PIODERMA GANGRENOSO.

 

El pioderma gangrenoso (PG) es una dermatosis neutrofílica poco común que se presenta como un trastorno inflamatorio y ulcerativo de la piel. A diferencia de su nombre, el PG no es una afección infecciosa ni gangrenosa. La presentación más común del PG es una pápula o pústula inflamatoria que progresa a una úlcera dolorosa con un borde socavado violáceo y una base purulenta ( imagen 1A-G ). El PG también puede presentar lesiones ampollosas, vegetativas, periestomales y extracutáneas.

 

Imagen 1A. Pioderma gangrenoso.

Se presenta una úlcera purulenta en la extremidad.

 

Imagen 1B. Pioderma gangrenoso.

Múltiples úlceras de borde violáceo en miembro inferior.

 

Imagen 1C. Pioderma gangrenoso.

Úlceras de borde violáceo en pie y tobillo.

 

Imagen 1 D. Pioderma gangrenoso.

Esta úlcera purulenta con un borde irregular y violáceo es compatible con pioderma gangrenoso.

 

Imagen 1 E. Pioderma gangrenoso.

En la extremidad inferior se presenta una úlcera grande con bordes socavados y base purulenta.

 

Imagen 1 F. Pioderma gangrenoso .

En la extremidad inferior se presenta una úlcera grande con bordes socavados y base purulenta.

 

Imagen 1G. Pioderma gangrenoso.

Múltiples lesiones activas y curativas de pioderma gangrenoso con cicatrización cribiforme en paciente con enfermedad inflamatoria intestinal.

 

Más de la mitad de los pacientes con PG desarrollan el trastorno asociado a una enfermedad sistémica subyacente. La enfermedad inflamatoria intestinal, los trastornos hematológicos y la artritis representan las comorbilidades más frecuentes.

 

El diagnóstico de PG se basa en el reconocimiento de hallazgos clínicos e histológicos consistentes y la exclusión de otros trastornos cutáneos inflamatorios o ulcerativos. No existen hallazgos patognomónicos, clínicos ni histológicos de PG.

 

EPIDEMIOLOGÍA

La PG es un trastorno poco frecuente con una incidencia estimada de 3 a 10 casos por millón de personas al año [ 1 ]. Pueden verse afectadas personas de cualquier edad, incluidos niños [ 2-4 ]. La PG se presenta con mayor frecuencia en adultos jóvenes y de mediana edad, con una edad promedio de inicio entre los 40 y los 60 años [ 5-8 ]. En cuanto a sexos, las mujeres se ven afectadas con mayor frecuencia [ 7 ].

 

PATOGENIA

En consonancia con su clasificación como dermatosis neutrofílica, la PG se caracteriza por infiltrados con predominio de neutrófilos en la piel. Se han comenzado a investigar las causas de la desregulación de la respuesta inmunitaria innata y adaptativa, además de los factores genéticos, en la patogénesis de la PG.

 

los estudios han revelado perfiles complejos de expresión génica en la piel de pacientes con PG. La piel lesionada de PG ha aumentado la expresión de interleucina (IL) 1-beta, IL-1-alfa, IL-8, IL-12, IL-15, IL-17, IL-23, IL-36 y factor de necrosis tumoral (TNF)-alfa [ 9-11 ]. Esta regulación positiva conduce a un estado proinflamatorio a través de una mayor activación de inflamasomas, desregulación del sistema inmunitario innato y reclutamiento y activación de neutrófilos [ 9 ]. El tejido de PG también ha aumentado la expresión de receptores de reconocimiento de patrones (PRR), JAK2 y STAT1 , lo que implica una disfunción de la respuesta inmunitaria adaptativa e innata [ 10 ]. La vía del complemento, en particular C5a y su papel en la activación de neutrófilos, la quimiotaxis y la señalización inflamatoria, también puede contribuir a la compleja patogénesis de PG [ 12 ].

 

Factores genéticos: La susceptibilidad genética probablemente también contribuya al desarrollo de PG. Se han reportado casos familiares de PG [ 13-16 ]. Además, el síndrome PAPA (artritis piógena, pioderma gangrenoso y acné) (OMIM #604416), un trastorno autosómico dominante, se ha vinculado a mutaciones en el gen PSTPIP1 / CD2BP1. Esta mutación provoca una disminución de la inhibición del inflamasoma y, en última instancia, un aumento de la producción de IL-1-beta y autoinflamación [ 17 ]. Se han demostrado mutaciones de los genes autoinflamatorios MEFV , NLRP3 , NLRP12 , NOD2 y LPIN2 en PG, síndrome PASH (pioderma gangrenoso, acné e hidradenitis supurativa) y otras afecciones inflamatorias, incluidas la fiebre mediterránea familiar, el síndrome periódico asociado a la criopirina, la enfermedad de Crohn y el síndrome SAPHO (sinovitis, acné, pustulosis, hiperostosis, osteítis) [ 9 ].

 

Se han reportado errores congénitos adicionales en la inmunidad innata en PG, incluyendo mutaciones genéticas en BTK , IL1RN , ITGB2 , NFkB1 , PMSB8 , PLCG2 , RAG1 , TTC37 y WDR1 ; deficiencias del componente 2 del complemento/componente 4 del complemento (C2/C4) y del componente 7 del complemento (C7); y deficiencia de adhesión leucocitaria tipo 1 [ 18,19 ]. En una revisión sistemática, las mutaciones en PSMB8 , NLRP3 e IL1RN se asociaron con un curso más grave y atípico de PG; las mutaciones en RAG1 tuvieron las características clínicas más leves; y NFkB1 , ITGB2 y PSTPIP1 tuvieron las presentaciones más heterogéneas de PG [ 18 ].

 

Un mayor esclarecimiento de las vías moleculares en el PG ha permitido el desarrollo de tratamientos más específicos, como los inhibidores del TNF-alfa, IL-1, IL-17, IL-23 e IL-6.

 

MANIFESTACIONES CLÍNICAS

Las manifestaciones clínicas de la PG son variables y pueden dividirse en cuatro subtipos principales: PG ulcerosa (clásica) (la variante más común), PG ampollosa (atípica), PG pustulosa y PG vegetativa [ 20 ].

 

Características comunes:  Los subtipos de PG comparten una evolución clínica caracterizada por la aparición de una pápula, pústula, vesícula o nódulo inflamatorio que posteriormente se expande y se descompone para formar una erosión o úlcera. Con la excepción del PG vegetativo, la lesión suele desarrollarse rápidamente y el dolor suele ser mayor de lo esperado según la apariencia de la úlcera [ 20 ]. Puede presentarse fiebre [ 21 ].

 

Patergia, un término usado para describir la inducción o exacerbación de PG en sitios de trauma incidental o iatrogénico, se menciona con frecuencia en las descripciones del comportamiento clínico de PG. Sin embargo, no todos los pacientes con PG presentan esta característica. Los datos sobre la proporción de pacientes con PG que experimentan patergia son limitados. En un estudio retrospectivo de 103 pacientes con PG, se documentó patergia en los registros médicos del 31 por ciento de los pacientes [ 7 ]. En una serie de 166 pacientes con PG, 25 (15 por ciento) experimentaron 33 episodios de recurrencia posquirúrgica o exacerbación de la enfermedad; los factores asociados con un mayor riesgo de patergia incluyeron procedimientos quirúrgicos abiertos, cirugía de Mohs y PG presente en el momento del procedimiento [ 22 ].

 

Subtipos:  A continuación se proporcionan descripciones de las principales variantes de PG:

 

Pioderma gangrenoso ulcerativo (clásico): La variante ulcerativa del PG representa la gran mayoría de los casos. El PG ulcerativo suele comenzar como una pápula, pústula o vesícula dolorosa e inflamatoria que se desarrolla en piel de aspecto normal o en un lugar de traumatismo ( imagen 2A-B ). Las extremidades inferiores y el tronco son los sitios de afectación más comunes, aunque pueden presentarse lesiones en otras zonas [ 1 ].

 

Imagen 2A. Pioderma gangrenoso

Esta pústula sobre base eritematosa representa una lesión temprana de pioderma gangrenoso.

 

Imagen 2B. Pioderma gangrenoso.

Lesión temprana en pioderma gangrenoso que se presenta como una placa pustulosa y violácea con descomposición incipiente.

 

La lesión inflamatoria inicial se expande posteriormente periféricamente y degenera centralmente, dando lugar a la formación de una úlcera ( imagen 1A , imagen 1B y imagen 1C-G ). El borde de la úlcera suele presentar una coloración azulada o violácea y un aspecto socavado. La expansión irregular del tejido afectado puede dar lugar a una configuración serpiginosa. La base de la úlcera es purulenta y necrótica, y su profundidad suele extenderse hasta la grasa subcutánea y, en ocasiones, alcanza la fascia [ 1 ].

