persona sana. Sin embargo, en un paciente con fiebre prolongada de 30 días de evolución, aún con radiografía de tórax normal, este síntoma seguramente será jerarquizado por el médico criterioso, y utilizado como una fuerte pista para desentrañar el diagnóstico. Una cefalea inespecífica en una mujer joven, en una entrevista de rutina no debería motivar ulteriores estudios, a menos por ejemplo, que la paciente consulte por amenorrea y galactorrea. Un hidrocele en un paciente añoso, encontrado en un examen físico rutina, no tiene la misma significación que la aparición reciente del mismo en un paciente de mediana edad, en el contexto de un síndrome de impregnación, con anemia de los trastornos crónicos, lumbalgia y dolor abdominal. Sin que esto nos produzca una sensación de culpa a la hora de preguntarnos: a cuantos paciente con lumbalgia le realizamos un examen testicular, considerar este elemento como un incidentaloma, es un error grave, y es el que marca la diferencia entre realizar un examen completo describiendo simplemente los hallazgos, anotándolos automáticamente en la historia, o ir más allá, y hacer una interpretación fisiopatológica de cada uno de ellos, en el contexto de nuestro paciente y sus síntomas.
En un momento de este ateneo de hace más de 20 años, se menciona la posibilidad de cirugía para liberar el uréter izquierdo, involucrado en el proceso fibrótico y causante de hidronefrosis homolateral. Hoy día, la colocación precoz de un catéter doble jota hubiese solucionado el problema obstructivo, o por lo menos hubiese sido la primera opción antes de un procedimiento más invasivo, a la espera de los resultados del tratamiento de la enfermedad de base.
Por último, digamos que el granuloma pulmonar hialinizante, fue descripto por primera vez por Engleman en 1977. La forma de presentación es como múltiples nódulos pulmonares, bilaterales de lento crecimiento, y que en ocasiones pueden medir hasta 15 cm de diámetro. En ocasiones (25%) se ven como nódulos aislados. A veces estos nódulos se cavitan y raramente se calcifican en forma moteada. La etiología es desconocida, aunque a veces forman parte de síndromes fibrosantes como el del paciente comentado en este ateneo. Se supone que se trata de una reacción inmune a estímulos hasta hoy desconocidos. Es un proceso benigno, y no hay descriptas malignizaciones del mismo. Habrá que tenerlo en cuenta a partir de ahora, como diagnóstico diferencial de otros procesos, mucho mas frecuentes como las metástasis pulmonares, ante la presencia de nódulos pulmonares únicos o múltiples bilaterales.

Fuente
From the Yale University School of Medicine, New Haven, CT 06510, where reprint requests should be addressed to Dr. Duffy.

Referencias Bibliográficas.
1. Rockey DC, Cello JP. Evaluation of the gastrointestinal tract in patients with iron-deficiency anemia. N Engl J Med 1993;329:1691-1695. [Abstract/Full Text]


2. Duffey P, Campbell EW Jr, Wiernik PH. Hydrocele following treatment for Hodgkin's disease. Cancer 1982;50:305-307.[Medline]


3. Babayan RK. Evaluation of scrotal masses. Hosp Pract (Off Ed) 1985;20:51-53.


4. Liebman RM. Positive gallium scan in retroperitoneal fibrosis. AJR Am J Roentgenol 1983;141:949-950.[Medline]


5. Kuwana M, Wakino S, Yoshida T, Homma M. Retroperitoneal fibrosis associated with aortitis. Arthritis Rheum 1992;35:1245-1247.[Medline]


6. Hughes D, Buckley PJ. Idiopathic retroperitoneal fibrosis is a macrophage-rich process: implications for its pathogenesis and treatment. Am J Surg Pathol 1993;17:482-490.[Medline]


7. Koep L, Zuidema GD. The clinical significance of retroperitoneal fibrosis. Surgery 1977;81:250-257.[Medline]


8. Ormond JK. Bilateral ureteral obstruction due to envelopment and compression by an inflammatory retroperitoneal process. J Urol 1948;59:1072-1079.


9. Gleeson MH, Taylor S, Dowling RH. Multifocal fibrosclerosis. Proc R Soc Med 1970;63:1309-1311.


10. Comings DE, Skubi KB, Van Eyes J, Motulsky AG. Familial multifocal fibrosclerosis: findings suggesting that retroperitoneal fibrosis, mediastinal fibrosis, sclerosing cholangitis, Riedel's thyroiditis, and pseudotumor of the orbit may be different manifestations of a single disease. Ann Intern Med 1967;66:884-892.[Medline]


11. Levine MR, Kaye L, Mair S, Bates J. Multifocal fibrosclerosis: report of a case of bilateral idiopathic sclerosing pseudotumor and retroperitoneal fibrosis. Arch Ophthalmol 1993;111:841-843.[Abstract]


12. Dent RG, Godden DJ, Stovin PG, Stark JE. Pulmonary hyalinising granuloma in association with retroperitoneal fibrosis. Thorax 1983;38:955-956.[Medline]


13. Kinzbrunner B, Ritter S, Domingo J, Rosenthal CJ. Remission of rapidly growing desmoid tumors after tamoxifen therapy. Cancer 1983;52:2201-2204.[Medline]


14. Clark CP, Vanderpool D, Preskitt JT. The response of retroperitoneal fibrosis to tamoxifen. Surgery 1991;109:502-506.[Medline]