lunes, 15 de abril de 2024

Caos Clínicos: Paciente masculino con lesiones liquenoides en zonas fotoexpuestas.

 

Buenas tardes doctor

Le saludo desde Cajamarca con el caso de un paciente que refiere iniciar con las lesiones que se muestran en la imagen hace aproximadamente 6 meses.




Las lesiones son hipopigmentadas induradas en la zona del cuello orejas y está avanzando por las mejillas y frente. También se presentan algunas dispersas en dorso de manos. Se asocian a prurito que aumenta por las noches y al contacto con el agua fría según indica paciente.

Espero pueda compartirlo en el grupo para llegar a un dx. Gracias.

 



 

 

Dra Katia Concepción.

Cajamarca. Perú.



Opinión: Lo que muestran las imágenes es una severa liquenificación de la piel de la región posterior del cuello, con engrosamiento cutáneo, y surcos profundos que delimitan pápulas planas de forma poligonal. Lo mismo se observa en el pabellón auricular, especialmente a nivel del hélix y región retroauricular. Por lo que dice la historia, también están comprometidos las mejillas, la frente y el dorso de las manos. Hubiese sido muy importante ver también las lesiones faciales y del dorso de la mano, así como saber también, la ocupación del paciente, a qué se dedica y sobre todo, antecedentes de exposición solar. Mi primer consideración diagnóstica, basado en el tipo de lesión, y especialmente por la localización en zonas fotoexpuestas es DERMATITIS ACTÍNICA CRÓNICA, especialmente en una de sus tres formas, el PRURIGO ACTÍNICO,  también conocido como RETICULOIDE ACTÍNICO. Las otras dos son la reactividad a la luz persistente y el eccema fotosensible. El reticuloide actínico es una fotodermatosis idiopática aunque se sospecha que se debe a la fotosensibilización secundaria de un antígeno endógeno en la piel, y se la considera una variante de la ERUPCIÓN POLIMORFA LUMÍNICA.  Entre los diagnósticos diferenciales se deben considerar al LIQUEN PLANO, por lo que es de buena práctica solicitar serología para HCV, y las REACCIONES LIQUENOIDES POR FÁRMACOS. A diferencia del reticuloide actínico, el liquen plano hubiese afectado más la cara palmar de las muñecas y no el dorso de manos como presenta este paciente.  También es de buena práctica tomar muestras de raspado de piel con acaroscopía para descartar una forma de escabiosis que es la SARNA NORUEGA, también llamada SARNA COSTROSA, que puede tener cierta similitud con estas lesiones, y en tal caso, de ser positiva la acaroscopía, además del tratamiento, descartar inmunocompromiso especialmente infección por VIH.  Eventualmente se puede realizar una biopsia cutánea que puede ser orientadora. En cuanto al manejo de la dermatitis actínica crónica, además de la obvia protección solar, se pueden administrar corticosteroides tópicos como por ejemplo, ciclos intermitentes de clobetasol tópico de 3 a 14 días. También la aplicación tópica del inhibidor tópico de la calcineurina tacrolimus es eficaz en pacientes con enfermedad más leve. Los glucocorticoides orales pueden mejorar temporalmente los síntomas durante las exacerbaciones agudas. La fototerapia con ultravioleta B de banda estrecha o psoraleno más ultravioleta A (PUVA) también es un recurso es alternativo.


Dejo un link de un caso comentado en El Rincón, de reticulosis actínica.

https://www.elrincondelamedicinainterna.com/2020/11/reticuloide-actinico-una-forma-de.html

 

 

 

domingo, 14 de abril de 2024

Mujer de 46 años con hiperglucemia refractaria a la terapia con insulina.

Una mujer de 46 años ingresó en este hospital debido a una hiperglucemia refractaria a la terapia con insulina.

Cinco años antes de la presentación actual, la paciente recibió un diagnóstico de diabetes mellitus tipo 2 después de que se desarrollaran náuseas, vómitos, poliuria y polidipsia. En ese momento, el peso era de 113 kg y el índice de masa corporal era de 45,6. Se inició tratamiento con metformina e insulina glargina subcutánea a dosis de 10 unidades diarias. La paciente presentó efectos adversos asociados a metformina, por lo que se suspendió el tratamiento con metformina y se inició glipizida. Durante los siguientes 3,5 años, a pesar de la pérdida progresiva de peso, el control glucémico de la paciente empeoró, lo que resultó en una intensificación gradual de su régimen de reducción de glucosa.

Dos años antes de la presentación actual, se mudó al área de Boston y comenzó a recibir atención en un consultorio de diabetes. El peso era de 63 kg y el IMC de 25,4. Los medicamentos para la diabetes incluyeron insulina glargina subcutánea (20 unidades diarias) y glipizida, y el nivel de hemoglobina glucosilada fue del 13,2% (rango de referencia, 4,3 a 5,6). Se inició tratamiento con empagliflozina, pero se suspendió debido a una infección del tracto urinario. Se aumentó la dosis de insulina glargina subcutánea a 30 unidades diarias y se añadió tratamiento con insulina lispro subcutánea, administrada a una dosis de 10 unidades tres veces al día con las comidas. Se suspendió el tratamiento con glipizida y se inició tratamiento con glimepirida y pioglitazona.

