jueves, 27 de mayo de 2010

Varón de 45 Años con Dificultad Respiratoria Progresiva. Neumonía por Pneumocystis jiroveci.

Un hombre de 45 años y antecedentes de infección por HIV se presentó al departamento de emergencias con dificultad respiratoria progresiva y disnea de esfuerzo en el último mes. Él tenía tos productiva de esputo blanco, y en el día de hoy se despertó con una temperatura de 38,3ºC.






Figura 1












El paciente no refería dolor torácico, hemoptisis, ortopnea, disnea paroxística nocturna, palpitaciones, o hinchazón en miembros inferiores. Él desarrolló candidiasis oral 1 o 2 semanas antes, y también refería anorexia, con pérdida de 9 kg de peso en los últimos 3 meses. No refería viajes recientes ni contacto con personas enfermas. No tomaba medicamentos desde hacía un tiempo, y había abandonado por su cuenta el tratamiento antiretroviral que tomaba desde los últimos 10 años por severa diarrea. El paciente no fumaba, no tomaba alcohol, ni consumía drogas ilícitas. Era sexualmente activo con una pareja y usaba preservativos ocasionalmente. No refería alergia a drogas.








Figura 2













En el examen físico, la temperatura era de 38,3ºC. La frecuencia cardíaca 136 por minuto regular. Su presión sanguínea era de 100/70 mmHg. La frecuencia respiratoria de 30 por minuto, con una saturación de oxígeno de 76% mientras respiraba aire ambiente. El paciente estaba caquéctico y disneico. Sus mucosas estaban secas, con placas blancas removibles en toda la orofaringe. El resto del examen de cabeza y cuello era normal. Rales secos bibasales estaban presentes en la auscultación. El tórax no dolía a la palpación, era sonoro a la percusión, y expandía simétricamente. Excepto por taquicardia, el examen cardíaco era normal. El examen abdominal y neurológico era normal. El paciente no tenía cianosis, hipocratismo digital ni edema en miembros inferiores. La piel estaba caliente, seca, y no mostraba lesiones. No había linfadenopatías palpables.
Un electrocardiograma mostraba taquicardia sinusal. Los gases en sangre mostraban alcalosis respiratoria crónica. Una Rx de tórax mostraba una trama intersticial aumentada en distribución , difusa y bilateral, y una TAC demostraba opacidades difusas bilaterales en vidrio esmerilado sin linfadenopatías ni embolia pulmonar. (Figuras 1 y 2) El recuento de glóbulos blancos era de 5200/mm3. El recuento de CD4 era de 38/uL. El resultado de una PCR para HIV1 cuantitativa era de 1710000 copias /ml. Los cultivos de sangre y orina eran negativos. Se envió una muestra de esputo inducido para análisis.


Cuál es el Diagnóstico más Probable?

1) Tuberculosis Pulmonar.
2) Sarcoma de Kaposi.
3) Linfoma.
4) Neumonía por Pnneumocystis jiroveci.
5) Neumonía por Cryptococcus neoformans.



