Paciente varón con artritis reumatoidea y linfadenopatías.

Viviany Taqueti (Harvard Medical School): Un hombre de 46 años fue visto por el servicio de onco-hematología de una clínica oncológica debido a anorexia y linfadenopatías generalizadas.
El paciente tenía antecedentes de artritis reumatoidea pero había estado por otro lado bien hasta 1 mes antes, cuando desarrolló gradualmente un cuadro de linfadenopatías en su cuello, axilas, e ingles, asociado a odinofagia y pérdida del apetito pero sin pérdida de peso.
Aproximadamente 1 semana antes de la evaluación comenzó con fatiga, náuseas, distensión abdominal, diarrea, y tos productiva de esputo blanquecino. En el examen, su médico de cabecera, 5 días antes de su evaluación actual, encontró con una TA de 118/70 mmHg, pulso de 108 latidos por minuto, temperatura de 37,3 ºC, y la saturación de oxígeno era de 98% mientras respiraba aire ambiente. Había lesiones blancas en la lengua lateralmente, y había ganglios linfáticos de hasta 2 cm de diámetro en las regiones submaxilar derecha, cervicales anteriores bilateralmente, cervicales posteriores izquierdas, y ambas regiones axilares. El resto del examen era normal. Los resultados de laboratorio se muestran en la Tabla 1.










Tabla 1. Datos de laboratorio.



Se le prescribió nistatina oral. El paciente volvió al día siguiente con sibilancias y rinorrea purulenta; en el examen físico había dolor a la palpación de los senos maxilares y un exudado seroso detrás de las membranas timpánicas. Las linfadenopatías habían disminuido de tamaño levemente. El tórax estaba claro a la auscultación. Una Rx de tórax reveló prominencia de los hilios y mediastino superior, sugestivo de linfadenopatía, y engrosamiento pleural biapical y cicatrices parenquimatosas bibasales que eran iguales a una Rx de 16 meses antes. Se comenzó tratamiento con levofloxacina.
Al día siguiente, una TAC de tórax, abdomen y pelvis después de la administración de contraste mostró ganglios linfáticos aumentados de tamaño desde 5 mm hasta 2,5 cm de diámetro en las regiones supraclaviculares bilaterales, axilares, hiliares, ilíacos externos e internos, regiones inguinales, mediastino y retroperitoneo. Algunos de los ganglios axilares contenían centros radiolúcidos, sugestivos de necrosis. Había fibrosis pulmonar biapical y basal, y dos nódulos pulmonares subpleurales del lado derecho, cada uno de 9 mm de diámetro. Una densidad redondeada de 2,5 cm de diámetro, estba presente en la región posterior al estómago, y la pared colónica estaba engrosada. El paciente fue derivado al onco-hematólogo.
El paciente no refirió tener dificultad respiratoria ni dolor torácico. La artritis reumatoidea había sido diagnosticada 3 ½ años antes, y se había manifestado como rigidez matinal, dolor articular, e inflamación principalmente en manos y pies, disminución el rango del movimiento en caderas y columna lumbar, además de los tests serológicos positivos. (Tabla 1) A los 18 años el paciente había tenido dolor e inflamación en codo derecho y ambos tobillos; se diagnosticó artritis reumatoidea juvenil. Los síntomas se resolvieron espontaneamente alrededor de los 20 años. Se le mencionó un diagnóstico de espondilitis anquilopoyética en algún momento, pero el paciente no refirió haber tenido dolor lumbar, iritis, úlceras aftosas, disuria o rash. A los 32 años, se le detectó un agrandamiento del bazo (19 cm medido por ecografía) incidentalmente en un examen durante la evaluación de colecistitis aguda; se llevó a cabo colecistectomía y esplenectomía. En el examen patológico, el bazo pesaba 400 grs, con cambios fibrocongestivos e hiperplasia linfoide reactiva. El examen patológico de la biopsia de médula ósea no mostró anormalidades.
Los síntomas de artritis reumatoidea fueron controlados con prednisona, metotrexato, ácido fólico, AINES, y leflunomida. Diecinueve meses antes de esta evaluación, desarrolló lesiones cutáneas en áreas expuestas al sol; el examen de la biopsia de piel mostró cambios consistentes con lupus eritematoso cutáneo subagudo. Se discontinuó el metotrexato, y se agregó hidroxicloroquina; las lesiones de piel se resolvieron. Un año antes de esta evaluación se discontinuaron los corticoides debido a candidiasis oral recurrente.
El monitoreo de laboratorio de rutina reveló recuentos intermitentemente bajos de leucocitos (Tabla 1) Tres meses antes de esta evaluación, el paciente fue referido al onco-hematólogo para evaluación de su neutropenia. EL examen de un frotis de sangre periférica reveló cuerpos de Howell-Jolly; Los tests de anticuerpos para HIV y virus de hepatitis A, B y C fueron negativos; los niveles séricos de calcio, fósforo, proteínas, y albúmina, y los tests de función hepática y renal fueron normales. Un centelleograma hepatoesplénico no mostró evidencias de bazo accesorio.
La neutropenia fue considerada en relación a la medicación del paciente, y se le aconsejó discutir algunos cambios en la medicación con su reumatólogo.
El paciente tuvo ocasionalmente reflujo gastroesofágico que era aliviado por pantoprazol. En la niñez había sido llevada a cabo una amigdalectomía. No tenía alergia a drogas. Había recibido la vacuna antineumocóccica después de la esplenectomía. Estaba casado por más de una década, y siempre había sido monógamo. No fumaba ni tomaba alcohol. Trabajaba como pintor y no había viajado recientemente. No había antecedentes familiares de enfermedades autoinmunes o cáncer hematológico. Los medicamentos incluian hidroxicloroquina, leflunomida, meloxicam, pantoprazol, ácido fólico, y levofloxacina; nunca había recibido antagonistas de factor de necrosis tumoral.
En el examen, la presión arterial era de 120/60 mmHg, y su peso de 68,2 kg. Había ganglios linfáticos agrandados, móviles, indoloros en las regiones cervical, supraclavicular, axilar e inguinal que eran más grandes del lado izquierdo que del derecho: un ganglio axilar del lado izquierdo medía 4 cm de diámetro. El resto del examen era normal. El KPTT y los tests de anticoagulante lúpico fueron normales.
Una semana más tarde, un procedimiento diagnóstico fue llevado a cabo.

Diagnóstico diferencial:

Dr. Nikhil C. Munshi: Puedo ver los estudios de imágenes?

Dr. Subba Digumarthy: La TAC de tórax, abdomen y pelvis, llevada a cabo después de la administración de material de contraste endovenoso mostró ganglios linfáticos agrandados en la fosa supraclavicular, axila, mediastino, así como en las regiones para-aórticas, ilíacas externas, y regiones inguinales (Figura 1A).






Figura 1.
El panel A muestra ganglios linfáticos agrandados (flecha) en ambas axilas. El panel B muestra realce en un nódulo de partes blandas en el lecho de la esplenectomía, consistente con bazo accesorio. El panel C muestra opacidades en vidrio esmerilado en pulmones (flechas) con distorsión arquitectural, hallazgos consistentes con fibrosis pulmonar


Pequeñas áreas del realce de contraste en el centro de algunos ganglios sugestivos de necrosis. El bazo está ausente. En el lecho esplénico hay clips quirúrgicos y una imagen de partes blandas nodular que realza con contraste; esta imagen es compatible con bazo accesorio (Figura 1B).
Hay múltiples opacidades reticulares en los vértices pulmonares, asociados a distorsión y pequeñas bronquiectasias, y opacidades en vidrio esmerilado y reticulares en las bases pulmonares, con distorsión arquitectural, y áreas limitadas de panalización (Figura 1C). Estos hallazgos son consistentes con fibrosis pulmonar, probablemente relacionada a artritis reumatoidea. Hay también algunos nódulos pulmonares dispersos, que pueden ser granulomas, ganglios linfáticos intraparenquimatosos, o tumores. Estos no pueden ser más precisamente estudiodos con otros estudios.

Dr. Munshi: El elemento clínico mayor de este caso es el rápido desarrollo de linfadenopatías generalizadas sistémicas, sin síntomas sistémicos tales como fiebre, sudoración nocturna, o pérdida de peso; un antecedente de reflujo gastroesofágico; enfermedad autoinmune activa tratada con corticoides y metotrexato; y un antecedente de esplenectomía. Un importante elemento de laboratorio es la presencia de una inmunoglobulina sérica monoclonal.
El diagnóstico diferencial consiste en complicaciones de la enfermedad autoinmune de este paciente, incluyendo causas infecciosas y trastornos linfoproliferativos, así como condiciones que mimetizan o están asociadas a trastornos autoinmunes. Es útil considerar el diagnóstico diferencial en ausencia de información provista por la electroforesis de proteínas séricas y la inmunofijación , y así, estrechar la lista de diagnósticos posibles con esos resultados en mente.

Linfomas indolentes:

La presencia de linfadenopatías generalizadas sin síntomas sistémicos prominentes, un hemograma y un recuento de blancos relativamente normal, y una LDH sérica relativamente baja sugieren un linfoma indolente. El más común de estos trastornos es el linfoma folicular. Sin embargo, el relativamente rápido crecimiento de los ganglios de este paciente no es típico del linfoma folicular, y además, es demasiado joven para esta enfermedad, que empieza generalmente en la sexta década.
Este paciente tiene historia de reflujo gastroesofágico, y refirió pérdida del apetito asociado al comienzo de las linfadenopatías. Los linfomas extranodales de la zona marginal del tejido linfoide asociado alas mucosas (linfoma MALT) típicamente afecta el estómago, donde se asocia a infección por Helicobacter pylori; sin embargo, la infección por H pylori no está asociada típicamente asociada a síntomas de enfermedad por reflujo gastroesofágico, y los linfomas que asientan en el contexto de una infección por H pylori, están típicamente localizados en el estómago, y raramente causan adenopatías generalizadas. El linfoma MALT de sitios no-gástricos están frecuentemente asociados a enfermedades autoinmunes, tal como síndrome de Sjögren, y enfermedad de Hashimoto; sin embargo, no están característicamente asociados a artritis reumatoidea, y afectan sitios extranodales tales como las glándulas salivales o la tiroides. La presentación con linfadenopatías de rápido crecimiento sería no común.
El linfoma linfoplasmocítico, típicamente asociado a macroglobulinemia de Waldenström, puede presentarse con linfadenopatías generalizadas, en pacientes que están por otro lado bien, y a menudo tienen una banda monoclonal en la corrida electroforética del suero. Este paciente es joven para tener macroglobulinemia de Waldenström, ya que la edad promedio de comienzo es en la séptima década de la vida, y este trastorno está caracterizado por la presencia de IgM más que IgG monoclonal.

Linfomas agresivos:

La presentación relativamente aguda y el crecimiento rápido de las linfadenopatías aumenta la sospecha de linfoma agresivo, tal como el linfoma difuso B de células grandes, o el clásico linfoma de Hodgkin. Estas enfermedades son más probables que los linfomas indolentes, ya que ocurren en personas relativamente jóvenes, como el paciente en discusión. La apariencia de un área de necrosis central dentro de algunos ganglios linfáticos en la TAC serían más típicos de un linfoma agresivo que de un linfoma indolente.
Los pacientes con una enfermedad autoinmune, tal como este paciente, quien tiene artritis reumatoidea y lupus eritematoso sistémico, tienen riesgo aumentado de presentar linfomas no-Hodgkin agresivos.
Además del riesgo asociado por presentar enfermedades autoinmunes, este paciente puede estar en un estado de inmunodepresión debido a las drogas tales como el metotrexato o antagonistas del factor de necrosis tumoral para tratar sus trastornos autoinmunes. Los pacientes con inmunodeficiencias iatrogénicas, están en riesgo de dearrollar linfomas agresivos, incluyendo tanto linfomas de Hodgkin, como linfomas difusos B de células grandes, que están usualmente asociados al virus de Epstein-Barr. Los linfomas agresivos más a menudo se presentan con linfadenopatías localizadas, más que generalizadas, y cuando la enfermedad está generalizada, el nivel de LDH está generalmente elevado, y los síntomas sistémicos son típicamente más severos que los que tiene este paciente, que a menudo incluyen fiebre, sudoración nocturna, y pérdida de peso. Este paciente ha recibido metotrexato pero no ha recibido antagonistas del factor de necrosis tumoral, y tanto metotrexato como prednisona han sido discontinuados mucho tiempo antes del comienzo de los síntomas del paciente; por lo tanto, un linfoma relacionado con la inmunosupresión parece improbable.

