Una mujer de 63 años fue evaluada en este hospital debido a disnea de esfuerzo que había persistido durante 2 meses.
Quince meses antes de la presentación actual, la
paciente recibió un diagnóstico de artritis reumatoide en la clínica de
reumatología de otro hospital después de haber presentado un historial de 6
meses de hinchazón y rigidez en las articulaciones de la mano y tirantez de la
piel en varios dedos. Una evaluación reveló deformidades en cuello de cisne en
ambas manos, y la radiografía mostró erosión marginal de las manos. El recuento
de glóbulos blancos y el recuento diferencial, el volumen corpuscular medio y
los niveles sanguíneos de tirotropina, calcio, bilirrubina, creatina quinasa,
proteínas totales, globulina y vitaminas B 12 y D fueron normales. No se
detectaron anticuerpos contra β 2 -glicoproteína, cardiolipina, peroxidasa
tiroidea, ADN bicatenario, topoisomerasa 1, mitocondrias, músculo liso,
antígeno de Smith, ribonucleoproteína, antígeno Ro y antígeno La. Además, no se
detectaron anticuerpos contra Borrelia burgdorferi , anticuerpos contra el
núcleo del virus de la hepatitis B ni anticuerpos contra el virus de la
hepatitis C, y la prueba de liberación de interferón gamma para Mycobacterium
tuberculosis resultó negativa. Los resultados de otras pruebas de laboratorio
se muestran en la Tabla 1. Se inició tratamiento con metotrexato y la
inflamación articular disminuyó durante los dos meses siguientes.
Tabla 1. Datos de laboratorio.
Aproximadamente un año después, y 7 semanas antes de
la presentación actual, desarrolló disnea de esfuerzo y fatiga. La paciente
notó primero que le costaba mucho caminar con sus amigos, mientras que antes
solía ser la primera en llegar al final de la ruta. Durante las dos semanas
siguientes, desarrolló tos seca y la disnea progresó hasta el punto de que necesitó
descansar después de 10 minutos de ejercicios rutinarios en cinta de correr y
elíptica. Empezó a usar tres almohadas para dormir y notó distensión abdominal,
anorexia y náuseas posprandiales.
Un mes antes de la presentación actual, la paciente
fue evaluada por su médico de cabecera, afiliado al otro hospital. La prueba de
detección de la infección por el coronavirus del síndrome respiratorio agudo
severo 2 (SARS-CoV-2) fue negativa. Los resultados del análisis de orina y los
niveles sanguíneos de tirotropina, amilasa, lipasa y γ-glutamiltransferasa
fueron normales; los resultados de otras pruebas de laboratorio se muestran en
la Tabla 1. La radiografía de tórax mostró, según se informó, marcas
intersticiales reticulares difusas, y la ecografía abdominal mostró, según se
informó, quistes hepáticos, líquido pleural e hidronefrosis en ambos lados.
La semana siguiente, fue evaluada por un cardiólogo
afiliado al otro hospital. Un electrocardiograma (ECG) mostró, según se
informó, ritmo auricular ectópico, inversiones de la onda T en las derivaciones
inferiores y precordiales, y prolongación del intervalo QT corregido (QTc). La
ecocardiografía transtorácica (ETT) mostró, según se informó, tamaño
biventricular y función sistólica normales, sin evidencia de enfermedad
valvular hemodinámicamente significativa. Sin embargo, el estudio fue notable
por una estructura ecogénica anormal adyacente a la raíz aórtica que parecía
ser más consistente con tejido blando, así como líquido y material ecogénico
difuso en el espacio pericárdico. La tomografía computarizada (TC) del tórax,
realizada sin la administración de material de contraste intravenoso, mostró,
según se informó, líquido pericárdico y engrosamiento, líquido pleural en el
lado izquierdo, líquido pararrenal en ambos lados y cambios infiltrativos en la
grasa en el mediastino y alrededor de la aorta.
Se suspendió el tratamiento con metotrexato y se
inició colchicina y furosemida. Debido a la persistencia de los síntomas, la
paciente se ausentó del trabajo. Una semana después, una ecocardiografía
limitada mostró que el derrame pericárdico había disminuido, pero se observó
nuevamente material intrapericárdico organizado. La paciente fue evaluada por
su reumatólogo y se aumentó la dosis de furosemida debido al edema en las
piernas y la disnea persistente.