Un año antes de la presentación actual, el peso era de 48 kg y el IMC de 19,4. Los medicamentos para la diabetes incluyeron insulina glargina subcutánea (34 unidades diarias), insulina lispro subcutánea (15 unidades tres veces al día con las comidas), glimepirida y pioglitazona, y el nivel de hemoglobina glucosilada fue del 14,0%. Se había desarrollado anorexia, junto con fatiga. Aunque la paciente afirmó haber comido muy poco, los niveles de glucosa en sangre se mantuvieron marcadamente elevados.

Nueve meses antes de la presentación actual, el peso era de 42 kg y el IMC de 16,9. Los medicamentos para la diabetes incluyeron insulina glargina subcutánea (46 unidades diarias), insulina lispro subcutánea (20 unidades tres veces al día con las comidas), glimepirida y pioglitazona, y el nivel de hemoglobina glucosilada fue del 11,0%.

Seis meses antes de la presentación actual, desarrolló dolor abdominal persistente y fue admitida en otro hospital. La tomografía computarizada (TC) del abdomen y la pelvis, realizada después de la administración de material de contraste intravenoso, no mostró evidencia de obstrucción, perforación o absceso. El dolor abdominal se atribuyó a gastroparesia; Se inició tratamiento con gabapentina, metoclopramida y oxicodona. Durante la hospitalización, se encontró que la paciente tenía hiperglucemia profunda sin cetoacidosis diabética ni síndrome de hiperglucemia hiperosmolar. El nivel de hemoglobina glucosilada fue del 15,5%. Las pruebas fueron negativas para anticuerpos contra la descarboxilasa del ácido glutámico, el antígeno de los islotes 2 y el transportador de zinc 8. Se consideró un diagnóstico de lipodistrofia. Se inició tratamiento con insulina humana regular U-500, administrada en dosis diarias de 250 unidades con el desayuno y 200 unidades cada una con el almuerzo y la cena. Se suspendió el tratamiento con insulina glargina subcutánea e insulina lispro subcutánea, y fue dada de alta a su domicilio. Después de esta hospitalización, un estudio de vaciamiento gástrico mostró un vaciado normal al cabo de 1 hora.

Dos meses antes de la presentación actual, el dolor abdominal empeoró y la paciente ingresó nuevamente en el otro hospital. Su hiperglucemia fue tratada inicialmente con insulina intravenosa continua en dosis de hasta 40 unidades por hora. Cuando el nivel de glucosa en sangre mejoró, se suspendió el tratamiento con insulina intravenosa. Luego se reanudó el tratamiento con insulina humana regular U-500 a una dosis mayor (550 unidades con el desayuno y el almuerzo y 450 unidades con la cena); Se inició tratamiento con insulina isófana, también conocida como insulina protamina neutra de Hagedorn (NPH), con una dosis de 80 unidades dos veces al día. El dolor abdominal disminuyó con un mejor control glucémico y fue dada de alta.

En el transcurso de los 2 meses transcurridos entre el alta hospitalaria y la presentación actual, tuvo cinco ingresos adicionales al otro hospital debido a dolor abdominal e hiperglucemia. Durante cada ingreso, la hiperglucemia se trató con altas dosis de insulina intravenosa, el dolor abdominal disminuyó con una mejora de los niveles de glucosa en sangre y fue dada de alta. Durante un ingreso, se realizó una endoscopia que reveló gastritis erosiva y duodenitis debido a una infección por Helicobacter pylori , por lo que el paciente fue tratado con amoxicilina, claritromicina, subsalicilato de bismuto y pantoprazol.

Nueve días antes de la presentación actual, el dolor abdominal empeoró y fue trasladada en ambulancia al servicio de urgencias del otro hospital. Se inició tratamiento con insulina intravenosa y la paciente ingresó en el hospital. En el segundo día de hospitalización, se suspendió el tratamiento con insulina intravenosa y se reanudó el tratamiento con insulina humana regular U-500 a una dosis aumentada de 650 unidades cada uno con el desayuno y el almuerzo y 600 unidades con la cena; También se reinició tratamiento con insulina NPH a dosis de 80 unidades dos veces al día. Fue trasladada a este hospital para recibir atención adicional.

A su llegada a este hospital, refirió dolor abdominal epigástrico constante. También informó que había estado administrando sus medicamentos de insulina subcutánea en casa sin omitir dosis y confirmó que había estado rotando los lugares de inyección en su abdomen. Otros antecedentes médicos incluyeron depresión, así como anemia y leucopenia; una biopsia de médula ósea realizada 7 meses antes reveló fibrosis leve a moderada con degeneración mixoide en parches. Tenía entumecimiento y hormigueo en manos y pies que había comenzado 9 meses antes de la presentación actual. Su menstruación había cesado 14 meses antes de la presentación actual. Otros medicamentos incluyeron paracetamol, fluoxetina, gabapentina, glipizida, hidromorfona, lorazepam, mirtazapina, oxicodona, pancrelipasa, pantoprazol y pioglitazona. No tenía alergias a medicamentos conocidas. La paciente era negra y vivía en Boston con su marido y sus hijos; Anteriormente había trabajado como chef pero no estaba trabajando en el momento de la presentación actual. Rara vez bebía alcohol o fumaba marihuana y nunca había fumado tabaco; ella no consumía drogas ilícitas. Su madre tenía artritis reumatoide y diabetes tipo 2, y su padre tenía una enfermedad hepática.