 

Los pacientes pueden presentar una sola lesión o múltiples lesiones en diversas etapas de desarrollo. Las úlceras suelen resolverse con cicatrices atróficas y cribiformes.

 

Pioderma gangrenoso ampolloso (atípico): el pioderma gangrenoso ampolloso es una variante superficial menos común del PG que se observa con mayor frecuencia en pacientes con PG relacionado con una enfermedad hematológica [ 6 ]. A diferencia del pioderma ulcerativo, los brazos y la cara son los sitios de afectación más comunes [ 1,6 ]. Los pacientes suelen presentar el rápido desarrollo de ampollas inflamatorias de color azul grisáceo en las áreas afectadas [ 6 ]. Las ampollas se erosionan rápidamente, dando lugar a úlceras superficiales ( imagen 3 ).

 

Imagen 3. Pioderma gangrenoso bulloso o ampolloso.

Tres grandes ampollas hemorrágicas en el dorso de la mano y los dedos. La ampolla del dedo índice se ha roto, lo que ha provocado una gran erosión con un borde pustuloso irregular y elevado, y un exudado hemorrágico purulento.

 

Debido a la fuerte asociación entre la PG ampollosa (bullosa), y la enfermedad hematológica, los pacientes que no presentan un trastorno hematológico asociado deben ser seguidos de cerca para detectar el desarrollo de un trastorno hematológico [ 23 ].

 

Pioderma gangrenoso pustuloso: el PG pustuloso suele presentarse en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal y tiende a surgir durante períodos de exacerbaciones agudas de la enfermedad intestinal [ 20 ]. Los pacientes afectados presentan un rápido desarrollo de pústulas dolorosas rodeadas de eritema ( imagen 4 ). La fiebre y las artralgias concomitantes son comunes [ 1 ]. La pioestomatitis vegetante, que se presenta con múltiples pústulas pequeñas y erosiones en la mucosa oral, puede ser una variante del PG pustuloso [ 1,24 ].

 

Imagen 4. Pioderma gangrenoso pustuloso.

Se observan múltiples pústulas con eritema periférico compatible con pioderma gangrenoso pustuloso en la extremidad. También se observan máculas hemorrágicas dispersas.

 

Pioderma gangrenoso vegetativo: El PG vegetativo (también conocido como pioderma granulomatoso superficial) es una forma de PG típicamente localizada, solitaria y superficial que se presenta como un nódulo, placa o úlcera indolente y ligeramente dolorosa ( imagen 5 ). Suele presentar un aspecto verrugoso. Los bordes socavados y las bases purulentas del PG ulcerativo están ausentes. La cabeza, el cuello y el tronco son los sitios más comunes de PG vegetativo [ 1 ].

 

Imagen 5. Pioderma gangrenoso vegetante.

En el tobillo se presenta una úlcera con superficie verrugosa.

 

Sitios especiales:  Además de los subtipos morfológicos mencionados anteriormente, se han utilizado otros términos para describir ciertas presentaciones de PG. Algunos ejemplos son PG periostomal, PG genital y PG extracutáneo.

 

Pioderma gangrenoso periostomal: El pioderma gangrenoso periostomal es una manifestación poco común de pioderma gangrenoso que se caracteriza por el desarrollo de lesiones compatibles con pioderma gangrenoso ulcerativo adyacentes a un estoma ( imagen 6 ). Esto suele ocurrir en pacientes con colitis ulcerosa o enfermedad de Crohn y puede desarrollarse meses o incluso décadas después de la colocación de un estoma. El traumatismo causado por el mantenimiento del estoma o la irritación por las secreciones estomatosas pueden influir en el desarrollo de pioderma gangrenoso periostomal [ 1 ].

 

Imagen 6. Pioderma gangrenoso periostomal.

El pioderma gangrenoso periestomal es causado por un proceso inflamatorio que produce ulceraciones cutáneas graves y dolorosas.

 

Pioderma gangrenoso genital: el pioderma gangrenoso genital puede afectar la vulva, el pene o el escroto. Las lesiones se asemejan a las del pioderma gangrenoso ulcerativo.

 

Pioderma gangrenoso extracutáneo: En raras ocasiones, el PG afecta localizaciones extracutáneas. En estos casos, se desarrolla una infiltración neutrofílica estéril en zonas como pulmones, intestino, córnea, hígado, bazo, corazón, huesos, músculos y sistema nervioso central [ 25-37 ].

 

Pioderma gangrenoso posoperatorio: El PG posoperatorio es la aparición de PG en la zona quirúrgica, generalmente dentro de las dos semanas posteriores a la cirugía [ 38 ]. Los síntomas iniciales son eritema en la zona quirúrgica y dolor intenso, desproporcionado a la exploración física, seguido de dehiscencia de la herida o la aparición de ulceraciones puntiformes que se fusionan para formar úlceras más grandes. El PG posoperatorio parece ser más común en mujeres que en hombres. Las zonas de afectación más comunes son las mamas y el abdomen [ 38 ].

 

TRASTORNOS ASOCIADOS

Más del 50 % de los pacientes con PG presentan una enfermedad sistémica asociada, con mayor frecuencia enfermedad inflamatoria intestinal, artritis y enfermedad hematológica o neoplasia hematológica maligna [ 5-7 ]. La proporción de pacientes con comorbilidades específicas varía entre los estudios [ 5-7,39 ]. En uno de los estudios más amplios, un estudio de cohorte retrospectivo de 356 adultos con PG, 161 (45 %) presentaron comorbilidades asociadas, incluyendo [ 39 ]:

 

• 146 pacientes (41 por ciento) con enfermedad inflamatoria intestinal
• 73 pacientes (21 por ciento) con artritis inflamatoria
• 23 pacientes (7 por ciento) con neoplasias malignas de órganos sólidos
• 21 pacientes (6 por ciento) con neoplasias malignas hematológicas
• 17 pacientes (5 por ciento) con trastornos hematológicos (gammapatía monoclonal de significado incierto, síndrome mielodisplásico o policitemia vera)

 

Hallazgos adicionales de este estudio sugieren que la edad del paciente influye en el riesgo de comorbilidades específicas. Los pacientes de 65 años o más presentaron mayor probabilidad de presentar artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, neoplasias malignas de órganos sólidos, neoplasias malignas hematológicas y trastornos hematológicos asociados que los pacientes más jóvenes. La enfermedad inflamatoria intestinal fue más frecuente en pacientes menores de 65 años.

 

La PG puede preceder o seguir al diagnóstico de un trastorno asociado y puede o no ser paralela al curso clínico de la enfermedad asociada [ 23,40 ].

 

La PG puede presentarse como una característica de síndromes autoinflamatorios, como el síndrome PAPA (artritis piógena, pioderma gangrenoso y acné), el síndrome PAPASH (artritis piógena, pioderma gangrenoso, acné e hidradenitis supurativa [hidradenitis supurativa]) y el síndrome PASH (pioderma gangrenoso, acné e hidradenitis supurativa) [ 41-44 ]. El síndrome PAPA es un trastorno autosómico dominante y se presenta de manera secundaria a un defecto en el gen PSTPIP1 / CD2BP1 . El síndrome PAPASH se ha descrito en un adolescente en quien se detectó una nueva mutación en el gen PSTPIP1 [ 41 ]. También se ha descrito la PG en un paciente con celulitis disecante del cuero cabelludo, hidradenitis supurativa y acné inflamatorio [ 45 ].

 

Los hallazgos similares a PG también pueden presentarse en el síndrome autoinflamatorio VEXAS (vacuolas, enzima E1, ligado al cromosoma X, autoinflamatorio y somático), y el síndrome VEXAS que presenta lesiones similares a PG puede no haberse reconocido antes de la aparición de este trastorno. En una revisión sistemática de estudios que incluyó a pacientes con diagnóstico de PG asociado a síndrome mielodisplásico o leucemia mielomonocítica crónica que no se sometieron a pruebas genéticas confirmatorias para el síndrome VEXAS, 29 de 53 pacientes presentaron características sugestivas del síndrome VEXAS [ 46 ]. Todos los pacientes eran varones, la mayoría presentaba síntomas sistémicos asociados y la enfermedad refractaria fue frecuente.

 

Entre los ejemplos de trastornos adicionales que se han vinculado con poca frecuencia a la PG se incluyen la enfermedad pulmonar, el lupus eritematoso sistémico, la enfermedad tiroidea, los cánceres de órganos sólidos, la hepatitis viral y autoinmune, la sarcoidosis, la depresión mayor y la diabetes [ 7,40,47 ]. Además, también se ha informado de PG en pacientes expuestos a levamisol y rituximab [ 48,49 ]. Se necesitan más estudios para validar la relación entre estos trastornos y la PG.

