MANIFESTACIONES CLÍNICAS Y DIAGNÓSTICO DEL FENÓMENO DE
RAYNAUD
El fenómeno de Raynaud (RP) es una respuesta vascular
exagerada al frío o al estrés emocional. Este fenómeno se manifiesta
clínicamente mediante cambios de color bien definidos en la piel de los dedos.
Se cree que el problema subyacente es una vasoconstricción anormal de las
arterias digitales y las arteriolas cutáneas debido a un defecto local en las
respuestas vasculares normales.
El RP se considera primario si estos síntomas se
presentan solos sin evidencia de ningún trastorno asociado. En cambio, el RP
secundario se refiere a la presencia del trastorno en asociación con una
enfermedad relacionada, como el lupus eritematoso sistémico (LES) y la
esclerosis sistémica (ES; esclerodermia).
Aquí se revisan las manifestaciones clínicas y el
diagnóstico de la RP. La patogénesis y el tratamiento de este trastorno se
presentan por separado.
TERMINOLOGÍA
Fenómeno de Raynaud primario versus
secundario: los pacientes con fenómeno de Raynaud
(RP) se describen como pacientes que tienen un proceso primario o secundario.
●RP primario: La RP primaria o enfermedad de
Raynaud idiopática son términos que describen las manifestaciones en pacientes
sin evidencia de ningún trastorno asociado como causa de sus eventos
vasculares. La mayoría de los investigadores consideran que el término
"enfermedad" es inapropiado y prefieren usar el término RP primaria
para individuos por lo demás sanos. En este contexto, la RP se considera una
exageración de la vasoconstricción normal a la exposición al frío.
El RP primario suele aparecer entre los 15 y los 40
años, es más frecuente en mujeres y puede afectar a varios familiares [ 1,2 ].
Aunque los pacientes con FR primaria suelen estar sanos, pueden presentarse
comorbilidades que agravan los ataques. Estas incluyen hipertensión,
aterosclerosis, enfermedades cardiovasculares y diabetes mellitus. Un
metaanálisis de estudios observacionales reveló que los factores de riesgo para
la RP primaria incluían el sexo femenino, los antecedentes familiares, el
tabaquismo, las ocupaciones manuales, la migraña y las enfermedades
cardiovasculares [ 3 ].
Si bien la exposición a la nicotina por el tabaquismo disminuye el flujo
sanguíneo cutáneo, el impacto del tabaquismo crónico en la RP no está bien
definido [ 4,5 ].
Algunas afecciones parecen estar asociadas con la RP,
pero no está claro si están patológicamente relacionadas, como las diversas
causas de la RP secundaria. Por ejemplo, se ha reportado un aumento en la
prevalencia de RP entre pacientes con fibromialgia [ 6,7 ].
Sin embargo, estas revisiones podrían haber incluido participantes con
enfermedades secundarias. Un estudio encontró que, si bien los pacientes con
fibromialgia reportan síntomas compatibles con FR, las pruebas directas no
encontraron asociación entre la temperatura de la piel y los cambios de color
digital en pacientes con fibromialgia, lo que sugiere una etiología diferente a
la de la RP para los cambios cutáneos en la fibromialgia [ 6-10 ].
De igual manera, varias revisiones respaldan la asociación
entre la migraña y la RP [ 11-14 ].
No se ha establecido que la RP y la migraña compartan una causa o mecanismo
común de disfunción vascular. Sin embargo, a pesar de ello, persiste una
asociación entre la FR y la migraña [ 12,14-18 ].
●RP secundario: La FR secundaria se manifiesta
en pacientes con una enfermedad asociada que puede ser la causa de los
episodios. Algunos médicos prefieren el término «síndrome de Raynaud».
Una variedad de mecanismos pueden alterar la
regulación normal del flujo sanguíneo regional a los dedos y la piel y, por lo
tanto, el número de enfermedades y exposiciones asociadas con la RP secundario
es extenso:
•Las enfermedades comúnmente asociadas con la RP
incluyen enfermedades reumáticas autoinmunes como la esclerosis sistémica (ES,
esclerodermia), el lupus eritematoso sistémico (LES), la enfermedad mixta del
tejido conectivo (EMTC), la enfermedad de Sjögren y la
dermatomiositis/polimiositis.
•Diversos fármacos o toxinas también pueden precipitar
o exacerbar la RP, como las anfetaminas y los agentes quimioterapéuticos
(especialmente cisplatino y bleomicina )
[ 19 ].
•Las anomalías hematológicas asociadas con FR incluyen
crioglobulinemia, enfermedad por crioaglutininas, paraproteinemia, síndrome
POEMS ( polineuropatía , organomegalia , endocrinopatía ,
proteína monoclonal , cambios en la piel ) y
criofibrinogenemia.