Infecciones:

La inmunodeficiencia debida al uso de metotrexato y corticosteroides puede predisponer a los pacientes a infecciones oportunistas. La tuberculosis, las infecciones virales, y las infecciones fúngicas son posibles en este paciente con linfadenopatías generalizadas y antecedentes de infección, incluyendo candidiasis oral. Sin embargo, la ausencia de fiebre y leucocitosis argumenta contra la presencia de infección sistémica. Aunque los pacientes que toman altas dosis de medicación inmunosupresora tales como corticosteroides pueden no tener fiebre a pesar de infecciones severas, este paciente había discontinuado el uso de prednisona. No hay evidencia serológica de enfermedad viral aguda.

Enfermedad de Castleman:

La enfermedad de Castleman multicéntrica, a menudo resulta de infección con herpes virus humano tipo 8, puede manifestarse como linfadenopatía generalizada, y puede estar asociada a infección por HIV; puede también estar asociado a paraproteína IgG. (1) Anemia, trombocitosis, una eritrosedimentación elevada, hipoalbuminemia, e hipergammaglobulinemia policlonal son comúnmente vistas; aunque la eritrosedimentación de este paciente está levemente elevada, no tiene ninguno de los otros hallazgos descriptos.

Gamapatía monoclonal:

Los resultados de la electroforesis sérica ordenados por el médico de cabecera justo antes de la consulta con el onco-hematólogo mostró una espiga en la región gama, compatible con la presencia de una inmunoglobulina monoclonal. Muchas condiciones (Tabla 2) están asociadas con la presencia en sangre de proteínas monoclonales compuestas de moléculas de inmunoglobulinas intactas, o, menos comúnmente con, tanto cadenas pesadas como cadenas livianas.






Tabla 2
Causas de proteínas monoclonales en suero


Las cadenas livianas libres pueden ser vistas en la sangre junto a moléculas intactas de inmunoglobulinas, o menos comúnmente, solas, particularmente en pacientes con mieloma múltiple. En este caso, la inmunofijación fue reportada como que mostró la presencia de cadenas pesadas gamma, sin las correspondientes cadenas livianas. La presencia de cadenas pesadas libres en sangre, sin cadenas livianas, es diagnóstica de enfermedad de cadenas pesadas. (2,3)
Una molécula de inmunoglobulina está compuesta de dos cadenas pesadas y dos cadenas livianas que están unidas por un puente disulfuro (Figura 2).


Figura 2
Estructura de la molécula de inmunoglobulina en la enfermedad de la cadena pesada.

Una molécula de inmunoglobulina está compuesta por dos cadenas pesadas (H), y dos cadenas livianas (L), unidas por puentes disulfuro (S-S). La región constante de la cadena pesada normal, tiene tres dominios constantes: CH1 es responsable de la unión a la cadena liviana, CH2 es responsable de la unión al complemento, y la CH3 es resposable de la unión al receptor Fc. En ausencia de una cadena liviana asociada, el dominio CH1, se une a las proteínas del shock térmico 78 y se somete a degradación proteosómica; así, las cadenas pesadas libres, no son secretadas normalmente. En la enfermedad de cadenas pesadas, la deleción no-contigua en el dominio CH1 previene tanto la unión de la cadena pesada a la cadena liviana, como la degradación en el proteosoma, y de esa manera se secretan cadenas pesadas libres.
Las deleciones de tamaño variado en las diversas zonas de la cadena pesada (DH), la región de unión de la cadena pesada (JH), y la región variable de la cadena pesada (VH). CDR es la región determinante de la complementariedad, CL es la región constante de la cadena liviana, COOH es carboxilo terminal, JL es la región de unión de la cadena liviana, NH2 es el amino terminal, y VL es la región variable de la cadena liviana.

La región constante de la cadena pesada normal tiene tres dominios (CH1-CH3); de ellos, CH1 es responsable de la unión a la cadena liviana. En ausencia de una cadena liviana asociada, el dominio CH1 se une a la proteína del shock-térmico 78 (hsp 78), y se somete a degradación proteosómica; así, no es secretada. (4)
Las cadenas pesadas normales que no están asociadas con cadenas livianas nunca son detectadas en suero. En la enfermedad de cadenas pesadas, la deleción no contigua en switch de la región CH1 previene la unión a hsp 78 y la degradación en ausencia de cadenas livianas. (Figura 2). (2)
La enfermedad de cadenas pesadas (Tabla 3) es una rara variante de los linfomas de células B que producen una de tres clases de inmunoglobulina de cadenas pesadas: alfa, mu o gamma. (5,6)



Tabla 3
Enfermedad de cadenas pesadas.



La enfermedad de cadenas pesadas alfa, también conocida como enfermedad de intestino delgado inmunoproliferativo, es una forma de linfoma MALT que desarrolla en intestino delgado en adultos jóvenes que viven en pobres condiciones sanitarias (7,8); puede responder en estadios tempranos al tratamiento con antibióticos, y la infección por Campylobacter jejuni ha estado implicado en su patogénesis. (9)
La enfermedad de cadena pesada mu es un trastorno extremadamente raro con hallazgos clínicos que recuerdan a la leucemia linfática crónica, pero con linfocitos vacuolados en la médula ósea. (10) La enfermedad de cadenas pesadas gamma, que tiene una frecuencia intermedia entre la enfermedad de cadenas pesadas alfa y mu, está típiccamente asociada a linfoma. (11)

Enfermedad de cadenas pesadas gamma:

En este paciente, la presencia de cadenas pesadas gamma sin cadenas livianas sugiere fuertemente el diagnóstico de enfermedad de cadenas pesadas gamma. Desde que fue reportada por primera vez en 1964 por Franklin (también conocida como enfermedad de Franklin), solo alrededor de 130 casos han sido reportados en la literatura. Los pacientes, típicamente se presentan con linfadenopatías generalizadas, esplenomegalia, anemia, y, ocasionalmente con inflamación del paladar y la úvula. Casi un tercio de los pacientes tienen antecedentes de enfermedad autoinmune. La más común es la artritis reumatoidea; otras incluyen anemia hemolítica autoinmune, púrpura trombocitopénica idiopática, vasculitis, lupus eritematoso sistémico, síndrome de Sjögren y miastenia gravis. (11,13) Las manifestaciones autoinmunes a menudo preceden al diagnóstico de linfoma, en algunos casos por varios años. El curso clínico puede ser indolente, recordando la gammapatía monoclonal de significado desconocido (MGUS), o agresivo, comprometiendo médula ósea y otros tejidos.
Mi diagnóstico es enfermedad de cadenas pesadas gamma, asociada a artritis reumatoidea. El procedimiento diagnóstico fue probablemente una biopsia de un ganglio o de médula ósea, donde sospecho se encontró una variante de linfoma linfoplasmocítico, con células plasmáticas productoras de cadenas pesadas sin cadenas livianas.

Dr. Nancy Lee Harris (Patología): Hay alguna pregunta para el Dr Munshi?

Dr. Ronald S. Weinger (Onco-Hematología): Que piensa de la descripción del radiólogo del bazo accesorio?

Dr. Munshi: El compromiso esplénico es visto en la mayoría de los pacientes con enfermedad de cadenas pesadas gamma. Si el bazo accesorio se hubiera agrandado recientemente podría ser parte del proceso.

Un clínico: Usted cree que su antecedente de bazo aumentado de tamaño estuvo relacionado con este diagnóstico?

Dr. Munshi: Aunque es teóricamente posible que el bazo aumentado de tamaño esté relacionado con su enfermedad actual, el tiempo desde la esplenectomía hasta el diagnóstico (14 años) argumenta contra esta posibilidad.

Dr. Hasan Bazari (Medicine): Hay alguna asociación entre hepatitis C, virus de Epstein-Barr, o herpes virus humano tipo 8 y la enfermedad de cadenas pesadas gamma?

Dr. Munshi: No que yo sepa. La mayoría de los reportes de enfermedad de cadenas pesadas fueron antes de 1980, cuando el rol del virus de la hepatitis C en los trastornos linfoproliferativos no se sabía, y el virus del herpes humano tipo 8, todavía no había sido descubierto. En los reportes desde entonces, no tengo conocimiento que se hayan testeado para estos virus.

Dr. Harris: Dr. Weinger, podría resumir, que pensó cuando vió a este paciente?

Dr. Weinger: Yo creí que su persistente neutropenia podía ser debida a neutropenia autoinmune, asociada con su artritis reumatoidea, a pesar de que el bazo había sido removido. Cuando el paciente volvió con su cuadro de linfadenopatías generalizadas, yo creí que tenía un linfoma. Cuando lo vi en mi consultorio , todavía no tenía los resultados de la electroforesis sérica ni de la inmunofijación. Yo solicité una biopsia escisional de un ganglio aumentado de tamaño. Cuando tuve el resultado de la electroforesis, por supuesto que el diagnóstico fue enfermedad de cadenas pesadas gamma.

Diagnóstico clínico:
Enfermedad de cadenas pesadas gamma.
Diagnóstico del Dr Nikhil C Munshi:
Enfermedad de cadenas pesadas gamma.

Discusión patológica:

Dr. Aliyah Rahemtullah: El procedimiento diagnóstico fue una biopsia de un ganglio agrandado de 2 cm de la región cervical derecha. La arquitectura del ganglio estaba borrada por una proliferación polimorfa de células linfoides de pequeño y de mediano tamaño, algunos con diferenciación en células plasmáticas, células plasmáticas, y algunos inmunoblastos grandes (Figura 3A).

Figura 3.
Biopsia de un ganglio cervical derecho y de médula ósea

La arquitectura del ganglio está reemplaza por una población linfoide polimorfa, con un patrón de crecimiento difuso (Panel A hematoxilina-eosina). Los linfocitos incluyen formas pequeñas, de apariencia madura, linfocitos plasmocitoides con citoplasma moderadamente abundante, y núcleos excéntricos, y células de tamaño mediano con cromatina dispersa y leves irregularidades nucleares (Panel A inserto). Numerosas células plasmáticas (flechas en el inserto) y grandes inmunoblastos dispersos. La inmunohistoquímica muestra la mayoría del infiltrado linfoide compuesto por células B CD20-positivas, incluyendo inmunoblastos. (Pnel B flecha) con escasas células T CD3-positivas (Panel B insert). Las numerosas células plasmáticas dispersas en todo el ganglio están realzadas por el marcador de células plasmáticas CD138 (Panel C). La tinción inmunohistoquímica para cadenas pesadas muestra que la mayoría de las células plasmáticas son IgG-positivas (Panel D), mientras que la hibridización in-situ para cadenas livianas (inserto derecho) muestra células plasmáticas politípicas dispersas. El número total de células tiñen para cadenas kappa y lambda, menores que el número de células plasmáticas IgG-positivas. La muestra de médula ósea tiene una celularidad de 50% adecuada para la edad con las tres líneas hematopoyéticas maduras (Panel E tinción de Giemsa). Pequeños agregados de células plasmáticas y linfocitos han desplazado los elementos hematopoyéticos normales (flecha), dando cuenta de del 5% de la celularidad total de la médula ósea. Algunas células plasmáticas son maduras, mientras que otras son atípicas con cromatina abierta (Panel E inserto). La tinción inmunohistoquímica de la muestra de la médula ósea muestra agregados de células plasmáticas atípicas positivas para la marcación con CD138 e IgG (Panel F). Sólo células plasmáticas IgM positivas aisladas están presentes. La hibridización in situ para cadenas livianas kappa y lambda mostró células plsmáticas politípicas aisladas, pero las células plasmáticas IgG-positivas dentro de los pequeños agregados fueron negativos tanto para cadenas livianas kappa y lambda.


La tinción inmunohistoquímica demostró una mezcla de células B CD20-positivas y células T CD3-positivas (Figura 3B); muchas células eran negativas para CD20 pero expresaban los antígenos asociados a las células plasmáticas CD138 y oncogen 1 de mieloma múltiple (MUM1) (Figura 3C). La tinción para inmunoglobulinas de cadenas pesadas mostraron que la vasta mayoría de las células plasmáticas contenían IgG citoplasmática, mientras que la hibridación in vitro para cadenas livianas de inmunoglobulinas mostró solo algunas células plasmáticas politípicas. (Figura 3D). Ki-67, un marcador de proliferación, fue positivo en aproximadamente 40% de los núcleos (algo mayor de lo que se hubiera esperado para un linfoma B de células grandes).
Una biopsia de médula ósea, llevada a cabo aproximadamente 1 mes después de la biopsia ganglionar, reveló celularidad casi normal, con algunos pocos agregados linfoplasmocitarios pequeños (Figura 3E). En áreas fuera de los agregados, había pequeños grupos de células plasmáticas que eran positivas para IgG pero negativas tanto para cadenas livianas kappa como lambda (Figura 3F).
Cuatro días antes de que el paciente viera al Dr Weinger (Onco-Hematólogo), la electroforesis proteica, reveló una banda en la región de las inmunoglobulinas, que en la inmunofijación era IgG sin la correspondiente cadena liviana (Figura 4A).

