Nublado por humo.

 

En este ejercicio clínico se presenta un caso que es discutido por un médico internista al que se le van proporcionando datos de la historia clínica en forma secuencial, y este analiza el cuadro a la luz de los nuevos elementos, de una manera análoga al proceso diagnóstico en la práctica real de la medicina

 

Un hombre de 50 años se presentó para una evaluación ambulatoria por disnea intermitente que había ocurrido durante el último año. Su historial médico incluía enfisema, apnea obstructiva del sueño y múltiples diagnósticos neuropsiquiátricos (trastorno del espectro autista, trastorno por déficit de atención e hiperactividad, trastorno bipolar II y trastorno por estrés postraumático). Informó no tener alergias. Trabajaba en marketing y vivía con su esposa e hijo. Fumaba un paquete de cigarrillos al día (historial de 35 paquetes-año) y no reportó consumo de drogas ilegales ni alcohol. No tenía antecedentes familiares conocidos de enfermedades cardiopulmonares o neuropsiquiátricas. Había sido hospitalizado un mes antes por insuficiencia respiratoria hipercárbica aguda, para la cual había recibido presión positiva binivel en la vía aérea (BiPAP), su tercer ingreso de este tipo en el año anterior.

 

Ponente

Este paciente presenta varios factores de riesgo de insuficiencia respiratoria hipercárbica, como enfisema, apnea obstructiva del sueño y el posible uso de medicamentos potencialmente sedantes para el tratamiento de trastornos neuropsiquiátricos. Otros factores que contribuyen a la insuficiencia respiratoria hipercárbica recurrente pueden incluir infecciones pulmonares repetidas, el uso de otras sustancias que reducen el impulso respiratorio (p. ej., opioides o benzodiazepinas) y enfermedades neuromusculares que afectan a los músculos respiratorios.

 

Evolución

El paciente refirió la ocurrencia de eventos similares antes de cada una de sus tres hospitalizaciones. En cada ocasión, se volvió progresivamente más somnoliento durante un período de varias horas, lo que finalmente provocó una caída en la que sus piernas cedieron. Durante cada hospitalización, se le detectó insuficiencia respiratoria hipercárbica y fue tratado con BiPAP. Después de varios días de tratamiento, su nivel de dióxido de carbono y estado mental se normalizaron. Sus presentaciones se atribuyeron a una combinación de enfisema, apnea del sueño y supresión respiratoria asociada con la polifarmacia. Se le aconsejó que dejara de fumar y se le recetó budesonida-formoterol-glicopirrolato inhalado. Inicialmente había comenzado a recibir presión positiva continua en la vía aérea durante la noche, pero se cambió a BiPAP 5 meses antes de la presentación actual. Se suspendió el tratamiento con ziprasidona y olanzapina, dos medicamentos neuropsiquiátricos que el paciente estaba tomando y que tenían posibles efectos secundarios sedantes.

Tras estos cambios, no volvió a sufrir caídas al ponerse de pie desde una posición sentada ni al subir escaleras. Sin embargo, afirmó haber tenido disnea con el esfuerzo (al caminar, pasar la aspiradora o subir escaleras) y disnea ocasional en reposo durante el mes anterior a la consulta. Refirió haber tenido cefaleas matutinas, somnolencia diurna, confusión mental que había disminuido pero no se había resuelto con el uso nocturno de BiPAP, ortopnea y dolor ocasional de cuello y cadera durante los 6 meses anteriores. No refirió tos, congestión torácica, dolor torácico, sibilancias, pérdida de peso, fiebre, cambios en la piel, vómitos, estreñimiento, diarrea, síntomas genitourinarios ni entumecimiento. Sus medicamentos eran budesonida-formoterol-glicopirrolato inhalados (dos veces al día) y fluoxetina oral en dosis bajas.

 

Ponente

A pesar de la administración del tratamiento estándar para el enfisema avanzado (un glucocorticoide inhalado, un broncodilatador beta-agonista de acción prolongada y un broncodilatador anticolinérgico, junto con el uso nocturno de BiPAP) y la interrupción de los medicamentos potencialmente sedantes, los síntomas del paciente no han disminuido sustancialmente. Además de la obstrucción de las vías respiratorias debido al enfisema, puede estar presente un proceso restrictivo que afecta la ventilación alveolar adecuada, como un proceso relacionado con los pulmones (p. ej., fibrosis) o la pared torácica (p. ej., debilidad neuromuscular). Sus caídas podrían sugerir una enfermedad neuromuscular sistémica con debilidad muscular proximal, o podrían ser el resultado de hipercapnia. La ortopnea podría reflejar insuficiencia cardíaca, debilidad diafragmática grave o ansiedad. El examen debe incluir la evaluación de su función cardiopulmonar y neuromuscular.