•Las causas ocupacionales y ambientales de RP incluyen
traumatismos vasculares (p. ej., lesión de la arteria cubital distal en el
síndrome del martillo hipotenar) [ 20-24 ],
el uso de herramientas que vibran [ 25-28 ],
congelación [ 29 ]
y síndrome del túnel carpiano [ 30 ].
•El hipotiroidismo puede predisponer a la RP y puede
producirse una mejoría del vasoespasmo inducido por el frío con el reemplazo de
hormona tiroidea.
Es importante distinguir la enfermedad vascular
oclusiva de los eventos reversibles de la RP. Por ejemplo, la enfermedad
vascular inflamatoria o vasculitis puede causar dedo azul frío y lesiones
isquémicas debido a la pérdida irreversible del flujo sanguíneo cutáneo. Las
enfermedades con enfermedad vascular oclusiva también pueden asociarse con la RP
verdadera. Por ejemplo, la RP es una manifestación temprana en hasta el 40 % de
los pacientes con tromboangeítis obliterante (es decir, enfermedad de Buerger).
Dado que la FR primaria es común en la población
general, algunas de las asociaciones reportadas con la FR no han sido
demostradas. Por ejemplo, la prevalencia de RP en la artritis reumatoide es
controvertida. Algunas encuestas no sugieren un aumento del riesgo [ 31,32 ],
pero otros estudios han encontrado que entre el 17 % y el 22 % de los pacientes
con artritis reumatoide presentaban FR [ 33,34 ].
Aquellos con FR tenían mayor probabilidad de presentar vasculitis o enfermedad
grave [ 33,34 ].
EPIDEMIOLOGÍA
Establecer la verdadera prevalencia del fenómeno de
Raynaud (PR) se ve dificultado por la falta de una prueba diagnóstica de
referencia bien definida y reproducible. Tener las manos y los pies fríos es
una respuesta fisiológica normal a la exposición al frío que, para conservar el
calor, enfría la superficie de la piel y provoca cambios de coloración,
mientras que el PR es una respuesta vascular exagerada al frío o al estrés
emocional. Aunque los criterios de las encuestas varían, la mayoría de los
investigadores coinciden en que es necesario un historial de al menos dos
cambios de color (palidez y cianosis) tras la exposición al frío para un
diagnóstico definitivo.
Se han realizado encuestas comunitarias para estimar
la prevalencia de RP en la población general. En estas encuestas, las
estimaciones de prevalencia de RP oscilan entre el 3 % y el 20 % en mujeres y
entre el 3 % y el 14 % en hombres.
Estos rangos relativamente amplios reflejan, en parte,
las poblaciones que se estudian [ 17,18,35-42 ]:
●La RP es más común en Francia (17 por ciento) que en
los Estados Unidos (5 por ciento) [ 35 ].
●Una encuesta realizada por el autor en una comunidad
afroamericana encontró una prevalencia del 3 por ciento [ 39 ].
●Como se informó en una encuesta comunitaria de 1525
participantes, la prevalencia de RP primaria fue de aproximadamente 11 y 9 por
ciento en mujeres y hombres, respectivamente [ 40 ].
La RP es más común entre mujeres jóvenes, grupos de
menor edad y familiares relacionados de pacientes con RP [ 1,3,11,13 ].
Hay pocos estudios de RP en niños [ 41-44 ].
La RP a menudo comienza temprano en la vida, pero la prevalencia luego parece
permanecer relativamente constante a lo largo de la vida [ 45 ].
Una revisión encontró una prevalencia de 0,1 a 1 por ciento de RP de nueva
aparición entre personas mayores de 60 años [ 46 ].
Una encuesta informó que el bajo peso corporal estaba asociado con un mayor
riesgo de RP en hombres y mujeres [ 47 ].
Además, la prevalencia de RP encontrada en una población dada está influenciada
por el clima de la región estudiada [ 48 ].
Una temperatura ambiental más baja y una humedad relativa más alta se asociaron
significativamente con un empeoramiento de la RP en una cohorte de pacientes
con esclerodermia [ 49 ].
La prevalencia real de RP en niños es difícil de
definir debido a la falta de una definición precisa de los casos. Se estima que
aproximadamente el 70 % de los casos de RP de inicio en la infancia son
primarios, mientras que los casos de RP secundarios suelen estar relacionados
con enfermedades autoinmunes [ 50,51 ].
Las frecuencias y tasas de desarrollo reportadas de
una enfermedad o trastorno al cual la RP es secundaria entre pacientes
inicialmente considerados con RP primaria varían. Un metaanálisis de 10
artículos, incluyendo aproximadamente 640 pacientes diagnosticados con RP
primaria, encontró que 81 pacientes (13 por ciento) eventualmente desarrollaron
una enfermedad reumática autoinmune [ 52 ].