Ocho días antes de la presentación actual, la TC del
abdomen y la pelvis ( Figura 1A ) mostró líquido y tejido blando pararrenal
anterior y perirrenal bilateral, así como derrames pleurales bilaterales. Se
observaron un pequeño derrame pericárdico, quistes hepáticos y un leiomioma
uterino. Una semana después, se realizó una resonancia magnética abdominal
(MRI). Las imágenes ponderadas en T1 ( Figuras 1B y 1C ) mostraron un
engrosamiento extenso e hipointenso anormal de tejido blando en el espacio
retroperitoneal que rodea ambos riñones, la aorta abdominal y la aorta torácica
descendente. La cabeza del páncreas tenía un aspecto voluminoso. Se observaron
derrames pleurales y engrosamiento pericárdico.
Figura 1. Estudios de imagen.
Una imagen coronal de TC obtenida tras la
administración de contraste intravenoso (Panel A) muestra realce de tejido
blando en el espacio retroperitoneal (flechas negras). También se observa
tejido anormal en el mediastino inferior parcialmente visible (flechas
blancas). No se observa ascitis ni otras anomalías relacionadas. Las
resonancias magnéticas coronales ponderadas en T1 obtenidas antes y después de
la administración de contraste intravenoso (Paneles B y C, respectivamente)
muestran realce de tejido blando en el mediastino inferior y el espacio
retroperitoneal (Panel C, flecha negra) en comparación con el músculo psoas
(Panel C, flechas blancas). Una imagen axial de TC obtenida tras la
administración de contraste intravenoso en ventanas pulmonares (Panel D)
muestra derrames pleurales bilaterales, edema pulmonar intersticial y
engrosamiento pericárdico. Una imagen axial de TC obtenida en ventanas de
tejido blando a nivel de la arteria pulmonar (Panel E) muestra engrosamiento de
tejido blando en todo el mediastino, rodeando la aorta y la arteria pulmonar;
se observa una vena cava superior izquierda duplicada (flecha).
Al día siguiente, la disnea empeoró y la paciente fue
derivada a urgencias de este hospital. En urgencias, la revisión por sistemas
mostró disnea persistente, que aumentaba con la mínima actividad y le impedía
dormir más de 3 horas seguidas. La paciente también refirió edema en las
piernas, distensión abdominal y tos seca que empeoraba en decúbito supino.
Presentaba sequedad bucal y polidipsia que persistían desde hacía dos meses,
junto con poliuria caracterizada por orina incolora. La paciente también
refirió antecedentes de varios meses de frecuencia cardíaca rápida y la
percepción de latidos cardíacos fuertes. Cuatro semanas antes de la
presentación actual, la paciente había sufrido una fractura del radio distal
derecho tras una caída mientras limpiaba, y el brazo estaba inmovilizado con
una escayola. El grado de hinchazón y rigidez en las manos era similar al
observado un año antes, tras iniciar el tratamiento con metotrexato. No informó
dolor ni presión en el pecho, mareos, síncope, fiebre, escalofríos, sudores
nocturnos, tos productiva, cambios de peso, vómitos, dolor abdominal, dolor de
espalda o flanco, hematuria o disuria, artralgia, erupción cutánea,
fotosensibilidad, cambios en el cabello o las uñas o síntomas neurológicos.
Otros antecedentes médicos fueron notables por la
resección quirúrgica de un meningioma, una prueba cutánea de tuberculina
positiva pero un ensayo de liberación de interferón-γ negativo 1 año antes, un
nódulo pulmonar solitario, hipertensión, dislipidemia, diabetes mellitus,
gastritis por Helicobacter pylori , capsulitis adhesiva (hombro congelado) para
la cual la paciente había recibido inyecciones de glucocorticoides y
artroscopia de rodilla. Los medicamentos incluían metformina, así como
suplementos de calcio y multivitamínicos; metotrexato, lisinopril y
atorvastatina se habían suspendido recientemente. La colchicina había causado
diarrea; no había otras reacciones adversas conocidas a los medicamentos. La
paciente había completado las vacunaciones contra el SARS-CoV-2 aproximadamente
7 meses antes de la presentación actual. Nació y creció en el este de Asia.