Figura 4
Resultados de la electroforesis sérica y la inmunofijación llevadas a cabo 4 días antes de la evaluación, y la electroforesis de proteínas urinarias e inmunofijación llevadas a cabo en el momento de la biopsia de médula ósea.


La electroforesis de proteínas se basa en la separación de las proteínas de acuerdo a las propiedades de la carga y el tamaño a un pH de 8,6 cuando una muestra es aplicada en el origen de un gel de agarosa. La mayroría de las proteínas están cargadas negativamente a este pH y migran hacia el electrodo cargado positivamente (ánodo). La banda en la posición más anodal es la albúmina.
Las inmunoglobulinas no tienen principalmente carga en este pH y permanecenalrededor del punto de origen, o migran hacia el electrodo cargado negativamente (cátodo). En un paciente que no tiene un componente monoclonal (componente M), el patrón de inmunoglobulina policlonal esperado sería débil sin una banda distintiva. Sin embargo, en este paciente, una banda distinta fue identificada por electroforesis sérica en la región de las inmunoglobulinas en una posición anodal respecto al punto de origen. (Panel A, flecha). Los componentes M son caracterizados por ulterior inmunofijación para identificar las cadenas pesadas y las cadenas livianas que construyen la paraproteína. En este paciente, el componente Mfue caracterizado como IgG (denotada por la banda vista en el carril de la IgG enel Panel A), pero sin una correspondiente cadena liviana (sólo débiles patrones policlonales pueden ser vistos en los carriles kappa y lambda en el Panel A). La electroforesis urinaria (UPE) llevada a cabo aproximadamente 1 mes más tarde revló resultados similares (Panel B), con una amplia banda monoclonal correspondiente a IgG, sin la correspondiente cadena liviana. La cantidad de IgG urinaria total fue calculada en aproximadamente 225 mg/dl.

La electroforesis urinariallevada a cabo en el momento de la biopsia de médula ósea, reveló una densa banda monoclonal, que también fue caracterizada como IgG sin cadena liviana asociada (Figura 4B). Las cadenas pesadas gamma son demasiado pesadas para pasar el espacio urinario, aún en pacientes con elevados niveles séricos; estos hallazgos sugieren ya sea que hay un deterioro de la función renal o una alteración de la estructura de la cadena pesada, tal como que esté truncada su forma que no le permita pasar al espacio urinario.
El linfoma asociado con enfermedad de cadenas pesadas gamma, típicamente compromete los tejidos hemopoyéticos, incluyendo la médula ósea, el bazo, y los ganglios linfáticos, como en este caso, (5) pero puede estar localizado y afectar órganos extrahemopoyéticos, incluyendo aquellos a menudo afectados en el linfoma MALT, tales como piel, tiroides, glándulas salivales, y tracto gastrointestinal. (6) El compromiso esquelético es raro, y los depósitos amiloides no se encuentran, debido a la ausencia de producción de cadenas livianas; la enfermedad de cadenas pesadas, por lo tanto, casi nunca se mimetiza o confunde clínicamente con el mieloma múltiple. (6)
El examen patológico, más comúnmente demuestra una proliferación mixta de linfocitos, plasmocitos linfocitoides, células plasmáticas, y algunos inmunoblastos dispersos, como se vieron en este caso. (6) Estos hallazgos recuerdan al linfoma linfoplasmocítico; sin embargo, el infiltrado es a menudo más polimorfo, con más numerosos inmunoblastos y células de tamaño mediano. Ocasionalmente, predominan las células plasmáticas maduras, o los pacientes se presentan con linfocitosis periférica. (6,14) Hallazgos inusuales, tales como la presencia de células que recuerdan a las células de Red-Stenberg, aumento de eosinófilos e histiocitos, y proliferación vascular pueden plantear el diagnóstico diferencial con el linfoma de Hodgkin, o ciertas formas de linfomas de células T. (6) A diferencia de la enfermedad de cadenas pesadas alfa, la enfermedad de cadenas pesadas gamma, raramente evoluciona a linfoma de células B difuso. (5,6,14) Debido a la asociación de enfermedad de cadenas pesadas gamma con artritis reumatoidea, (6,14,15) el diagnóstico diferencial puede incluir la entidad más común de linfadenopatía reactiva asociada a artritis reumatoidea, que puede ser generalizada, o localizada cerca del sitio de una articulación inflamada, y está caracterizada por hiperplasia folicular. (16)
Después de confirmado el diagnóstico, nosotros revisamos la muestra de la esplenectomía realizada años antes que reveló una hiperplasia folicular reactiva, sin evidencias morfológicas de linfoma; no había tejido disponible para medir inmunoglobulinas y expresión de cadenas pesadas y livianas. Una muestra de una biopsia de médula ósea en ese momento, mostró hemopoyesis normal sin evidencias morfológicas de linfoma. La muestra de piel, obtenida 19 meses antes reveló dermatitis con hallazgos compatibles con lupus eritematoso cutáneo subagudo; sin embargo, eran indistinguibles de una reacción por hipersensibilidad a drogas.
En suma, varios hallazgos confirmaron el diagnóstico de enfermedad de cadenas pesadas gamma sin cadenas livianas.

Dr. Harris: Dr. Munshi, que tratamiento recomendaría)

Dr. Munshi: En algunos pacientes, la enfermedad es indolente, y el paciente puede ser seguido sin intervención específica. En un paciente como este, con linfoma declarado, la intervención terapéutica puede incluir ciclofosfamida, vincristina y prednisona, con o sin doxorrubicina, que han sido usados con algún éxito. (10,13) Si las células del linfoma expresan CD20, el anticuerpo monoclonal anti CD20, rituximab, puede ser útil; en un caso, pareció ser efectivo. (14) El pronóstico es altamente variable; en una revisión, la sobrevida fue desde 1 mes a más de 21 años, con un promedio de 7,4 años. (14)

Dr. Harris: Dr. Weinger, podría decirnos como trató a este paciente?

Dr. Weinger: Yo lo traté con 4 semanas de rituximab; dentro de las 2 semanas, las linfadenopatías habían desaparecido, y el pacente se sentía mejor; retrospectivamente admitió que se había sentido mucho más enfermo en la presentación. Le di 4 dosis adicionales de rituximab, terminando 1 año después del diagnóstico. Diez meses después de la última dosis de rituximab, tanto el linfoma como la artritis reumatoidea entraron en remisión. La electroforesis sérica mostró una pequeña banda monoclonal de cadenas pesadas gamma libres. Los tests para hepatitis C y herpes virus humano tipo 8 fueron negativos.

Dr. Mandakolathur R. Murali (Medicina, Alergia): El factor reumatoideo en este paciente pudo ser una IgM policlonal dirigida a las cadenas pesadas monoclonales. Hubiera sido interesante buscar anticuerpos contra el péptido cíclico citrulinado, que es el marcador de la artritis reumatoidea. Si ese test fuera negativo, el paciente de hecho tiene una forma de vasculitis artritis reumatoidea-like.

Dr. Weinger: El test para anticuerpo contra el péptido cíclico citrulinado fue positivo (a 34 U/L; normal de 0 a 19) 6 meses después de la última dosis de rituximab.

Diagnóstico anatómico:
Enfermedad de cadenas pesadas gamma y artritis reumatoidea.

Traducción de:
CASE RECORDS OF THE MASSACHUSETTS GENERAL HOSPITAL
Case 13-2008 — A 46-Year-Old Man with Rheumatoid Arthritis and Lymphadenopathy
Nikhil C. Munshi, M.D., Subba Digumarthy, M.D., and Aliyah Rahemtullah, M.D
The New England of Medicine


Source Information
From the Boston Veterans Affairs Healthcare System and the Jerome Lipper Center for Multiple Myeloma, Dana–Farber Cancer Institute (N.C.M.); the Departments of Radiology (S.D.) and Pathology (A.R.), Massachusetts General Hospital; and the Departments of Medicine (N.C.M.), Radiology (S.D.), and Pathology (A.R.), Harvard Medical School — all in Boston.
References
1) Waterston A, Bower M. Fifty years of multicentric Castleman's disease. Acta Oncol 2004;43:698-704. [CrossRef][ISI][Medline]
2) Alexander A, Anicito I, Buxbaum J. Gamma heavy chain disease in man: genomic sequence reveals two noncontiguous deletions in a single gene. J Clin Invest 1988;82:1244-1252. [ISI][Medline]
3) Alexander A, Steinmetz M, Barritault D, et al. Gamma heavy chain disease in man: cDNA sequence supports partial gene deletion model. Proc Natl Acad Sci U S A 1982;79:3260-3264. [Free Full Text]
4) Haas IG, Wabl M. Immunoglobulin heavy chain binding protein. Nature 1983;306:387-389. [CrossRef][Medline]
5) Grogan TM, Van Camp B, Kyle RA, Muller-Hermelink HK, Harris NL. Plasma cell neoplasms. In: Jaffe ES, Harris NL, Stein H, Vardiman JW, eds. Tumours of the hematopoietic and lymphoid tissues. Vol. 3 of World Health Organization classification of tumours. Lyon, France: IARC Press, 2001:154-6.
6) Fermand JP, Brouet JC, Danon F, Seligmann M. Gamma heavy chain "disease": heterogeneity of the clinicopathologic features: report of 16 cases and review of the literature. Medicine (Baltimore) 1989;68:321-335. [Medline]
7) Rambaud JC, Galian A, Danon FG, et al. Alpha-chain disease without qualitative serum IgA abnormality: report of two cases, including a "nonsecretory" form. Cancer 1983;51:686-693. [Medline]
8) Al-Saleem T, Al-Mondhiry H. Immunoproliferative small intestinal disease (IPSID): a model for mature B-cell neoplasms. Blood 2005;105:2274-2280. [Free Full Text]
9) Lecuit M, Abachin E, Martin A, et al. Immunoproliferative small intestinal disease associated with Campylobacter jejuni. N Engl J Med 2004;350:239-248. [Free Full Text]
10) Wahner-Roedler DL, Kyle RA. Mu-heavy chain disease: presentation as a benign monoclonal gammopathy. Am J Hematol 1992;40:56-60. [CrossRef][ISI][Medline]
11) Fermand JP, Brouet JC. Heavy-chain diseases. Hematol Oncol Clin North Am 1999;13:1281-1294. [CrossRef][ISI][Medline]
12) Franklin EC. Structural studies of human 7s gamma-globulin (G immunoglobulin): further observations of a naturally occurring protein related to the crystallizable (fast) fragment. J Exp Med 1964;120:691-709. [Free Full Text]
13) Wahner-Roedler DL, Kyle RA. Heavy chain diseases. Best Pract Res Clin Haematol 2005;18:729-746. [Medline]
14) Wahner-Roedler DL, Witzig TE, Loehrer LL, Kyle RA. Gamma-heavy chain disease: review of 23 cases. Medicine (Baltimore) 2003;82:236-250. [CrossRef][Medline]
15) Dickson JR, Harth M, Bell DA, Komar R, Chodirker WB. Gamma heavy chain disease and rheumatoid arthritis. Semin Arthritis Rheum 1989;18:247-251. [CrossRef][ISI][Medline]
16) Ferry JA, Harris NL. Atlas of lymphoid hyperplasia and lymphoma. Philadelphia: W.B. Saunders, 1997:36-8.

Paciente femenina de 76 años con anemia megaloblástica y síntomas neurológicos.

Esta paciente de 76 años presentaba un cuadro de anemia megalobástica y marcha atáxica con signo de Romberg positivo. Presentaba además en el examen neurológico una severa alteración de la sensibilidad profunda, barestesia y batiestesia.

En la RMN se observa una señal hiperintensa en médula espinal que se extiende desde C2 hasta C5.
Se hizo diagnóstico de anemia perniciosa.

Fuente:
The New England of Medicine

Relación proteína /creatinina.

