Varón de 91 años con dificultad respiratoria, adelgazamiento y eosinofilia

Un hombre de 91 años se presentó al departamento de emergencias de este hospital debido a un empeoramiento de la disnea al realizar esfuerzos, pérdida de peso y eosinofilia.

El paciente se encontraba en su estado de salud habitual, con capacidad para caminar en terreno llano y subir escaleras y cuestas sin limitaciones, hasta 8 meses antes del ingreso actual, cuando desarrolló disnea progresiva de esfuerzo, junto con nueva dificultad para subir cuestas y escaleras. Estos síntomas se acompañaron de congestión sinusal, rinorrea y anosmia. La exploración física realizada por su médico de cabecera no mostró soplos, sibilancias ni edema periférico. El hemograma completo mostró una hemoglobina normal, un recuento de plaquetas y un recuento total de glóbulos blancos normales; el recuento absoluto de eosinófilos estaba elevado, a 1280 por microlitro (rango de referencia: 0 a 500). Se inició tratamiento con umeclidinio.

Seis meses antes de su ingreso actual, el paciente acudió al servicio de urgencias de este hospital por empeoramiento de la disnea y la tos. La exploración física destacaba por sibilancias. La radiografía de tórax reveló una opacidad en el lóbulo superior izquierdo compatible con neumonía. Las pruebas para el síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV-2), el virus respiratorio sincitial (VRS) y los virus de la influenza A y B resultaron negativas. El recuento absoluto de eosinófilos fue de 1370 por microlitro. Se administró tratamiento con prednisona, azitromicina y amoxicilina-clavulánico, y el paciente fue dado de alta.

Dos meses antes de su ingreso, el paciente acudió nuevamente al servicio de urgencias de este hospital por disnea en reposo y tos. La exploración física volvió a presentar sibilancias, y la saturación de oxígeno era del 91 % respirando aire ambiente. Una prueba de patógenos respiratorios dio positivo para el virus de la influenza A, por lo que el paciente ingresó en el hospital.

Una radiografía de tórax anteroposterior ( Figura 1 A ) mostró nuevas opacidades irregulares bibasales, más prominentes en el pulmón derecho que en el izquierdo. Este hallazgo sugería neumonía o aspiración.

 

 

Figura 1. Radiografías de tórax.

Una imagen anteroposterior obtenida en una radiografía de tórax portátil dos meses antes del ingreso actual (Panel A) muestra nuevas opacidades irregulares bibasales (flechas), más prominentes en el pulmón derecho que en el izquierdo, hallazgo que sugiere neumonía o aspiración (o ambas) en ambos pulmones. Una radiografía de tórax posteroanterior obtenida el día del ingreso (Panel B) muestra una disminución del tamaño de las opacidades en el lóbulo inferior derecho y la ausencia de cambios en el tamaño de las opacidades en el lóbulo inferior izquierdo (flechas blancas), junto con nuevos derrames pleurales bilaterales de pequeño tamaño (flechas negras).

 

El recuento absoluto de eosinófilos fue de 2090 por microlitro. Se inició tratamiento con oseltamivir, amoxicilina-clavulánico y prednisona. Los síntomas del paciente remitieron y fue dado de alta.

El día de su ingreso, el paciente presentó disnea progresiva al bajar escaleras, lo que lo motivó a consultar con su médico de cabecera, afiliado a este hospital. En la evaluación inicial, la saturación de oxígeno, obtenida tras deambular respirando aire ambiente, era del 70 %. Fue derivado de inmediato a urgencias de este hospital. A su llegada a urgencias, la saturación de oxígeno era del 95 % en reposo respirando aire ambiente; los demás signos vitales eran normales.

Una radiografía de tórax obtenida en urgencias ( Figura 1 B ) mostró una disminución del tamaño de las opacidades en el lóbulo inferior derecho y la misma magnitud en el lóbulo inferior izquierdo, en comparación con los hallazgos radiográficos de dos meses antes. Se observaron nuevos derrames pleurales pequeños bilaterales. La fluctuación del tamaño de las opacidades pulmonares, en asociación con el líquido pleural, sugiere un proceso recurrente o persistente, más que un único evento agudo.