Trabajaba en un entorno de oficina y vivía con su esposo en una zona boscosa de
Nueva Inglaterra. Bebía tres copas de vino por semana y no consumía tabaco ni
otras sustancias. Sus antecedentes familiares incluían enfermedad arterial
coronaria y cáncer de colon en su padre, lupus eritematoso sistémico en su hijo
e hipertensión y diabetes mellitus en múltiples familiares.
En el examen, la temperatura temporal fue de 36,4 °C,
la frecuencia cardíaca de 77 latidos por minuto, la presión arterial de 144/74
mm Hg y la saturación de oxígeno del 99% mientras el paciente respiraba aire
ambiente. El peso fue de 62,6 kg, la altura de 168 cm y el índice de masa
corporal de 22,3. Parecía fatigada y tosía durante el examen. Las membranas
mucosas estaban secas y agrietadas. La presión venosa yugular era de 14 cm de
agua. La auscultación del tórax reveló disminución de los ruidos respiratorios
y crepitaciones en ambos pulmones. Había distensión abdominal, pero no dolor ni
organomegalia. El antebrazo derecho estaba enyesado; la fuerza y los pulsos
de la mano distal estaban intactos. Se observaron deformidades en cuello de
cisne, pero no se observaron otras anomalías articulares. Había edema en la
parte inferior de las piernas. Se observó estiramiento de la piel en los dedos,
pero no se identificaron erupciones.
Los resultados del análisis de orina, el recuento
leucocitario y diferencial, el pH de la sangre venosa y los niveles sanguíneos
de troponina T de alta sensibilidad, calcio, magnesio, fósforo, bilirrubina y
lactato deshidrogenasa fueron normales; los demás resultados de las pruebas de
laboratorio se muestran en la Tabla 1. La prueba de detección de la infección
por SARS-CoV-2 fue negativa.
El ECG reveló probable ritmo auricular ectópico,
desviación del eje a la derecha, inversiones difusas de la onda T en
derivaciones inferiores y precordiales y prolongación del QTc de 509 mseg.
La radiografía de tórax mostró una silueta cardíaca
agrandada, edema pulmonar difuso y pequeños derrames pleurales bilaterales. La
TC de tórax ( Figuras 1D y 1E ), realizada tras la administración de contraste
intravenoso, mostró edema pulmonar con derrames pleurales bilaterales, un
pequeño derrame pericárdico con engrosamiento pericárdico extenso y
engrosamiento de los tejidos blandos que rodeaban la aorta ascendente, la aorta
torácica descendente y las porciones renales visibles en las imágenes.
Se administró furosemida por vía intravenosa. El
paciente ingresó en el hospital. Al segundo día de hospitalización, los
resultados de la electroforesis de proteínas séricas y los niveles de subclases
de IgG fueron normales.
Al tercer día de hospitalización, la ETT mostró
material ecogénico difuso en el espacio pericárdico, derrames pleurales y una
apariencia atípica del tejido alrededor de la raíz aórtica ( Figura 2A, 2B y 2C).
Figura 2. Estudios de imágenes cardíacas.
Un ecocardiograma transtorácico (ETT) obtenido en la
vista de eje corto paraesternal a nivel de la válvula aórtica (Panel A) muestra
una estructura ecogénica irregular e inmóvil, que mide aproximadamente 2 cm de
grosor, adyacente a la raíz aórtica (flecha), con una ecogenicidad que es más
consistente con el tejido blando. Los ETT obtenidos en la vista apical de
cuatro cámaras (Panel B) y en la vista subcostal (Panel C) muestran material
ecogénico dentro del espacio pericárdico (flechas). AV denota válvula aórtica,
AI aurícula izquierda, LV ventrículo izquierdo, AD aurícula derecha y RV
ventrículo derecho. Una resonancia magnética cardíaca obtenida en la vista de
cuatro cámaras (Panel D) muestra realce tardío de gadolinio del tejido mediastínico
y pericárdico (flechas blancas), pero no del miocardio (flechas negras). Una
resonancia magnética cardíaca ponderada en T2 obtenida en la vista de eje corto
(panel E) muestra edema y engrosamiento pericárdico (flecha blanca) y edema
pulmonar circundante, pero una señal miocárdica normal (flechas negras).
También se realizó una resonancia magnética cardíaca.
Se observó un realce anormal de gadolinio en el pericardio y edema de tejidos
blandos en el mediastino; ninguno de estos hallazgos afectó al miocardio (
Figuras 2D y 2E ).