La proteinuria es el marcador de muchos trastornos renales, y la cuantificación de la proteinuria ayuda a los clínicos a determinar si existe una enfermedad renal significativa, y a diferenciar entre enfermedades glomerulares y tubulointersticiales.
El método standard de medición de proteínas en orina es la cuantificación de proteínas urinarias en una muestra de orina de 24 horas. Pero la recolección de orina de 24 horas es inconveniente, significa un trastorno para el paciente, y a veces la recolección no es completa.
Afortunadamente existe una excelente correlación entre la relación proteínas/creatinina en una muestra de orina al azar, y la cantidad de proteínas en 24 horas.
Hay que recordar que el hombre excreta 20-25 mg de creatinina/kg de peso/día, y la mujer excreta 15 a 20 mg de creatinina/kg de peso/día. La excreción de creatinina es bastante constante a lo largo del día, independientemente de los cambios del flujo de orina. La excreción normal de proteínas es menos de 100-150 mg/24 hs.
Una relación proteína/creatinina es, por lo tanto menos de 1 (100-150 mg de proteínas: 1000-1500mg de creatinina).
Recientes estudios han mostrado que la relación proteína/creatinina en una muestra al azar (en mg/mg) es más o menos igual a la excreción de proteínas en 24 hs en grs/día.
Por ejemplo, si un hombre tiene una proteína urinaria de 90 mg/dl, y una creatinina urinaria de 30 mg/dl, su relación proteína/creatinina es 3 (90/30).
Él, por lo tanto tiene más o menos una excreción de 3 grs de proteínas en 24 hs.
Esto es extremadamente útil en un contexto clínico. Provee suficiente información para clasificar el grado de proteinuria y determinar si existe una proteinuria en rango nefrótico.
Una relación menor a 1 es normal (proteínas y creatinina están en mg/dl). En general, una relación proteína creatinina mayor de 2,5 sugiere la presencia de proteinuria en rango nefrótico.

Por lo tanto la relación proteína/creatinina es usada para estimar el grado de proteinuria.

Variaciones sobre un tema.

En este ejercicio clínico se presenta un caso que es discutido por un médico internista al que se le van proporcionando datos de la historia clínica en forma secuencial, y este analiza el cuadro a la luz de los nuevos elementos, de una manera análoga al proceso diagnóstico en la práctica real de la medicina.


Un hombre de 57 años se presentó al departamento de emergencias con un historia de 2 semanas de disnea progresiva de esfuerzo, edema de miembros superiores e inferiores, tos no productiva, y escasa hemoptisis. Él también refirió hematoquecia esporádica, náuseas y vómitos intermitentes en los últimos 4 días. Dijo no haber tenido infección reciente de vías aéreas superiores ni del tracto urinario, fiebre, pérdida de peso, dolor abdominal, hematuria, dolor torácico o hematemesis.

Da la impresión de que los síntomas que presenta este paciente no pueden ser fácilmente explicados por un diagnóstico único, pero el desarrollo simultáneo de los mismos es tentador para los clínicos en el sentido de buscar una causa unificante. La combinación de disnea con hemoptisis, y edema periférico ocurriendo en un relativamente corto período de tiempo hacen sospechar enfermedad venosa tromboembólica. En esa circunstancia, el edema periférico puede predisponer al paciente a tromboembolismo venoso, o puede ser el resultado de hipertensión pulmonar e insuficienca cardíaca derecha. En ausencia de evidencias de un fuerte sangrado gastrointestinal, el pasaje de sangre roja por el recto sugiere origen intestinal, posiblemente hemorroides o angiodisplasia.

Los antecedentes médicos del paciente incluyen hipertensión arterial, diabetes mellitus tipo 2, y reflujo gastroesofágico con esófago de Barret; el más reciente examen endoscópico, llevado a cabo 2 años antes, no mostró evidencias de neoplasia. Él había comenzado con terapia insulínica 2 años antes, después de haber estado tratado varios años con glipizida. El resto de los medicamentos que tomaba incluían metoprolol, losartan, aspirina, omeprazol, y simvastatina. Era un gran fumador, y admitió uso ocasional de marihuana, y refirió que en el pasado había ingerido grandes cantidades de alcohol, pero que actualmente no consumía bebidas alcohólicas ni usaba drogas intravenosas. Había estado trabajando con pinturas y solventes 2 semanas antes, pero no tenía antecedentes de exposición previa a hidrocarburos.
Al ingreso, la temperatura era de 37,9ºC, la frecuencia cardíaca de 84 latidos por minuto, la frecuencia respiratoria de 24 por minuto, la presión arterial de 158/84 mmHg, y la saturación de oxígeno de 91% mientras el paciente respiraba aire ambiente. Había palidez conjuntival y sangre seca en orofaringe. Se auscultaban rales en ambas bases pulmonares. El examen cardíaco reveló un soplo sistólico al comienzo de la sístole grado 1/6 en el borde esternal izquierdo. La presión venosa yugular era normal. El abdomen del paciente no dolía ni había organomegalias ni ascitis. El examen rectal reveló hemorroides externas, y un test de guayaco para sangre oculta fue negativo. Había edema con Godet 3+ en la región sacra. La piel del paciente estaba caliente y seca, sin evidencias de nódulos, rash o petequias. No había dolor, inflamación articular ni adenopatías. El examen neurológico era normal.


El paciente tiene taquipnea, y su saturación de oxígeno está levemente baja; estos hallazgos, junto a la presencia de rales bibasales en el examen del tórax, sugieren proceso parenquimatoso pulmonar a nivel del intersticio, o del espacio alveolar. Los rales bibasales no son característicos de la embolia pulmonar, y por lo tanto sugiere otro trastorno pulmonar. Su palidez conjuntival aumenta la posibilidad de anemia, pero debido a que no hay evidencias objetivas de hemorragia gastrointestinal en curso por el examen de sangre oculta en materia fecal negativa, otras causas de anemia diferentes a las por pérdidas digestivas deben ser consideradas. Por ejemplo, la combinación de hemoptisis, sangre seca en la orofaringe, y rales bibasales en el examen de tórax, puede reflejar hemorragia pulmonar, como ocurre en el síndrome de Goodpasture, y otros síndromes pulmón-riñón. Es importante en este paciente su fuerte hábito tabáquico, y también su exposición a pinturas solventes, que han estado asociadas a hemorragia pulmonar en pacientes con anticuerpos anti membrana-basal.
El edema periférico del paciente se extiende al sacro. Aunque una causa posible es el fallo ventricular derecho, sólo o en combinación con fallo ventricular izquierdo, la presión venosa yugular normal sugiere que el edema no puede ser explicado por fallo cardíaco. Alternativamente, el edema puede ser debido a hipoalbuminemia, que puede ser el resultado de pérdidas renales o disminución de la síntesis de albúmina. Aunque el síndrome de Goodpasture podría explicar la asociación de enfermedad pulmonar y renal, éste se asocia más a síndrome nefrítico que a síndrome nefrótico por lo menos en su presentación, y éste último tendría un patrón de edema generalizado como tiene este paciente. El lupus eritematoso sistémico, por otro lado, es una causa potencial de hemorragia pulmonar, así como enfermedad renal con presentación nefrótica. Yo quisiera saber si hay otros hallazgos sugestivos de lupus.

El recuento de glóbulos blancos era de 15.000 por mm3, con 84% de polimorfonucleares y 8% de linfocitos; el hematocrito 17% con un volumen corpuscular medio de 79,4 fl; el recuento de plaquetas de 515000/ mm3. El nivel de sodio sérico era de 139 meq/l; potasio 4,2 meq/l; cloro 108 meq/l; bicarbonato 23 meq/l; urea 73 mg/dl, y creatinina 0,8 mg/dl. El hematocrito basal del paciente era de 45%. Los niveles de enzimas hepáticas estaban normales. El nivel de albúmina era de 2,2 g/dl, y el RIN era de 1,2. Un análisis de orina reveló una proteinuria de 3+ y 3+ de sangre con abundantes hematies, algunos de los cuales eran dismórficos, 11 a 20 cilindros granulares por campo, cuerpos ovales grasos, y cilindros pigmentarios sucios. No se observaron cilindros hemáticos. Un análisis de orina llevado a cabo 18 meses y 6 meses antes de la internación mostró microalbuminauria y proteinuria 1+, respectivamente. Una Rx de tórax mostró opacidades pulmonares bilaterales.
(Figura 1)

Cuál es el diagnóstico?

Los más notables resultados de laboratorio en el workup inicial incluyen severa anemia (con microcitosis), insuficiencia renal, una proteinuria reciente, clínicamente significativa, lipiduria, y marcada hipoalbuminemia. Los últimos tres hallazgos compatibles con síndrome nefrótico. La Rx de tórax es difusamente anormal, con un patrón de llenado alveolar; en un paciente con anemia microcítica, y un antecedente de hemoptisis y sangre oculta en materia fecal negativa, la opacidad pulmonar, muy probablemente represente hemorragia alveolar. La combinación de hemorragia pulmonar y enfermedad renal sugieren que este paciente tiene el llamado síndrome pulmón-riñon, que incluye el síndrome de Goodpasture, el lupus eritematoso sistémico, la granulomatosis de Wegener, y la poliangeitis microscópica. Aunque el paciente tiene leucocitosis y febrícula, la Rx de tórax no sugiere neumonía bacteriana, y yo no le daría antibióticos en este punto de la evolución.

El paciente fue admitido al servicio médico y se le comenzó con un régimen empírico de ceftriaxona intravenosa y azitromicina por posible neumonía adquirida en la comunidad. Después de recibir transfusión de células rojas, el hematocrito aumentó a 28%; sin embargo, su urea y creatinina aumentaron a 94 y 5,7 mg/dl respectivamente, en las primeras 36 horas de internación. Una ultrasonografía renal reveló agrandamiento de ambos riñones, con ecogenicidad normal y sin hidronefrosis, cálculos ni cicatrices. Un ecocardiograma transtorácico reveló ventrículos derecho e izquierdo de tamaño normal y con buena función, esclerosis aórtica leve sin estenosis, y regurgitación mitral leve. La TAC de tórax mostró consolidación difusa en vidrio esmerilado, linfadenopatías mediastinales, consolidación de todos los lóbulos con respeto relativo de la periferia y los extremos superior e inferior de ambos hemitórax (Figura 2). Los cultivos de sangre y orina fueron negativos. Un test de proteínas/creatinina en orina dió 9,1 (valor normal 0,2).

La TAC de tórax, muestra áreas de llenado alveolar bilateral, hallazgo consistente con hemorragia alveolar, más que con neumonía bacteriana. En base a esta constelación de hemorragia pulmonar, síndrome nefrótico, y fallo renal, yo continúo sospechando síndrome pulmón-riñón. Aunque el lupus puede explicar tanto la hemorragia pulmonar, como el síndrome nefrótico, la ausencia de otro hallazgo sugestivo de lupus, tal como rash cutáneo, o síntomas articulares, hacen que me incline más por síndrome de Goodpasture o una vasculitis. Las lesiones nodulares típicas de la granulomatosis de Wegener están ausentes en las imágenes, así que me oriento más hacia un síndrome de Goodpasture o una poliangeitis microscópica en este momento. La presencia de síndrome nefrótico con fallo renal, sin embargo, es inesperada ya que estos dos trastornos suelen presentarse más con un cuadro nefrítico que nefrótico. Yo en este momento indicaría una serie de estudios srológicos, incluyendo la investigación de anticuerpos anti membrana-basal glomerular, ANCA y FAN.

El paciente requirió 4 litros de oxígeno por cánula nasal para mantener una saturación de encima de 93%. Continuó con hemoptisis y frecuentes episodios de náuseas y vómitos. Los niveles de complemento C3 y C4 estaban en valores normales, y los títulos de ANCAc, ANCAp, anticuerpos anti-mieloperoxidasa y anti-proteinasa 3 estaban en títulos bajos menos de 1:20 (normal menos de 1:40). Un test para crioglobulinas fue negativo, así como tests para hepatitis B y C, y anti-DNA de doble cadena. Los niveles de anticuerpos anti membrana-basal medidos por metodología de ELISA era de 45 U/ml (normal menos de 21, indeterminado de 21 a 50, y positivo mayor de 50 U/ml). La broncoscopía reveló sangrado persistente durante el lavado broncoalveolar, hallazgo consistente con hemorragia alveolar difusa. Abundantes histiocitos cargados de hemosiderina estaban presentes en el examen histopatológico del lavado broncoalveolar (Figura 3A). Se inició plasmaféresis en emergencias y se comenzó con altas dosis de corticoides intravenosos.