El electrocardiograma mostró fibrilación auricular con eje e intervalos normales, sin cambios en el segmento ST ni en las ondas T. Se administró tratamiento con azitromicina intravenosa y albuterol e ipratropio inhalados, y el paciente fue ingresado en el hospital.

Una revisión por sistemas destacó una pérdida de peso de 15,9 kg durante los 6 meses anteriores. No había hematuria, hemoptisis, prurito, urticaria, entumecimiento u hormigueo, debilidad, sudores nocturnos, erupción cutánea ni anorexia. Entre sus antecedentes médicos destacaban hiperplasia prostática benigna, fibrilación auricular paroxística, enfermedad pulmonar obstructiva crónica y enfermedad arterial coronaria, por la cual el paciente se había sometido a una intervención coronaria percutánea y al implante de un stent farmacoactivo 8 años antes. Los medicamentos incluían warfarina, tamsulosina, aspirina, fluticasona inhalada y umeclidinio. El paciente vivía en Massachusetts en un centro de vida asistida, aunque era independiente en lo que respecta a todas las actividades básicas de la vida diaria, así como a las actividades instrumentales de la vida diaria. Había fumado medio paquete de cigarrillos al día durante 30 años, pero lo había dejado 40 años antes del ingreso actual. No bebía alcohol ni consumía drogas recreativas. No tenía reacciones adversas conocidas a los medicamentos. El paciente no había salido del país desde que sirvió en el ejército durante la década de 1950.

En la exploración, la temperatura oral era de 35,6 °C, la presión arterial de 98/54 mmHg, el pulso de 71 latidos por minuto, la frecuencia respiratoria de 20 respiraciones por minuto y la saturación de oxígeno del 93 % mientras respiraba aire ambiente. No se detectó distensión venosa yugular ni soplo, pero el ritmo cardíaco era irregular. Se auscultaron sibilancias difusas, sin crepitantes ni disminución del ruido respiratorio. No presentaba exantema, organomegalia palpable ni linfadenopatía.

El recuento de glóbulos blancos fue de 37.780 por microlitro (rango de referencia, 4000 a 11.000), con un recuento absoluto de eosinófilos de 27.390 por microlitro. El recuento de plaquetas fue normal y el nivel de hemoglobina fue de 12,8 mg por decilitro (rango de referencia, 13,5 a 17,5). El examen de un frotis de sangre periférica ( Figura 2 ) reveló un número elevado de eosinófilos maduros junto con características morfológicas normales de glóbulos rojos y plaquetas. Los niveles sanguíneos de vitamina B ₁₂ , alanina aminotransferasa, aspartato aminotransferasa, bilirrubina, fosfatasa alcalina, electrolitos, nitrógeno ureico y creatinina estaban todos dentro de los límites normales. El nivel de propéptido natriurético tipo B (NT-proBNP) aminoterminal fue de 4300 pg por mililitro (rango de referencia ajustado por edad: 0 a 1800). Las mediciones seriadas del nivel de troponina T de alta sensibilidad mostraron valores elevados de 56 ng por litro (rango de referencia: 0 a 14), sin cambios con el tiempo.

 

Figura 2. Muestra de sangre periférica.

La tinción de Wright-Giemsa de un frotis de sangre periférica (Panel A) muestra una leve anisopoiquilocitosis con escasos fragmentos de glóbulos rojos, pero sin anomalías morfológicas. Las plaquetas presentan un número y una apariencia normales. Los glóbulos blancos presentes en la muestra son principalmente eosinófilos, que parecen maduros y reactivos. A mayor aumento (Panel B), se observan eosinófilos de aspecto maduro con núcleos bilobulados y vacuolización, lo cual sugiere reactividad. No se observaron formas prematuras ni blásticas al examinar la población total de glóbulos blancos de la muestra.

 

El examen citológico de la orina fue negativo para células malignas. La electroforesis de proteínas séricas y la inmunofijación fueron negativas para un componente monoclonal, pero revelaron un nivel elevado de IgG (3099 mg por decilitro; rango de referencia, 614 a 1295) y un nivel elevado de IgE (266 UI por mililitro; rango de referencia, 0 a 100), con niveles normales de IgM e IgA. Las pruebas de anticuerpos antinucleares fueron negativas. El nivel de IgE contra Aspergillus fumigatus fue elevado, a 2,99 kU por litro (valor de referencia, <0,10). El nivel de triptasa en sangre fue normal. Las pruebas de heces para huevos y parásitos fueron negativas. Los resultados de las pruebas de laboratorio adicionales se muestran en la Tabla 1.