 

Evolución

En el examen físico, el paciente estaba afebril; la frecuencia cardíaca era de 108 latidos por minuto, la presión arterial de 119/63 mm Hg y la saturación de oxígeno del 95% en reposo y del 93% durante la deambulación mientras el paciente respiraba aire ambiente. El índice de masa corporal era de 25,3. El cuello tenía un rango completo de movimiento sin dolor a la palpación. Las excursiones respiratorias eran simétricas; tenía ruidos respiratorios disminuidos en todos los pulmones, sin sibilancias, crepitaciones, roncus ni matidez asimétrica a la percusión. El corazón estaba taquicárdico con un ritmo regular y sin soplos, roces ni galopes. No se observó distensión venosa yugular ni hinchazón de las piernas o los pies. Tenía una fuerza ligeramente reducida en ambas caderas en abducción y extensión contra resistencia, pero podía moverse libremente contra la gravedad. Por lo demás, la fuerza era normal en todos los grupos musculares proximales y distales, con un tono muscular normal. Sus reflejos y marcha eran normales.

 

Ponente

La saturación de oxígeno durante la deambulación sugiere hipoxemia leve, probablemente debida a enfisema. Aunque un IMC de 25,3 indica sobrepeso, está por debajo del rango en el que el síndrome de hipoventilación por obesidad sería preocupante. Su examen no sugiere insuficiencia cardíaca como causa de su disnea. La leve debilidad en los músculos de la cintura pélvica en el examen neurológico sugiere la posibilidad de una enfermedad neuromuscular que provoque insuficiencia respiratoria, como esclerosis lateral amiotrófica, miastenia gravis o distrofia muscular de cinturas. Sin embargo, estas enfermedades suelen manifestarse con debilidad en una extremidad, ptosis o debilidad más prominente de la cintura, respectivamente, antes del desarrollo de insuficiencia respiratoria progresiva. Para la evaluación diagnóstica, sería importante realizar imágenes del corazón y los pulmones, y evaluar la fuerza de los músculos respiratorios durante la evaluación de la función pulmonar.

 

Evolución

La radiografía y la tomografía computarizada (TC) del tórax revelaron un enfisema paraseptal severo que era más prominente en los lóbulos superiores con cicatrización moderada en los vértices y elevación del hemidiafragma derecho ( Figura 1 ). La ecocardiografía transtorácica mostró una función sistólica y diastólica normales sin cortocircuito intracardíaco ni enfermedad valvular. La espirometría mostró un volumen espiratorio forzado en 1 segundo (FEV 1 ) de 1,95 litros (46% del valor predicho en base a la altura y edad del paciente) y una capacidad vital forzada (FVC) de 2,96 litros (54% del valor predicho); la relación de FEV 1 a FVC fue del 66% (valor normal, >70%). La capacidad pulmonar total fue de 3,88 litros (51 % del valor previsto) y el volumen residual fue de 1,47 litros (67 % del valor previsto), con una relación entre el volumen residual y la capacidad pulmonar total del 38 % (valor normal, <35 %). La presión inspiratoria máxima fue del 49 % del valor previsto y la presión espiratoria máxima del 46 % del valor previsto. El paciente no pudo completar la prueba de difusión de monóxido de carbono en una sola respiración.

Figura 1. Estudios de imagen del tórax.

Una radiografía (Panel A) muestra volúmenes pulmonares bajos, aumento de la transparencia del campo pulmonar superior derecho (asterisco) y elevación asimétrica del hemidiafragma derecho (flecha). Una TC coronal (Panel B) muestra enfisema paraseptal severo, más prominente en los lóbulos superiores (asteriscos), y elevación de los hemidiafragmas, más pronunciada en el lado derecho que en el izquierdo (flechas).