Se realizaron pruebas diagnósticas.
Diagnóstico diferencial
Esta mujer de 63 años con hipertensión, diabetes y
artritis reumatoide presentó un historial de 2 meses de disnea de esfuerzo. Se
encontró que tenía presión venosa yugular elevada, disminución de los ruidos
respiratorios y crepitaciones en ambos pulmones, distensión abdominal y edema
en las piernas, hallazgos sugestivos de insuficiencia cardíaca. La
ecocardiografía mostró una fracción de eyección del ventrículo izquierdo normal
y sin evidencia de valvulopatía hemodinámicamente significativa. El síndrome
clínico de la paciente podría ser compatible con insuficiencia cardíaca con
fracción de eyección preservada. Sin embargo, los estudios de imagen mostraron
tejido blando nodular en los espacios pericárdico, periaórtico, pararrenal y
retroperitoneal. Estos hallazgos inusuales, además de los niveles elevados de
marcadores inflamatorios y el historial de 2 meses de polidipsia y poliuria,
sugieren un proceso sistémico con afectación secundaria del corazón. Para
avanzar hacia el diagnóstico más probable, consideraré infecciones, cáncer y
enfermedades inflamatorias.
Infección
La infección es un factor importante a considerar en
esta paciente, quien había estado recibiendo terapia inmunosupresora con
metotrexato para la artritis reumatoide. La aortitis infecciosa debida a
tuberculosis, enfermedad de Lyme o una infección bacteriana diseminada podría
explicar la afectación difusa del pericardio, la aorta y el retroperitoneo. La
paciente nació y creció en el este de Asia, una zona del mundo con una alta
carga de tuberculosis. Sin embargo, el ensayo de liberación de interferón-γ
negativo un año antes de esta presentación hace improbable la tuberculosis. No
se detectaron anticuerpos contra borrelia el año anterior a esta presentación.
Sin embargo, la paciente vivía en una zona boscosa de Nueva Inglaterra y, por
lo tanto, tenía riesgo continuo de adquirir la enfermedad de Lyme. La ausencia
de fiebre y leucocitosis hace improbable una infección bacteriana diseminada,
aunque su uso de terapia inmunosupresora sigue siendo una consideración.
Cáncer
El depósito difuso y extenso de tejido blando podría
ser compatible con linfoma o cáncer con metástasis extensa. La paciente no
había recibido diagnóstico previo de cáncer y no refería fiebre, pérdida de
peso ni sudores nocturnos. No se observaron linfadenopatías en la exploración
ni en ninguna de las pruebas de imagen. El recuento de glóbulos blancos y
plaquetas fue normal. Aunque el cáncer sigue siendo un diagnóstico diferencial,
consideraré otras posibles causas de su presentación.
Enfermedad inflamatoria
La paciente había recibido un diagnóstico de artritis
reumatoide 15 meses antes de la presentación actual, cuando presentó un patrón
de afectación articular típico de la artritis reumatoide, deformidades en
cuello de cisne, erosiones óseas en radiografías simples de las manos y niveles
elevados tanto de factor reumatoide como de péptido cíclico anticitrulinado. La
vasculitis reumatoide es una consideración importante, dada la presencia de
afectación pericárdica y aórtica. Sin embargo, el extenso engrosamiento de
tejidos blandos extracardíacos sería atípico para la vasculitis reumatoide. La
ausencia de ulceraciones orales y genitales y de enfermedad ocular hace
improbable el diagnóstico de vasculitis asociada al síndrome de Behçet. Las
imágenes mostraron engrosamiento de la pared periaórtica (a diferencia del
engrosamiento de la pared aórtica), lo que hace improbable la aortitis, y la
ausencia de afectación extensa de otros vasos además de la aorta hace que la
vasculitis sea un diagnóstico improbable en general. La presencia de
engrosamiento de tejidos blandos en los espacios retroperitoneal y pararrenal y
alrededor de la cabeza del páncreas sugiere la posibilidad de enfermedades
inflamatorias menos comunes: enfermedad relacionada con IgG4 y enfermedad de
Erdheim-Chester. 1,2
Enfermedad relacionada con IgG4
La enfermedad relacionada con IgG4 es una afección
fibroinflamatoria inmunomediada que afecta a múltiples órganos. La enfermedad
es más común en hombres que en mujeres (ratio 3:1). Los marcadores
inflamatorios como el nivel de proteína C reactiva y la velocidad de
sedimentación globular suelen estar elevados, como se observa en este paciente.