 

Tabla 1. Datos de laboratorio

 

La tomografía computarizada (TC) de tórax y abdomen, realizada antes y después de la administración de material de contraste intravenoso, reveló engrosamiento difuso de la pared bronquial, taponamiento mucoso y un patrón de árbol en brote en el lóbulo inferior derecho, junto con pequeñas áreas de atelectasia subsegmentaria bilateral ( Figura 3A ). Estos hallazgos sugieren la posibilidad de inflamación de las vías respiratorias pequeñas, compatible con bronquiolitis, y cambios relacionados con la aspiración. La ventana axial de tejidos blandos ( Figura 3B ) mostró linfadenopatía subcarinal mediastínica, con nódulos que miden hasta 1,8 cm de diámetro, un hallazgo inespecífico que puede indicar un proceso reactivo en el contexto de una infección o inflamación crónica. Una imagen coronal de TC de abdomen y pelvis ( Figura 3C ) mostró agrandamiento de próstata, cálculos vesicales, hidroureteronefrosis del uréter y riñón izquierdos, y un quiste cortical en el riñón derecho. Estas anomalías son consistentes con obstrucción crónica de la salida de la vejiga y complicaciones secundarias del tracto urinario.

 

Figura 3. TC de tórax, abdomen y pelvis.

Se realizó una tomografía computarizada (TC) con contraste durante el ingreso actual. Una imagen axial del tórax en la ventana pulmonar (Panel A) muestra engrosamiento difuso de la pared bronquial (flechas amarillas), taponamiento mucoso (flecha roja) y opacidades en árbol en brote (círculo) en el lóbulo inferior derecho, junto con pequeñas áreas de atelectasia subsegmentaria bilateral (flechas blancas), hallazgos que, en conjunto, sugieren bronquiolitis, aspiración o ambas. Una imagen axial del tórax en la ventana de tejidos blandos (Panel B) muestra linfadenopatía subcarinal mediastínica, con ganglios de hasta 1,8 cm de diámetro (flecha). Una imagen coronal del abdomen y la pelvis en la ventana de tejidos blandos (Panel C) muestra agrandamiento de la próstata (flecha blanca), cálculos vesicales (círculo), hidroureteronefrosis del uréter y riñón izquierdos (flechas amarillas) y un quiste cortical en el riñón derecho (flecha roja).

 

 

Se realizó una prueba diagnóstica.

 

Diagnóstico diferencial

Este hombre de 91 años presenta antecedentes de disnea y tos intermitentes, opacidades pulmonares fluctuantes y eosinofilia. Si bien varias características del caso de este paciente permiten establecer un diagnóstico diferencial, el hallazgo de eosinofilia es el más llamativo.

 

Eosinofilia

La eosinofilia, definida como un recuento absoluto de eosinófilos de al menos 1500 por microlitro, se asocia con una amplia gama de enfermedades y requiere un enfoque diagnóstico metódico. Además, los mecanismos subyacentes a los síndromes hipereosinofílicos siguen siendo poco conocidos, con una pluralidad de casos caracterizados como idiopáticos. ¹ Los sistemas de clasificación competitivos de los síndromes hipereosinofílicos ^2-5 pueden ser confusos y reflejan la dificultad de definir subtipos discretos de la enfermedad y la superposición clínicamente significativa entre los subtipos. Ningún conjunto único de definiciones se ajusta a todos los entornos clínicos. Con el propósito de construir un diagnóstico diferencial en este caso, me centraré en una versión modificada del sistema de clasificación propuesto por Klion ⁶ ( Figura 4 ), que creo que se alinea mejor con la perspectiva del hematólogo consultante en este caso.

 

Figura 4. Enfoque diagnóstico sugerido para los trastornos asociados con la eosinofilia (clasificación Klion modificada).