 

 

Ponente

La TC de tórax del paciente muestra enfisema compatible con obstrucción del flujo aéreo, evidenciado por una reducción del FEV₁ y una reducción del FEV₁ : FVC en las pruebas de función pulmonar. La elevada relación entre el volumen residual y la capacidad pulmonar total puede explicarse por el atrapamiento aéreo debido a una obstrucción grave, pero también puede deberse a una enfermedad neuromuscular. La pletismografía muestra un proceso restrictivo con una capacidad pulmonar total gravemente reducida, hallazgo que no se explica por el enfisema, que suele causar hiperinsuflación (capacidad pulmonar total elevada). Los defectos restrictivos pueden estar causados ​​por procesos parenquimatosos pulmonares, pero las pruebas de imagen de este paciente no muestran fibrosis. De igual manera, no se observan derrames ni engrosamiento pleural sugestivo de restricción pleural, ni se detectan deformidades esqueléticas que sugieran restricción de la caja torácica. La debilidad de los músculos respiratorios es la causa más probable del grave defecto restrictivo del paciente, compatible con la elevación del diafragma y la reducción de la fuerza muscular. Se deben investigar las causas de los hallazgos neuromusculares, incluida la evaluación de miositis, síndromes miasténicos, enfermedades autoinmunes y lesiones del nervio frénico o la médula espinal.

 

Evolución

El hemograma y los niveles de electrolitos del paciente fueron normales. En el laboratorio ambulatorio, el análisis de gases en sangre arterial mostró un pH de 7,42 con una presión parcial de dióxido de carbono de 47 mmHg (rango normal, 36 a 47) y una presión parcial de oxígeno de 93 mmHg (rango normal, 65 a 95) mientras el paciente respiraba aire ambiente. En comparación, el análisis de gases en sangre arterial durante la primera hospitalización del paciente había revelado un pH de 7,08 con una presión parcial de dióxido de carbono de 113 mmHg y una presión parcial de oxígeno de 181 mmHg mientras el paciente recibía oxígeno suplementario a través de una cánula nasal a una velocidad de 10 litros por minuto. Los niveles de proteína C reactiva, IgE y alfa 1 -antitripsina fueron normales. Las pruebas de anticuerpos autoinmunes no mostraron evidencia de lupus eritematoso sistémico, esclerodermia, artritis reumatoide, enfermedad mixta del tejido conectivo, síndrome de Sjögren, síndrome antisintetasa, polimiositis o miastenia gravis.

El nivel de aspartato aminotransferasa fue de 64 U por litro y el de alanina aminotransferasa, de 66 U por litro (rango normal para ambas variables: 10 a 50). Los niveles de γ-glutamiltransferasa, fosfatasa alcalina y albúmina fueron normales. El nivel de creatincinasa fue de 891 U por litro (rango normal: 39 a 308) y el de aldolasa, de 18,1 U por litro (valor normal: <7,7).

El electrocardiograma mostró ritmo sinusal. La fluoroscopia torácica mostró elevación del hemidiafragma derecho y disminución del movimiento diafragmático, sin movimiento inspiratorio paradójico. Los estudios de conducción nerviosa revelaron ausencia de respuesta en ambos nervios frénicos. La electromiografía reveló cambios neurogénicos en el deltoides izquierdo, el pronador redondo izquierdo y el infraespinoso izquierdo, sin evidencia de denervación activa; estos cambios indicaban una lesión crónica de las raíces nerviosas C5-C6. La resonancia magnética de la columna cervical mostró espondilosis cervical con leve compromiso del canal central desde las raíces nerviosas C3 hasta C6.

 

Ponente

La fluoroscopia torácica confirma la presencia de disfunción diafragmática. Los resultados anodinos de las pruebas de marcadores inflamatorios y anticuerpos contradicen las causas autoinmunes de este hallazgo y sugieren la posibilidad de una enfermedad neuromuscular sistémica o una enfermedad localizada en el nervio frénico o el diafragma. Los estudios de conducción nerviosa indican disfunción del nervio frénico, pero las imágenes cervicales descartan una estenosis espinal grave que causa debilidad muscular respiratoria por compresión de la raíz nerviosa. Los nervios frénicos pueden haber sido dañados por una infección o un traumatismo que afecta al plexo braquial (denominado síndrome de Parsonage-Turner), pero este daño suele ir acompañado de debilidad y dolor en un brazo o una mano, hallazgos que no estaban presentes en este paciente. Asimismo, es improbable la invasión del nervio frénico por una neoplasia del pulmón o del mediastino, dados los resultados de sus imágenes.