 

DIAGNÓSTICO

Los hallazgos clínicos, histopatológicos y de laboratorio en el PG son inespecíficos, y el diagnóstico de PG solo puede realizarse una vez descartadas otras posibilidades diagnósticas. Se debe realizar al menos una historia clínica, una exploración física y una biopsia cutánea a todos los pacientes [ 40 ]. En pacientes con enfermedades asociadas al PG, la aparición de una úlcera debe hacer sospechar este diagnóstico. Además, una vez diagnosticado el PG, se debe evaluar a los pacientes para detectar la presencia de una enfermedad subyacente asociada.

 

Criterios diagnósticos del pioderma gangrenoso ulcerativo clásico

Criterios diagnósticos:  Históricamente, no se han contado con criterios diagnósticos universalmente aceptados y validados para la PG. Los criterios diagnósticos publicados en 2004 exigen la exclusión de todos los demás diagnósticos, lo que puede resultar complejo o poco práctico en el ámbito clínico ( tabla 1 ) [ 50 ].

 

 

Tabla 1. Criterios diagnósticos propuestos para el pioderma gangrenoso ulcerativo clásico (2004)

 

Los criterios diagnósticos más recientes para la PG ulcerosa, desarrollados mediante un consenso Delphi de expertos internacionales, proporcionan una mayor estructura al proceso diagnóstico y son nuestra herramienta preferida para el diagnóstico [ 51 ]. Estos criterios incluyen un único criterio principal y ocho criterios secundarios, que incluyen hallazgos histológicos, de la anamnesis, de la exploración clínica y del tratamiento.

 

Criterio principal:

• Biopsia del borde de la úlcera que muestra un infiltrado neutrofílico

 

Criterios menores:

• Exclusión de infección
• Patergia
• Antecedentes personales de enfermedad inflamatoria intestinal o artritis inflamatoria
• Antecedentes de pápula, pústula o vesícula que se ulceró rápidamente
• Eritema periférico, borde socavado y dolor en el sitio de la ulceración.
• Ulceraciones múltiples (al menos una de ellas en la parte anterior de la parte inferior de la pierna)
• Cicatrices cribiformes o de "papel arrugado" en sitios de úlceras curadas
• Disminución del tamaño de la úlcera al mes de iniciar la medicación inmunosupresora.

 

Para el diagnóstico son necesarios al menos el criterio mayor y cuatro criterios menores.

 

Un tercer criterio diagnóstico, la puntuación PARACELSUS, utiliza un sistema de puntos con criterios mayores y menores ligeramente diferentes [ 52 ]. Este sistema fue diseñado específicamente con el propósito de diferenciar las úlceras venosas de la pierna de la PG.

 

Los criterios de diagnóstico se utilizan predominantemente para estudios clínicos, pero pueden ofrecer un marco para el diagnóstico en la práctica diaria.

 

Evaluación clínica:  La evaluación clínica del paciente con una lesión sospechosa de PG debe incluir una historia clínica y una exploración física exhaustivas. Se debe interrogar al paciente sobre el desarrollo de la lesión, los síntomas asociados y sus antecedentes médicos personales. Algunos ejemplos de hallazgos que se pueden obtener a través de la historia clínica del paciente y que respaldan el diagnóstico de PG son:

 

• Curso rápido de desarrollo de la lesión
• Lesión inicial consistente con pápula, pústula o vesícula.
• Dolor desproporcionado a la lesión
• Historia de trauma previo (patergia)
• Historial de trastornos asociados con PG (ver 'Trastornos asociados' más arriba)

 

El examen físico es útil para identificar la extensión de la enfermedad, limitar el diagnóstico diferencial y detectar signos clínicos de trastornos asociados a PG.

 

Biopsia:  Dado que los hallazgos histopatológicos del PG son inespecíficos, las biopsias son especialmente útiles para descartar otros trastornos que puedan presentar hallazgos clínicos similares. La biopsia está indicada en pacientes sin antecedentes de PG y en pacientes con PG establecido que presentan lesiones con características atípicas o que no responden al tratamiento según lo previsto. Si bien los médicos suelen preocuparse por la patergia inducida por la biopsia, la necesidad de descartar otros trastornos y asegurar un tratamiento adecuado prevalece sobre la preocupación por la inducción de una exacerbación del PG.

 

Procedimiento:  El procedimiento óptimo para la biopsia es una biopsia incisional elíptica que abarca tanto el borde de la lesión inflamada como el borde de la úlcera y se extiende verticalmente hacia la grasa subcutánea [ 50 ]. Se debe enviar una muestra de tejido que incluya el borde inflamado para un examen histopatológico de rutina y tinciones microbianas. Además, se debe enviar una muestra de la úlcera para cultivo a fin de evaluar infecciones bacterianas, fúngicas y micobacterias atípicas.

 

Patología:  Las muestras tomadas de las lesiones iniciales de PG muestran inflamación perifolicular y formación de abscesos intradérmicos ( imagen 8A-B ) [ 53 ]. Una vez que las lesiones progresan a ulceración, se suele detectar necrosis epidérmica y dérmica superficial con un infiltrado de células inflamatorias mixtas subyacente y formación de abscesos. Se pueden encontrar células gigantes, y el tejido del borde de la lesión puede mostrar cambios vasculares sugestivos de vasculitis linfocítica. También puede presentarse vasculitis leucocitoclástica [ 53 ].

 

Imagen 8A Pioderma gangrenoso.

En la dermis se observa un denso infiltrado inflamatorio con predominio de neutrófilos.

 

Imagen 8 B. Pioderma gangrenoso

Infiltrado neutrofílico denso en el pioderma gangrenoso.

 

Se pueden identificar hallazgos adicionales según el subtipo de PG. Las muestras de PG ampolloso presentan ampollas subepidérmicas. La hiperplasia pseudoepiteliomatosa, los trayectos fistulosos y los granulomas en empalizada son características compatibles con PG vegetativo.

 

Los estudios de inmunofluorescencia directa presentan hallazgos inespecíficos en la PG. Se puede detectar el depósito de IgM, C3 y fibrina en las paredes vasculares [ 40 ]. Debido a la naturaleza inespecífica de los resultados, la inmunofluorescencia directa suele realizarse solo cuando hallazgos clínicos adicionales indican la necesidad de descartar enfermedad ampollosa autoinmune, lupus o vasculitis como causa de ulceración [ 50 ].

 

Estudios de laboratorio:  Al igual que las biopsias de tejido, no existen estudios de laboratorio que proporcionen un diagnóstico definitivo de PG. Pueden presentarse hallazgos inespecíficos como leucocitosis, aumento de la velocidad de sedimentación globular (VSE) y aumento de la proteína C reactiva [ 21 ].

 

Las pruebas de laboratorio son muy útiles para reducir el diagnóstico diferencial e identificar la presencia de enfermedades asociadas a la PG. Las recomendaciones para la evaluación diagnóstica de estos pacientes varían. Generalmente, realizamos los siguientes estudios en pacientes con hallazgos clínicos e histopatológicos compatibles con PG:

 

• Hemograma completo : para evaluar trastornos hematológicos subyacentes.
• Panel metabólico completo : para evaluar disfunción hepática o renal y anomalías de la glucosa antes de iniciar el tratamiento con glucocorticoides sistémicos o agentes inmunosupresores.
• Título de anticuerpos antinucleares : para evaluar la presencia de lupus eritematoso sistémico o trastornos vasculares del colágeno asociados con PG.
• Anticuerpos citoplasmáticos antineutrófilos : para evaluar la vasculitis granulomatosa como causa de ulceración.
• Estudios de hipercoagulabilidad : detección de anticuerpos antifosfolípidos para evaluar el síndrome antifosfolípido como causa de ulceración; según la sospecha clínica, otras pruebas para evaluar estados trombóticos (por ejemplo, crioglobulinas, factor V Leiden, metilen tetrahidrofolato reductasa).
• Panel de hepatitis : para evaluar la presencia de hepatitis B o C asociada, en particular en pacientes en quienes se considera una terapia inmunomoduladora.
• Factor reumatoide – Como componente de la evaluación de la crioglobulinemia y la artritis reumatoide.
• Electroforesis de inmunofijación sérica : para evaluar paraproteínas.
• Radiografía de tórax : para evaluar la presencia de compromiso extracutáneo y posible infección antes de iniciar la terapia inmunosupresora.
• Colonoscopia: para evaluar si existe enfermedad inflamatoria intestinal subyacente, a menos que se identifique otra causa de PG.

 

Se solicitan pruebas adicionales para evaluar trastornos asociados y trastornos en el diagnóstico diferencial según la sospecha clínica de enfermedades específicas. Las pruebas genéticas siguen evolucionando y podrían orientar futuras terapias dirigidas.