La primera responsabilidad del médico evaluador es descartar causas secundarias (no hematológicas) de eosinofilia. Posteriormente, la eosinofilia se clasifica en una de las cinco formas principales del síndrome hipereosinofílico: mieloproliferativo, familiar, idiopático, linfocítico o de superposición. La medición de los niveles de IgE, triptasa y vitamina B12 ayuda a distinguir el síndrome hipereosinofílico mieloproliferativo de otras formas de síndrome hipereosinofílico. El síndrome hipereosinofílico de superposición incluye trastornos eosinofílicos caracterizados por la afectación de un solo órgano diana (p. ej., esofagitis eosinofílica) y síndromes de eosinofilia clínicamente definidos, como la granulomatosis eosinofílica con poliangeítis (EGPA). Este enfoque se basa en una modificación del sistema de clasificación propuesto por Klion. 6

 

El primer paso al evaluar a un paciente con eosinofilia es descartar todas las causas secundarias (no hematológicas). Posteriormente, la eosinofilia se clasifica en una de las cinco clases principales del síndrome hipereosinofílico, que consideramos formas hematológicas primarias de hipereosinofilia.

 

Causas secundarias de eosinofilia

Las causas secundarias de eosinofilia se dividen en cinco categorías generales: cáncer, alergia y reacciones alérgicas, insuficiencia suprarrenal, trastornos del tejido conectivo e infecciones parasitarias, fúngicas o micobacterianas. En general, las formas secundarias de eosinofilia se asocian con recuentos absolutos máximos de eosinófilos más bajos que los observados en este paciente. ⁷ En el caso de este paciente, los estudios de imagen no sugieren la presencia de cáncer. Salvo lo mencionado más adelante, el paciente no presenta evidencia de enfermedad alérgica y no está tomando ningún medicamento nuevo o comúnmente implicado. No tiene antecedentes ni hallazgos consistentes con insuficiencia suprarrenal o trastornos del tejido conectivo. Finalmente, el hecho de que no presente factores de riesgo epidemiológicos relevantes hace improbable la infección parasitaria, en particular la estrongiloidiasis. Por estas razones, combinadas con el recuento absoluto de eosinófilos marcadamente elevado, lo más probable es que el paciente tenga un trastorno eosinofílico primario.

 

Causas primarias de la eosinofilia

Centraré el diagnóstico diferencial en las tres formas de síndrome hipereosinofílico que probablemente se asocien con la eosinofilia de este paciente: mieloproliferativa, linfocítica y de superposición. Cabe destacar que, intencionalmente, no abordaré los síndromes hipereosinofílicos idiopáticos ni familiares. El síndrome hipereosinofílico familiar es poco frecuente e incompatible con la presentación de este paciente. El síndrome hipereosinofílico idiopático es un diagnóstico de exclusión y, como se explica más adelante, preferiría un diagnóstico más específico.

 

Síndrome hipereosinofílico mieloproliferativo

La forma mieloproliferativa (o mieloide) del síndrome hipereosinofílico es el resultado de un proceso clonal que implica alteraciones genéticas específicas en un precursor de células madre hematopoyéticas y es similar a formas clásicas de neoplasias mieloproliferativas como la policitemia vera, la mielofibrosis y la trombocitemia esencial. El síndrome mieloproliferativo hipereosinofílico se asocia con mayor frecuencia a la fusión de FIP1L1 y PDGFRA . Otras mutaciones impulsoras son menos frecuentes, pero también suelen ser eventos de fusión génica. ² El diagnóstico se basa en la identificación de un cariotipo anormal, seguido de confirmación molecular. El síndrome mieloproliferativo hipereosinofílico se encuentra en un espectro similar al de la leucemia eosinofílica crónica, que se caracteriza por características displásicas además de mutaciones somáticas. ² Por razones desconocidas, el síndrome mieloproliferativo hipereosinofílico es considerablemente más probable en varones. ²