Las enfermedades neurológicas sistémicas suelen manifestarse con debilidad difusa, atrofia muscular o fasciculaciones en la exploración física y con anomalías de la neurona motora o de la unión neuromuscular en la electromiografía. La afección restante en el diagnóstico diferencial es una miopatía sistémica que afecta desproporcionadamente al diafragma. Los niveles elevados de creatina quinasa, aldolasa, alanina aminotransferasa y aspartato aminotransferasa, junto con un nivel normal de γ-glutamiltransferasa, sugieren enfermedad muscular sistémica; las caídas del paciente y la debilidad leve de la cintura pélvica también sugieren afectación muscular sistémica. La enfermedad de Pompe de inicio tardío (enfermedad por almacenamiento de glucógeno tipo II) es un diagnóstico poco frecuente pero unificador que causa debilidad de los músculos proximales y del diafragma, así como disfunción del nervio frénico debido a una actividad inadecuada de la α-glucosidasa ácida lisosomal. La detección de la enfermedad de Pompe se basa en el nivel de actividad enzimática y se realizan pruebas de confirmación mediante el uso del análisis de la secuencia de α-glucosidasa ácida.

 

Evolución

Un análisis de muestras de gotas de sangre seca mostró que la actividad de la enzima α-glucosidasa ácida fue de 2,4 nmol por hora por miligramo de proteína (rango normal, 5,5 a 25,0). La secuenciación de ADN reveló heterocigosidad compuesta para dos variantes patógenas en GAA , el gen que codifica la α-glucosidasa ácida (c.-32-13T→G y c.525del), lo que confirmó el diagnóstico de enfermedad de Pompe. El paciente comenzó a recibir terapia intravenosa de reemplazo de α-glucosidasa cada 2 semanas. Dentro de los 6 meses posteriores al inicio de la terapia, su disnea disminuyó y reportó poder caminar más lejos sin disnea. No tuvo episodios adicionales de somnolencia o caídas. A los 12 meses, la FVC había aumentado en un 12% en relación con la medición previa al tratamiento.

Tras dos años de seguimiento, el paciente dejó de fumar y completó la rehabilitación pulmonar. Continuó con la terapia de reemplazo enzimático y el uso diario de BiPAP nocturno y un inhalador de budesonida-formoterol-glicopirrolato. Refirió haber mantenido la fuerza muscular y la tolerancia al ejercicio desde el inicio de la terapia de reemplazo enzimático.

 

Comentario

Este paciente presentó disnea progresiva y episodios de insuficiencia respiratoria hipercárbica. Aunque sus signos y síntomas iniciales se atribuyeron inicialmente a enfisema, apnea obstructiva del sueño y posibles sedantes, sus antecedentes de caídas y debilidad de la cintura pélvica, junto con sus niveles elevados de creatincinasa y aldolasa, su capacidad pulmonar total disminuida y la presencia de disfunción diafragmática, sugirieron una causa neuromuscular. Los hallazgos posteriores en estudios de conducción nerviosa y electromiografía, seguidos de la medición de la actividad de la enzima α-glucosidasa ácida y, finalmente, pruebas genéticas, condujeron al diagnóstico de enfermedad de Pompe de inicio tardío.

Aunque existen al menos 15 enfermedades de almacenamiento de glucógeno, solo cinco tipos (II, III, IV, V y VII) pueden presentarse en la edad adulta. Entre estos, el compromiso respiratorio es común solo en pacientes con enfermedad de Pompe (tipo II).

