Consumida por la Inflamación...

En este ejercicio clínico se presenta un caso que es discutido por un médico internista al que se le van proporcionando datos de la historia clínica en forma secuencial, y este analiza el cuadro a la luz de los nuevos elementos, de una manera análoga al proceso diagnóstico en la práctica real de la medicina

 

Una mujer de 60 años con cáncer de mama triple negativo en estadio II acudió al servicio de urgencias con un cuadro clínico de una semana de evolución caracterizado por fiebre, escalofríos, malestar general, tos no productiva y náuseas. Refería mareos intermitentes, cefalea y dolor cervical durante los episodios febriles, pero negaba dolor de garganta, rinorrea, disnea, vómitos, dolor abdominal o disuria. No había realizado viajes recientes ni había estado en contacto con personas enfermas. Dos meses antes de la consulta actual, había completado un tratamiento neoadyuvante con carboplatino, paclitaxel y doxorrubicina y, un mes antes, se le había realizado una tumorectomía de mama izquierda y una biopsia del ganglio centinela. Asimismo, había recibido tratamiento en el marco de un ensayo clínico con múltiples ciclos de pembrolizumab (la primera dosis, 6 meses antes de la consulta; la última, 6 días antes). Aunque había presentado neutropenia transitoria secundaria a la quimioterapia, el recuento de leucocitos se había normalizado tras el último ciclo. En el posoperatorio, desarrolló una leve sensibilidad dolorosa e inflamación en la axila izquierda, sin signos sistémicos de infección; la tomografía computarizada (TC) mostró hallazgos compatibles con un seroma no complicado. En los días previos a esta consulta, la sensibilidad en dicha zona había desaparecido.

 

Ponente

En esta paciente con inmunosupresión secundaria a la quimioterapia, mi principal preocupación es que una infección sea la causa de la fiebre y los síntomas asociados. La tos sugiere la posibilidad de una infección de las vías respiratorias superiores o inferiores. Dado el seroma axilar residual, una infección sobreañadida de los tejidos blandos también podría estar provocando la fiebre, aunque la ausencia de un empeoramiento de la sensibilidad en la zona hace que esta hipótesis sea menos probable. También deben considerarse los trastornos inflamatorios asociados al pembrolizumab, como el síndrome de liberación de citocinas o la linfohistiocitosis hemofagocítica (LHH). El cáncer en sí mismo puede causar fiebre, pero esto es poco frecuente en el caso del cáncer de mama.

 

Evolución

La paciente no tomaba medicación alguna ni presentaba alergias medicamentosas. Residía en una zona suburbana del noreste de Estados Unidos y no tenía contacto con animales. Le gustaba practicar senderismo y ciclismo al aire libre, pero no refería picaduras de insectos recientes. Su hijo, con quien convive, había viajado recientemente a los Emiratos Árabes Unidos, pero no presentó síntomas de infección. Ella no había ingerido productos alimenticios crudos, sin pasteurizar o importados, aunque refirió haber manipulado recientemente carne cruda de cabra y cordero adquirida en una carnicería local.

 

Ponente

La exposición a carne cruda de cabra y cordero suscita preocupación por una posible infección por *Brucella* o *Toxoplasma gondii*. Aunque no se tiene constancia de picaduras, reside en una zona donde son endémicas las infecciones transmitidas por garrapatas (*Borrelia*, *Babesia*, *Anaplasma* y *Ehrlichia*), por lo que estas deben tenerse en cuenta. Dada la presencia de tos, también cabe considerar las infecciones respiratorias, incluida la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19).

 

Evolución

En la exploración física, la paciente se encontraba en buen estado general. La temperatura oral era de 38,9 °C, la frecuencia cardíaca de 120 latidos por minuto, la presión arterial de 100/63 mmHg y la saturación de oxígeno del 99 % respirando aire ambiente. El cuello presentaba movilidad conservada y no se palpaban adenopatías cervicales, submandibulares ni supraclaviculares. No se observaron lesiones en la mucosa oral. La exploración cardíaca reveló taquicardia, sin soplos, roces ni galope. La auscultación pulmonar fue normal. El abdomen estaba blando, no distendido y no doloroso a la palpación, sin hepatoesplenomegalia. La paciente estaba alerta y orientada, sin déficits neurológicos focales. La exploración cutánea mostró una pápula pequeña, eritematosa y dolorosa a la palpación —pero sin fluctuación— en el cuero cabelludo (Fig. 1), así como una incisión en la axila izquierda (correspondiente a la zona de una tumorectomía) que cicatrizaba correctamente, sin eritema, fluctuación ni dolor a la palpación en la zona suprayacente.