Las pruebas citogenéticas y moleculares para el síndrome hipereosinofílico mieloproliferativo generalmente no están disponibles en el momento de la evaluación inicial. En su lugar, se utilizan pruebas de laboratorio; los niveles sanguíneos elevados de vitamina B ₁₂ (> 1000 pg por mililitro) y triptasa (> 11,5 ng por mililitro) son altamente sensibles para el síndrome hipereosinofílico mieloproliferativo, ^7,8 particularmente en pacientes cuyas enfermedades están asociadas con fusiones que involucran PDGFRA o KIT . ^6,7 La magnitud de la elevación en cada marcador es proporcional a la probabilidad de síndrome hipereosinofílico mieloproliferativo. ⁹ La triptasa se deriva de los mastocitos, y la elevación del nivel de triptasa probablemente ocurre cuando la fusión FIP1L1–PDGFRA está presente en un precursor clonal común que impulsa la expansión de los linajes de mastocitos y eosinófilos. ¹⁰ La patogénesis de los niveles elevados de vitamina B ₁₂ no se comprende por completo y probablemente sea más compleja. Los eosinófilos clonales y sus precursores expresan altos niveles de haptocorrina, la proteína transportadora de vitamina B₁₂ _. En el contexto de un recambio celular significativamente mayor, el exceso de haptocorrina se libera a la circulación y se une a la vitamina B₁₂ libre _, impidiendo así su depuración y creando una gran reserva de vitamina B₁₂ extracelular que el organismo no puede absorber y que se detecta en ensayos clínicos estándar. ^11-13

Es esencial diagnosticar o descartar el síndrome hipereosinofílico mieloproliferativo en forma temprana en la presentación, ya que el trastorno responde en gran medida a la inhibición de la tirosina quinasa del receptor con imatinib. ¹⁴ En este paciente, los niveles normales de vitamina B ₁₂ y triptasa hacen que el síndrome hipereosinofílico mieloproliferativo sea poco probable, aunque se debe buscar confirmación molecular y citogenética, dado el grado de eosinofilia.

 

Síndrome hipereosinofílico linfocítico

El síndrome hipereosinofílico linfocítico es una entidad única que consiste en procesos hematológicos clonales y reactivos. En pacientes con síndrome hipereosinofílico linfocítico, la eosinofilia es impulsada por la producción de citocinas, principalmente interleucina-5, pero a veces interleucina-4 y posiblemente interleucina-13, por una población de células T clonales aberrantes y desreguladas. Esta población anormal de células T comúnmente carece del marcador CD3 y expresa CD4 en la citometría de flujo, pero puede tener otras anomalías inmunofenotípicas. ^2,15 La interleucina-5 promueve la diferenciación, quimiotaxis, activación y supervivencia de los eosinófilos ^16,17 ; además, debido a que la interleucina-5 funciona como un estimulador aguas arriba de la producción de eosinófilos e IgE, aproximadamente el 70% de las personas con síndrome hipereosinofílico linfocítico tienen un nivel elevado de IgE. ¹⁵ Estas características hacen que la terapia dirigida contra la interleucina-5 sea una herramienta eficaz para el manejo de este trastorno. ⁸

El síndrome hipereosinofílico linfocítico está fuertemente asociado con manifestaciones cutáneas como prurito, urticaria y eczema, ^1,15,19 y conlleva un riesgo sustancial de transformación maligna a linfoma de células T. ¹⁵ La ausencia de hallazgos cutáneos en este paciente hace que el síndrome hipereosinofílico linfocítico sea poco probable, pero como fue el caso con el síndrome hipereosinofílico mieloproliferativo, se debe realizar una evaluación por citometría de flujo para descartar el diagnóstico.

 

Síndrome hipereosinofílico por superposición

El síndrome hipereosinofílico por superposición incluye trastornos eosinofílicos restringidos a un solo sistema orgánico (p. ej., esofagitis eosinofílica, fascitis eosinofílica y neumonía eosinofílica), así como síndromes eosinofílicos clínicamente definidos que presentan características que se superponen con otras formas de síndromes hipereosinofílicos. Un subtipo importante del síndrome hipereosinofílico por superposición es la granulomatosis eosinofílica con poliangeítis (EGPA), anteriormente conocida como síndrome de Churg-Strauss. ²⁰ La EGPA es un trastorno alérgico y vasculítico mixto que se asocia clásicamente con un pródromo de rinitis alérgica, sinusitis crónica y asma del adulto que puede persistir durante años. La segunda fase se caracteriza por eosinofilia y afectación de órganos diana, seguida de una tercera fase, en la que la vasculitis de pequeños vasos causa manifestaciones clínicas. ^2-23 Otras características observadas comúnmente en la EGPA incluyen afectación pulmonar con infiltración de eosinófilos que causa opacidades crecientes y menguantes en la radiografía, neuropatía periférica y signos de afectación cardíaca como miocardiopatía, derrame pericárdico e insuficiencia valvular. ^21,23