El nivel sérico de IgG4 está elevado en más del 70% de los casos; la presencia
de un nivel de IgG4 de más del doble del límite superior del rango normal
(valor de referencia, <140 mg por decilitro) es 99% específico para la
enfermedad relacionada con IgG4. Aunque no se proporcionó el nivel de IgG4 en
este paciente, incluso un nivel normal no descartaría la enfermedad relacionada
con IgG4. El diagnóstico requiere confirmación patológica. Las características
histológicas incluyen lo siguiente: un infiltrado linfoplasmocítico con células
plasmáticas IgG4+ dispuestas en un patrón estoriforme de fibrosis; un ratio de
células plasmáticas IgG4+ a células plasmáticas IgG+ de más del 40%; fibrosis
asociada; y evidencia de flebitis obliterante.
La enfermedad relacionada con IgG4 puede conducir al
depósito de tejido blando en el pericardio, y este paciente tenía un síndrome
clínico de presentación que era consistente con insuficiencia cardíaca con
fracción de eyección preservada, que podría explicarse por características fisiológicas
constrictivas funcionales debido al engrosamiento pericárdico. Las
características adicionales en este paciente que son consistentes con un
diagnóstico de enfermedad relacionada con IgG4 incluyen fibrosis
retroperitoneal que conduce a hidronefrosis, posible afectación tanto de la
pleura como de la cabeza pancreática y periaortitis circunferencial. 3 En
pacientes con enfermedad relacionada con IgG4, la enfermedad perivascular
(periaortitis) ocurre con mayor frecuencia que la afectación primaria de la
pared del vaso. Cuando la pared del vaso está directamente afectada, las
complicaciones pueden incluir aneurisma, disección y rotura vascular. En esta
paciente, las imágenes mostraron evidencia de periaortitis infrarrenal que se
extendía inferiormente con afectación de los vasos ilíacos, un patrón que es
fuertemente sugestivo de fibrosis retroperitoneal relacionada con IgG4. Sin
embargo, también hubo afectación de la raíz aórtica y de la aorta ascendente,
lo que sería atípico para la enfermedad relacionada con IgG4, al igual que la
ausencia de linfadenopatía y eosinofilia.
Enfermedad de Erdheim-Chester
La enfermedad de Erdheim-Chester es un trastorno
multisistémico histiocítico poco frecuente, no asociado a células de
Langerhans. La afectación ósea se presenta en hasta el 74 % de los casos y
puede incluir osteosclerosis de huesos largos, como el fémur y la tibia. Este
paciente no refirió dolor en huesos largos; ninguno de los estudios de imagen
examinó los huesos largos, por lo que la afectación ósea sigue siendo una
posibilidad. Al igual que la enfermedad relacionada con IgG4, la enfermedad de
Erdheim-Chester suele asociarse con un nivel elevado de proteína C reactiva y
una velocidad de sedimentación globular elevada. Las características
histológicas incluyen láminas de histiocitos espumosos, con o sin infiltración
histiocítica de tejidos extraóseos. Aunque el diagnóstico de la enfermedad de
Erdheim-Chester se establece mediante biopsia de tejido, los hallazgos en las
imágenes pueden proporcionar una sólida evidencia de apoyo.
Los pacientes afectados suelen presentar afectación
neurológica, incluyendo diabetes insípida central, lo que podría explicar los
dos meses de polidipsia y poliuria que presenta la paciente. No presentaba
otras manifestaciones neurológicas, como alteraciones visuales, ataxia,
accidente cerebrovascular o cefalea. En pacientes con enfermedad de
Erdheim-Chester, puede presentarse fibrosis retroperitoneal que conduce a
hidronefrosis. La presencia de depósitos nodulares perirrenales de tejido
blando en patrón anular (conocidos como «riñón piloso») es altamente sugestiva
de este diagnóstico. También puede presentarse afectación pulmonar, incluyendo
derrames pleurales.
La afectación cardiovascular se presenta en
aproximadamente un tercio de los pacientes con enfermedad de Erdheim-Chester.