La enfermedad de Pompe es un trastorno genético autosómico recesivo poco común causado por una deficiencia de la enzima α-glucosidasa ácida lisosomal, que provoca la acumulación de glucógeno principalmente en los músculos esqueléticos, cardíacos y otros.1 Hay dos tipos de enfermedad de Pompe.La enfermedad de Pompe de inicio infantil se asocia con una deficiencia casi completa de la actividad de la enzima α-glucosidasa ácida, con inicio clínico antes de los 12 meses de edad y afectación cardíaca grave. La enfermedad de Pompe de inicio tardío se debe a una deficiencia parcial de la enzima (<40 % de la actividad normal), y la edad de inicio varía desde la infancia hasta la adultez avanzada. Las presentaciones clínicas son diversas y a menudo incluyen debilidad muscular proximal e insuficiencia respiratoria, con afectación cardíaca en raras ocasiones. 1

Si no se trata, la enfermedad de Pompe de inicio tardío conduce a una muerte prematura por disminuciones progresivas en la función pulmonar y la fuerza muscular, 2 que están inversamente relacionadas con la actividad de la enzima α-glucosidasa ácida. Se han reportado aproximadamente 600 variantes patogénicas en GAA ; estas son principalmente variantes de cambio de sentido y pérdida de función. 3 En este paciente, se identificaron dos variantes patogénicas de α-glucosidasa ácida. GAA :c.525del (p.Glu176fs) es una variante de pérdida de función que resulta en la generación de un codón de parada prematuro y una producción insignificante de la enzima α-glucosidasa ácida. 1 GAA :c.-32-13T→G es una variante del sitio de empalme intrónico que resulta en relativamente pocas transcripciones de GAA y actividad enzimática residual, con inicio tardío de los síntomas. 4 Esta variante del sitio de empalme es el cambio genético más común identificado en la enfermedad de Pompe de inicio tardío.

Los adultos con enfermedad de Pompe de inicio tardío suelen presentar miopatía progresiva y síntomas respiratorios, aunque las manifestaciones iniciales son extremadamente variadas. 5 Algunos pacientes presentan insuficiencia respiratoria sin déficits neurológicos o musculares aparentes. Otras manifestaciones incluyen malformaciones vasculares, anomalías orogastrointestinales (p. ej., disfagia, reflujo gastroesofágico, estreñimiento y dismotilidad), anomalías cardiovasculares (p. ej., arritmias, anomalías de la conducción y miocardiopatía) y trastornos cognitivos y emocionales (p. ej., depresión y ansiedad) ( Figura 2 ). 5 Aunque este paciente tenía varias afecciones neuropsiquiátricas, se diagnosticaron a una edad más temprana; sería inusual que estas afecciones fueran las primeras manifestaciones de la enfermedad de Pompe. El glucógeno también puede acumularse en los tejidos neuronales y perjudicar la función del nervio frénico, así como la fuerza del músculo esquelético, 6,7 como en este paciente.La biopsia muscular generalmente no está indicada para el diagnóstico porque la debilidad muscular en pacientes con enfermedad de Pompe puede deberse a cambios neurogénicos, cambios miopáticos o ambos. 7

 

Figura 2. Mecanismos genéticos y manifestaciones clínicas de la enfermedad de Pompe de aparición tardía.

Se muestra una representación no exhaustiva de las manifestaciones clínicas multisistémicas de la enfermedad de Pompe de inicio tardío. La gravedad y la variedad de las manifestaciones clínicas varían entre personas y se ven influenciadas por las consecuencias funcionales de las variantes patogénicas de GAA , el gen que codifica la α-glucosidasa ácida. Los asteriscos indican las manifestaciones clínicas observadas en este paciente.

 

 

El diagnóstico de la enfermedad de Pompe de inicio tardío es un desafío debido a la amplia gama de manifestaciones clínicas y a los síntomas que se superponen con los de otras afecciones, como la distrofia muscular de cinturas, la distrofia muscular de Duchenne, la distrofia muscular de Becker, la polimiositis y la enfermedad de almacenamiento de glucógeno tipo V o VI. 1 Todas estas afecciones pueden manifestarse con debilidad muscular proximal progresiva, pero la afectación temprana de los músculos respiratorios es la más sugestiva de la enfermedad de Pompe. El diagnóstico tardío es común con la enfermedad de Pompe de inicio tardío; en una serie de casos, los síntomas comenzaron una mediana de 10 años antes del diagnóstico. 8 El diagnóstico de la enfermedad de Pompe de inicio tardío se establece mediante la medición de la actividad de la enzima α-glucosidasa ácida residual en fibroblastos de la piel, manchas de sangre seca o linfocitos de sangre periférica o mediante pruebas genéticas. 1,9 Aunque la producción y la actividad enzimática están determinadas por la combinación de dos variantes de secuencia, no existe una correlación clara entre genotipo y fenotipo; Los pacientes con genotipos GAA idénticos e incluso haplotipos GAA :c.-32-13T→G idénticos tienen una variedad de presentaciones clínicas. 4