En la exploración, la temperatura temporal era de 36,1°C, la presión arterial de 108/78 mm Hg, el pulso de 98 latidos por minuto, la frecuencia respiratoria de 16 respiraciones por minuto y la saturación de oxígeno del 100% mientras respiraba aire ambiente. El peso era de 42 kg y el IMC de 17,0. Presentaba caquexia con ausencia difusa de grasa corporal y masa muscular. Su rostro tenía rasgos similares a los de la acromegalia, incluido el ensanchamiento de la nariz y el engrosamiento de los labios ( Figura 1 ). Había acantosis nigricans, más notablemente en el cuello y las axilas. Tenía marcas en la piel de la cara y el cuello, y vitiligo en las orejas y en los dedos de la mano derecha. El abdomen estaba blando, no distendido y difusamente doloroso a la palpación, sin rebote ni defensa; no hubo hepatoesplenomegalia. Había roturas en la piel de las piernas. El resto del examen era normal.

 


FIGURA 1 Fotografías clínicas.

Las fotografías clínicas obtenidas en el momento del ingreso a este hospital muestran rasgos similares a la acromegalia en la cara, incluido ensanchamiento de la nariz, engrosamiento de los labios y marcas en la piel (Panel A); acantosis nigricans extensa que afecta el cuello y las axilas (Panel B); y degradación de la piel, atrofia muscular y baja masa grasa en las piernas (Panel C).

 

Las pruebas de laboratorio mostraron un nivel de glucosa en sangre en ayunas de 311 mg por decilitro (17,3 mmol por litro; rango de referencia, 70 a 100 mg por decilitro [3,9 a 5,6 mmol por litro]) y un nivel de péptido C de 12,1 ng por mililitro (referencia rango, 1,1 a 4,4). Los niveles sanguíneos de colesterol, triglicéridos, aspartato aminotransferasa, alanina aminotransferasa, fosfatasa alcalina, bilirrubina total, complemento total, C3 y C4 fueron normales. El nivel de leptina en sangre fue indetectable y el nivel de adiponectina en sangre fue de 24,5 μg por mililitro (rango de referencia, 2,9 a 30,4). Una prueba de detección del virus de la inmunodeficiencia humana fue negativa. La prueba de anticuerpos contra antígenos nucleares fue positiva con un título de 1:320 con un patrón homogéneo; La prueba de anticuerpos contra el ADN bicatenario fue negativa. La electroforesis de proteínas séricas mostró un patrón normal con un leve aumento difuso en el nivel de gamma globulina. Otros resultados de pruebas de laboratorio se muestran en la Tabla 1. Se realizaron estudios de imagen.


TABLA. Datos de laboratorio.

 

La tomografía computarizada del abdomen y la pelvis, realizada sin la administración de material de contraste intravenoso, reveló una ausencia casi completa de grasa visceral y subcutánea, con múltiples pliegues cutáneos que reflejan una falta de grasa clínicamente significativa ( Figura 2 ). No hubo dilatación intestinal. El páncreas estaba atrófico, un hallazgo que se observa comúnmente en pacientes con diabetes crónica dependiente de insulina. 1 Había cálculos renales bilaterales, no obstructivos, que medían hasta 3 mm de diámetro. El nivel de atenuación del hígado fue de 58 unidades Hounsfield (HU), lo que no es consistente con la esteatosis hepática (que generalmente se define por un nivel de atenuación de <40 HU). 2 Se observó una lesión hipodensa redonda, inespecífica, de 3,3 cm en la cara superior del bazo.

 


FIGURA 2. TC de Abdomen y Pelvis.

La TC se realizó sin administración de material de contraste. Una imagen axial a nivel de la pelvis media (Panel A) muestra una ausencia casi completa de grasa visceral entre las asas del intestino no dilatado (óvalo amarillo) y múltiples pliegues cutáneos con una ausencia casi completa de grasa subcutánea (óvalo azul) . Una imagen axial a nivel de la parte media del abdomen (Panel B) muestra ausencia de grasa perinéfrica (flechas amarillas) y atrofia pancreática (flechas rojas). Una imagen axial a nivel de la parte superior del abdomen (Panel C) muestra una lesión hipodensa de 3,3 cm dentro del bazo (flecha) y un nivel de atenuación hepática de 58 unidades Hounsfield (HU) (óvalo).

 

Se realizó una prueba diagnóstica.

Diagnóstico diferencial

 

Esta mujer de 46 años había recibido un diagnóstico de diabetes tipo 2 5 años antes de la presentación actual. En el tiempo transcurrido entre el diagnóstico y la presentación actual, las dosis de insulina exógena necesarias para reducir su nivel de glucosa en sangre aumentaron progresivamente. Esta respuesta alterada a los medicamentos para reducir la glucosa es consistente con la resistencia a la insulina.