 

Diagnóstico diferencial:  Debido a la falta de una prueba definitiva para el PG, puede haber diagnósticos erróneos. En un estudio retrospectivo, 15 de 157 pacientes consecutivos atendidos en una institución académica con diagnóstico de PG (10 %) presentaron posteriormente un diagnóstico alternativo [ 54 ].

 

Trastornos de oclusión vascular, enfermedad venosa, vasculitis, malignidad, infección cutánea, fármacos, lesión tisular exógena y trastornos inflamatorios ulcerativos (p. ej., enfermedad de Crohn cutánea y necrobiosis lipoídica ulcerativa) pueden confundirse con PG [ 54 ]. El síndrome de anticuerpos antifosfolípidos es uno de los trastornos más comunes que se confunden con PG; otros trastornos que se confunden más comúnmente incluyen úlceras por estasis venosa, granulomatosis con poliangeítis, úlceras facticias, esporotricosis, poliarteritis nodosa, vasculopatía livedoide, linfoma de células T angiocéntrico y crioglobulinemia [ 54 ]. La fascitis necrotizante es un diagnóstico erróneo potencial adicional [ 55 ]. El desbridamiento agresivo para este presunto diagnóstico puede conducir a una morbilidad y deformidad significativas [ 56-58 ].

 

La historia clínica, la biopsia y los estudios de laboratorio dirigidos obtenidos durante la evaluación del paciente ayudan a distinguir el PG de otras enfermedades. Se recomienda reevaluar el diagnóstico de PG si la enfermedad no responde al tratamiento según lo previsto.

 

TRATAMIENTO Y PRONÓSTICO

PRINCIPIOS DE TRATAMIENTO

En general, tras el diagnóstico de PG, los pacientes reciben tratamiento con una combinación de terapias farmacológicas que suprimen el proceso inflamatorio y medidas de cuidado de la herida que optimizan el entorno para la cicatrización. Si bien los signos iniciales de mejoría pueden ser evidentes a los pocos días de iniciar algunos tratamientos, a menudo se requieren semanas o meses para lograr la cicatrización completa de la úlcera [ 1,2 ].

 

Los principios principales del tratamiento incluyen:

•  Importancia de confirmar el diagnóstico: Es fundamental descartar cuidadosamente las causas de ulceración cutánea (p. ej., trastornos de oclusión vascular, enfermedad venosa, vasculitis, neoplasia maligna, infección cutánea, traumatismo y otros trastornos inflamatorios ulcerativos) antes del tratamiento. Algunas terapias utilizadas para el PG pueden ser ineficaces o perjudiciales en otras enfermedades.
• Datos limitados sobre eficacia: Debido a la escasez de datos de alta calidad sobre intervenciones para la PG, no existen directrices definitivas para el manejo de los pacientes. El enfoque terapéutico de la PG se basa principalmente en estudios pequeños no controlados e informes de experiencia clínica [ 3 ].
• Influencia de la gravedad de la enfermedad en la selección del tratamiento inicial: La gravedad de la PG influye en la elección del tratamiento inicial. Si bien las terapias tópicas inducen la curación con éxito en algunos pacientes con enfermedad limitada, los pacientes con PG más extensa generalmente requieren terapia sistémica para detener la actividad de la enfermedad.
• Función de la terapia sistémica adyuvante: La administración sistémica de glucocorticoides o ciclosporina es nuestro tratamiento inicial preferido para la PG extensa. Sin embargo, la monoterapia puede ser insuficiente, y el tratamiento a largo plazo con estos fármacos se asocia con el riesgo de efectos adversos graves. Con frecuencia incorporamos otros fármacos inmunomoduladores sistémicos (p. ej., infliximab , adalimumab , micofenolato de mofetilo) para reducir la exposición a los glucocorticoides sistémicos y la ciclosporina y promover la curación de la PG.
• Impacto de las enfermedades concomitantes asociadas al PG: El PG puede presentarse en asociación con diversos trastornos, como la enfermedad inflamatoria intestinal, la artritis inflamatoria, las neoplasias malignas y las enfermedades hematológicas. La presencia de un trastorno asociado suele influir en la selección de tratamientos complementarios o posteriores para el PG, lo que contribuye a la selección de tratamientos beneficiosos tanto para el PG como para la enfermedad asociada.
• Evaluación de la respuesta al tratamiento: La estabilización de la progresión de la enfermedad y la reducción del dolor y de los signos visibles de inflamación (p. ej., coloración violácea en el borde de la herida) son signos tempranos importantes de respuesta. Posteriormente, la base de la herida comienza a llenarse de tejido de granulación y el diámetro de la herida disminuye progresivamente. La documentación del tamaño, número y ubicación de las úlceras, así como la toma de fotografías clínicas seriadas, son útiles para el seguimiento de la respuesta al tratamiento.
• Manejo de heridas: El cuidado de las heridas es un componente importante del manejo de la PG. Los principios clave incluyen el vendaje de las heridas, la monitorización de infecciones, la prevención de traumatismos y el uso prudente de la cirugía. (Véase "Manejo de heridas" a continuación).

 

SELECCIÓN DEL TRATAMIENTO

 Enfermedad limitada:  La PG limitada puede considerarse una PG que se presenta como una única úlcera pequeña y superficial (p. ej., <3 cm) ( imagen 1A ); unas pocas úlceras pequeñas y superficiales; o una placa solitaria de PG vegetativa.

 

Terapia inicial:  La terapia con corticosteroides tópicos es nuestro tratamiento inicial preferido para la PG limitada. El cuidado de la herida y el manejo del dolor son componentes importantes del tratamiento.

 

Corticosteroides tópicos

 Administración y precauciones: Normalmente utilizamos un corticosteroide tópico de alta potencia, como clobetasol al 0,05 % en pomada. Indicamos a los pacientes que se apliquen el corticosteroide tópico una o dos veces al día en la periferia de la úlcera inflamada. Se esperan signos iniciales de respuesta al tratamiento con corticosteroides tópicos (p. ej., estabilización de la progresión de la enfermedad y reducción del dolor) en un plazo de dos a cuatro semanas. Si hay respuesta, el tratamiento se continúa hasta la curación completa.

 

La inyección intralesional de corticosteroides (p. ej., acetónido de triamcinolona ) también se ha utilizado para el PG. Sin embargo, algunos médicos, entre los que nos incluimos, evitan las inyecciones intralesionales debido a la preocupación por la inducción de patergia. Se han utilizado concentraciones de triamcinolona entre 6 y 40 mg/ml [ 4 ]. El corticosteroide se inyecta circunferencialmente en la periferia de la úlcera.

 

La atrofia cutánea, la hipopigmentación y la supresión del eje hipotálamo-hipofisario son ejemplos de efectos adversos de la terapia con corticosteroides tópicos e intralesionales. Los efectos adversos se analizan con más detalle por separado. (Véase "Corticosteroides tópicos: Uso y efectos adversos", sección "Efectos adversos" y "Inyección de corticosteroides intralesionales", sección "Efectos adversos y riesgos" ).

 

Eficacia: Si bien los corticosteroides tópicos se prescriben con frecuencia como terapia primaria y complementaria para la PG, los datos sobre la eficacia de la terapia local con corticosteroides son limitados [ 5-8 ]. Algunos ejemplos de estudios que evalúan la eficacia incluyen:

 

Un estudio de cohorte prospectivo multicéntrico que evaluó los resultados de la terapia tópica en 66 pacientes con PG apoya el beneficio del tratamiento tópico con corticosteroides [ 7 ]. La mayoría de los pacientes (74%) recibieron propionato de clobetasol al 0,05%; los pacientes restantes recibieron ungüento tópico de tacrolimus al 0,03% o al 0,1%. A los seis meses, 28 de los 64 pacientes (44%) para quienes se disponía de información sobre la curación habían cicatrizado solo con terapia tópica, incluidos 20 de 47 (43%) tratados con clobetasol y 5 de 10 (50%) tratados con tacrolimus tópico. La mediana de tiempo hasta la curación fue de 145 días. El tamaño inicial de la úlcera fue un predictor del tiempo hasta la curación.

 

En un estudio de cohorte prospectivo que incluyó a 49 pacientes con PG tratados con propionato de clobetasol al 0,05%, 20 (43 por ciento) lograron la curación en un plazo de seis meses [ 7 ]. El tiempo medio de curación fue de 136 días.

 

El beneficio de la terapia con corticosteroides intralesionales en PG está documentado en informes de casos [ 6,9-12 ].