A pesar de los resultados indeterminados de los tests de anticuerpos anti membrana-basal glomerular, yo creo que el paciente tiene un síndrome de Goodpasture, ya que creo que es el diagnóstico que más explica la constelación de síntomas y signos del paciente. Sin embargo, dado que el síndrome nefrótico es un hallazgo inusual en el síndrome de Goodpasture, quisiera saber si sus antecedentes de diabetes pueden haber complicado la presentación renal como causa primaria, o contribuyendo a la proteinuria. Dado la confusa forma de presentación de su enfermedad renal, yo estoy a favor de realizar una biopsia renal. Sin embargo, la institución empírica de terapia para síndrome de Goodpasture es apropiada, sobre todo si la biopsia no puede ser realizada inmediatamente.

Una biopsia renal fue llevada a cabo, y el examen de la biopsia reveló floridas semilunas epiteliales, con signos de organización temprana en aproximadamente 85% a 90% de los glomérulos (hallazgo consistente con glomerulonefritis rapidamente evolutiva). También estaban presentes los nódulos de Kimmelstiel–Wilson, característicos de la nefropatía diabética (Figura 3B). La inmunofluorescencia reveló depósitos lineales de IgG en las paredes de os capilares glomerulares, indicativos de enfermedad por anticuerpos antimembrana-basal glomerular (Figura 3C). Se repitió el ELISA para anticuerpos anti membrana-basal glomerular que fue de 53 U/ml.
El tratamiento con ciclofosfamida oral fue iniciado, y terapia con corticosteroides así como plasmaféresis diaria. Sin embargo, el pacientepersistió con náuseas y vómitos. Se le realizó hemodiálisis, con ultrafiltración tres veces por semana, no advirtiéndose signos de recuperación de la función renal; el gasto urinario cayó a menos de 240 ml/día. Los niveles de anticuerpos antimembrana-basal glomerular cayeron a 7 U/ml después de 10 días de plsmaféresis, pero la hemoptisis persistió, debiendo continuar con plasmaféresis 4 veces por semana.

La biopsia renal indica que, tanto la nefropatía diabética como la enfermedad por anticuerpos anti membrana-basal glomerular participan en la enfermedad renal de este paciente. Su tratamiento inicial con plasmaféresis, ciclofosfamida oral, y corticosteroides fue apropiado. Desafortunadamente, sin embargo, el alto porcentaje de glomérulos con semilunas, el elevado nivel de creatinina con oliguria, y la necesidad de diálisis sugieren un pronóstico pobre para la recuperación de la función renal.

Después de 4 semanas, la hemoptisis se resolvió, y la plasmaféresis fue discontinuada. La saturación de oxígeno del paciente era de 95% mientras respiraba aire ambiente. Para estudiar la hematoquecia, se sometió a fibrocolonoscopía que reveló hemorroides internas no sangrantes, y un pólipo hiperplásico, y una endoscopía digestiva alta que mostró esófago de Barret. El paciente fue dado de alta a un centro de rehabilitación después de su prolongada internación. Siete meses después del alta, continuó en hemodiálisis 3 veces por semana, ciclofosfamida oral y prednisona.

Comentario

Durante la pandemia de influenza de 1918-1919, el patólogo Ernest Goodpasture (1866-1960) reportó 2 pacientes con un síndrome rápidamente progresivo que finalmente llevó a la muerte de los pacientes, caracterizado por hemoptisis, anemia, y fallo renal. (1) Casos similares fueron posteriormente descriptos y atribuidos a la entidad clínica que ahora lleva su nombre. (2) Hoy, el término “síndrome de Goodpasture”, “enfermedad de Goodpasture”, y “enfermedad asociada a anticuerpos anti membrana-basal glomerular” son términos intercambiables qu representan el mismo proceso. Sin embargo, algunos usan el término de “síndrome de Goodpasture” más ampliamente para describir la combinación de glomerulonefritis y hemorragia pulmonar en ausencia de otra causa específica (por ej granulomatosis de Wegener), tanto si hay anticuerpos anti membrana-basal glomerular como si estos no están presentes. (3,4) Las manifestaciones de la enfermedad son causadas por autoanticuerpos dirigidos contra dominios 1 no-colágenos de la cadena alfa 3 del colágeno tipo IV de la membrana basal glomerular y tejido alveolar; los anticuerpos comienzan a producirse cuando antígenos crípticos son expuestos a través de una injuria o infección. (5)
El paciente reportó dos “disparadores” ambientales que han sido descriptos con el desarrollo del síndrome de Goodpasture: hábito de fumar cigarrillos, y exposición a solventes. La exposición a humo de cigarrillo está fuertemente correlacionado con el desarrollo de hemorragia pulmonar en pacientes con síndrome de Goodpasture. (6) Hay datos en humanos y en animales que sugieren una asociación causal entre la exposición a hidrocarburos y el desarrollo de enfermedad por anticuerpos antimembrana-basal glomerular. (7,8)
Tal como destacó el médico que discutió el caso, el diagnóstico diferencial de enfermedad renal que se presenta tanto con un sedimento nefrítico y una proteinuria en rango nefrótico es entre pocas entidades clínico-patológicas (glomerulonefritis membranoproliferativa, granulomatosis de Wegener, y lupus eritematoso sitémico).

También destacó que el síndrome de Goodpasture es el diagnóstico más probable en base a los hallazgos clínicos, a pesar de la presencia de síndrome nefrótico, y finalmente, la evaluación reveló nefropatía diabética de base, que, probablemente contribuyó a la presentación inicial. Reportes previos han descripto la ocurrencia de síndrome de Goodpasture concomitantemente con otras enfermedades asociadas con síndrome nefrótico (nefropatía membranosa, nefropatía diabética, granulomatosis de Wegener, lupus y nefropatía por IgA). (9)
El edema en miembros inferiores, a menudo visto en la proteinuria en rango nefrótico ha sido reportado en pacientes con síndrome de Goodpasture (10); en este caso, estuvo probablemente relacionado tanto a hipoalbuminemia como a fallo renal. La hematoquezia fue probablemente debida a hemorroides, y no estuvo asociada a hemorragia disgestiva. Casos de compromiso gstrointestinal han sido descriptos en pacientes con vasculitis. (11) Casualmente, uno de los casos índices descriptos por Goodpasture tenía compromiso esplénico, y pequeños infartos intestinales, probablemente secundarios a vasculitis más que a enfermedad por anticuerpos anti membrana-basal glomerular. (1,2)
El médico que discutió este caso, enfatizó que la biopsia renal era necesaria, especialmente dado el nivel indeterminado de anticuerpos anti membrana-basal glomerular y los hallazgos atípicos en este caso. En una pequeña serie de casos, de pacientes con anticuerpos anti membrana-basal glomerular probada por biopsia, con hemorragia alveolar, solo el 64% de los pacientes tenían anticuerpos circulantes anti membrana-basal glomerular. (10)

El test de anticuerpos negativo en pacientes con enfermedad documentada puede ser atribuible a variación en la detección de los laboratorios y a una reducida sensibilidad de la detección de estos anticuerpos en estadios iniciales de la enfermedad o a formas leves de la misma. Más aún, la terapia inmunosupresora puede reducir los niveles circulantes de anticuerpos antimembrana-basal glomerular. Además, los títulos de anticuerpos no se correlacionan directamente con la progresión de la enfermedad. (13)

En el caso descripto, el tratamiento con prednisona y plasmaféresis fue iniciada para un nivel indeterminado de anticuerpos antimembrana-basal glomerular, antes de llevar a cabo la biopsia, dado la alta sospecha clínica de síndrome de Goodpasture. Finalmente, la biopsia (así como el siguiente título de anticuerpos) confirmó el diagnóstico.
El diagnóstico temprano y el tratamiento combinado con corticoides, ciclofosfamida y plasmaféresis mejoran la evolución de los pacientes con esta universalmente fatal enfermedad. (14) El diagnóstico rápido es importante, ya que los resultados se correlacionan bien con el nivel de creatinina al momento del diagnóstico. En un estudio observacional, la sobrevida al año y la no necesidad de diálisis al año fueron de 100% y 95% respectivamente para pacientes con nivel de creatinina de 5,7 mg/dl o menos al momento del diagnóstico. En contraste, esas tasas cayeron a 83% y 82% respectivamente en los pacientes que al momento del diagnóstico tenían niveles de creatinina mayores. (15) Pacientes con semilunas en todos los glomérulos de la biopsia inicial, y que requirieron diálisis inicialmente, tuvieron más probabilidad de seguir con diálisis al año. Desafortunadamente, a pesar de la iniciación de plasmaféresis y terapia inmunosupresora, nuestro paciente requirió hemodiálisis tempranamente en el curso de la enfermedad, y no se recuperó.
En resumen, este caso, de enfermedad multiorgánica tiene un tema clásico con interesantes variaciones (un síndrome pulmón-riñón, combinado con variaciones de proteinuria en rango nefrótico, y sangrado digestivo).

Una buena historia clínica con un análisis riguroso del cuadro, le permitió al clínico que discutió el caso, deducir la combinación de diagnósticos.

Un diagnóstico definitivo debe ser buscado rápidamente siempre en pacientes con la combinación de enfermedad renal y hemorragia pulmonar para identificar una causa tratable.

Fuente
From the Department of Medicine (Z.D.G., B.A.Y.), Pathology and Laboratory Services and Department of Pathology (R.F.N.), and the Division of Nephrology (B.A.Y.), Veterans Affairs Puget Sound Health Care System and the University of Washington School of Medicine, Seattle; the American College of Physicians, Philadelphia (S.E.W.); and the Ann Arbor Veterans Affairs Medical Center and the Department of Internal Medicine and Patient Safety Enhancement Program, University of Michigan Health System — both in Ann Arbor (S.S.).
Address reprint requests to Dr. Goldberger at the University of Michigan Health System, Department of Internal Medicine, Division of Cardiovascular Medicine, CVC Cardiovascular Medicine, 1500 E. Medical Center Dr. SPC 5853, Ann Arbor, MI 48109, or at zgoldber@med.umich.edu
'//-->
.
Bibliografía
1) Goodpasture EW. The significance of certain pulmonary lesions in relation to the etiology of influenza. Am J Med Sci 1919;158:863-870. [CrossRef][ISI]
2) Stanton MC, Tange JD. Goodpasture's syndrome (pulmonary haemorrhage associated with glomerulonephritis). Australas Ann Med 1958;7:132-144. [Medline]
3) Pusey CD. Anti-glomerular basement membrane disease. Kidney Int 2003;64:1535-1550. [CrossRef][ISI][Medline]
4) Boyce NW, Holdsworth SR. Idiopathic Goodpasture's syndrome: fatal pulmonary haemorrhage and crescentic glomerulonephritis in the absence of immune-reactant deposition. Nephron 1986;44:22-25. [CrossRef][ISI][Medline]
5) Hellmark T, Segelmark M, Wieslander J. Anti-GBM antibodies in Goodpasture syndrome: anatomy of an epitope. Nephrol Dial Transplant 1997;12:646-648. [Free Full Text]
6) Donaghy M, Rees AJ. Cigarette smoking and lung haemorrhage in glomerulonephritis caused by autoantibodies to glomerular basement membrane. Lancet 1983;2:1390-1393. [Medline]
7) Bombassei GJ, Kaplan AA. The association between hydrocarbon exposure and anti-glomerular basement membrane antibody-mediated disease (Goodpasture's syndrome). Am J Ind Med 1992;21:141-153. [ISI][Medline]
8) Stevenson A, Yaqoob M, Mason H, Pai P, Bell GM. Biochemical markers of basement membrane disturbances and occupational exposure to hydrocarbons and mixed solvents. QJM 1995;88:23-28. [Free Full Text]
9) Fischer EG, Lager DJ. Anti-glomerular basement membrane glomerulonephritis: a morphologic study of 80 cases. Am J Clin Pathol 2006;125:445-450. [ISI][Medline]
10) Lazor R, Bigay-Gamé L, Cottin V, et al. Alveolar hemorrhage in anti-basement membrane antibody disease: a series of 28 cases. Medicine (Baltimore) 2007;86:181-193. [CrossRef][Medline]
11) Pagnoux C, Mahr A, Cohen P, Guillevin L. Presentation and outcome of gastrointestinal involvement in systemic necrotizing vasculitides: analysis of 62 patients with polyarteritis nodosa, microscopic polyangiitis, Wegener granulomatosis, Churg-Strauss syndrome, or rheumatoid arthritis-associated vasculitis. Medicine (Baltimore) 2005;84:115-128. [CrossRef][Medline]
12) Salama AD, Levy JB, Lightstone L, Pusey CD. Goodpasture's disease. Lancet 2001;358:917-920. [CrossRef][ISI][Medline]
13) Serisier DJ, Wong RC, Armstrong JG. Alveolar haemorrhage in anti-glomerular basement membrane disease without detectable antibodies by conventional assays. Thorax 2006;61:636-639. [Free Full Text]
14) Johnson JP, Moore J Jr, Austin HA III, Balow JE, Antonovych TT, Wilson CB. Therapy of anti-glomerular basement membrane antibody disease: analysis of prognostic significance of clinical, pathologic and treatment factors. Medicine (Baltimore) 1985;64:219-227. [Medline]
15) Levy JB, Turner AN, Rees AJ, Pusey CD. Long-term outcome of anti-glomerular basement membrane antibody disease treated with plasma exchange and immunosuppression. Ann Intern Med 2001;134:1033-1042. [Free Full Text]

Trombosis asociada a cáncer. Síndrome de Trousseau.