La secreción fisiológica de insulina se aproxima a 0,4 a 1 unidad por kilogramo de peso corporal por día. 3 Un requerimiento de insulina exógena superior a 2 o 3 unidades de insulina por kilogramo por día se clasifica como resistencia grave a la insulina. 4 Al ser trasladado a este hospital, esta paciente tenía un requerimiento de insulina sorprendentemente alto, que excedía las 50 unidades por kilogramo por día.

 

PSEUDORESISTENCIA A LA INSULINA

En pacientes con sospecha de resistencia a la insulina, primero considero posibles imitadores. La mala adherencia a la terapia con insulina o el consumo excesivo de carbohidratos pueden enmascararse como una sensibilidad reducida a la insulina. Además, cuando la insulina se administra por vía subcutánea, el tejido cicatricial o el edema de los tejidos blandos en los lugares de inyección pueden provocar una disminución de la entrega de insulina a los tejidos periféricos. 5 Además, el uso de insulina exógena caducada o no almacenada adecuadamente (p. ej., expuesta a la luz solar o no refrigerada) puede reducir la eficacia. Este paciente recibió altas dosis de insulina tanto por vía intravenosa como subcutánea mientras estaba en un entorno hospitalario monitorizado, lo que hizo que la pseudorresistencia a la insulina fuera un diagnóstico poco probable. Además, tenía signos y síntomas clásicos de resistencia a la insulina que se producen debido a la reactividad cruzada de los altos niveles circulantes de insulina con el receptor del factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGF-1), incluyendo acantosis nigricans, marcas en la piel y acromegalia. características similares ( Figura 1 ). 4

CONDICIONES FISIOLÓGICAS Y FISIOPATOLÓGICAS

La pubertad, el embarazo y la edad avanzada son factores de riesgo asociados con la resistencia a la insulina, pero ninguno de ellos se aplica a este paciente. La resistencia a la insulina también puede ocurrir en asociación con condiciones fisiopatológicas, como estrés agudo (p. ej., traumatismo o sepsis), daño de órganos terminales (p. ej., cirrosis o uremia), aumento de peso, obesidad o inanición. 6 Esta paciente tenía obesidad cuando recibió su diagnóstico inicial de diabetes. Sin embargo, la obesidad fue una explicación poco probable para la presentación de esta paciente porque sus necesidades de insulina continuaron aumentando a pesar de la profunda pérdida de peso y eran más altas cuando su IMC estaba en el rango de bajo peso.

 

MEDICAMENTOS

Medicamentos específicos pueden contribuir a una menor capacidad de respuesta al efecto hipoglucemiante de la insulina, incluidos los glucocorticoides, los agentes antipsicóticos atípicos y la terapia antirretroviral para la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana. 7 Sin embargo, este paciente no recibió ninguno de estos medicamentos.

 

DESORDENES ENDOCRINOS

El glucagonoma, el síndrome de Cushing y la acromegalia son trastornos endocrinos que implican hipersecreción hormonal que puede provocar resistencia a la insulina. 6

El glucagonoma es un tumor neuroendocrino de los islotes pancreáticos que secreta glucagón. La hiperglucemia y la pérdida de peso son hallazgos comunes en pacientes con glucagonoma. Sin embargo, en este caso no se observó eritema migratorio necrolítico, una erupción característica presente en más de la mitad de los pacientes con glucagonoma. 8 Además, el nivel plasmático de glucagón era normal.

El síndrome de Cushing se caracteriza por una constelación de signos y síntomas asociados con la exposición prolongada a niveles elevados de cortisol circulante, que puede ocurrir en pacientes que reciben glucocorticoides o tienen tumores hipofisarios o suprarrenales. Sin embargo, los hallazgos típicos asociados con el síndrome de Cushing, como aumento de peso con adiposidad central, cara redondeada, fatiga, debilidad muscular proximal, fácil aparición de hematomas y estrías violáceas, no estuvieron presentes en este caso.

La acromegalia, una afección resultante de la secreción excesiva de la hormona del crecimiento producida en la glándula pituitaria anterior, suele ser causada por un tumor pituitario. Aunque este paciente presentó algunos rasgos faciales consistentes con acromegalia (es decir, ensanchamiento de la nariz y engrosamiento de los labios), no hubo agrandamiento acral, dolor en las articulaciones, dolor de cabeza o sudoración, todos los cuales son característicos de esta afección. Además, el nivel sérico de IGF-1 no estaba elevado en este paciente.

Se pueden desarrollar irregularidades menstruales en pacientes con síndrome de Cushing o acromegalia. Sin embargo, sospeché que la amenorrea de esta paciente probablemente estaba relacionada con su bajo IMC. La tirotoxicosis y el feocromocitoma son otros trastornos endocrinos asociados con la resistencia a la insulina, aunque la presentación clínica de este paciente no sugería estos diagnósticos.