 

Respuesta insuficiente al tratamiento inicial:  cuando la terapia con corticosteroides tópicos no mejora la PG limitada en un plazo de dos a cuatro semanas, solemos cambiar a ungüento de tacrolimus al 0,1 % o iniciar dapsona o minociclina oral ( algoritmo 1 ). Aunque los datos de eficacia son limitados, los perfiles de efectos adversos relativamente favorables de estas terapias nos instan a probarlas antes de proceder con terapias inmunosupresoras. (Véase "Enfermedad más extensa y enfermedad limitada resistente al tratamiento" más adelante).

 

Tacrolimus tópico

Administración y precauciones: El tacrolimus tópico , un inhibidor tópico de la calcineurina, se comercializa en pomada al 0,03 % y al 0,1 %. Generalmente, recetamos pomada de tacrolimus al 0,1 % e indicamos a los pacientes que la apliquen en la periferia de la úlcera inflamada una o dos veces al día. Los signos de mejoría pueden ser evidentes en los primeros días o semanas de tratamiento. Sin embargo, pueden ser necesarias varias semanas o meses de tratamiento para la cicatrización completa de la úlcera [ 13-15 ].

 

El tacrolimus tópico suele tolerarse bien; ocasionalmente, los pacientes experimentan una leve sensación de ardor en el lugar de aplicación [ 14 ].

 

Eficacia – El tacrolimus tópico en concentraciones de 0,03% a 0,3% ha demostrado eficacia para PG en múltiples informes de casos, algunas series de casos prospectivos y estudios no controlados [ 5,7,13,16 ]. En un estudio no controlado, una formulación compuesta de tacrolimus al 0,3% en una pasta de carmelosa sódica pareció ser eficaz para PG periostomal [ 8 ]. Siete de 11 pacientes tratados con la formulación de tacrolimus y 5 de 13 pacientes tratados con loción o pomada de clobetasol al 0,05% lograron una curación completa. En un estudio de cohorte prospectivo que incluyó a 10 pacientes con PG tratados con tacrolimus tópico, cinco (50%) lograron la curación en seis meses, con un tiempo medio de curación de 161 días [ 7 ].

 

Otros inhibidores de la calcineurina podrían ser beneficiosos para la PG, pero hay menos datos disponibles sobre estos agentes. Un informe de caso documentó una mejoría con crema de pimecrolimus al 1% [ 17 ]. Se ha descrito mejoría con ciclosporina tópica o intralesional en algunos pacientes [ 18-21 ].

 

Dapsona oral

Administración y precauciones: Nuestra dosis habitual de dapsona oscila entre 100 y 150 mg al día. Normalmente, iniciamos el tratamiento en adultos con 50 mg al día y aumentamos la dosis a 100 mg al día después de 7 a 10 días (si las pruebas de laboratorio no detectan anomalías significativas).

 

Los signos de mejoría suelen aparecer entre dos y cuatro semanas después de la dosis óptima. Si la respuesta a la dosis de 100 mg al día es deficiente y el paciente tolera la dapsona , consideramos aumentar la dosis a 150 mg al día. Si no se observa respuesta en cuatro semanas con esta dosis, suspendemos la dapsona. Los eventos adversos hematológicos pueden ser un factor limitante para aumentar la dosis de dapsona.

 

Entre los efectos adversos de la dapsona se incluyen hemólisis, agranulocitosis, metahemoglobinemia, síndrome de hipersensibilidad a la dapsona y neuropatía periférica. Se requiere monitorización de laboratorio para detectar toxicidad hematológica y hepática.

 

Los pacientes con deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD) presentan un mayor riesgo de toxicidad hematológica. El cribado de la deficiencia de G6PD debe preceder al tratamiento con dapsona .

 

Eficacia – En informes de casos y series pequeñas, la dapsona se ha asociado con mejoras en la PG cuando se administra como monoterapia o como agente ahorrador de glucocorticoides [ 9,22-29 ]. En un estudio retrospectivo de 27 pacientes que recibieron dapsona durante al menos cuatro semanas como componente de la terapia con PG, se documentó una respuesta completa o parcial para el 16 y el 81 por ciento de los pacientes, respectivamente, con un tiempo promedio hasta la respuesta inicial de aproximadamente cinco semanas [ 29 ].

 

Minociclina oral

Administración y precauciones: La dosis habitual de minociclina oral para adultos es de 100 mg dos veces al día. Algunos médicos utilizan doxiciclina como alternativa a la minociclina debido a su perfil de efectos adversos más favorable; sin embargo, la mayoría de los informes publicados sobre beneficios se refieren al uso de minociclina [ 22 ]. Si no se observa respuesta en un plazo de seis a ocho semanas, se suspende la minociclina.

 

Entre los posibles efectos adversos de la minociclina se incluyen mareos, decoloración de la piel, fotosensibilidad y un síndrome similar al lupus. Al igual que con otras tetraciclinas, no debe administrarse a embarazadas ni a niños menores de nueve años debido a sus efectos adversos sobre el desarrollo dental.

 

Eficacia: Los datos de eficacia de la minociclina son limitados. Los informes de casos describen una mejoría en la PG cuando se utiliza como monoterapia o como agente ahorrador de glucocorticoides [ 22,30-39 ].

 

Enfermedad limitada refractaria:  cuando la PG limitada no responde adecuadamente a los corticosteroides tópicos, los inhibidores de la calcineurina tópicos, la dapsona oral o la minociclina oral , procedemos a las intervenciones utilizadas para la enfermedad más extensa.

 

Enfermedad más extensa y enfermedad limitada resistente al tratamiento:  Adoptamos un enfoque diferente para el tratamiento de la PG que va más allá de nuestra descripción de enfermedad limitada (es decir, más que unas pocas úlceras superficiales pequeñas [p. ej., <3 cm] o una placa solitaria de PG vegetativa). Esta extensión de la PG generalmente requiere terapia sistémica para calmar el proceso inflamatorio y permitir la cicatrización de la herida. La terapia sistémica también es apropiada para la PG limitada que no responde adecuadamente a otros tratamientos.

 

Tratamiento inicial:  Nuestro tratamiento inicial preferido para la PG extensa es un glucocorticoide sistémico o ciclosporina oral debido a la rápida aparición de sus efectos antiinflamatorios. Seleccionamos el fármaco más tolerable según los factores específicos del paciente, como las comorbilidades. Generalmente, comenzamos con un glucocorticoide sistémico, reservando la ciclosporina para pacientes que no toleran la terapia con glucocorticoides sistémicos.

 

Dado que el tratamiento a largo plazo con estas terapias suele asociarse con efectos adversos graves, solemos incorporar otras terapias inmunosupresoras sistémicas durante las primeras semanas de tratamiento. 

 

El cuidado de las heridas y el manejo del dolor son componentes importantes del tratamiento.

 

Los corticosteroides tópicos y el tacrolimus tópico se utilizan a menudo como complemento del tratamiento sistémico. 

 

Glucocorticoides sistémicos

Administración y precauciones: Nuestro régimen inicial habitual para adultos es de 0,5 a 1,5 mg/kg al día de prednisona oral o su equivalente, con una dosis máxima de 60 mg de prednisona al día. En casos muy agresivos o dolorosos, se pueden utilizar pulsos de corticosteroides intravenosos ( metilprednisolona , ​​1 g al día durante uno a cinco días) como tratamiento inicial [ 40-42 ]. Posteriormente, se cambia a un corticosteroide oral.

 

La respuesta a los glucocorticoides sistémicos suele ser rápida; la estabilización de la enfermedad suele ser evidente durante la primera semana [ 43 ]. El dolor también tiende a mejorar poco después del inicio del tratamiento.

 

Nuestro objetivo es reducir gradualmente la dosis de glucocorticoides lo antes posible debido a la posibilidad de efectos adversos graves con el tratamiento sistémico a largo plazo. En la mayoría de los pacientes, esto nos lleva a añadir un agente sistémico adicional durante las primeras semanas de tratamiento. (Véase "Manejo posterior" más adelante).

 

El tratamiento sistémico con glucocorticoides se asocia a una amplia variedad de posibles efectos adversos. Este tratamiento debe incluir medidas para reducir la pérdida ósea asociada a los glucocorticoides.

 

Eficacia – Aunque múltiples informes de casos, series de casos y nuestra experiencia clínica respaldan el uso de glucocorticoides sistémicos para la PG [ 6,22 ], los hallazgos de un ensayo aleatorizado simple ciego (n = 112) que comparó la monoterapia con prednisolona (dosis inicial de 0,75 mg/kg por día, hasta 75 mg por día) con ciclosporina 4 mg/kg por día (hasta 400 mg por día) mostraron que la terapia con glucocorticoides sistémicos por sí sola puede ser insuficiente para muchos pacientes [ 44 ]. Después de seis meses, solo hubo una tasa del 47 por ciento de curación completa de la úlcera en ambos grupos. El ritmo de mejoría durante las primeras seis semanas de tratamiento fue similar entre los grupos, lo que sugiere un tiempo comparable hasta el inicio de la acción. Las tasas de reacciones adversas también fueron similares en ambos grupos, pero las reacciones graves, en particular las infecciones graves, fueron más frecuentes en el grupo de prednisolona.