Establecer el diagnóstico de la enfermedad de Pompe de inicio tardío es esencial para un manejo eficaz, que incluye la participación de subespecialistas en el tratamiento coordinado de los sistemas orgánicos afectados, la prevención de complicaciones primarias y secundarias mediante terapia de reemplazo enzimático y el mantenimiento rutinario de la salud, y la vigilancia regular del estado respiratorio, la función musculoesquelética y otros sistemas afectados. El diagnóstico también permite la evaluación genética de familiares en riesgo y la realización de pruebas genéticas prenatales y preimplantacionales en pacientes con embarazos de alto riesgo.

La terapia de reemplazo enzimático con alglucosidasa alfa recombinante (actualmente el tratamiento estándar para la enfermedad de Pompe de inicio tardío) mejora la fuerza muscular esquelética y cardíaca. En un ensayo aleatorizado que incluyó a 90 pacientes con enfermedad de Pompe de inicio tardío, el tratamiento con alglucosidasa alfa produjo aumentos significativos en la distancia de caminata de 6 minutos y la CVF a las 78 semanas en comparación con placebo, lo que resultó en disminuciones en estas medidas. 10 Un estudio de cohorte prospectivo que incluyó a 174 pacientes mostró una mejora en la calidad de vida durante la terapia de reemplazo enzimático, en comparación con la disminución de la calidad de vida antes del inicio del tratamiento. 11 Más recientemente, un ensayo aleatorizado que incluyó a 100 pacientes mostró que el tratamiento con avalglucosidasa alfa (una terapia de reemplazo enzimático recombinante más nueva que ha mostrado una mayor depuración de glucógeno que la alglucosidasa alfa en modelos preclínicos) no fue inferior (aunque no superior) a la alglucosidasa alfa con respecto a la CVF (el resultado primario); Los resultados de la prueba de caminata de 6 minutos (el resultado secundario clave) parecieron favorecer a la avalglucosidasa alfa. 12

A pesar de sus beneficios, la terapia de reemplazo enzimático presenta desafíos, como reacciones inmunitarias y dificultades de administración. Para pacientes con una respuesta subóptima a la terapia de reemplazo enzimático estándar, la enzima recombinante cipaglucosidasa alfa más miglustat (un estabilizador de la cipaglucosidasa) es una terapia alternativa que resultó en una mejor función pulmonar que la terapia con alglucosidasa alfa en un ensayo aleatorizado con 125 pacientes. 13

La terapia génica se encuentra actualmente en investigación para la enfermedad de Pompe. La terapia génica mediada por virus adenoasociados recombinantes, por ejemplo, es una plataforma bien estudiada que ha mostrado resultados prometedores en ensayos clínicos de fase 1 y 2 que implican la administración de un gen GAA funcional para permitir la producción endógena de α-glucosidasa ácida. 14 Además, gracias a los avances en inhibidores de moléculas pequeñas, la glucógeno sintasa del músculo esquelético humano se está estudiando como un enfoque terapéutico dirigido para reducir la acumulación de glucógeno, aunque los posibles inhibidores de moléculas pequeñas de la α-glucosidasa ácida aún se encuentran en investigación preclínica. 15

Este caso de enfermedad de Pompe de inicio tardío destaca el amplio espectro clínico de esta afección y muestra los desafíos del diagnóstico precoz, especialmente en un paciente con un fenotipo leve y enfermedad pulmonar coexistente. Las pruebas genéticas, el diagnóstico y el tratamiento tempranos son fundamentales para mejorar la fuerza física, la función respiratoria, la calidad de vida y la supervivencia.

 

Traducido de:

“Clouded by Smoke”

Authors: Derek R. Soled, M.D., Manuela Cernadas, M.D., Arezou A. Ghazani, Ph.D., Katherine H. Walker, M.D. https://orcid.org/0000-0003-1198-8125, and Bruce D. Levy, M.D.Author Info & Affiliations Published December 3, 2025 N Engl J Med 2025;393:2255-2261

DOI: 10.1056/NEJMcps2506055 VOL. 393 NO. 22

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMcps2506055?query=featured_secondary_home

Referencias

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