 

SÍNDROMES LIPODISTRÓFICOS

La lipodistrofia se refiere a un grupo heterogéneo de trastornos raros caracterizados por una falta selectiva de tejido adiposo subcutáneo acompañada de resistencia a la insulina. 9,10 Los síndromes lipodistróficos se pueden clasificar según el grado de deficiencia de grasa (generalizada versus parcial) y la causa (genética versus adquirida). En casos de lipodistrofia parcial, también pueden estar presentes áreas de lipohipertrofia que afectan sitios como el abdomen, el cuello y el mentón. La resistencia a la insulina se desarrolla en pacientes con lipodistrofia como resultado de la elevación de los ácidos grasos libres circulantes y la acumulación de grasa ectópica. Las bajas reservas de grasa también pueden provocar niveles circulantes bajos de la adipocina leptina, lo que contribuye aún más a la resistencia a la insulina. 9

Al evaluar a un paciente con resistencia grave a la insulina, es importante diferenciar la lipodistrofia de la caquexia debida a una diabetes mal controlada. 9 La insulina es una hormona anabólica y, por lo tanto, la alteración de la señalización de la insulina en pacientes con resistencia a la insulina puede conducir al catabolismo tanto del músculo como de la grasa. Por el contrario, los pacientes con lipodistrofia tienen una reducción de la grasa corporal con preservación de la masa muscular. En el examen, este paciente tenía atrofia muscular y grasa corporal baja, hallazgos compatibles con caquexia. Sin embargo, en pacientes con cualquiera de estas afecciones puede producirse una falta de grasa subcutánea acompañada de un nivel circulante bajo de leptina. Por tanto, la lipodistrofia siguió siendo una posibilidad diagnóstica en mi evaluación de este paciente.

 

DEFECTOS PRIMARIOS DE SEÑALIZACIÓN DE LA INSULINA

Los defectos primarios de la señalización de la insulina son trastornos genéticos o adquiridos raros en los que la señalización de la insulina se altera directamente en sentido ascendente, a nivel o en sentido descendente del receptor de insulina ( Figura 3 ).

 


FIGURA 3. Localización de la Resistencia a la Insulina a Nivel Celular.

La resistencia a la insulina puede ocurrir aguas arriba, al nivel o aguas abajo del receptor de insulina. Las características biológicas diferenciales de cada forma de resistencia a la insulina subyacen a su presentación clínica única. Aunque la señalización defectuosa de la insulina ocurre en múltiples sistemas de órganos, aquí se presentan el tejido o tejidos más destacados para distinguir cada forma de resistencia a la insulina de otras causas. La resistencia a la insulina prerreceptora (Panel A) surge de anticuerpos que se unen a la insulina circulante. Estos anticuerpos bloquean transitoriamente la capacidad de la insulina para interactuar con su receptor, lo que provoca una alteración de la absorción de glucosa por el tejido adiposo y el músculo con la consiguiente hiperglucemia posprandial. Posteriormente, la disociación gradual de la insulina de estos anticuerpos conduce a un efecto retardado de la insulina sobre la captación de glucosa, lo que resulta en hipoglucemia en ayunas. La resistencia a la insulina a nivel del receptor (Panel B) surge de mutaciones o anticuerpos contra el receptor de insulina. Esta forma de resistencia a la insulina se caracteriza por un deterioro global de la señalización de la insulina aguas abajo de su receptor, de modo que la insulina no logra suprimir la gluconeogénesis ni estimular la lipogénesis de novo en el hígado. En consecuencia, los defectos en la señalización de la insulina a nivel de los receptores conducen a diabetes resistente a la insulina junto con un contenido de grasa hepática excepcionalmente normal y un nivel normal de triglicéridos en plasma. La resistencia a la insulina a nivel de los receptores también produce niveles circulantes altos o normales de adiponectina y globulina fijadora de hormonas sexuales, que típicamente se suprimen por la señalización de insulina parcialmente intacta en la resistencia a la insulina posreceptor. La resistencia a la insulina postreceptora (Panel C), que subyace a afecciones como la obesidad y la lipodistrofia, surge más comúnmente de la inhibición funcional de intermediarios dentro de la cascada de señalización de la insulina (p. ej., mediante modificación postraduccional). Más raramente, las mutaciones que involucran la cascada de señalización de la insulina pueden provocar esta afección. La resistencia a la insulina postreceptor se caracteriza por un deterioro selectivo de la señalización de la insulina. En el hígado, la insulina no logra suprimir la gluconeogénesis, pero la estimulación de la lipogénesis de novo por altos niveles circulantes de insulina permanece intacta. La naturaleza parcial de la resistencia a la insulina posreceptor da lugar a una constelación de características características del síndrome metabólico, que incluyen hiperglucemia, hipertrigliceridemia y esteatosis hepática.

 

Los defectos primarios de señalización de la insulina que ocurren aguas arriba del receptor de insulina (defectos de señalización de la insulina prerreceptor) son causados ​​por anticuerpos contra la insulina que se unen a la insulina circulante. 11 Los anticuerpos contra la insulina alteran la capacidad de la insulina para interactuar con su receptor, lo que conduce a la hiperglucemia posprandial. La hipoglucemia en ayunas también puede ocurrir debido a la disociación gradual de la insulina de sus anticuerpos. La acantosis nigricans no suele desarrollarse en pacientes con anticuerpos contra la insulina, ya que la insulina unida no produce reacción cruzada con el receptor de IGF-1. Este paciente tenía acantosis nigricans grave sin hipoglucemia en ayunas, lo que hacía que la resistencia a la insulina prerreceptora fuera un diagnóstico poco probable.