 

Ciclosporina sistémica

Administración y precauciones: Nuestra pauta inicial habitual para adultos es de 4 a 5 mg/kg de ciclosporina al día [ 45 ]. Al igual que con los glucocorticoides orales, la respuesta suele ser rápida. El dolor suele mejorar en pocos días y se esperan otros signos de mejoría durante las primeras cuatro semanas.

 

Nuestro objetivo es reducir gradualmente la dosis de ciclosporina lo antes posible debido a la preocupación por los efectos adversos. En la mayoría de los pacientes, esto nos lleva a añadir un agente sistémico adicional durante las primeras semanas de tratamiento.

 

Entre los efectos adversos de la ciclosporina se incluyen la toxicidad renal, la hipertensión y el aumento del riesgo de infecciones y neoplasias malignas. Los efectos adversos se analizan con más detalle por separado. Se recomienda la monitorización periódica de la función renal y la presión arterial. Las contraindicaciones de la ciclosporina incluyen neoplasias malignas concurrentes, hipertensión no controlada e infecciones no controladas.

 

Eficacia: Un ensayo aleatorizado simple ciego (n = 112) que comparó ciclosporina con prednisolona encontró curación completa después de seis meses en aproximadamente la mitad de los pacientes tratados con ciclosporina y un tiempo similar hasta el inicio de la acción entre ciclosporina y prednisolona [ 44 ].

 

Además, varios análisis retrospectivos e informes de casos sugieren un efecto beneficioso de la ciclosporina [ 9,22-24,44,46,47 ].

 

Gestión posterior

Rol e implementación:  En nuestra experiencia, la mayoría de los pacientes con PG extensa requieren varios meses de tratamiento sistémico para lograr la curación. Las terapias sistémicas distintas de los glucocorticoides y la ciclosporina (p. ej., infliximab , adalimumab , micofenolato de mofetilo) pueden desempeñar un papel importante en la curación de la PG y en la reducción del riesgo de efectos adversos relacionados con el tratamiento sistémico a largo plazo con glucocorticoides o ciclosporina.

 

Momento oportuno: Muchas de las terapias inmunosupresoras preferidas para el tratamiento a largo plazo tienen un inicio de acción más lento que los glucocorticoides sistémicos y la ciclosporina . Por lo tanto, solemos añadir estas terapias de forma temprana, generalmente durante las primeras semanas del tratamiento con glucocorticoides sistémicos o ciclosporina. Esto facilita la reducción gradual de la dosis de glucocorticoides y ciclosporina en un plazo razonable.

 

Una excepción ocasional es el paciente que experimenta una cicatrización muy rápida de la úlcera durante las primeras semanas de tratamiento con glucocorticoides sistémicos o ciclosporina . Si parece improbable la necesidad de un tratamiento sistémico prolongado (p. ej., más de dos a tres meses para glucocorticoides orales o más de tres a seis meses para ciclosporina), a menudo posponemos la adición de otro tratamiento sistémico.

 

Selección del tratamiento: infliximab , adalimumab o micofenolato de mofetilo son nuestras terapias preferidas a largo plazo para el PG debido a los datos que sugieren su eficacia. Sin embargo, otros factores pueden influir en la selección del tratamiento, como las comorbilidades, la preferencia del paciente o la disponibilidad del tratamiento. Por ejemplo, infliximab o adalimumab pueden ser preferibles al micofenolato de mofetilo en pacientes con enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa debido al beneficio de los inhibidores biológicos del factor de necrosis tumoral (TNF) para la enfermedad inflamatoria intestinal y el PG, y las contraindicaciones para la inmunosupresión pueden llevar a la selección de inmunoglobulina intravenosa (IVIG) sobre otras terapias. En otros casos, un inhibidor biológico de la interleucina (IL) 17 o la IL-23 puede ser preferible debido a su eficacia para una comorbilidad.

 

Reducción gradual e interrupción de glucocorticoides sistémicos y ciclosporina: En pacientes que reciben un glucocorticoide sistémico (o ciclosporina ) junto con otro fármaco sistémico, generalmente comenzamos a reducir gradualmente la dosis del glucocorticoide o la ciclosporina una vez que la enfermedad se ha detenido y se observan signos claros de mejoría (reducción del dolor, la inflamación visible y el tamaño de la herida). En pacientes que reciben solo glucocorticoide sistémico o ciclosporina, debido a la alta probabilidad de lograr una curación completa con relativa rapidez, comenzamos a reducir gradualmente el fármaco tras lograr la curación completa.

 

Nuestro objetivo es reducir gradualmente la dosis y suspender los glucocorticoides en un plazo de 4 a 10 semanas, y monitorizar estrechamente a los pacientes para asegurar una mejoría continua. Una reducción demasiado rápida de los glucocorticoides puede precipitar brotes de la enfermedad [ 43 ].

 

Generalmente, reducimos gradualmente la dosis de ciclosporina durante un período que es el doble de la duración del tratamiento con ciclosporina (por ejemplo, reducimos gradualmente durante cinco a seis meses para pacientes con una duración de tratamiento con ciclosporina de tres meses).

 

Infliximab

Administración y precauciones: Los regímenes de tratamiento con infliximab y el tiempo de respuesta varían considerablemente entre los informes de casos y estudios [ 48 ]. No se ha determinado el régimen de tratamiento óptimo. Normalmente administramos una infusión intravenosa de 5 mg/kg de infliximab en las semanas 0, 2 y 6, seguida de infusiones cada seis a ocho semanas [ 45 ]. En nuestra experiencia, los signos iniciales de respuesta suelen ser evidentes entre las 8 y las 12 semanas.

 

Los posibles efectos adversos del infliximab incluyen reacciones a la infusión, infecciones, enfermedad desmielinizante e insuficiencia cardíaca. Los efectos secundarios de los inhibidores del TNF-alfa se describen con más detalle por separado. (Véase "Inhibidores del factor de necrosis tumoral alfa: Resumen de los efectos adversos" ).

 

Eficacia: El uso de infliximab , un anticuerpo quimérico contra el TNF-alfa, en el PG está respaldado por un ensayo aleatorizado controlado con placebo de 30 adultos con PG, muchos de los cuales recibieron tratamiento concomitante con terapia tópica o sistémica (con mayor frecuencia prednisolona oral ) [ 49 ]. Al inicio del ensayo, los pacientes recibieron una infusión única de 5 mg/kg de infliximab (n = 13) o placebo (n = 17). Después de dos semanas, más pacientes en el grupo de infliximab presentaron signos clínicos de mejoría (46 frente a 6%).

 

Los pacientes de ambos grupos que no mostraron mejoría en la semana 2 recibieron infliximab de forma abierta (dosis única de 5 mg/kg). En la semana 6, 20 de los 29 pacientes que recibieron infliximab (69%) habían mejorado y 6 pacientes alcanzaron la remisión completa (21%). No se observaron diferencias significativas en la respuesta al tratamiento entre los pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal (n = 18) y sin ella (n = 11). No se realizó un seguimiento a largo plazo.

 

Además del ensayo aleatorizado, otros estudios sugieren la eficacia de infliximab [ 50,51 ]. Como ejemplo, un estudio retrospectivo multicéntrico de 13 pacientes con PG refractaria y enfermedad inflamatoria intestinal tratados con 5 mg/kg de infliximab (1 a 24 infusiones durante cero a cuatro años y en conjunción con otras terapias sistémicas) encontró que los 13 pacientes lograron la curación completa. Los tiempos medios hasta la respuesta inicial y la curación completa fueron 11 días (rango de 2 a 30 días) y 86 días (rango de 7 a 210 días), respectivamente [ 51 ]. Diez pacientes requirieron infusiones periódicas cada 4 a 12 semanas para mantener la respuesta clínica. Todos los pacientes que tomaban glucocorticoides sistémicos pudieron suspender la terapia con glucocorticoides.

 

Adalimumab

Administración y precauciones: Al igual que con infliximab , los regímenes de tratamiento con adalimumab varían [ 52-55 ]. Nuestro enfoque habitual comienza con una dosis de 40 mg de adalimumab cada dos semanas. Los signos de mejoría suelen hacerse evidentes en un plazo de 8 a 12 semanas. En nuestra experiencia, a menudo se requiere un aumento posterior a una dosis semanal para lograr la curación completa.