En un estudio longitudinal que incluyó a 307 pacientes con RP, la incidencia
anual de transición de RP primaria presunta a RP secundaria fue del 1 por
ciento [ 53 ].
Otras cohortes grandes de pacientes con una presentación inicial sugerente de
RP primaria reportaron que entre el 16 y el 37 por ciento transicionan a RP
secundaria durante el período de seguimiento [ 54,55 ].
PATOGENIA Y FISIOPATOLOGÍA DEL FENÓMENO DE
RAYNAUD
Maurice Raynaud afirmó en 1862 que la «asfixia local
de las extremidades» se debía a una «mayor irritabilidad de las partes centrales
de la médula espinal, que presiden la inervación vascular» [ 5 ].
Escribió: «…Espero demostrar que este tipo de gangrena se debe a un defecto de
inervación de los vasos capilares». En 1930, tras observar que incluso cuando
se produce vasodilatación refleja al calentar el cuerpo, se puede inducir
vasoespasmo al sumergir las manos en agua fría, y, a la inversa, que el
vasoespasmo no se puede producir al enfriar el cuerpo si las manos se mantienen
calientes, Sir Thomas Lewis concluyó que el fenómeno de Raynaud (PR) se debía a
una «falla local» y no a un defecto del sistema nervioso central [ 6 ].
Se hipotetiza que uno o más defectos locales son responsables del PR. Sin
embargo, la anomalía exacta puede variar según la causa subyacente [ 7 ].
TERMORREGULACIÓN
En un entorno termoneutral, el nivel de producción de
calor del cuerpo es igual a la pérdida de calor, y la temperatura central del
cuerpo permanece constante. Los cambios menores en la temperatura ambiental son
manejados por cambios en el flujo sanguíneo de la piel [ 8 ].
En temperaturas cálidas o calientes, la vasodilatación de los vasos cutáneos
aumenta el flujo sanguíneo a la piel, lo que resulta en la pérdida de calor por
convección. La sudoración también reduce la temperatura corporal [ 8 ].
Una respuesta fisiológica a la temperatura fría es la disminución del flujo
sanguíneo a la piel, reduciendo así la pérdida de calor corporal y preservando
la temperatura central normal [ 9 ].
El flujo sanguíneo a la piel está regulado por un sistema interactivo complejo
que involucra señales neuronales, hormonas circulantes y mediadores liberados
tanto de las células circulantes como de los vasos sanguíneos. La pérdida de
calor se reduce a través de la vasoconstricción de las arteriolas cutáneas y
las anastomosis arteriovenosas (AVA) que desvían la sangre de superficial a
profunda [ 10 ].
Durante la exposición al frío intenso, también se genera calor por termogénesis
a través de escalofríos y por el tejido adiposo marrón subcutáneo [ 11 ].
Derivaciones arteriovenosas cutáneas : la
función de la microcirculación (definida como vasos sanguíneos con un diámetro
<220 a 150 micrómetros; compuestos de arteriolas, vénulas y capilares) es
proporcionar nutrición al tejido, eliminar productos de desecho y regular el
flujo sanguíneo regional. Las arteriolas tienen capacidad vasomotora para
alterar el flujo sanguíneo regional a los tejidos. La organización de la
microcirculación y el control del flujo sanguíneo tisular varía entre los
diferentes tejidos [ 12 ].
La microcirculación cutánea tiene arteriolas y vénulas que forman dos plexos en
la dermis, uno superficial en la dermis papilar superior y un plexo profundo
inferior que se encuentra en la unión dermo-subcutánea [ 13 ].
Si bien los plexos se interconectan, tienen funciones fisiológicas distintas.
El plexo superficial, del cual emergen las asas capilares cutáneas, corre
horizontalmente y proporciona flujo sanguíneo nutricional al tejido. Numerosas
AVA, que son conductos de baja resistencia que conectan el plexo superficial
con el profundo ( figura
1 ), están presentes y concentradas en la piel glabra sin pelo de los
dedos de las manos y de los pies, la superficie palmar de las manos y de los
pies, las orejas, la nariz y también en algunos sitios de piel no glabra.
Figura 1. Representación esquemática del sistema
vascular cutáneo en la piel glabra humana.
El sistema de irrigación arterial se ramifica hacia
una AVA y también hacia las asas capilares nutritivas. En respuesta al
enfriamiento corporal, aumenta la actividad de los nervios simpáticos, que
liberan noradrenalina para causar constricción predominantemente de las
estructuras de la AVA mediante la activación de los receptores
alfa-2-adrenérgicos ubicados en las células musculares lisas. Las AVA parecen
tener una mayor actividad de este mecanismo constrictor, mientras que el flujo
sanguíneo nutritivo a través de las asas capilares está protegido de la
constricción simpática y, por lo tanto, se mantiene. El enfriamiento local
amplifica la constricción de las AVA dependiente de los receptores
alfa-2-adrenérgicos simpáticos. AVA(anastomosis arteriovenosa).