Los defectos primarios de señalización de la insulina que ocurren a nivel del receptor de insulina (defectos de señalización de la insulina a nivel del receptor) son causados ​​por mutaciones en el receptor o por anticuerpos que se dirigen al receptor. 4,10 Las afecciones que afectan el receptor de insulina pueden manifestarse en el nacimiento como síndromes autosómicos recesivos asociados con trastornos del crecimiento y el desarrollo. Alternativamente, las mutaciones heterocigotas u homocigotas en el receptor de insulina pueden provocar el síndrome de resistencia a la insulina tipo A, que a menudo se vuelve clínicamente evidente durante o después de la adolescencia. El síndrome de resistencia a la insulina tipo B es un trastorno poco común caracterizado por la presencia de anticuerpos contra el receptor de insulina. Este trastorno ocurre con mayor frecuencia en mujeres negras de mediana edad que tienen otras características autoinmunes o trastornos linfoproliferativos. 12

Los defectos primarios de señalización de insulina que ocurren aguas abajo del receptor de insulina (defectos de señalización de insulina postreceptor) rara vez surgen de mutaciones que involucran la cascada de señalización de insulina. 4 Más comúnmente, la resistencia a la insulina posreceptor es causada por la inhibición funcional de intermediarios dentro de la vía de señalización de la insulina (como por modificación postraduccional), que subyace a la forma clásica de resistencia a la insulina observada en pacientes con afecciones como la obesidad y la lipodistrofia. 13,14

Las características demográficas y el perfil autoinmune de este paciente sugerían un diagnóstico de síndrome de resistencia a la insulina tipo B debido a anticuerpos contra el receptor de insulina. Sin embargo, la lipodistrofia siguió siendo una consideración diagnóstica en este caso.

 

DISTINGUIR EL SÍNDROME DE RESISTENCIA A LA INSULINA TIPO B DE LA LIPODISTROFIA

En el hígado, la cascada de señalización de la insulina se ramifica aguas abajo de su receptor para formar una vía que suprime la gluconeogénesis y otra vía que activa la lipogénesis de novo ( Figura 3 ). Cuando la resistencia a la insulina es causada por un defecto en la señalización de la insulina posreceptor, como en el caso de la lipodistrofia, la supresión de la gluconeogénesis se altera selectivamente, mientras que la activación de la lipogénesis de novo permanece intacta. 13 La incapacidad de la insulina para suprimir la gluconeogénesis produce hiperglucemia. Mientras tanto, la regulación positiva de la lipogénesis de novo por altos niveles circulantes de insulina conduce a la esteatosis hepática. En consecuencia, la esteatosis hepática y la hipertrigliceridemia son características comunes de la resistencia posreceptora a la insulina en pacientes con lipodistrofia. 9,15 Por el contrario, la resistencia a la insulina a nivel de receptor, como en el caso de la resistencia a la insulina tipo B, da como resultado un deterioro global de la señalización de la insulina aguas abajo de su receptor. La supresión de la gluconeogénesis y la activación de la lipogénesis de novo no ocurren en respuesta a la insulina, lo que conduce a la rara combinación de diabetes resistente a la insulina, contenido normal de grasa hepática y niveles plasmáticos normales de triglicéridos. 13,15 La resistencia a la insulina a nivel de los receptores también resulta en niveles circulantes altos o normales de adiponectina y globulina fijadora de hormonas sexuales, que típicamente son suprimidos por la señalización de insulina parcialmente intacta en la resistencia a la insulina posreceptor. 16,17

Este paciente tenía un contenido normal de grasa hepática y un nivel normal de triglicéridos, así como niveles normales altos de adiponectina y globulina fijadora de hormonas sexuales. Estos hallazgos hicieron improbable un diagnóstico de lipodistrofia y, en cambio, favorecieron un diagnóstico de síndrome de resistencia a la insulina tipo B debido a anticuerpos contra los receptores de insulina.


Diagnóstico Presuntivo

Síndrome de resistencia a la insulina tipo B.

 

Pruebas de diagnóstico

Las pruebas de diagnóstico para detectar anticuerpos contra el receptor de insulina se pueden realizar mediante inmunoprecipitación seguida de análisis de transferencia Western. En este caso, con una dilución de suero de 1:5, hubo una fuerte señal positiva para la presencia de anticuerpos contra el receptor de insulina ( Figura 4 ). Este hallazgo, en combinación con la presentación clínica de este paciente, es consistente con un diagnóstico de síndrome de resistencia a la insulina tipo B, una condición que se informó por primera vez en 1976.18

 


FIGURA 4. Análisis de Western Blot.

Se añadió lisado de células CL6 que expresaban establemente el receptor de insulina humana a una muestra de suero del paciente además de los controles positivos y negativos. El análisis de imágenes de transferencia Western confirmó la presencia de anticuerpos contra el receptor de insulina en el suero del paciente. La subunidad β del receptor de insulina se detectó a 95 kDa con el uso de inmunoprecipitación, mostrada como bandas oscuras en los carriles para los controles positivos (+ve ctrl 1:5 y 1:50) y el suero del paciente y como una banda tenue en el lisado solo. carril. Los carriles estándar contenían marcadores de proteínas de un tamaño conocido. Los carriles en blanco contenían sólo diluyente. Los carriles de control positivo contenían suero de un paciente que había tenido un diagnóstico de síndrome de resistencia a la insulina tipo B; el suero se diluyó en una proporción de 1:5 o 1:50 y se incubó con receptores de insulina humana recombinante. El carril de control negativo (-ve ctrl) contenía muestras de suero de un paciente en el que no se había encontrado síndrome de resistencia a la insulina tipo B; el suero se diluyó en una proporción de 1:5 y se incubó con receptores de insulina humana recombinante. El carril de solo lisado contenía lisado de células CL6 que expresaban de manera estable el receptor de insulina humana.