 

Figura 1. Lesión en el cuero cabelludo.

Se observó una pápula pequeña (diámetro <1 cm), levemente eritematosa y dolorosa a la palpación —pero sin signos de fluctuación— en el cuero cabelludo, la cual estaba presente desde hacía 4 días. El paciente no había notado la lesión hasta que esta se identificó durante el examen físico inicial.

 

Ponente.

La exploración pulmonar normal resulta tranquilizadora, pero carece de la sensibilidad necesaria para descartar una infección respiratoria. La ausencia de eritema o dolor a la palpación en la región axilar sugiere que no se trata de un absceso posoperatorio, aunque está indicada la realización de pruebas de imagen, ya sea mediante ecografía o tomografía computarizada (TC). El diagnóstico diferencial de la lesión en el cuero cabelludo, hallada de forma incidental, es amplio. El aspecto papular de la lesión, sin fluctuación evidente ni drenaje purulento, es menos compatible con celulitis o absceso. Aunque su apariencia no es típica del eritema migratorio asociado a *Borrelia*, este debe mantenerse en el diagnóstico diferencial. En esta paciente inmunodeprimida, debe considerarse la reactivación de la infección por el virus varicela-zóster, la cual podría manifestarse de esta forma a pesar de la ausencia de síntomas. También deben tenerse en cuenta etiologías malignas, como metástasis cutáneas o el síndrome de Sweet; no obstante, este último suele asociarse a múltiples lesiones más que a una lesión aislada, como ocurre en este caso.

 

Evolución

El recuento de leucocitos fue de 1860 por microlitro, la concentración de hemoglobina de 9,2 g por decilitro y el recuento de plaquetas de 66.000 por microlitro. (Un mes antes, estos valores eran de 4670 por microlitro, 11,2 g por decilitro y 162.000 por microlitro, respectivamente). El recuento de neutrófilos fue de 1390 por microlitro (intervalo de referencia: 1920 a 7600), el de linfocitos de 350 por microlitro (intervalo de referencia: 720 a 4100) y el de monocitos de 100 por microlitro (intervalo de referencia: 160 a 1100). Los resultados del panel metabólico completo, los estudios de coagulación (incluidos el tiempo de protrombina —expresado como índice internacional normalizado o INR—, el tiempo de tromboplastina parcial y la concentración de fibrinógeno) y la concentración de lactato no mostraron alteraciones significativas. La prueba de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) nasofaríngea para COVID-19, influenza, parainfluenza, adenovirus y virus respiratorio sincitial resultó negativa. Los cultivos de esputo y de faringe fueron negativos. Se obtuvieron hemocultivos. El nivel de proteína C-reactiva fue de 248,9 mg por litro (valor normal: <3,0) y la velocidad de sedimentación globular fue de 34 mm por hora (valor normal: <30). Las pruebas de anticuerpos contra *Bordetella pertussis* y *Mycoplasma pneumoniae* fueron negativas. Las pruebas serológicas para *Brucella* y *Toxoplasma* resultaron negativas. Estudios de PCR en suero para el virus de Epstein-Barr, parvovirus, citomegalovirus y *Toxoplasma* fueron también negativas, así como los tests para beta-D-glucano y galactomanano. El análisis de orina mostró escasas bacterias sin leucocitos no glóbulos rojos; en el urocultivo  crecieron menos de 10.000 unidades formadoras de colonias por ml y especies de corynebacterium, y 10.000 a 50.000 unidades formadoras de colonias de especies de lactobacilos.

 

Ponente

Aunque esta paciente presenta neutropenia (definida como un recuento absoluto de neutrófilos <1500 células por microlitro), el grado de neutropenia es leve (1000 a 1500 células por microlitro), lo cual no aumenta sustancialmente su riesgo de infección. No obstante, la infección sigue siendo una preocupación, y la tomografía computarizada (TC) resultaría útil para evaluar sus síntomas respiratorios y la sensibilidad en la axila.

 

Evolución

Se realizó una TC de tórax, abdomen y pelvis con contraste intravenoso, la cual reveló una colección líquida persistente en el espacio axilar izquierdo (Fig. 2A), zona donde se le había practicado la tumorectomía y la biopsia de ganglios linfáticos axilares. Aunque la colección era ligeramente mayor que en estudios de imagen previos, no presentaba características que sugirieran un absceso sobreañadido. También se observó una esplenomegalia leve (Fig. 2B), pero no hubo otros indicios de procesos inflamatorios o infecciosos.