Se realizó diagnóstico de neumonía por Pneumocystis jiroveci (PCP), basado en la historia del paciente, el examen físico, la Rx de tórax, la TAC, y el examen microscópico. El esputo inducido mostró una flora mixta; se obtuvo entonces una muestra por lavado broncoalveolar (BAL). El BAL demostró P jiroveci por un test de anticuerpos fluorescentes directos. Tests adicionales incluyendo tinciones para bacilos ácido alcohol resistentes, antígenos de Cryptococcus neoformans, tests serológicos para Toxoplasma gondii, VDRL, y cultivos para CMV, hongos patógenos, Legionella pneumophila, y Mycoplasma pneumoniae, descartaron otros diagnósticos alternativos.
P jiroveci, previamente conocido como p carinii (PCP), ha sido reclasificado de protozoario a un organismo fúngico, y es uno de las infecciones marcadoras de SIDA más prevalentes. Aunque las especies de Pneumocystis recuerdan morfológicamente a los protozoarios, la composición de la pared celular y la secuencia nucleotídica son más características de los hongos. (1) La incidencia de la PCP es 0,5% en individuos infectados con HIV con un recuento de CD4 de 201-350 células/mm3 y 8% en aquellos con un recuento de CD4 de menos de 200. (2) El Grupo de Estudio de las Complicaciones Pulmonares de la Infección por HIV (The Pulmonary Complications of HIV Infection Study Group), que incluyó más de 1100 individuos, encontró que 95% de los pacientes con infección por P jiroveci tenía menos de 200 CD4/mm3. Este estudio también demostró que la categoría de transmisión del HIV, los antecedentes de fumador, y la edad no predecían el desarrollo de neumonía. El riesgo de desarrollar PCP en pacientes de raza negra fue de 1/3 de las vistas en blancos. (3) Se han identificado varios factores de riesgo para el desarrollo de PCP en pacientes no infectados con HIV, incluyendo pacientes con cáncer, inmunosuprimidos, y transplantados de órganos sólidos. Pacientes con tratamientos inmunomoduladores (principalmente corticoides), y terapia con anticuerpos monoclonales están también asociados con infección por P jiroveci. (4)
P jiroveci no puede vivir fuera del pulmón, y esto limita el estudio investigacional del organismo. Además, una única forma infecta cada especies animal. P jiroveci es el nombre oficial para el Pneumocystis humano que no puede infectar otra especie. De la misma manera, organismos encontrados en animales no pueden infectar humanos. Aunque la transmisión de P jiroveci no se conoce en profundidad, las evidencias actuales sostienen que la transmisión inter-humana es por partículas trasnsmitidas por vía aérea. Esta vía de transmisión es más sostenida actualmente, que la anterior teoría que sostenía que la neumonía desarrollaba a punto de partida de reservorios de P jiroveci pulmonares adquiridos durante la niñez. Una vez dentro del pulmón, la forma trófica haploide de P jiroveci se adhiere a las mebranas de las células alveolares tipo 1, después de lo cual se agrupan en clusters para conjugarse y progresar a quistes. Los quistes producen esporozoitos intraquísticos, que son liberados y se diferencian a trofozoitos. Un mecanismo de supervivencia dentro del pulmón del huésped puede ser que el organismo afecta la actividad fagocítica y reduce la activación macrofágica (5).
Estudios han mostrado que los pacientes HIV con P jiroveci tienen menos neutrófilos y mayor carga de organismos que los pacientes inmunocomprometidos no-HIV. Esta observación puede explicar la diferencia en la expresión clínica de la PCP observada en pacientes con SIDA cuando se los compara con pacientes sin SIDA. Aunque el sistema inmune limita y aclara la infección por Pneumocystis, una exagerada respuesta inflamatoria resulta en una injuria pulmonar y en daño alveolar, alteraciones del intercambio gaseoso, y fallo respiratorio. Casi todos los infectados por HIV se presentan fiebre de inicio gradual, disnea progresiva, y tos usualmente no productiva. También pueden experimentar dolor torácico, escalofríos, pérdida de peso, y fatiga. Siete por ciento de los pacientes están asintomáticos. El examen físico incluye fiebre, taquipnea, y rales o roncus en la auscultación; sin embargo, aproximadamente la mitad de los pacientes tienen examen de tórax normal. En contraste con los pacientes infectados por HIV, los individuos con compromiso de sus sistema inmune resultante de otras causas se presentan con fallo respiratorio fulminante agudo que frecuentemente requiere asistencia respiratoria mecánica. Otros síntomas incluyen fiebre y tos no productiva. Se ha observado asimismo una diferencia en la mortalidad. La mortalidad de pacientes con SIDA e infección aguda por PCP es 10% a 20% y es significativamente mayor para aquellos que requieren asistencia respiratoria mecánica. La tasa de mortalidad en pacientes no infectados por HIV y con infección por PCP es de 30% a 60%. (6)
La PCP puede ser difícil de diagnosticar inicialmente. Los primeros signos y síntomas son inespecíficos y pueden ser sutiles o atípicos en aquellos que reciben drogas profilácticas. Además, los inmunocomprometidos, pueden estar co-infectados con múltiples organismos. Dado que P jiroveci no puede ser cultivado, la evaluación microscópica se requiere para el diagnóstico definitivo. El primer paso en el diagnóstico de PCP es obtener esputo inducido por inhalación de solución salina hipertónica, que tiene un rédito diagnóstico de 55% a 92%. La sensibilidad puede ser menor en pacientes con profilaxis con pentamidina en aerosol para profilaxis. Un resultado negativo debe ser seguido inmediatamente por un BAL, que es un test más invasivo con una sensibilidad del 89% a 98%. Las potenciales complicaciones del BAL incluyen fiebre y fallo respiratorio. La biopsia transbronquial usualemente no está indicada dado la alta sensibilidad del BAL y las potenciales complicaciones de la biopsia transbronquial como hemoptisis o neumotórax. De manera similar, la biopsia transtorácica con aguja es altamente sensible, pero es evitada dado que el 30% se complican con neumotórax. La toracotomía o las biopsias toracoscópicas video asistidas tienen sensibilidades cercanas al 100%, pero son raramente usadas dado el costo y la invasividad de los procedimientos. Si el paciente está intubado, los aspirados endotraqueales tienen una sensibilidad de 92%, y usualmente el BAL es innecesario en estos pacientes. El esputo o aspirados bronquiales pueden ser coloreados para formas tróficas y quísticas y pueden aumentar la sensibilidad de las muestras de esputo inducido. El rol diagnóstico de la PCR está siendo investigado. La PCR puede ayudar a diferenciar entre colonización e infección, así como ayudar a identificar cepas resistentes a drogas de P jiroveci. Otro posible test diagnóstico que ha sido investigado es el nivel de LDH (láctico deshidrogenasa) sérica; aunque niveles normales en suero hacen improbable el diagnóstico de PCP, un elevado nivel tiene baja especificidad.