 

Hasta hace poco, no había ensayos disponibles comercialmente para medir los anticuerpos contra los receptores de insulina. Sin embargo, en 2023, se desarrolló un nuevo ensayo que se basó en un formato de detección de ensayo puente, que captura anticuerpos contra el receptor de insulina entre un receptor de insulina que contiene una etiqueta peptídica C-terminal unida en la fase sólida y un receptor de insulina soluble con luciferasa codificada. en su extremo C. 19 La rareza del síndrome de resistencia a la insulina tipo B puede presentar desafíos para la disponibilidad generalizada de un ensayo de este tipo, pero este ensayo representa un avance potencialmente sustancial para facilitar el diagnóstico del síndrome de resistencia a la insulina tipo B, un trastorno grave pero tratable.

Diagnóstico de laboratorio

Síndrome de resistencia a la insulina tipo B.

 

Discusión de la gestión

El objetivo del tratamiento para el síndrome de resistencia a la insulina tipo B es la remisión completa de la diabetes resultante de la eliminación del anticuerpo del receptor de insulina.En algunos pacientes puede ocurrir una remisión espontánea, pero el tiempo hasta la remisión puede llevar muchos años. Cuando no se trata, el síndrome de resistencia a la insulina tipo B se asocia con una tasa de mortalidad cercana al 50%. 12 Debido a la rareza de esta afección, faltan datos de ensayos controlados aleatorios sobre terapias inmunosupresoras o de agotamiento de anticuerpos para el tratamiento del síndrome de resistencia a la insulina tipo B. Se han probado una variedad de enfoques de tratamiento en un pequeño número de pacientes, incluyendo plasmaféresis y recambio plasmático, 20 inmunoglobulina intravenosa, 21 y agentes inmunosupresores (p. ej., rituximab, glucocorticoides, azatioprina, ciclofosfamida y micofenolato de mofetilo) . 12,22–25 En 2010, Malek y sus colegas informaron sobre el tratamiento exitoso del síndrome de resistencia a la insulina tipo B en siete pacientes que recibieron una combinación de los siguientes agentes inmunosupresores: rituximab (un anticuerpo monoclonal anti-CD20 que se usó para atacar anticuerpos que producen linfocitos B), terapia de pulsos con glucocorticoides en dosis altas (utilizada para reducir la actividad de las células plasmáticas que contienen anticuerpos) y ciclofosfamida o ciclosporina (fármacos inespecíficos supresores de células B y T). Los pacientes fueron cambiados a terapia de mantenimiento con azatioprina una vez que se produjo la remisión. 26 En un informe de seguimiento que involucró a 22 pacientes, este régimen combinado condujo a la remisión (definida como mejoría de la hiperglucemia con la interrupción del tratamiento con insulina o la normalización de la hiperandrogenemia [o ambas]) en 19 de los pacientes después de una duración promedio de 5 meses. . 27 Los efectos tóxicos relacionados con el uso de este régimen combinado de agentes inmunosupresores varían según los agentes individuales utilizados e incluyen leucopenia, mayor riesgo de infección, disfunción gonadal y exacerbación temporal de la resistencia a la insulina por los glucocorticoides.

La inducción de la remisión de la diabetes en pacientes con síndrome de resistencia a la insulina tipo B suele tardar meses; por lo tanto, el control eficaz de la diabetes mientras se espera la remisión es un componente fundamental de la atención. Debido a la naturaleza extrema del síndrome de resistencia a la insulina tipo B, los objetivos estándar para el control de la glucosa en sangre en pacientes hospitalizados o ambulatorios no son factibles. En cambio, los objetivos del control de la diabetes son revertir el estado catabólico observado en la mayoría de los pacientes y permitir que los pacientes sean tratados de forma segura con terapia inmunosupresora, al tiempo que se reduce el riesgo de cetoacidosis diabética y de hipoglucemia.

La dosis mediana de insulina utilizada en la serie de casos que incluyó a 22 pacientes con síndrome de resistencia a la insulina tipo B fue de 1775 unidades por día; Se informaron dosis de hasta 18.000 unidades por día. 27 En tales casos, se pueden utilizar productos de insulina concentrada, incluida la insulina humana regular U-500, para reducir la carga de inyección. Los anticuerpos bloquean el receptor de insulina en pacientes con síndrome de resistencia a la insulina tipo B, por lo que la insulina no se elimina normalmente mediante la degradación mediada por el receptor. 27 Como resultado, tanto la insulina endógena como la exógena tienen vidas medias circulantes prolongadas y no es posible replicar la fisiología normal de la insulina con el uso de un régimen de insulina basal-bolo. Para reducir el riesgo de hipoglucemia nocturna e hipoglucemia en ayunas debido a una vida media prolongada de la insulina, la mayoría de los pacientes deben recibir las dosis más altas de insulina por la mañana, seguidas de dosis progresivamente más bajas a lo largo del día. En algunos pacientes se desarrolla hipoglucemia incluso en ausencia de insulina exógena debido a los efectos agonistas de los títulos bajos de anticuerpos en el receptor de insulina. En estos casos, el tratamiento de la hipoglucemia generalmente implica glucocorticoides u otros tratamientos para la inmunosupresión continua, 28 y algunas veces el tratamiento se complementa con carbohidratos de liberación lenta (p. ej., almidón de maíz crudo). 29