La patogénesis de la EGPA sigue siendo incierta. Si bien la sobreproducción de interleucina-5 parece ser un mediador crucial del proceso patológico, la EGPA no suele asociarse con una población clonal aberrante de linfocitos T. La EGPA tampoco se asocia con un riesgo de transformación maligna, como se observa en el síndrome hipereosinofílico linfocítico. No obstante, el papel central de la interleucina-5 en la EGPA se evidencia por la alta incidencia de respuesta que se produce con la terapia anti-interleucina-5. ^24,25 Aproximadamente entre el 30 y el 40 % de los pacientes con EGPA presentan anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos (ANCA) circulantes detectables, ^21,26,27 y, por lo tanto, la EGPA se clasifica como una vasculitis asociada a ANCA. En la gran mayoría (aproximadamente el 93 %) de los pacientes con una prueba positiva para ANCA, se observa un patrón perinuclear (p-ANCA) en la tinción de inmunofluorescencia indirecta, con anticuerpos dirigidos contra la mieloperoxidasa (MPO). En cambio, aproximadamente el 7 % de los pacientes presenta una prueba positiva para ANCA con patrón citoplasmático (c-ANCA) en la tinción de inmunofluorescencia y presenta anticuerpos dirigidos contra la proteinasa 3 (PR3). ²⁷ Los pacientes con una prueba positiva para ANCA tienden a presentar manifestaciones clínicas prominentes debido a vasculitis, mientras que aquellos con una prueba negativa para ANCA tienen mayor probabilidad de presentar complicaciones relacionadas con alergias o eosinófilos. ²¹

Este paciente tiene un nivel elevado de IgE, pero niveles normales de vitamina B12 _y triptasa, hallazgos que hacen improbable el síndrome hipereosinofílico mieloproliferativo. De las formas restantes de síndrome hipereosinofílico, su presentación es más consistente con el síndrome hipereosinofílico linfocítico o la EGPA. La EGPA es un diagnóstico clínico, y distinguir la EGPA del síndrome hipereosinofílico linfocítico o la neumonía eosinofílica crónica puede ser un desafío. Este paciente no tiene los hallazgos cutáneos prominentes que caracterizan aproximadamente el 80% de los casos de síndrome hipereosinofílico linfocítico. ^1,15,19 Su presentación se ajusta mejor a la EGPA o la neumonía eosinofílica crónica, que se encuentran en un espectro y tienen una superposición clínica sustancial. Las diferencias sutiles que favorecen un diagnóstico de EGPA en este paciente incluyen signos de compromiso extrapulmonar, como niveles elevados de troponina T y NT-proBNP, y síntomas prominentes de las vías respiratorias superiores, que incluyen congestión sinusal crónica, rinorrea y anosmia.

Resulta curioso que el paciente presente un nivel elevado de IgE contra A. fumigatus , uno de los criterios diagnósticos de la aspergilosis broncopulmonar alérgica. ^28,29 Aunque no presenta asma eosinofílica de larga duración ni evidencia de la bronquiectasia manifiesta que suele observarse en las imágenes de tórax en pacientes con aspergilosis broncopulmonar alérgica, me pregunto si este hallazgo de laboratorio tiene relevancia clínica, dado que se han notificado casos de EGPA asociada a la aspergilosis broncopulmonar alérgica. Se ha planteado la hipótesis de que la aspergilosis broncopulmonar alérgica crónica desencadena EGPA en algunas personas. ^28,29

Creo que la presentación de este paciente es más consistente con EGPA. Para establecer el diagnóstico, mediría la concentración sanguínea de ANCA y sospecho que una prueba de inmunofluorescencia mostraría un patrón de tinción perinuclear (p-ANCA).