 

Los posibles efectos adversos incluyen reacciones en el lugar de la inyección, infecciones, enfermedad desmielinizante e insuficiencia cardíaca. Los efectos secundarios de los inhibidores del TNF-alfa se describen con más detalle por separado. (Véase "Inhibidores del factor de necrosis tumoral alfa: Resumen de los efectos adversos" ).

 

Eficacia: Un estudio abierto de 22 adultos con PG tratados con adalimumab (dosis de 160 mg en la semana 0, seguidas de 80 mg en la semana 2 y, posteriormente, 40 mg en semanas alternas a partir de la semana 4) sugiere un beneficio del adalimumab [ 56 ]. Dieciséis pacientes (73%) también recibieron corticosteroides orales (≤10 mg al día) para PG u otras indicaciones. En la semana 26, 12 pacientes lograron la cicatrización completa de la úlcera diana (55%, IC del 95%: 32-76%). El tiempo medio hasta la cicatrización de la úlcera diana fue de 115 días. El adalimumab también se ha asociado con la cicatrización de la úlcera en informes de pacientes individuales [ 52-55 ].

 

Micofenolato de mofetilo

Administración y precauciones : La dosis habitual de micofenolato de mofetilo para el tratamiento de la PG en adultos es de 2 a 3 g al día. Se espera una respuesta inicial en un plazo de 8 a 12 semanas.

 

Entre los efectos adversos del micofenolato de mofetilo se incluyen síntomas gastrointestinales y supresión de la médula ósea. Los efectos adversos se analizan con más detalle por separado. 

 

Eficacia – Se han reportado múltiples casos de mejoría en PG con micofenolato de mofetilo [ 9,24,57-62 ]. El micofenolato de mofetilo pareció ser beneficioso en un estudio retrospectivo de 26 pacientes con PG tratados con micofenolato de mofetilo y prednisolona (con o sin otros agentes inmunomoduladores) durante al menos un mes [ 62 ]. Se observó mejoría en la gravedad de la enfermedad durante el tratamiento en 22 pacientes (85%). Además, en un estudio retrospectivo de siete pacientes tratados con micofenolato de mofetilo durante al menos dos meses, cuatro de siete tuvieron curación completa, incluidos dos pacientes para quienes el micofenolato de mofetilo fue la única terapia sistémica administrada para PG [ 61 ].

 

Enfermedad refractaria:  Cuando nuestro enfoque terapéutico habitual resulta insuficiente, procedemos a otras terapias. Dado que los datos de eficacia son limitados, la selección del tratamiento de siguiente línea se basa principalmente en la consideración de las comorbilidades del paciente, sus preferencias y la disponibilidad del tratamiento. (Véase "Otras intervenciones" más adelante).

 

Suspensión del tratamiento:  Una vez que las lesiones hayan cicatrizado por completo, se puede intentar suspender el tratamiento. La terapia sistémica debe reducirse gradualmente y suspenderse a lo largo de varios meses, en lugar de suspenderse bruscamente.

 

Algunos pacientes requieren un tratamiento prolongado. En una serie de 42 pacientes con PG, con un seguimiento medio de 26,5 meses, el 56 % de los 34 pacientes que sobrevivieron durante el seguimiento requirieron terapia farmacológica continua, y el 44 % logró mantener la remisión completa sin terapia [ 23 ].

 

Manejo de heridas

El objetivo del cuidado de heridas en PG es crear un entorno óptimo para la cicatrización de la herida.

 

Cuidado local:  Las heridas deben limpiarse suavemente con solución salina estéril tibia o un antiséptico suave antes de cambiar el apósito [ 2 ]. Se prefieren los apósitos que promueven un ambiente húmedo y no se adhieren a la base de la herida, ya que pueden ser beneficiosos para la cicatrización [ 63 ].

 

La selección de un tipo específico de apósito para heridas depende de la naturaleza de la herida y de las preferencias del paciente y del profesional sanitario. Por ejemplo, los pacientes con heridas con alto grado de exudación pueden beneficiarse del uso de apósitos más absorbentes, como los alginatos, para evitar la maceración tisular [ 64 ].

 

Además de la zona de ulceración o erosión, también se debe prestar atención a la piel circundante. El uso de una crema o ungüento protector, como pasta de óxido de zinc o vaselina, puede ayudar a prevenir la rotura de la piel en el borde de la herida [ 63,64 ].

 

Los pacientes deben ser monitoreados para detectar signos clínicos de infección de la herida (por ejemplo, fiebre, calor, hinchazón, mal olor, estrías linfangíticas, aumento del drenaje o dolor) y deben ser tratados adecuadamente con antibióticos si ocurre una infección [ 64 ].

 

Prevención de traumatismos:  La patergia (exacerbación o desarrollo de nuevas lesiones en los sitios de traumatismo) puede ocurrir en el PG. Por lo tanto, deben evitarse las lesiones traumáticas innecesarias en la herida, como el uso de apósitos húmedos o secos y la aplicación de sustancias cáusticas (p. ej., nitrato de plata ) [ 2,64 ].

 

Si un paciente con PG activo requiere cirugía por otra indicación, recomendamos continuar el tratamiento con PG en la medida de lo posible y suspender la reducción gradual de las terapias con PG durante el período perioperatorio y hasta la cicatrización de la herida quirúrgica. Idealmente, las intervenciones quirúrgicas electivas deben posponerse hasta la cicatrización completa del PG.

 

Papel de la cirugía y otras intervenciones  :  debido al potencial de patergia, el papel de la cirugía para el manejo de heridas en PG es controvertido [ 65 ]. Los procedimientos quirúrgicos se consideran solo en casos selectos, como aquellos en los que la acumulación de tejido necrótico presenta un riesgo de infección o donde tejidos vitales como tendones o ligamentos están expuestos en el lecho de la úlcera [ 6,45 ].

 

Aunque se han reportado múltiples casos en los que el PG empeoró después de una intervención quirúrgica [ 1,66 ], existe documentación de casos en los que el desbridamiento suave, los colgajos o injertos de piel [ 67-70 ], los injertos de espesor parcial con terapia de presión negativa para heridas [ 71 ] y la aplicación de autoinjertos de queratinocitos bioingenierizados [ 58 ] o sustitutos dérmicos cultivados alogénicos [ 72 ] parecieron ser beneficiosos en el PG. En una revisión de la literatura que identificó casos de intervención quirúrgica en pacientes con PG activo, se identificó progresión de la enfermedad postoperatoria en solo el 17 por ciento de los pacientes [ 65 ].

 

Si se va a realizar una cirugía para una úlcera por PG, recomendamos posponerla hasta que la enfermedad se haya controlado adecuadamente (es decir, hasta que se haya resuelto el eritema o la coloración violácea en el borde de la herida y se haya detenido la progresión de la enfermedad). Los pacientes deben recibir tratamiento concomitante con terapia sistémica para PG [ 73 ].

 

Aunque el cierre del estoma puede conducir a la resolución de la PG periostomal, su recurrencia puede ser frecuente tras la reubicación o revisión del estoma. En una revisión retrospectiva de historias clínicas de 44 pacientes con PG periostomal, 10 de 15 pacientes (67%) sometidos a reubicación o revisión del estoma desarrollaron PG recurrente [ 74 ].

 

Se ha informado que el oxígeno hiperbárico es beneficioso para la cicatrización de heridas en algunos pacientes con PG, pero los datos son insuficientes para recomendar el uso rutinario de esta terapia [ 75-77 ].

 

Manejo del dolor

 Las úlceras de PG suelen asociarse con un dolor intenso que parece desproporcionado con respecto a la apariencia clínica de las lesiones. Si bien el dolor puede mejorar durante el tratamiento, algunos pacientes requieren el uso de narcóticos para controlar las molestias. Consultar con un especialista en el manejo del dolor puede ser beneficioso [ 63 ].

 

OTRAS INTERVENCIONES

Se han utilizado otras intervenciones para la PG, pero la limitada información sobre eficacia, los perfiles de efectos adversos desfavorables, el coste o la disponibilidad generalmente restringen su uso a la enfermedad refractaria y a situaciones en las que un tratamiento específico puede ofrecer un beneficio conjunto para la PG y una comorbilidad. Ejemplos de estas intervenciones incluyen otros agentes biológicos ( adalimumab , inhibidores de la interleucina [IL] 17, inhibidores de la IL-23), otros inmunosupresores convencionales ( metotrexato , azatioprina ), inmunoglobulina intravenosa (IGIV), agentes alquilantes y otros tratamientos.