 

Figura 2. Tomografía computarizada de tórax, abdomen y pelvis con contraste intravenoso.

El panel A muestra una colección líquida de 4 cm por 3 cm (flecha) en el espacio axilar izquierdo, donde la paciente se había sometido a una tumorectomía y a una biopsia de ganglios linfáticos axilares. No se observó engrosamiento de la pared circundante a la colección, realce con contraste, loculaciones de gas en su interior ni infiltración de la grasa que sugirieran una infección sobreañadida. El panel B muestra una esplenomegalia con un tamaño de 13,7 cm (valor anómalo, >13,0 cm en el eje craneocaudal); en estudios de imagen realizados un mes antes, el tamaño del bazo era inferior a 11,5 cm.

 

Ponente

El hallazgo más destacado en la TC de la paciente fue la colección líquida alrededor de la zona de la linfadenectomía. Las colecciones líquidas posoperatorias pueden consistir en líquido seroso que ocupa un nuevo espacio anatómico vacío dejado por la cirugía, o bien pueden ser indicativas de infección. En este caso, no se observaron hallazgos radiológicos sugestivos de infección, ni tampoco dolor o sensibilidad localizados. La esplenomegalia es un hallazgo inespecífico que puede presentarse en cuadros infecciosos, neoplásicos o inflamatorios. No hubo otros hallazgos que sugirieran una neoplasia hematológica subyacente. La infección debe mantenerse como la principal sospecha en el diagnóstico diferencial; asimismo, cabe considerar un trastorno inflamatorio, especialmente dada su reciente exposición a pembrolizumab.

 

Evolución

Al ingreso, se inició tratamiento antibiótico intravenoso con vancomicina y cefepima. La paciente persistió febril y, al tercer día de hospitalización, se sustituyó la cefepima por piperacilina-tazobactam para lograr una mejor cobertura frente a anaerobios. Se añadió doxiciclina para el tratamiento empírico de enfermedades transmitidas por garrapatas. A pesar de los antibióticos de amplio espectro, la paciente continuó presentando fiebre y, al cuarto día de hospitalización, desarrolló hipotensión sintomática.

 

Ponente

Dada la persistencia de la fiebre a pesar de un estudio infeccioso negativo y la ausencia de nuevos medicamentos o evidencia de cáncer en la tomografía computarizada, los dos diagnósticos más probables son linfohistiocitosis hemofagocítica (HLH) o síndrome de liberación de citoquinas, ambos conocidos por presentarse tras la inmunoterapia con pembrolizumab. Dado que el síndrome de liberación de citoquinas suele ocurrir poco después del inicio de la inmunoterapia y esta paciente se presentó tras haber recibido varios ciclos con pembrolizumab, la cronología es más compatible con la HLH.

 

Evolución.

La hipotensión de la paciente se resolvió con la administración de bolos de líquidos por vía intravenosa. El recuento de leucocitos y el nivel de hemoglobina continuaron disminuyendo, alcanzando valores mínimos de 1010 por microlitro y 7,0 g por decilitro, respectivamente. Pruebas de laboratorio adicionales mostraron un nivel de ferritina de 37.956 microgramos por litro (rango normal: 13 a 150), un nivel de triglicéridos de 296 mg por decilitro (3,3 mmol por litro; rango normal: 35 a 150 mg por decilitro [0,4 a 1,7 mmol por litro]), un nivel de fibrinógeno de 222 mg por decilitro (rango normal: 200 a 400), un nivel de CD25 soluble de 4268,1 pg por mililitro (rango normal: 175,3 a 858,2) mediante ensayo por inmunoabsorción ligado a enzimas (ELISA), y un nivel de interleucina-6 de 56,2 pg por mililitro (valor normal: <7,1). La citometría de flujo y las pruebas moleculares no mostraron evidencia de neoplasia hematológica.

 

Ponente

La combinación de fiebre, esplenomegalia, citopenias, hipertrigliceridemia, hiperferritinemia y un nivel elevado de CD25 soluble (una forma soluble de la cadena alfa del receptor de interleucina-2) es compatible con un diagnóstico de HLH. No está claro si el nivel de CD25 cumple con los criterios diagnósticos, ya que los criterios establecidos se basaban en un ensayo funcional diferente y no existe un factor de conversión aceptado. No obstante, en este contexto clínico y con las otras características presentes, el diagnóstico de HLH parece certero.