Se realizaron pruebas adicionales en este paciente basándose en la identificación de anticuerpos contra el receptor de insulina y la sospecha de una enfermedad autoinmune subyacente. Las pruebas de anticuerpos contra la ribonucleoproteína fueron muy positivas y se pensó que estos hallazgos eran consistentes con un diagnóstico de lupus eritematoso sistémico o enfermedad mixta del tejido conectivo. Se realizó biopsia de la lesión esplénica, que condujo al diagnóstico de linfangioma.

Se inició tratamiento inmunomodulador con rituximab, ciclofosfamida, glucocorticoides en pulsos e hidroxicloroquina. Se desarrolló lesión hepática inducida por fármacos y se atribuyó a la ciclofosfamida, que se cambió a inmunoglobulina intravenosa y azatioprina.

Desafortunadamente, después del tratamiento inicial en este hospital, el paciente tuvo hospitalizaciones recurrentes por complicaciones relacionadas con la inmunosupresión, incluyendo candidiasis esofágica, colitis por Clostridium difficile y reactivación de blastomicosis pulmonar. Estas infecciones provocaron múltiples interrupciones en su terapia inmunomoduladora. Seis meses después del traslado inicial a este hospital, todavía recibe altas dosis de insulina humana regular U-500, pero su peso ha aumentado en 18 kg y el nivel de hemoglobina glucosilada ha disminuido en un 2,4%. El paciente continúa en tratamiento con agentes inmunomoduladores y está siendo monitoreado por efectos tóxicos relacionados con el tratamiento, con el objetivo de la remisión completa del síndrome de resistencia a la insulina tipo B.


Diagnostico final

Síndrome de resistencia a la insulina tipo B.

 

 

Traducción de:

A 46-Year-Old Woman with Hyperglycemia Refractory to Insulin Therapy

Authors: Lindsay T. Fourman, M.D., Leo L. Tsai, M.D., Ph.D., Rebecca J. Brown, M.D., and Stephen O’Rahilly, M.D.Author Info & Affiliations

Published April 3, 2024

N Engl J Med 2024;390:1219-1229

DOI: 10.1056/NEJMcpc2312729

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMcpc2312729

 

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sábado, 13 de abril de 2024

Casos Clínicos: Mujer de 30 años con lesiones redondeadas en pierna izquierda.

 

Buen día doctor Macaluso. Le saluda Jorge Gutierrez de ecuador y quisiera que me de orientación con el siguiente caso



Paciente de sexo femenino de 30 años de edad, obesa, vive en Balao ( zona rural) con antecedentes de insuficiencia venosa cronica se presenta con una lesion unilateral de pierna izquierda

¿Como se analizarían las lesiones que se ve a continuación?

 

Dr Jorge Andres Gutierrez Andrade.

Chamanga, Esmeraldas.  Ecuador.

 

Opinión: Obviamente las lesiones no parecen corresponder a consecuencia directa de su insuficiencia venosa crónica ya que no parece síndrome post flebítico y por supuesto no es úlcera varicosa. Las lesiones son redondeadas u ovales, la mayor tiene varios centímetros de diámetro, de límites netos y aspecto numular. Parecen en algunas zonas tener tendencia a la vesiculación. Podría tratarse de ECCEMA NUMULAR como primer diagnóstico, por lo que habría que interrogar sobre prurito (el eccema numular es muy pruriginoso), pesquisar sobre enfermedad celíaca, colonización por stafilococo aureus, alergia de contacto a metales, consumo de alcohol. Como diagnóstico diferencial podría plantearse la TIÑA CORPORIS,  pero también considerando la hipótesis fúngica, el GRANULOMA DE MAJOCCHI ( por Trichophyton rubrum), por lo que una investigación con hidróxido de potasio sería de buena práctica realizar. La DERMATITIS DE CONTACTO ALÉRGICA es otro diagnóstico a considerar. Y por último plantearía un ERITEMA FIJO POR DROGAS por lo que habría que interrogar a la paciente sobre utilización de cualquier fármaco que pueda estar involucrado en la génesis de este trastorno, así como interrogar sobre si este cuadro se ha repetido en oportunidades, específicamente con el comienzo de tratamiento con alguna droga nueva.

El tratamiento del eccema numular implica medidas generales destinadas a reducir la sequedad de la piel como son los baños con agua tibia y limpiadores suaves sin jabón, así como evitar la exposición a irritantes y el tratamiento de la inflamación de la piel. Cremas hidratantes, y corticoides tópicos de alta potencia, una a dos veces por día tres a cuatro semanas. Se puede usar apósitos oclusivos para mejorar la penetración de los corticosteroides en la piel y provocar una respuesta más rápida.