Las manifestaciones incluyen enfermedad de la arteria coronaria (en el 25% de
los pacientes), infiltración miocárdica (en el 25%), enfermedad aórtica y
vascular (en el 17%), afectación pericárdica (en el 13%), alteración de la
conducción (en el 8%) y afectación endocárdica (en el 4%). 6 La enfermedad
aórtica y vascular es causada por la infiltración adventicia y periadventicia,
que resulta en una apariencia "recubierta" en las imágenes. Esta
paciente reportó síntomas que posiblemente eran consistentes con disritmia, y
el ECG mostró prolongación del intervalo QTc. También presentó evidencia en las
imágenes de afectación periaórtica, un derrame pericárdico con engrosamiento
pericárdico y un recubrimiento circunferencial de tejido blando de la aorta
torácica y abdominal.
La presentación de este paciente es más consistente
con la enfermedad de Erdheim-Chester. 6 Para establecer este diagnóstico,
realizaría una biopsia del área más accesible de fibrosis.
Impresión clínica
En este paciente, el engrosamiento difuso de los
tejidos blandos en el retroperitoneo y alrededor de los grandes vasos era
sugestivo de enfermedad relacionada con IgG4 o enfermedad de Erdheim-Chester.
Aunque la diabetes insípida puede ocurrir con ambas enfermedades, es más común
con la enfermedad de Erdheim-Chester. Después de consultar con colegas de
endocrinología, confirmamos la presencia de diabetes insípida central y se
inició tratamiento con desmopresina. Obtuvimos niveles de subclases de IgG, que
fueron normales. Para diferenciar entre la enfermedad de Erdheim-Chester y la
enfermedad relacionada con IgG4, la biopsia de tejido es el enfoque más
definitivo, pero la enfermedad de Erdheim-Chester puede caracterizarse además
por la captación de fluorodesoxiglucosa (FDG) en los huesos largos en la
tomografía por emisión de positrones (PET), un hallazgo que no se ve con la
enfermedad relacionada con IgG4.
Diagnóstico clínico presuntivo
Enfermedad de Erdheim-Chester.
Pruebas de diagnóstico
La PET-CT mostró una intensa captación de FDG en el
tejido blando que envuelve los grandes vasos mediastínicos, el pericardio y los
compartimentos retroperitoneales, así como en las superficies pleurales (
Figuras 3A a 3D ). La TC de las piernas mostró un engrosamiento anormal del
tejido blando con realce alrededor de ambas arterias femorales, que se extendía
hasta las arterias poplíteas. Se observó esclerosis difusa de las cavidades
medulares de los fémures y tibias distales ( Figura 3E ). La PET simultánea
mostró un aumento de la captación de FDG alrededor de las arterias femorales y
en la médula ósea anormalmente esclerótica alrededor de las rodillas ( Figura
3F ).
Figura 3. Estudios de imágenes PET y TC.
Una imagen de TC (Panel A) muestra engrosamiento de
tejidos blandos en el pericardio (flecha negra) y la pleura (flechas blancas).
Una imagen tomográfica por emisión de positrones (PET) (Panel B) muestra el
correspondiente aumento de la captación de fluorodesoxiglucosa (FDG) en el
pericardio (flecha negra) y la pleura (flechas blancas). Imágenes adicionales
de TC y PET (Paneles C y D, respectivamente) muestran engrosamiento de tejidos
blandos y el correspondiente aumento de la captación de FDG en el espacio
pararrenal posterior (flechas negras) y el espacio perirrenal (flechas
blancas). Una imagen coronal de TC de proyección de intensidad media de las
rodillas (Panel E) muestra un aumento de la esclerosis de la cavidad medular
(flecha) que corresponde a la intensa captación de FDG en una imagen PET (Panel
F, flecha blanca). El tejido blando anormal alrededor de las arterias femorales
también se asocia con la captación de FDG (Panel F, flechas negras).
Se realizó una biopsia por punción de la lesión de tejido blando retroperitoneal izquierda ( Figura 4 ). La lesión estaba compuesta principalmente por células histiocitoides atípicas con pequeños núcleos ovoides y abundante citoplasma con características que iban desde floculentas y eosinófilas hasta claras y espumosas. Vasos de paredes delgadas y pequeños linfocitos estaban dispersos entre las células histiocitoides; no se observaron células gigantes. Sobre la base de la historia clínica del paciente y las características histológicas, el diagnóstico diferencial incluyó neoplasias histiocitoides como la histiocitosis de células de Langerhans y la enfermedad de Erdheim-Chester, así como procesos granulomatosos como la infección fúngica o micobacteriana.