La trombosis fue identificada como complicación de cáncer por Trousseau en 1865, y la combinación de dos condiciones es todavía a menudo llamado síndrome de Trousseau. Las trombosis arteriales y más comúnmente las trombosis venosas son complicaciones frecuentes de cáncer y a veces son un síntoma heráldico de cáncer oculto. Más aún, el uso de nuevas terapias agresivas para el cáncer aumenta el riesgo de trombosis.

Si bien es cierto que Trousseau describió su síndrome, cuando encontró una asociación entre pacientes con cáncer y tromboflebitis superficiales migratrices, caracterizadas por nódulos o cordones duros palpados en el subcutáneo, de los miembros o del tronco (tromboflebitis de Mondor) que pueden plantear diagnósticos diferenciales con celulitis, eritema nodoso, linfangitis, vasculitis etc, cuando hoy día nos referimos al síndrome de Trousseau nos estamos refiriendo al estado hipercoagulable asociado a cáncer, que de hecho, no compromete solamente a las venas del territorio superficial, sino que cualquier área del sistema vascular venoso o arterial pueden afectarse.

El cáncer por diferentes mecanismos patogénicos, genera un estado de hipercoagulabilidad multicausal, que muchas veces marca el pronóstico de la enfermedad. No nos olvidemos que un gran porcentaje de enfermos con cáncer mueren finalmente por manifestaciones tromboembólicas de su estado hipercoagulable.
Hay muchas causas de trombosis en cáncer. El cáncer en si mismo, es a menudo el mecanismo de base.
Cuando células de la estirpe monocito-macrofágica interactúan con las células tumorales, ellas liberan factor de necrosis tumoral (TNF), interleukina-1 (IL-1) e interleukina-6 (IL-6), causan daño endotelial, haciendo que este, se convierta en una superficie trombogénica (ver figura).


Figura: algunos de los mecanismos implicados en la trombosis asociada a cáncer.

Clickear sobre la imagen para ampliarla






La interacción entre las células tumorales y los macrófagos también activa plaquetas, factor XII, y factor X, que conduce a la generación de trombina y trombosis.



Sustancias en las células tumorales tales como cisteína proteasas y factor tisular (conocidos como procoagulantes de células tumorales) tienen actividad procoagulante o tromboplastina-like. Esos procoagulantes pueden directamente activar el factor X (a factor Xa), mientras factor tisular, incluyendo el liberado por los monocitos o los macrófagos, inducen la activación directa del factor VII (a factor VIIa).

La fracción de ácido siálico de la mucina de los adenocarcinomas, causa una activación no enzimática de activación del factor X.


La agresiva terapia antitumoral, como por ejemplo compuestos de platino, altas dosis de fluorouracilo, mitomicina, tamoxifeno, y factores de crecimiento (factor estimulante de colonias granulocitos, factor estimulante de colonias de granulocitos-monocitos, y eritropoyetina) aumentan el riesgo de trombosis. Los mecanismos de base por los cuales todas estas sustancias inducen daño vascular no se conoce bien. A pesar de una década de estudios, no se sabe por ejemplo cómo el tamoxifeno induce trombosis.
Los catéteres venosos centrales, comúnmente insertados para infundir quimioterápicos y para hiperalimentación, están también asociados con riesgo de trombosis y de embolismo. La superficie trombogénica de estos catéteres puede activar plaquetas y serina-proteasas, tales como factores XII y X. Más aún, los organismos gram-negativos que infectan los catéteres pueden liberar endotoxinas , y los organismos gram-positivos puedan liberar mucopolisacáridos bacterianos. Esos polisacáridos bacterianos pueden activar factor XII, inducen una reacción liberada por las plaquetas, que transforma a las células endoteliales en superficies trombogénicas; todo esto aumente el riesfo de trombosis. Las endotoxinas también inducen la liberación de factor tisular, TNF, IL-1, que pueden incitar la trombogénesis.

Traducción de:
Cancer-Associated Thrombosis
Rodger L. Bick, M.D., Ph.D.
The New England Journal of Medicine
Volumen 349:109-111. Julio 10, 2003. Número 2.
Fuente
From the Dallas Thrombosis–Hemostasis Clinical Center, University of Texas Southwestern Medical School, Dallas.

BibliografíaDolovich LR, Ginsberg JS, Douketis JD, Holbrook AM, Cheah G. A meta-analysis comparing low-molecular-weight heparins with unfractionated heparin in the treatment of venous thromboembolism: examining some unanswered questions regarding location of treatment, product type, and dosing frequency. Arch Intern Med 2000;160:181-188. [Free Full Text]

Mujer de 65 años con úlcera crónica de la mandíbula. Osteonecrosis asociada a bifosfonatos.

Presentación del caso:

Una mujer de 65 años fue vista en una clínica quirúrgica debido a úlcer mandibular que no cicatrizaba.
Tres años antes, la paciente había sido derivada a una clínica de cirugía oral y máxilofacial para tres piezas dentarias, canino mandibular derecho, y el primero y segundo premolar izquierdos. Las extracciones dentarias fueron llevadas a cabo en forma ambulatoria con anestesia local. El canino mandibular derecho fue extraido no quirúrgicamente, el segundo premolar izquierdo requirió extracción quirúrgica con elevación de un flap y remoción de hueso.
Una visita posoperatoria 1 semana más tarde, mostró que la herida estaba cicatrizando bien. Durante los siguientes 2 ½ años, la paciente tuvo controles regulares sin problemas. Seis meses antes de la actual evaluación, su dentista notó que el segundo premolar mandibular derecho esatba fracturado, con un área adyacente de eritema e inflamación de la gíngiva en el sitio de la extracción mandibular del primer premolar derecho. Tres meses más tarde, una nueva visita a su dentista reveló una úlcera que no cicatrizaba en la zona de la extracción, y movilidad anormal del segundo premolar mandibular derecho. La paciente fue derivada a una clínica de cirugía oral y máxilo-facial para evaluación.
Seis años y medio antes se le había hecho diagnóstico de mieloma múltiple, después de 8 años de haber presentado una gamapatía monoclonal de significado incierto (MGUS) (monoclonal gammopathy of undetermined significance). Las Rx óseas en ese momento mostraron cambios degenerativos en la columna dorsal y lumbar, así como en las rodillas, sin lesiones líticas. El tratamiento con quimioterapia incluyó vincristina, doxorubicina, y dexametasona, por seis ciclos, seguidos por altas dosis de busulfan y ciclofosfamida, y rescate con transplante autólogo de stem-cell, resultó en una remisión completa. Pamidronato intravenoso (90 mg) fueron administrados mensualmente; 2 años más tarde (4 ½ años antes de la internación actual), se reemplazó el pamidronato por ácido zoledrónico. Durante los 4 años antes de la internación actual, el mieloma múltiple recurrió, con una lesión lítica del cuello femoral que fue tratada con radioterapia. Hubo también elevaciones de los niveles séricos de IgG y paraproteínas, y una muestra de médula ósea positiva. Se empezó tratamiento con talidomida y dexametasona que estabilizó el nivel de proteínas séricas con una reducción del porcentaje de células plasmáticas en la médula ósea. El tratamiento con talidomida fue discontinuado después de 20 meses debido a neuropatía periférica.
Había antecedentes de hipertensión arterial, glaucoma, hipercolesterolemia, obesidad, osteoartritis, y un episodio de ciática causado por un quiste sinovial a nivel de L4-L5. La paciente que era negra, estaba casada, tenía hijos pequeños, y trabajaba en educación. No fumaba ni tomaba alcohol. Había antecedentes familiares de hipertensión arterial y diabetes mellitus. Un hermano tenía cáncer de próstata, y una abuela, cáncer uterino. La medicación incluia ácido zoledrónico 4 mg, intravenoso por mes, dexametasona 40 mg por semana, furosemida, potasio, y una crema de estrógenos.
En el examen de la boca, esta estaba roja, con ulceración mucosa y hueso expuesto en la zona de partes blandas del premolar mandibular. Faltaban varias piezas. Una Rx panorámica reveló un área de hueso esclerótico en la región de la mandíbula derecha, en la zona de las extracciones, y cóndilos con buenas cortezas.
Se llevó a cabo un procedimiento diagnóstico.

Diagnóstico diferencial:
La Rx panorámica obtenida en el momento de la presentación (Figura 1A) muestra múltiples extracciones dentarias. Las zonas de radiolucencias están asociadas con los alvéolos mandibulares de de los caninos y primer premolar (27 y 28 respectivamente de acuerdo al sistema de numeración de la American Dental Association) y son consistentes con desmineralización focal asociada a úlcera de mala cicatrización. El resto de la mandíbula parece anormalmente densa, un hallazgo visto en los pacientes tratados con bifosfonatos. No se observaron cuerpos extraños.

Yo traté a esta paciente así que conozco el diagnóstico. Esta mujer de 65 años, quien fue tratada por mieloma múltiple, tuvo una herida que no cicatrizaba que afectaba la mandíbula derecha casi 3 años después de una extracción dentaria (Figura 2A). La explicación más común para una herida que no cura es un proceso inflamatorio no diagnosticado o inadecuadamente tratado. Las causas de inflamación incluyen cuerpos extraños retenidos (por ejemplo fragmentos de piezas dentarias u otros materiales) No había, sin embargo, evidencias de materiales extraños. La osteomielitis no tratada, o tratada inadecuadamente es posible, en vista de su inmunosupresión crónica debido al mieloma múltiple y al tratamiento del mismo. La injuria mecánica, térmica, química, pueden retrasar la cicatrización, pero no hay antecedentes de tales injurias. (Figura 2A) Las enfermedades metabólicas tales como diabetes están asociadas con retraso en la cicatrización de heridas, pero tampoco tiene ese antecedente.
El cáncer, o los efectos de su tratamiento son una consideración sria en este caso. Los tumores primarios o metastásicos pueden ser confundidos con procesos inflamatorios crónicos de la encía o del hueso. Los pacientes con cáncer pueden estar crónicamente debilitados o inmunosuprimidos, aumentando su riesgo de infección por organismos oportunistas o inusuales. Los agentes quimioterapéuticos pueden retrasar la curación de heridas. Esta paciente tiene un mieloma múltiple, y ha estado expuesta a dexametasona, talidomida, y bifosfonatos endovenosos. Los hallazgos radiográficos de la lesión no sugieren la presencia de plasmocitoma en la mandíbula. Sin embargo, los antecentes y el examen físico, y los hallazgos radiográficos son consistentes con osteonecrosis de la mandíbula relacionada a bifosfonatos.