 

Impresión clínica

Se consultó al servicio de hematología para pacientes hospitalizados para evaluar el recuento elevado de eosinófilos del paciente. Tras una revisión más exhaustiva, se observó que el recuento absoluto de eosinófilos del paciente había estado elevado durante dos años. Si bien el recuento de eosinófilos fue notablemente mayor durante el ingreso actual que en hospitalizaciones anteriores, comenzó a mejorar en el hospital sin intervención, lo que redujo la preocupación por un cáncer hematológico agudo. Para descartar con mayor precisión el cáncer hematológico o un proceso clonal primario, se realizó una citometría de flujo en sangre periférica, junto con la secuenciación de ADN. Finalmente, dada la presencia de un nivel elevado de IgE, niveles normales de vitamina B12 _y triptasa, y síntomas pulmonares y de las vías respiratorias superiores acompañantes, consideré que el diagnóstico más probable era el síndrome hipereosinofílico primario.

 

Diagnóstico clínico presuntivo

Granulomatosis eosinofílica con poliangeítis.

 

Pruebas de diagnóstico

Se solicitaron las siguientes pruebas: un análisis de ANCA para establecer el diagnóstico de EGPA, citometría de flujo para descartar aberraciones clonales de células T como causa de eosinofilia, y análisis de ácidos nucleicos para fusiones de genes somáticos específicos: las fusiones FIP1L1–PDGFRA y BCR–ABL1 , y la fusión de FGFR1 con otros genes. Se realizó un panel rápido de hemo para descartar estados mieloproliferativos o mielodisplásicos que causan eosinofilia.

Los ANCA involucran anticuerpos dirigidos específicamente contra MPO (carga positiva) o PR3 (carga neutra), ambos presentes en los gránulos citoplasmáticos de los neutrófilos. En la tinción de inmunofluorescencia con formalina como fijador, tanto MPO como PR3 se manifiestan mediante un patrón citoplasmático. Tras la incubación de la sangre con neutrófilos fijados con etanol, la MPO con carga positiva migra a la membrana nuclear con carga negativa y aparece perinuclear en la tinción de inmunofluorescencia; por lo tanto, se identifica como p-ANCA. PR3 permanece en el citosol; los anticuerpos contra ella se denominan c-ANCA. Si bien el ensayo de inmunofluorescencia es la prueba de cribado habitual para identificar p-ANCA y c-ANCA, es necesario un ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA) con MPO y PR3 purificadas para confirmar la especificidad de los anticuerpos. ³⁰

Este paciente tenía un patrón de c-ANCA en la tinción de inmunofluorescencia, y un ELISA para anticuerpos contra PR3 fue positivo a un título de más de 100 U por mililitro (valor de referencia, <20). Aproximadamente del 60 al 80% de los pacientes con poliangeítis microscópica tienen un patrón de p-ANCA en la tinción de inmunofluorescencia, mientras que del 80 al 90% de los pacientes con granulomatosis con poliangeítis tienen un patrón de c-ANCA. ANCA es menos predecible en pacientes con EGPA, con el 50% de los pacientes teniendo una prueba negativa para ANCA y del 30 al 40% teniendo un patrón de p-ANCA en la tinción de inmunofluorescencia. Solo el 5% de los pacientes con EGPA tienen un patrón de c-ANCA — el patrón que se observó en este paciente. La positividad de ANCA en la presentación de este paciente es consistente con un diagnóstico de EGPA. Curiosamente, la EGPA es única dentro del espectro de vasculitis asociada a ANCA porque se manifiesta mediante características hematológicas (eosinofilia) y atópicas (enfermedad alérgica de las vías respiratorias) antes de que se desarrollen las características vasculíticas.

En este paciente, la citometría de flujo reveló una expresión normal de las cadenas ligeras kappa y lambda en los linfocitos B. Tanto TRBC1 como TRBC2 estaban presentes en los linfocitos T, con una proporción normal de células CD3 a CD4, lo que indica la ausencia de proliferación clonal de linfocitos B y T. Las pruebas de ácido nucleico no detectaron eventos de fusión somática de FIP1L1–PDGFRA ni de BCR–ABL1 , ni eventos de fusión somática que involucraran a FGFR1 , lo que descartó la activación de la vía del receptor de tirosina quinasa y otras vías como causa de eosinofilia.