Figura 4. Muestra de biopsia de una lesión de tejidos
blandos retroperitoneales.
La tinción con hematoxilina y eosina muestra una
lesión compuesta por células histiocitoides con vasos mixtos dispersos (Panel
A, flecha negra) y linfocitos maduros (Panel A, flecha blanca). A mayor
aumento, las células histiocitoides presentan núcleos ovoides pequeños y un
citoplasma abundante con características que varían de eosinófilos (Panel B,
flecha negra) a espumosos (Panel B, flecha blanca). La tinción
inmunohistoquímica para el marcador histiocítico CD163 es positiva en las
células lesionales (Panel C), al igual que la inmunotinción específica de
mutación para BRAF V600E (Panel D).
La tinción inmunohistoquímica de la muestra de biopsia reveló que las células lesionales fueron positivas para los marcadores histiocíticos CD68 y CD163, así como para PU.1 y factor XIIIa. Las células fueron negativas para S100 (que descartó la enfermedad de Rosai-Dorfman), CD1a, langerina (que descartó la histiocitosis de células de Langerhans) y pancitoqueratina MNF116 (que descartó la neoplasia epitelial). La tinción con plata no mostró ningún elemento fúngico dentro de la lesión, y la tinción para bacilos ácido-alcohol resistentes fue negativa. La inmunotinción específica de mutación para BRAF V600E fue positiva, un hallazgo que sugirió la presencia de esta mutación dentro de la lesión y convirtió a la enfermedad de Erdheim-Chester en el diagnóstico más probable. Un ensayo molecular rápido de BRAF realizado en tejido de biopsia fijado con formalina e incluido en parafina confirmó la presencia de una mutación BRAF V600E/D, lo que respaldó aún más el diagnóstico de la enfermedad de Erdheim-Chester.
Diagnóstico patológico
Enfermedad de Erdheim-Chester.
Discusión sobre la gestión
El manejo de la enfermedad de Erdheim-Chester se ve
dificultado por su rareza y la falta de datos de ensayos aleatorizados. La enfermedad
de Erdheim-Chester es crónica, aunque se han observado mejorías y remisiones
espontáneas. La seguridad de la observación estrecha en comparación con el
tratamiento inmediato no está clara, pero una estrategia de observación puede
ser segura en algunos pacientes asintomáticos sin afectación de órganos
críticos (p. ej., neurológica, cardiovascular o renal).En el pasado, los
tratamientos más comunes eran el interferón alfa y el interferón pegilado, que
se han asociado con una supervivencia prolongada. 8 Sin embargo, los efectos
secundarios del tratamiento con interferón pueden afectar negativamente la
calidad de vida.
Un avance terapéutico importante en el tratamiento de
la enfermedad de Erdheim-Chester fue el desarrollo de la terapia molecular
dirigida con vemurafenib en pacientes con BRAF V600E, una mutación que se
presenta en aproximadamente el 50 % de los casos. 7 En un estudio con
vemurafenib en 22 pacientes con enfermedad de Erdheim-Chester con mutación BRAF
V600E, aproximadamente el 55 % de los pacientes presentaron una respuesta;
entre los 12 pacientes en los que se evaluó la respuesta mediante PET, la tasa
de respuesta fue del 100 %. Las reacciones cutáneas adversas (p. ej.,
carcinomas de células escamosas) y los efectos secundarios cardiovasculares (p.
ej., hipertensión y prolongación del intervalo QTc) fueron frecuentes a pesar
de las reducciones de dosis. 9-11
No se han dilucidado la dosis ni la duración adecuadas
del tratamiento con vemurafenib. En una serie extensa de pacientes con enfermedad
de Erdheim-Chester tratados con terapia dirigida, 20 pacientes interrumpieron
el tratamiento con un inhibidor de BRAF tras una mediana de 20 meses; el 75 %
de los pacientes que interrumpieron el tratamiento experimentaron progresión de
la enfermedad en un plazo de 6 meses, aunque los 10 pacientes que lo reanudaron
posteriormente mostraron una respuesta, lo que sugirió que no existía
resistencia inducible. 12 En ausencia de más datos, la duración del tratamiento
con un inhibidor de BRAF para la enfermedad de Erdheim-Chester se considera
indefinida, salvo que se produzca progresión de la enfermedad o efectos tóxicos
inaceptables. Esta duración es indefinida porque se cree que la enfermedad de
Erdheim-Chester es crónica e incurable, y el objetivo del tratamiento es la
remisión y el control de la enfermedad. Puede producirse resistencia adquirida
a los inhibidores de BRAF, pero es poco frecuente.