Osteonecrosis de la mandíbula relacionada a bifosfonatos.
Esta paciente tiene tres elementos definitorios de la osteonecrosis de mandíbula relacionada a bifosfonatos. Hueso expuesto por un período de más de 8 semanas , exposición a bifosfonatos, y ausencia de antecedentes de irradiación de la mandíbula. (1) Sus síntomas de dolor y signos de inflamación fueron probablemente debidos a infección secundaria del hueso expuesto por la flora oral. La dexametasona y la talidomida pueden empeorar la curación de heridas, pero en el contexto de exposición a bifosfonatos intravenosos, esos dos agentes no aumentan el riesgo de osteonecrosis de la mandíbula relacionada a bifosfonatos. (2,3,4)
La osteonecrosis de mandíbula relacionada a bifosfonatos fue primeramente descripta en 2003 en un reporte de una serie de 36 pacientes quienes habían sido tratados con bifosfonatos intravenosos y que se presentaron con hueso expuesto en maxilar superior o en la mandíbula, que no respondieron, o respondieron mal al tratamiento convencional, tal como tratamiento con antibióticos y debridamiento. (5) En este, y en subsecuentes reportes (6,7) más de 80% de los pacientes tuvieron diagnóstico de cáncer y exposición a bifosfonatos intravenosos, mientras raros casos de osteonecrosis de la mandíbula ocurrieron en pacientes con diagnóstico de osteoporosis, tratados con bifosfonatos por vía oral (por ej alendronato). Desde 2003, varios miles de casos han sido reportados en todo el mundo.
Aunque muchos observadores están de acuerdo en que hay una asociación entre la exposición a los bifosfonatos y el desarrollo de una lesión necrótica o inflamatoria de la mandíbula, hay controversia acerca de la epidemiología, patofisiología, y manejo de la osteonecrosis de mandíbula relacionada a bifosfonatos. El riesgo de esta condición está relacionada al tipo, y duración de la exposición a bifosfonatos, con un mayor riesgo asociado a los bifosfonatos intravenosos (1 a 14%) que con bifosfonatos orales (menos de 0,3%)(2,3,4,8) con ácido zoledrónico comparado con pamidronato, (3,4) y con una mayor duración de la exposición. (2,9)
Esta paciente ha sido tratada por 80 meses con bifosfonatos intravenosos, principalmente ácido zoledrónico. Los factores de riesgo local incluyen una historia de extracción dentaria u otros procedimientos dentoalveolares, la presencia de estructuras anatómicas tales como exostosis óseas, y enfermedad inflamatoria dental concomitante. Esta paciente se sometió a extracción dentaria 3 años antes de la presentación actual, que puede haber sido el evento precipitante. Otros factores de riesgo incluyen, la edad, la raza y el tipo de cáncer. Hay un 10% de aumento de riesgo por década de edad (3); los blancos tienen más riesgoo que los no blancos, (2) y el mieloma múltiple confiere mayor riesgo que el cáncer de mama u otro tipo de cáncer. (9) Notablemente, el uso de corticoides, la presencia de diabetes, consumo de tabaco o alcohol, mala higiene dental, y uso de talidomida no parecen conferir un riesgo aumentado para la osteonecrosis de mandíbula asociada a bifosfonatos. (9)
Para confirmar el diagnóstico, yo llevé a cabo una biopsia de partes blandas y de hueso en la herida mandibular con control tomográfico para localizar la lesión más exactamente. La biopsia fue sometida a estudios microbiológicos y patológicos. Desarrolló flora bacteriana normal. Posteriormente la herida fue sometida a debridamiento y se enviaron nuevamente mustras para anatomía patológica.

Una TAC sin medio de contraste fue obtenida después de que la biopsia confirmara la densidad ósea aumentada dentro de la cavidad medular en ambos lados de la mandíbula, ya visualizada antes en la Rx panorámica. La corteza aparecía focalmente radiolúcida e interrumpida, reflejando desmineralización y necrosis. Una densidad linear de la cara lingual de la mandíbula, representa la reacción perióstica que refleja inflamación local. (Figura 1B)


Los hallazgos radiográficos de esclerosis del maxilar superior y de la mandíbula son consistentes con el diagnóstico de osteonecrosis de la mandíbula relacionado a bifosfonatos. (10) La reacción perióstica notada en la TAC sugiere que el proceso ha evolucionado o precipitado una respuesta ósea y puede ser manifestación de osteomielitis.

Diagnóstico del Dr Thomas B. Dodson:
Osteonecrosis de mandíbula asociada a bifosfonatos.
Discusión patológica:
Las muestras de la biopsia inicial y de la segunda, tomada durante el debridamiento mostraron hallazgos similares, y consistían en fragmentos de encía y hueso subyacente. La encía estaba ulcerada con porciones intactas cubiertas por mucosa escamosa hiperplásica infiltrada por linfocitos, células plasmáticas, macrófagos y neutrófilos. (Figura 3A)

El infiltrado inflamatorio se expandía a la submucosa que también contenía vasos sanguíneos congestivos y tejido fibroso reactivo. Fragmentos de hueso lamelar cortical estaba necrótico (Figura 3B). Las líneas de cemento estaban aumentadas, y las superficies del hueso estaban festoneados por huecos, que son característicos de la osteomielitis y son los marcadores de la actividad osteoclástica previa. El hueso estaba infiltrado y rodeado por bacterias filamentosas gram-positivas, típicas de los actinomices, y células inflamatorias agudas (Figura 3C). Actinomyces es considerado flora oral normal y no debería ser informado separadamente en los cultivos.
El diagnóstico anatomopatológico es ulceración gingival, inflamación, y osteomielitis aguda con actinomyces, todos asociados con necrosis ósea en una paciente con mieloma múltiple y terapia con bifosfonatos, una constelación de hallazgos que se conoce como osteonecrosis de mandíbula asociada a bifosfonatos. (11,12,13,14,15,16,17,18) La terminología y la definición de esta condición están fundamentalmente basados en hallazgos clínicos y no necesariamente reflejan la condición patológica o patofisiológica de base. (15) Desafortunadamente esta definición y terminología pueden contribuir a problemas en la comprensión de porqué y cómo desarrollan estas lesiones y su relación con los bifosfonatos, así como en identificar los mejores modos de terapia.
Los bifosfonatos (análogos sintéticos químicamente estables de pirofosfato inorgánico, un compuesto afectado a la mineralización ósea 19,20) están concentrados en el tejido óseo donde reducen la resorción ósea y el remodelado por inhibición, tanto del crecimiento como la disolución de cristales de hidroxiapatita y la actividad de los osteoclastos. (13,18,19,20) Ellos también tienen efectos antiangiogénicos y antitumorales. (16,18)

En estudios tanto en humanos como en animales los bifosfonatos no han mostrado producir necrosis anatomopatológica de hueso por otro lado normal (necrosis aséptica). Los hallazgos morfológicos en muestras de biopsias de pacientes con diagnóstico clínico de osteonecrosis asociada a bifosfonatos, no son los mismos de aquellos con diagnóstico de osteonecrosis aséptica. En vez de eso, como en este caso, hay evidente ulceración e inflamación gingival, así como osteomielitis frecuentemente causada por actinomyces. (14) Ya que la necrosis ósea sin inflamación nunca se ve en esos pacientes, es imposible concluir que la necrosis precede a la osteomielitis; así, yo creo que la designación de “osteonecrosis” es un nombre erróneo. Por lo tanto, más que investigar cómo los bifosfonatos pueden causar necrosis ósea puede ser interesante preguntarse cómo ellos pueden contribuir a la ulceración gingival y a la osteomielitis en pacientes que han sido sometidos a extracciones dentarias. Por ejemplo, un estudio reciente sugiere que los bifosfonatos liberados por los osteoclastos en el hueso de la mandíbula después de un procedimiento dentario puede ser tóxico para el epitelio regenerador, contribuyendo posiblemente a una inadecuada curación, a lo que se agrega infección secundaria. (21)

Discusión del manejo:
Uso de bifosfonatos en el mieloma múltiple

Más de 80% de los pacientes con mieloma múltiple tienen evidencias de enfermedad ósea osteolítica en su presentación. La enfermedad ósea, si no es tratada, produce dolor, fracturas patológicas, hipercalcemia, compresión de la médula espinal, y la necesidad de radioterapia o intervenciones quirúrgicas. (22) Aunque la paciente bajo discusión no tenía evidencias de enfermedad ósea osteolítica al momento de la presentación inicial, los médicos que la trataron optaron por iniciar terapia con bifosfonatos. El uso de bifosfonatos ha sido crítico en reducir las complicaciones asociadas con la enfermedad ósea relacionada al mieloma múltiple, y otros cánceres, así como enfermedades óseas benignas, y su eficacia ha sido confirmada en ensayos prospectivos, randomizados y controlados contra placebo. (23,24,25) Las guias propuestas por la American Society of Clinical Oncology (ASCO) en 2002 recomendó el uso de bifosfonatos en pacientes con cáncer de mama y mieloma múltiple. (26,27) Para pacientes con mieloma múltiple, las guias recomiendan el uso ya sea de pamidronato o ácido zoledrónico para el tratamiento de la enfermedad ósea indefinidamente mientras el performance status del paciente lo permita. (27)
Tanto pamidronato como ácido zoledrónico han sido aprobados por la FDA para el tratamiento de la enfermedad ósea de pacientes con mieloma múltiple. (23,28,29,30) Ácido zoledrónico contiene dos cadenas nitrogenadas y es 1000 veces más potente que el pamidronato. (27) Ambos son administrados mensualmente por infusión intravenosas; sin embargo, pamidronato debe ser infundido en un período de 2 horas, mientras que ácido zoledrónico puede ser infundido en 15 minutos. Por esta razón, el tratamiento de la paciente fue rotado de pamidronato a ácido zoledrónico después de que el ácido zoledrónico hubiera sido aprobado por la FDA. Después de 6 ½ años de tratamiento con bifosfonatos, desarrolló osteonecrosis de mandíbula en el sitio de una extracción dentaria previa.
Dos estudios prospectivos que afectaron más de 500 pacientes con mieloma múltiple quienes habían sido tratados con pamidronato o ácido zoledrónico, mostraron osteonecrosis de la mandíbulaen 7% y 11% respectivamente después de un promedio de 39 meses de exposición a bifosfonatos con un riesgo acumulativo mayor para el ácido zoledrónico. (31,32) La potencia aumentada del ácido zoledrónico probablemente explica la mayor frecuencia de osteonecrosis de mandíbula en pacientes que reciben ácido zoledrónico. La mayoría de los estudios del uso de bifosfonatos tienen un tiempo limitado de seguimiento de aproximadamente 2 años. En la era de las nuevas terapias para el tratamiento del mieloma múltiple, el uso de agentes antiangiogénicos, incluyendo la talidomida, lenalidomida, (33) e inhibidores del proteasoma tales como el bortezomib, (34) han resultado en prolongación de la sobrevida de pacientes con mieloma múltiple. Este cambio en la expectativa de vida puede resultar en un tiempo aumentado de exposición a bifosfonatos, con un aumento resultante en el riesgo de complicaciones.
En respuesta a los reportes de la osteonecrosis de mandíbula relacionada a bifosfonatos, un consenso reciente sugiere que el pamidronato sea usado preferentemente al ácido zoledrónico en pacientes con mieloma múltiple, y que los pacientes sean tratados por solo 2 años hasta que se disponga de mayor información. (35) Para pacientes con enfermedad ósea activa después de 2 años, se sugiere reduccción de la dosis si se requiere continuar tratamiento. ASCO también actualizó sus recomendaciones respecto del uso de bifosfonatos en casos de enfermedad ósea relacionada a mieloma múltiple (36) e incluyen pamidronato o ácido zoledrónico por 2 años, después de lo cuál los clínicos deben considerar la discontinuación del tratamiento si la enfermedad ósea está estable o ha respondido. Los fabricantes de ácido zoledrónico están iniciando estudios para medir el riesgo de osteonecrosis de mandíbula prospectivamente en pacientes con cáncer de mama y mieloma múltiple. Esos estudios también están dirigidos a medir la efectividad de diferentes dosis, con marcadores de turnover óseos, y así medir la efectividad de la terapia. (37) Ellos también han producido guias para el cuidado dental, en las cuales recomiendan someterse a un control odontológico preventivo antes de comenzar con bifodfonatos, y mientras se toman los bifosfonatos, hacer controles odontológicos periódicos de rutina, mantener una buena higiene dental, y, si es posible, evitar extracciones dentales. Una vez que la osteonecrosis de mandíbula aparece, los bifosfonatos son generalmente discontinuados, como sucedió en esta paciente, aunque no hay datos que sugieran que esta práctica sirva de algo. Desafortunadamente, una vez que la enfermedad ha comenzado, el tratamiento es dificultoso.

Manejo de la osteonecrosis relacionada a bifosfonatos
La osteonecrosis de mandíbula asociada a bifosfonatos, típicamente no se resuelve completamente una vez que ha comenzado. Los actuales objetivos del manejo incluyen educación, control del dolor, control de la infección, y limitación de la progresión de la enfermedad. (1) En el estadio I de la enfermedad, el objetivo es controlar y limitar el proceso con lavados bucales con antibacterianos (clorhexidina al 0,12%) y debridamiento localizado para eliminar los bordes filosos y agudos o la pérdida de hueso. En estadio II, el dolor es considerado secundario a infección de la encía y el hueso. La terapia oral con antibióticos de amplio espectro, tales como penicilina, clindamicina, o eritromicina, y antibacterianos tópicos, así como debridamiento del hueso expuesto son utilizados. En el estadio III, además de los antibióticos y lavados con antibacterianos tópicos, se impone la intervención quirúrgica para remover hueso necrótico infectado.
Esta paciente, clasificada como estadio II de la enfermedad fue inicialmente tratada con discontinuación de el ácido zoledrónico, lavado con antibacterianos orales, terapia antibiótica con penicilina y debridamiento localizado, con toma de muestras para estudios anatomopatológicos y microbiológicos.