El panel rápido de hemo basado en ADN de muestras de sangre y médula ósea detectó mutaciones en dos genes: ASXL1 , con una fracción de alelos variantes del 32,8 %, y TET2 , con una fracción de alelos variantes del 17,4 %. Ambas mutaciones están implicadas en el síndrome mielodisplásico, los trastornos mieloproliferativos y las leucemias. Dada la edad y el cuadro clínico del paciente, estos hallazgos indican hematopoyesis clonal de potencial indeterminado (también conocida como CHIP).

Diagnóstico de laboratorio

Granulomatosis eosinofílica con poliangeítis y hematopoyesis clonal de potencial indeterminado.

 

Discusión sobre la gestión

Cuando se diagnostica EGPA, es fundamental evaluar las manifestaciones que puedan afectar a los órganos o la vida, ya que estas influyen en la elección del tratamiento. Los objetivos del tratamiento de inducción para la EGPA son reducir los síntomas, prevenir la lesión orgánica y disminuir los recuentos de eosinófilos en sangre y tejidos.La terapia de inducción para la EGPA incluye glucocorticoides sistémicos, que conducen a la remisión en más del 80 % de los pacientes sin enfermedad que ponga en peligro la vida o los órganos. ^31,32 Un segundo agente de inducción, como ciclofosfamida o rituximab, se suele añadir en pacientes con enfermedad que pone en peligro la vida o los órganos, ^22,33,34 lo cual no estaba presente en este paciente. Por lo tanto, sería apropiado usar glucocorticoides sistémicos solos como terapia de inducción en el caso de este paciente.

Aunque la terapia con glucocorticoides es eficaz para inducir la remisión, las recaídas son comunes cuando se reduce la dosis y muchos pacientes no pueden suspender la terapia con glucocorticoides por completo. ^31,35 Se ha demostrado que la terapia de mantenimiento con un anticuerpo monoclonal contra la interleucina-5, como mepolizumab (un antagonista directo de la interleucina-5) o benralizumab (que se dirige al receptor α de la interleucina-5), mejora la remisión, reduce el riesgo de recaída y reduce el uso de glucocorticoides entre pacientes con EGPA recurrente o refractaria. ^24,25,36 Aunque los ensayos clínicos de mepolizumab y benralizumab no evaluaron su uso como parte de la terapia inicial para EGPA, estas terapias se pueden iniciar simultáneamente con glucocorticoides para facilitar una reducción gradual más temprana de los glucocorticoides. ³⁷

Este paciente fue tratado con glucocorticoides sistémicos y benralizumab, lo que resultó en una marcada disminución de sus síntomas. La disnea disminuyó sustancialmente durante las 4 semanas posteriores. El recuento absoluto de eosinófilos disminuyó a 0 por microlitro 6 semanas después del inicio del tratamiento. Con la reducción gradual de glucocorticoides y el tratamiento continuo con benralizumab, el recuento absoluto de eosinófilos del paciente se mantiene entre 20 y 30 por microlitro 4 meses después del inicio del tratamiento. El nivel de anticuerpos PR3 disminuyó y se volvió indetectable después de 3 meses de tratamiento. La velocidad de sedimentación globular y el nivel de proteína C reactiva se han normalizado después de 4 meses de tratamiento. El paciente no ha presentado signos ni síntomas de afectación cardíaca asociada con EGPA. Su función renal se mantiene dentro del rango normal. Presenta hematuria microscópica persistente sin proteinuria, que se cree que se debe a nefrolitiasis y está siendo monitoreado por un urólogo. El paciente continúa sometiéndose a una reducción lenta de la dosis de glucocorticoides, con el objetivo de suspender la terapia con glucocorticoides dentro de los 6 meses posteriores al inicio del tratamiento.

 

Diagnóstico final

Granulomatosis eosinofílica con poliangeítis.

Traducido de:

A 91-Year-Old Man with Shortness of Breath, Weight Loss, and Eosinophilia

Authors: Pavan K. Bendapudi, M.D., Maximiliano Klug, M.D., Sharl S. Azar, M.D., Mandakolathur R. Murali, M.B., B.S., M.D., and Ayman Al Jurdi, M.D.Author Info & Affiliations Published February 18, 2026 N Engl J Med 2026;394:794-805 VOL. 394 NO. 8

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMcpc2513546?query=featured_secondary_home

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