El más apropiado método de imagen diagnóstica inicial para un paciente inmunocomprometido con síntomas constitucionales o pulmonares es una Rx de tórax frente y perfil. Radigráficamente la PCP clásicamente se presenta como infiltrados bilaterales perihiliares que se hacen más extensos y pueden progresar a la consolidación en el transcurso de varios días; sin embargo, múltiples hallazgos en la Rx de tórax, incluyendo Rx normales han sido descriptos en pacientes HIV positivos con PCP. Con un tratamiento adecuado, los hallazgos radiológicos se resuelven en 2 a 4 semanas. La injuria parenquimatosa puede resultar en hallazgos radiológicos anormales persistentes. Hasta el 10% al 39% de los pacientes pueden tener Rx de tórax normales. Hallazgos menos comunes incluyen nódulos parenquimatosos, neumatoceles, consolidación focal, bronquiectasias y neumotórax. El neumotórax espontáneo ocurre en 6% a 35% de los pacientes y está asociado a neumatoceles. Los pacientes con PCP aociada a neumotórax tienen mayores tasas de mortalidad. Los pacientes previamente tratados con pentamidina aerosolizada pueden presentar infiltrados en lóbulos superiores.
La tomagrafia computada de alta resolución (TACAR) puede ayudar al diagnóstico si la Rx de tórax es negativa y la sospecha diagnóstica permanece alta. Los hallazgos de la TACAR de opacidades en vidrio esmerilado son observados cuando el exudado alveolar llena los alvéolos sin dejarse de ver a su través la arquitectura pulmonar de base. (6) Un estudio reportó un sensibilidad de 100% con una especificidad de 89% en presencia de densidades en vidrio esmerilado irregulares o nodulares en la TACAR. (4) El diagnóstico diferencial de las opacidades en vidrio esmerilado incluye edema pulmonar, toxicidad por drogas, neumonitis por hipersensibilidad, síndrome de distress respiratorio agudo, linfoma, sarcoma de Kaposi, y otras infecciones oportunistas pulmonares. La consolidación focal es un hallazgo menos común. Aunque la TACAR no establece el diagnóstico, un estudio negativo puede excluir el diagnóstico. Otro examen de imagen altamente sensible es el examen con scan con citrato de galio 67, que demuestra captación difusa en pacientes con PCP. La baja especificidad, la tardanza de 2 días para completar el estudio, y el costo limitan su utilidad. La infección por P jiroveci que ocurre a pesar del uso apropiado de terapia profiláctica puede resultar en menor sensibilidad e imágenes atípicas. (4,5)
El tratamiento de elección para la infección aguda por PCP es trimetoprima-sulfametoxazol por 21 días. La dosis recomendada para enfermedad leve o moderada es 320 mg de trimetoprima y 1600 mg de sulfametoxazol cada 8 horas. La enfermedad severa requiere terapia parenteral. Para pacientes con alergia a sulfas, las terapias alternativas incluyen pentamidina parenteral, atovaquona, dapsona-trimetoprima, o clindamicina-primaquina. El tratamiento empírico para PCP es desaconsejado en la era de la terapia antiretroviral de alta eficacia (HAART) dado la procupación de la menor prevalencia de PCP o las presentaciones atípicas en aquellos que reciben HAART o terapia antibiótica profiláctica, y dado la procupación de la toxicidad por drogas. La terapia asociada con corticosteroides sistémicos ha mostrado mejorar los resultados y las tasas de mortalidad en pacientes infectados por HIV con síntomas moderados a severos de PCP, sin aumentar el riesgo de otras infecciones oportunistas. En particular, los infectados con HIV con una presión parcial de oxígeno de menos de 70 mmHg mientras respiran aire ambiente, o un gradiente alvéolo-arerial de más de 35 han mostrado beneficiarse con el uso asociado de corticosteroides. La dosis recomendada de prednisona incluye un régimen de 40 mg 2 veces por día por 5 días, 40 mg los siguientes 5 días, y 20 mg los siguientes 10 días. (7)
La profilaxis contra PCP en pacientes infectados con HIV comienza cuando el recuento de CD4 es de menos de 200 células /mm3. Otras indicaciones incluyen un antecedente de PCP o de candidiasis orofaríngea. La profilaxis se suspende cuando el recuento de CD4 sube por encima de 200 células/mm3 por 3 meses como puede ocurrir en respuesta a HAART y es reinstituído si los CD 4 vuelven a caer debajo de ese nivel. El agente profiláctico de elección es trimetoprima-sulfametoxazol. Alternativas incluyen dapsona, pentamidina aerosolizada, y atovaquona. Para los pacientes no infectados por HIV, la terapia inmunosupresiva es una indicación de profilaxis, aunque el régimen no ha sido establecido. (8)
El uso de trimetoprima-sulfametoxazol (TMS)puede verse limitado por algunas razones. Los pacientes con alergias a sulfas pueden no tolerar TMS. Se han descripto fracasos en la profilaxis con TMS en pacientes con mutaciones del gen de la dihidropteroato sintasa (DHPS), que codifica para la síntesis enzimática del folato, inhibida por el sulfametoxazol. Resistencia a otras drogas han emergido en pacientes que reciben profilaxis. Cepas de P jiroveci con mutaciones en el citocromo b, el target de la atovaquona, han sido observados. Múltiples estudios han mostrado procupación acerca del uso de TMS por pacientes que reciben metotrexato y que no ocasionan mielosupresión severa con esta asociación. (5) Sin embargo, las guías d etratamiento recomiendan suplementación con folato o leucovorina y monitoreo de los tests de función hepática y recuentos hematológicos.