 

Otros inhibidores biológicos del TNF: En nuestra experiencia, infliximab y adalimumab son más eficaces que otros inhibidores del factor de necrosis tumoral (TNF), aunque se han descrito beneficios con otros inhibidores del TNF. También se ha descrito una mejoría en la PG con etanercept (en dosis de 25 a 50 mg dos veces por semana) en una pequeña serie retrospectiva y un informe de caso [ 78,79 ]. Existen informes de caso que describen los beneficios de otros inhibidores biológicos del TNF-alfa, como certolizumab pegol [ 80,81 ] y golimumab [ 82 ].

 

Inhibidores biológicos de IL-17 e IL-23: los informes de casos, la mayoría describiendo la terapia biológica como un tratamiento adyuvante para PG en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal concomitante, sugieren beneficio de ustekinumab , un inhibidor anti-interleucina (IL) 12/23 [ 83-85 ], así como los agentes biológicos anti-IL-23 tildrakizumab [ 86 ], guselkumab [ 87 ] y risankizumab [ 88 ]. El uso de biológicos anti-IL-17 para PG es incierto, con ambos casos de inducción y depuración de PG en secukinumab [ 89,90 ], ixekizumab [ 91,92 ] y brodalumab [ 93,94 ].

 

Los inmunosupresores convencionales – metotrexato [ 95 ] y azatioprina [ 23,96 ] han resultado beneficiosos como tratamiento adyuvante o ahorrador de glucocorticoides en informes de casos y series de casos pequeñas [ 97 ]. De manera similar al micofenolato de mofetilo, estos fármacos tienen un inicio de acción retardado (generalmente de 8 a 12 semanas).

 

La dosis habitual de metotrexato para adultos es de 10 a 30 mg semanales ; la azatioprina suele prescribirse en dosis de 100 a 300 mg diarios [ 45 ]. La actividad de la enzima tiopurina metiltransferasa (TPMT) determina la dosis adecuada de azatioprina. Ambos fármacos pueden causar efectos adversos graves.

 

IgIV : La inmunoglobulina intravenosa (IGIV) se administra generalmente en una dosis total de 2 g/kg cada cuatro semanas. La dosis total se divide y se administra en un período de dos a cinco días.

 

Los datos sobre la eficacia de la IgIV para el PG son limitados. Una revisión sistemática de casos y series de casos que documentan el tratamiento del PG refractario con IgIV (a menudo junto con glucocorticoides sistémicos) halló respuestas completas en 26 de 49 pacientes (53 %) y respuestas completas o parciales en 43 de 49 pacientes (88 %) [ 98 ]. El tiempo medio hasta la respuesta inicial fue de 3,5 semanas, y los pacientes recibieron tratamiento durante un promedio de 5,9 meses. Las limitaciones de la revisión incluyeron un posible sesgo de publicación, dado que la mayoría de los datos se derivaron de informes de casos y la escasez de datos de seguimiento a largo plazo de los pacientes incluidos. Además, se han observado casos de fracaso en la respuesta al retratamiento con IgIV tras una recaída de la enfermedad. Se necesitan ensayos prospectivos bien diseñados para aclarar la eficacia de la IgIV para el PG. (Véase "Resumen de la terapia con inmunoglobulina intravenosa (IgIV)" ).

 

Ciclofosfamida y clorambucilo: aunque algunos informes de casos y estudios no controlados documentan una mejoría en la PG refractaria con ciclofosfamida intravenosa pulsada [ 99-101 ] o clorambucilo [ 102-104 ], la preocupación por la mielosupresión y otros efectos adversos graves limita el uso de estos agentes alquilantes. En un estudio no controlado de nueve pacientes con PG tratados con infusiones mensuales de ciclofosfamida (a una dosis de 500 mg/m² durante hasta seis tratamientos), siete pacientes lograron una remisión completa, uno logró una remisión parcial y uno no respondió a la terapia [ 99 ]. Cuatro pacientes lograron la curación completa antes del tercer tratamiento. Dos pacientes recayeron dentro de los tres meses posteriores al cese de la terapia.

 

El clorambucilo pareció ser eficaz para el PG recalcitrante en un estudio no controlado de seis pacientes tratados con clorambucilo (en dosis de 2 a 4 mg al día) con o sin prednisona [ 102 ]. Se observó una mejoría en seis a ocho semanas, y la cicatrización de las úlceras se produjo en un plazo de 2 a 10 meses en todos los pacientes. Todos los pacientes que también recibían prednisona para el PG pudieron suspender la terapia con prednisona. Se mantuvieron remisiones prolongadas (de cuatro a nueve años) en cuatro pacientes que suspendieron el clorambucilo después de 6 a 24 meses de tratamiento.

 

Otros agentes: Se ha informado que otras intervenciones son beneficiosas en pacientes individuales. Ejemplos de terapias tópicas incluyen cromoglicato de sodio [ 9,105,106 ], nicotina [ 107-109 ], peróxido de benzoilo [ 110,111 ], ácido 5-aminosalicílico [ 112 ], mostaza nitrogenada [ 113 ] y factor de crecimiento derivado de plaquetas [ 114,115 ].

 

Otros agentes biológicos con informes de beneficio aparente incluyen el inhibidor de IL-1 anakinra [ 116 ], el inhibidor de IL-1-beta canakinumab [ 117 ], el antagonista del receptor IL-36 spesolimab [ 118 ] y el inhibidor de IL-6 tocilizumab [ 119 ]. Los inhibidores de la Janus quinasa (JAK) con informes de beneficio aparente incluyen baricitinib [ 120,121 ] y tofacitinib [ 122-125 ].

 

Los agentes sistémicos adicionales que pueden ser beneficiosos incluyen clofazimina [ 23,126 ], colchicina [ 127,128 ], interferón alfa [ 129 ], melfalán [ 130 ], mercaptopurina [ 131 ], metronidazol [ 132 ], yoduro de potasio [ 133 ], sulfasalazina [ 24 ], tacrolimus [ 134 ] y talidomida [ 22,135,136 ]. La aféresis de leucocitos [ 137-141 ] y la plasmaféresis [ 101 ] también se han utilizado para el tratamiento.

 

PRONÓSTICO

Los estudios de seguimiento de pacientes con PG sugieren que con tratamiento, más del 50 por ciento de los pacientes logran una curación completa de la herida en el plazo de un año:

 

En una serie australiana de 26 pacientes hospitalizados por PG, 6 de 12 pacientes disponibles para seguimiento seis meses después del alta hospitalaria tuvieron curación completa de la úlcera [ 142 ].

 

En una serie de 64 pacientes con PG clásica y 22 pacientes con PG ampollosa (atípica), el tiempo medio hasta la remisión completa (cicatrización de la herida y ausencia de enfermedad activa) fue de 11,5 ± 11,1 meses en pacientes con PG clásica y de 9 ± 13,7 meses en pacientes con PG ampollosa [ 1 ]. En general, el 68 por ciento de los pacientes alcanzó la remisión completa en un plazo de seis meses y el 95 por ciento estuvo en remisión en un plazo de tres años.

 

El efecto del tratamiento de trastornos médicos subyacentes asociados sobre la actividad de la enfermedad en pacientes con PG es variable, ya que el curso de la PG no siempre es paralelo al de la enfermedad subyacente relacionada [ 9 ]. Se ha informado de una mejoría en la PG en algunos pacientes después de una proctocolectomía por enfermedad inflamatoria intestinal [ 143 ]. Sin embargo, la PG también puede ocurrir periestomalmente o en otras ubicaciones después de una proctocolectomía [ 9,144-148 ].

 

El PG suele curarse con cicatrices, que pueden ser desfigurantes. Pueden desarrollarse nuevas lesiones durante o después de la curación de otras lesiones. Las recaídas pueden aparecer tras largos periodos de inactividad de la enfermedad [ 149 ].

 

La PG puede estar asociada a un mayor riesgo de muerte. En un estudio de cohorte retrospectivo que incluyó a 3386 pacientes con PG y más de 67 000 controles, la mortalidad por cualquier causa fue mayor en pacientes con PG (cociente de riesgos instantáneos ajustado: 2,122; IC del 95 %: 1,971-2,285) [ 150 ]. También se observaron mayores tasas de mortalidad en enfermedades de diversos sistemas orgánicos.

 

Diversos factores pueden contribuir al aumento de la mortalidad en pacientes con PG, y la muerte puede ocurrir debido a trastornos asociados subyacentes, particularmente en pacientes con malignidad, o debido a complicaciones directamente relacionadas con úlceras o terapia inmunosupresora (por ejemplo, sepsis) [ 23,151 ]. También se han propuesto otros posibles factores contribuyentes, como los efectos relacionados con un estado inflamatorio crónico subyacente [ 150 ].

 

Debido a la asociación entre la PG ampollosa y la enfermedad hematológica, los pacientes con PG ampollosa que no presentan un trastorno hematológico subyacente identificable deben ser seguidos de cerca [ 45 ].

 

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FUENTE: UPTODATE 2025