La enfermedad de Erdheim-Chester con BRAF de tipo
silvestre, que no responde a los inhibidores de BRAF, suele presentar una
mutación en la vía de la proteína quinasa activada por mitógenos que puede ser
diana de los inhibidores de MEK. En un estudio con cobimetinib, un inhibidor de
MEK1/2, en el que participaron 12 pacientes con enfermedad de Erdheim-Chester,
el 89 % de los pacientes presentó una respuesta, y el 100 % de las respuestas
se mantuvo al año. 13 Las respuestas se produjeron independientemente del
estado de mutación subyacente, que podría incluir BRAF V600E. La dosis de
cobimetinib se redujo en el 56 % de los pacientes, incluyendo 5 pacientes con
una disminución de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo.
Aún persisten dudas sobre el uso de inhibidores de MEK
para el tratamiento de la enfermedad de Erdheim-Chester, incluyendo la dosis y
duración adecuadas del tratamiento. Aún no está claro si los inhibidores de MEK
son preferibles a los inhibidores de BRAF, incluso en pacientes con BRAF V600E
u otra mutación de BRAF sensible a la inhibición de BRAF, ni cuál es la
secuencia de tratamiento preferida con inhibidores de BRAF y MEK. Algunos
informes sugieren que los inhibidores de MEK son activos en la enfermedad de
Erdheim-Chester con resistencia a los inhibidores de BRAF.
Se desconoce si
la administración de inhibidores de BRAF en combinación con inhibidores de MEK
mejoraría la eficacia y mitigaría los efectos tóxicos.
En este paciente, el tratamiento indefinido de primera
línea con vemurafenib habría sido adecuado, dada la presencia de BRAF V600E.
Sin embargo, la prolongación continua del intervalo QTc impidió el tratamiento
con vemurafenib. Por lo tanto, se inició tratamiento con cobimetinib.
Esperábamos que los síntomas de artritis reumatoide de
la paciente remitieran tras iniciar el tratamiento para la enfermedad de
Erdheim-Chester. Un gran porcentaje de pacientes con enfermedades autoinmunes
clínicamente evidentes concurrentes experimentan alivio de los signos y
síntomas de dichas enfermedades mientras reciben tratamiento para la enfermedad
de Erdheim-Chester, en particular inhibidores de BRAF o MEK. 18
Un mes después de iniciar el tratamiento con
cobimetinib, la paciente pudo reanudar el ejercicio. El tratamiento con
diuréticos se suspendió con éxito sin que reapareciera el edema de piernas, y
el tratamiento con desmopresina se suspendió sin que reapareciera la polidipsia
ni la poliuria. Después de 3 meses de tratamiento con cobimetinib, la nueva PET
mostró una disminución de la avidez por FDG en los huesos, la pleura y el
páncreas. Las imágenes también mostraron una disminución del engrosamiento de
los tejidos blandos que rodean la aorta, el corazón y los riñones, así como en
el retroperitoneo. Dos años después del diagnóstico, la paciente seguía tomando
cobimetinib, y la PET mostró solo una mínima avidez residual por FDG, un
hallazgo consistente con la regresión de la enfermedad de Erdheim-Chester. El
dolor articular no había reaparecido y la paciente no había recibido
tratamiento adicional con metotrexato para la artritis reumatoide.
Diagnóstico final
Enfermedad de Erdheim-Chester.
Traducido de:
“A 63-Year-Old Woman with Dyspnea on Exertion”
Authors: Malissa J. Wood, M.D., Carola A. Maraboto
Gonzalez, M.D., Reece J. Goiffon, M.D., Ph.D., Eric D. Jacobsen, M.D., and
Bailey M. Hutchison, M.D.Author Info & Affiliations
Published June 25, 2025. N Engl J Med
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