El paciente de la actual presentación fue internado y tratado con TMS parenteral, prednisona y oxígeno. Posteriormente fue rotado a la vía oral de TMS y posteriormente rotado a atovaquona para profilaxis. Recibió buches con nistatina y fluconazol por su candidiasis. Desde el alta, el paciente está siendo seguido por su clínico y un infectólogo, y recibe actualmente lamivudine, ritonavir, atazanavir, y abacavir como terapia antiretroviral.


Bibliografía.



1) Lu JJ, Lee CH. Pneumocystis pneumonia. J Formos Med Assoc. 2008;107:830-842. Abstract
2) Phair J, Muñoz A, Detels R, et al. The risk of Pneumocystis carinii pneumonia among men infected with the human immunodeficiency virus type 1. Multicenter AIDS Cohort Study Group. N Engl J Med. 1990;322:161-165. Abstract
3) Stansell JD, Osmond DH, Charlebois E, et al. Predictors of Pneumocystis carinii pneumonia in HIV-infected persons. Pulmonary Complications of HIV Infection Study Group. Am J Respir Crit Care Med. 1997;155:60-66. Abstract
4) Luks AM, Neff MJ. Pneumocystis jiroveci pneumonia. Respir Care. 2007;52:59-63. Abstract
5) Krajicek BJ, Thomas CF, Limper AH. Pneumocystis pneumonia: current concepts in pathogenesis, diagnosis, and treatment. Clin Chest Med. 2009;30:265-278, vi. Abstract
6) Pop SM, Kolls JK, Steele C. Pneumocystis: immune recognition and evasion. Int J Biochem Cell Biol. 2006;38:17-22. Abstract
7) Demirkazik FB, Akin A, Uzun O, et al. CT findings in immunocompromised patients with pulmonary infections. Diagn Interv Radiol. 2008;14:75-82. Abstract
8) Kovacs JA, Masur H. Evolving health effects of Pneumocystis: one hundred years of progress in diagnosis and treatment. JAMA. 2009;301:2578-2585. Abstract

4 comentarios:

Anónimo dijo...

parece neumonía por Pnneumocystis jiroveci, antes llamada Pnneumocystis carinii.

Anónimo dijo...

Totalmente de acuerdo con el participante previo parece neumonia po p jiroveci
Andrea

Anónimo dijo...

Es la infeccioin por hongos mas frecuentes, los demas diagnosticos son menos probables

Guatemala

Ricardo Vigón dijo...

La inmunodepresión es muy severa y la replicación viral está disparada. En situaciones así, cualquier oportunista podría producir un cuadro similar, aunque es más característico, como ya se ha dicho, de una PJP.

El cuadro diarreico previo, si bien puede ser inespecífico o ligado al síndrome consuntivo del paciente, podría ser indicativo de una criptosporidiasis o micobacteriosis acompañantes.