Seis semanas después de su presentación inicial, había un persistente defecto alveolar, y dolor de reciente aparición en la mandíbula. La paciente fue sometida a anestesia local, el 2º premolar mandibular derecho fue extraido, y el defecto mandibular fue explorado y debridado. El hueso necrótico fue removido en la base de la herida, y al final del procedimiento pudimos ver un lecho sangrante y sano en la base de la herida. La penicilina fue administrada por 14 días, y los lavados orales con clorhexidina se continuaron. El nuevo sitio de extracción cicatrizó bien, pero durante los siguientes 3 meses, el defecto mandibular con hueso expuesto persistió, a pesar de la higiene oral agresiva con clorhexidina y antibióticos.

Una TAC después del debridamiento (Figura 1C) muestra incremento de la reacción perióstica a lo largo de la cara lingual de la mandíbula, consistente con osteomielitis. Había desmineralización progresiva, algo de lo cual puede ser resultado de la cirugía. Había también más esclerosis de la mandíbula bilateralmente.

Debido a la progresión de las anormalidades en la TAC y a la aprición de un nuevo dolor en el canino mandibular derecho, la paciente fue llevada a la sala de operaciones, y el canino fue extraído, la herida fue nuevamente debridada, con muestras que se enviaron a cultivo y a anatomía patológica. Osteomielitis por actinomyces fue nuevamente observada, y la paciente tratada con ampicilina y sulbactam intravenoso por 6 semanas, seguidos por penicilina oral por 6 meses después de consultar con un especialista en enfermedades infecciosas. En su última visita, 7 meses después del procedimiento y 15 meses después de su evaluación inicial, había todavía un pequeño defecto en la gingiva, pero el área de hueso expuesto era de 2 mm por 4 mm; ella dijo no tener dolor, no había evidencias de infección, y la enfermedad fue reclasificada de estadio II a estadio I (hueso expuesto sin síntomas).


Si los bifosfonatos son depositados permanentemente en hueso, cuál es el razonamiento para usarlos indefinidamente? Porqué no determinar cuál es la dosis terapéutica y después parar de darlos? Es la osteonecrosis un evento por sobredosis de bifosfonatos?

Yo creo que son necesarios estudios para determinar si una dosis segura y efectiva puede ser determinada.

Una nota histórica: la osteomielitis de la mandíbula ocurrió en trabajadores de un fábrica de fósforos al comienzo del siglo XX , una entidad conocida como “phossy jaw.” Se sugirió que la osteonecrosis asociada a bifosfonatos representa un fenómeno similar. (38,39)

Diagnóstico anatómico:


Ulceración gingival, inflamación, y osteomielitis aguda con actinomyces, todo asociado a osteonecrosis ósea (osteonecrosis ósea asociada a bifosfonatos)

Traducido de:
CASE RECORDS OF THE MASSACHUSETTS GENERAL HOSPITAL

Case 9-2008 — A 65-Year-Old Woman with a Nonhealing Ulcer of the Jaw
Thomas B. Dodson, D.M.D., M.P.H., Noopur S. Raje, M.D., Paul A. Caruso, M.D., and Andrew E. Rosenberg, M.D.

Source Information
From the Departments of Oral and Maxillofacial Surgery (T.B.D.), Oncology (N.S.R.), Radiology (P.A.C.), and Pathology (A.E.R.), Massachusetts General Hospital; the Department of Radiology, Massachusetts Eye and Ear Infirmary (P.A.C.); the Department of Oral and Maxillofacial Surgery, Harvard School of Dental Medicine (T.B.D.); and the Departments of Oncology (N.S.R.), Radiology (P.A.C.), and Pathology (A.E.R.), Harvard Medical School.
References
1) Advisory Task Force on Bisphosphonate-Related Osteonecrosis of the Jaws. American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons position paper on bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaws. J Oral Maxillofac Surg 2007;65:369-376. [CrossRef][ISI][Medline]
2) Bamias A, Kastritis E, Bamia C, et al. Osteonecrosis of the jaw in cancer after treatment with bisphosphonates: incidence and risk factors. J Clin Oncol 2005;23:8580-8587. [Free Full Text]
3) Badros A, Weikel D, Salama A, et al. Osteonecrosis of the jaw in multiple myeloma patients: clinical features and risk factors. J Clin Oncol 2006;24:945-952. [Free Full Text]
4) Durie BGM, Katz M, Crowley J. Osteonecrosis of the jaw and bisphosphonates. N Engl J Med 2005;353:99-102. [Free Full Text]
5) Marx RE. Pamidronate (Aredia) and zoledronate (Zometa) induced avascular necrosis of the jaws: a growing epidemic. J Oral Maxillofac Surg 2003;61:1115-1117. [CrossRef][ISI][Medline]
6) Ruggiero SL, Mehrotra B, Rosenberg TJ, Engroff SL. Osteonecrosis of the jaws associated with the use of bisphosphonates: a review of 63 cases. J Oral Maxillofac Surg 2004;62:527-534. [CrossRef][ISI][Medline]
7) Marx RE, Sawatari Y, Fortin M, Broumand V. Bisphosphonate-induced exposed bone (osteonecrosis/osteopetrosis) of the jaws: risk factors, recognition, prevention, and treatment. J Oral Maxillofac Surg 2005;63:1567-1575. [CrossRef][ISI][Medline]
8) Mavrokokki T, Cheng A, Stein B, Goss A. Nature and frequency of bisphosphonate-associated osteonecrosis of the jaws in Australia. J Oral Maxillofac Surg 2007;65:415-423. [CrossRef][ISI][Medline]
9) Hoff AO, Toth BB, Altundag K, et al. Osteonecrosis of the jaw in patients receiving intravenous bisphosphonate therapy. J Clin Oncol 2006;24:Suppl:528-528.meeting.ascopubs.org/cgi/content/abstract/24/18_suppl/8528 abstract. [Free Full Text]
10) Marx RE. Oral & intravenous bisphosphonate-induced osteonecrosis of the jaws: history, etiology, prevention, and treatment. Chicago: Quintessence, 2007:83.
11) Boyde A. Jaw bone necrosis and bisphosphonates: microanatomical questions. BoneKEy-Osteovision 2006;3:19-23.
12) Bilezikian JP. Osteonecrosis of the jaw -- do bisphosphonates pose a risk? N Engl J Med 2006;355:2278-2281. [Free Full Text]
13) Woo SB, Hellstein JW, Kalmar JR. Narrative [corrected] review: bisphosphonates and osteonecrosis of the jaws. Ann Intern Med 2006;144:753-761. [Erratum, Ann Intern Med 2006;145:235.] [Free Full Text]
14) Hansen T, Kunkel M, Weber A, James Kirkpatrick C. Osteonecrosis of the jaws in patients treated with bisphosphonates -- histomorphologic analysis in comparison with infected osteoradionecrosis. J Oral Pathol Med 2006;35:155-160. [CrossRef][ISI][Medline]
15) Aspenberg P. Osteonecrosis: what does it mean? One condition partly caused by bisphosphonates -- or another one, preferably treated with them? Acta Orthop 2006;77:693-694. [CrossRef][ISI][Medline]
16) Migliorati CA, Siegel MA, Elting LS. Bisphosphonate-associated osteonecrosis: a long-term complication of bisphosphonate treatment. Lancet Oncol 2006;7:508-514. [Erratum, Lancet Oncol 2006;7:533.] [CrossRef][ISI][Medline]
17) Van den Wyngaert T, Huizing MT, Vermorken JB. Bisphosphonates and osteonecrosis of the jaw: cause and effect or a post hoc fallacy? Ann Oncol 2006;17:1197-1204. [Free Full Text]
18) Somerman MJ, McCauley LK. Bisphosphonates: sacrificing the jaw to save the skeleton? BoneKEy-Osteovision 2006;3:12-8.
19) Fleisch H. Bisphosphonates: mechanisms of action. Endocr Rev 1998;19:80-100. [Free Full Text]
20) Russell RGG, Croucher PI, Rogers MJ. Bisphosphonates: pharmacology, mechanisms of action and clinical uses. Osteoporos Int 1999;9:Suppl 2:S66-S80. [CrossRef][Medline]
21) Reid IR, Bolland MJ, Grey AB. Is bisphosphonate-associated osteonecrosis of the jaw caused by soft tissue toxicity? Bone 2007;41:318-320. [Medline]
22) Roodman GD. Pathogenesis of myeloma bone disease. Blood Cells Mol Dis 2004;32:290-292. [CrossRef][ISI][Medline]
23) Berenson J. Pamidronate in the treatment of osteolytic bone lesions in multiple myeloma patients -- the American experience. Br J Clin Pract Suppl 1996;87:5-7. [Medline]
24) Lipton A, Theriault RL, Hortobagyi GN, et al. Pamidronate prevents skeletal complications and is effective palliative treatment in women with breast carcinoma and osteolytic bone metastases: long term follow-up of two randomized, placebo-controlled trials. Cancer 2000;88:1082-1090. [CrossRef][ISI][Medline]
25) Bone HG, Hosking D, Devogelaer JP, et al. Ten years' experience with alendronate for osteoporosis in postmenopausal women. N Engl J Med 2004;350:1189-1199. [Free Full Text]
26) Hillner BE, Ingle JN, Chlebowski RT, et al. American Society of Clinical Oncology 2003 update on the role of bisphosphonates and bone health issues in women with breast cancer. J Clin Oncol 2003;21:4042-4057. [Erratum, J Clin Oncol 2004;22:1351.] [Free Full Text]
27) Berenson JR, Hillner BE, Kyle RA, et al. American Society of Clinical Oncology clinical practice guidelines: the role of bisphosphonates in multiple myeloma. J Clin Oncol 2002;20:3719-3736. [Free Full Text]
28) Berenson JR, Rosen LS, Howell A, et al. Zoledronic acid reduces skeletal-related events in patients with osteolytic metastases. Cancer 2001;91:1191-1200. [CrossRef][ISI][Medline]
29) Rosen LS, Gordon D, Kaminski M, et al. Long-term efficacy and safety of zoledronic acid compared with pamidronate disodium in the treatment of skeletal complications in patients with advanced multiple myeloma or breast carcinoma: a randomized, double-blind, multicenter, comparative trial. Cancer 2003;98:1735-1744. [CrossRef][ISI][Medline]
30) Ibrahim A, Scher N, Williams G, et al. Approval summary for zoledronic acid for treatment of multiple myeloma and cancer bone metastases. Clin Cancer Res 2003;9:2394-2399. [Free Full Text]
31) Dimopoulos MA, Kastritis E, Anagnostopoulos A, et al. Osteonecrosis of the jaw in patients with multiple myeloma treated with bisphosphonates: evidence of increased risk after treatment with zoledronic acid. Haematologica 2006;91:968-971. [Free Full Text]
32) Zervas K, Verrou E, Teleioudis Z, et al. Incidence, risk factors and management of osteonecrosis of the jaw in patients with multiple myeloma: a single-centre experience in 303 patients. Br J Haematol 2006;134:620-623. [CrossRef][ISI][Medline]
33) Raje N, Hideshima T, Anderson KC. Therapeutic use of immunomodulatory drugs in the treatment of multiple myeloma. Expert Rev Anticancer Ther 2006;6:1239-1247. [CrossRef][ISI][Medline]
34) Richardson PG, Mitsiades C, Hideshima T, Anderson KC. Bortezomib: proteasome inhibition as an effective anticancer therapy. Annu Rev Med 2006;57:33-47. [CrossRef][ISI][Medline]
35) Lacy MQ, Dispenzieri A, Gertz MA, et al. Mayo Clinic consensus statement for the use of bisphosphonates in multiple myeloma. Mayo Clin Proc 2006;81:1047-1053. [Free Full Text]
36) Kyle RA, Yee GC, Somerfield MR, et al. American Society of Clinical Oncology 2007 clinical practice guideline update on the role of bisphosphonates in multiple myeloma. J Clin Oncol 2007;25:2464-2472. [Free Full Text]
37) Coleman RE, Major P, Lipton A, et al. Predictive value of bone resorption and formation markers in cancer patients with bone metastases receiving the bisphosphonate zoledronic acid. J Clin Oncol 2005;23:4925-4935. [Free Full Text]
38) Miles AE. Phosphorus necrosis of the jaw: `phossy jaw.' Br Dent J 1972;133:203-206. [CrossRef][ISI][Medline]
39) Hellstein JW, Marek CL. Bisphosphonate osteochemonecrosis (bis-phossy jaw): is this phossy jaw of the 21st century? J Oral Maxillofac Surg 2005;63:682-689. [CrossRef][ISI][Medline]