El quinto día se inició el tratamiento con metilprednisolona intravenosa (1 mg por kilogramo de peso corporal al día), lo que resultó en la resolución inmediata de la fiebre, la mejoría de las citopenias y una reducción del nivel de ferritina. Para el octavo día, los hemocultivos seguían siendo negativos y se suspendió la doxiciclina tras obtenerse resultados negativos en las pruebas de PCR para *Babesia*, *Borrelia*, *Ehrlichia* y *Anaplasma*. El noveno día se cambió el tratamiento a prednisona por vía oral (100 mg diarios) y se le dio el alta el undécimo día de hospitalización, con la indicación de reducir gradualmente la dosis de prednisona en 10 mg semanales. Su evolución clínica siguió siendo favorable, por lo que se decidió suspender el pembrolizumab. Tras el alta, aparecieron nuevas lesiones en el cuero cabelludo; las biopsias realizadas confirmaron un cuadro de herpes zóster, por lo que se inició tratamiento con valaciclovir. Aunque la varicela puede desencadenar HLH, por lo general ocurre como consecuencia de una infección primaria por el virus de la varicela o tras la vacunación. Además, dada la mejoría clínica previa a la administración de valaciclovir y la aparición de lesiones adicionales durante el tratamiento con glucocorticoides, es poco probable que la reactivación de la infección por el virus de la varicela sea el desencadenante de su HLH, por lo que el pembrolizumab sigue siendo la causa más probable.

 

Comentario

Esta paciente presentó fiebre y neutropenia que persistieron a pesar del uso de antibióticos de amplio espectro, sin evidencia de infección activa. En el contexto de un tratamiento reciente con pembrolizumab, esplenomegalia y otros marcadores serológicos, finalmente se le diagnosticó linfohistiocitosis hemofagocítica (LHH) asociada a pembrolizumab, cuadro que respondió rápidamente al tratamiento con glucocorticoides.

La LHH es una afección hematológica rara caracterizada por una activación inapropiada del sistema inmunitario que conduce a una actividad persistente de los macrófagos.1 La respuesta inflamatoria patológica resultante puede provocar choque distributivo y fallo multiorgánico en casos graves. Aunque tradicionalmente se diagnostica mediante criterios clínicos, existen múltiples sistemas de puntuación para facilitar el diagnóstico.2,3 Los criterios HLH-2004, un sistema de uso frecuente, indican que se puede establecer el diagnóstico si el paciente presenta una mutación genética asociada documentada o si cumple cinco de los siguientes ocho criterios: fiebre; esplenomegalia; citopenias que afectan al menos a dos linajes sanguíneos; hipertrigliceridemia o hipofibrinogenemia; hemofagocitosis en médula ósea, bazo o ganglios linfáticos; actividad baja o nula de células asesinas naturales (NK); hiperferritinemia; y niveles elevados de CD25 soluble.3 Ninguna de estas características es específica de la LHH por sí sola. Además, un estudio reciente demostró que excluir la actividad de las células NK de los criterios HLH-2004 no reducía la precisión diagnóstica, lo que plantea dudas sobre su relevancia para el diagnóstico.4

Estos criterios derivan directamente de la patogenia de la enfermedad, la cual implica una activación inapropiada de células inmunitarias (incluidos linfocitos T y macrófagos), lo que conduce a la liberación de citocinas proinflamatorias y a fiebre. La inflamación excesiva suprime la médula ósea, provocando así citopenias. Además, se considera que el entorno inflamatorio, en particular el aumento del factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α), inhibe la lipoproteína lipasa (que normalmente degrada los triglicéridos), lo que conduce a hipertrigliceridemia. Por último, los macrófagos también secretan enzimas que promueven la degradación de la fibrina y sintetizan ferritina en exceso, lo cual origina el resto de las anomalías en los parámetros de laboratorio.5,6 Otros marcadores asociados a la HLH incluyen niveles elevados de CXCL9 (un marcador de la producción de interferón gamma) e interleucina-18.1,6

La HLH puede clasificarse en subtipos primarios o secundarios. La HLH primaria o familiar se manifiesta predominantemente en la infancia y es consecuencia de mutaciones en genes implicados en la citotoxicidad de los linfocitos T o células NK, o en la actividad del inflamasoma, tales como *PRF1* (perforina-1), *UNC13D* (MUNC13-4), *STXBP2* (MUNC18-2) y *STX11* (sintaxina-11).1 La HLH secundaria se presenta asociada a diversas afecciones subyacentes, como cáncer, infecciones y enfermedades autoinmunitarias.1 En una muestra representativa a nivel nacional de pacientes adultos ingresados ​​de forma no programada con HLH, el cáncer fue la afección asociada más frecuente, predominando los linfomas.7 Las infecciones ocuparon el siguiente lugar en frecuencia, principalmente las de origen viral (destacando entre ellas el virus de Epstein-Barr y el citomegalovirus), aunque también se notificaron infecciones por patógenos intracelulares como hongos, micobacterias y parásitos. Una variante de HLH secundaria particularmente sensible a los glucocorticoides también se ha asociado con enfermedades autoinmunes sistémicas (denominada síndrome de activación macrofágica en este contexto), tales como el lupus eritematoso sistémico, la enfermedad de Still del adulto y la artritis idiopática juvenil sistémica.1,3,5,8 Estudios sobre la HLH en ausencia de cáncer han identificado variantes de hipofunción heterocigota en genes canónicos que podrían contribuir a su desarrollo.9,10

La HLH desencadenada por terapias con inhibidores de puntos de control inmunitario es una entidad poco frecuente, pero cada vez más reconocida11; una base de datos de la Organización Mundial de la Salud incluyó recientemente 681 notificaciones de estos casos (231 correspondientes a nivolumab, 179 a pembrolizumab, 169 a ipilimumab, 90 a atezolizumab y 12 a durvalumab).12 Esta afección forma parte de un amplio espectro de reacciones causadas por la sobreactivación iatrogénica del sistema inmunitario mediada por inhibidores de puntos de control, incluido el síndrome de liberación de citosinas y los efectos órgano específicos. La característica fisiopatológica principal de la HLH asociada a inhibidores de puntos de control inmunitario es la desinhibición de moléculas coestimuladoras que habitualmente suprimen la activación de los linfocitos T. Aunque este es el efecto deseado de los inhibidores de puntos de control inmunitario, la desinhibición de la activación de los linfocitos T puede provocar una liberación inapropiada de citocinas inflamatorias (como la interleucina-6, el TNF-α y el interferón-γ, de forma similar al síndrome de liberación de citocinas)13. A diferencia del síndrome de liberación de citocinas, que suele aparecer pocos días después de la inmunoterapia, la HLH asociada a inhibidores de puntos de control inmunitario suele manifestarse más tarde. En una serie de 18 casos, la mediana del tiempo hasta la aparición de los síntomas fue de 6,7 semanas (con un rango de 3 a 16 semanas) tras el inicio del tratamiento11.

Existen datos limitados sobre el manejo adecuado de la HLH asociada a inhibidores de puntos de control inmunitario. Ante la ausencia de ensayos controlados aleatorizados, los datos proceden en gran medida de series de casos o se extrapolan de estudios sobre otras formas de HLH secundaria. El tratamiento de la HLH asociada a inhibidores de puntos de control inmunitario suele incluir la suspensión de la inmunoterapia y la administración de glucocorticoides a dosis altas o de fármacos como anakinra (antagonista del receptor de interleucina-1) y ruxolitinib (inhibidor de las quinasas Janus 1 y 2), considerando además el uso de etopósido a dosis bajas en casos refractarios13,14. Dada la elevación de los niveles de interferón-γ, algunos expertos sugieren un posible papel para el emapalumab (anticuerpo frente al interferón-γ), que demostró eficacia en un estudio abierto con niños que padecían HLH primaria15.

Finalmente, se determinó que la fiebre, la esplenomegalia y los niveles elevados de marcadores inflamatorios que presentó este paciente tras el tratamiento con pembrolizumab eran manifestaciones de HLH asociada a la terapia con inhibidores de puntos de control. Aunque se trata de una entidad clínica poco frecuente, este caso pone de relieve la importancia de considerar los síndromes inflamatorios sistémicos como causa de fiebre en pacientes con cáncer y subraya una manifestación de toxicidad por inmunoterapia que a menudo pasa desapercibida.

FUENTE:

Clinical Problem-Solving: “Consumed with Inflammation”

Hae Lin Cho, M.D.,1 Nancy Berliner, M.D.,1 Stephen Babcock, M.D.,2 Yee-Ping Sun, M.D.,3 and Bruce Levy, M.D.1

NEJM

 

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