Estas AVA evitan los capilares nutricionales y no
contribuyen directamente al flujo sanguíneo nutricional que ocurre en los
capilares cutáneos. Estas estructuras AVA actúan como los principales vasos
termorreguladores de la piel. Las AVA están ricamente inervadas por el sistema
adrenérgico simpático y, cuando se estimulan, las AVA se vasoconstriñen y
desvían la sangre al plexo profundo, lo que conduce a la conservación del
calor. Tras la exposición al frío de todo el cuerpo, la derivación de la sangre
desde las arteriolas superficiales a las vénulas en el plexo profundo se
produce a altas velocidades de flujo. Este reflejo vasoconstrictor tiene un
mayor impacto en el flujo sanguíneo a través de las AVA que el flujo sanguíneo
nutricional [ 14 ].
Aunque la piel no glabra contiene solo unas pocas AVA, aún se produce
vasodilatación y constricción en las arteriolas superficiales, lo que
proporciona un papel adicional en la regulación de la temperatura corporal. Las
arterias digitales más grandes (dedos de las manos y de los pies) también
reaccionarán al aumento del tono simpático.
La vasoconstricción cutánea disminuye el flujo
sanguíneo de la piel durante condiciones de frío, pero mantiene el flujo
nutricional a través de la vasodilatación compensatoria y el flujo continuo en
las arterias digitales, arteriolas y capilares que mantienen la perfusión
tisular a través del flujo no AVA. Incluso con una exposición moderada al frío,
el flujo sanguíneo nutricional se conserva a pesar de una reducción total en el
flujo de los dedos [ 14 ].
Por lo tanto, no se produce lesión tisular. Sin embargo, en respuesta a la
exposición al frío extremo, pueden ocurrir períodos prolongados de
vasoconstricción tanto en las AVA como en el capilar nutricional [ 15 ].
Esto puede conducir a una lesión tisular debido a una lesión por
isquemia-reperfusión tisular (p. ej., congelación). La isquemia tisular con
lesión por reperfusión también puede ocurrir si hay disfunción microvascular o
macrovascular o un estado patológico que conduce a daño estructural de los
vasos (p. ej., vasculitis o esclerosis sistémica [ES]).
Vías aferentes y eferentes : La
percepción de la temperatura es una función crucial del sistema somatosensorial
que nos protege de condiciones térmicas extremas [ 16 ].
Se sabe que el hipotálamo preóptico/anterior del cerebro actúa como un
"termostato", recibiendo información de señales periféricas y
coordinando las respuestas eferentes [ 10,17 ].
La temperatura corporal central y la temperatura superficial de la piel se
integran mediante neuronas termosensibles periféricas que envían señales al
sistema nervioso central, que a su vez regula las respuestas sistémicas.
Los nervios cutáneos responden a los cambios de
temperatura (frío, calor). Las vías aferentes se activan mediante el
enfriamiento tópico de la piel o las temperaturas ambientales frías generales.
El enfriamiento local de la piel desencadena tanto la vasoconstricción
inmediata como las señales neuronales posteriores al sistema nervioso central.
Las fibras nerviosas aferentes del sistema somatosensorial detectan los
estímulos ambientales a través de receptores ubicados en estos nervios y en
otros tejidos, incluidos los vasos sanguíneos. Las neuronas aferentes primarias
convierten los estímulos térmicos en potenciales de acción que transmiten
información sensorial a la médula espinal y al cerebro. Las temperaturas frías
activan las fibras A-delta y C amielínicas [ 18 ].
El canal iónico de potencial receptor transitorio (TRPM8) es el receptor
( figura
2 ) responsable de la detección de varios grados de temperatura fría
[ 19 ].
La activación del receptor de frío TRPM8 en modelos animales conduce a un
comportamiento de evitación del frío, vasoconstricción de la piel y
termogénesis de la grasa parda, todo lo cual ocurre para mantener una temperatura
central normal [ 20 ].
Si bien las neuronas TRPM8 constituyen una población molecularmente diversa, no
se ha demostrado una asociación directa con un defecto o subtipo único en estos
receptores que cause el fenómeno de Raynaud (PR). (Véase "Fenómeno
de Raynaud primario" más adelante).
Figura 2. Representación esquemática del poro del
canal TRP
Una familia de canales catiónicos de potencial
receptor transitorio (TRP) son sensores celulares compuestos por proteínas
intrínsecas de membrana y una región porosa permeable a los cationes. El
receptor de melastatina 8 de potencial receptor transitorio (TRPM8) participa
en la detección del frío ambiental, y el canal vanilloide de potencial receptor
transitorio tipo 2 (TRPV2) es un canal catiónico permeable al calcio que se
activa con el calor. El esquema representa el poro del canal TRP, mostrando las
dos regiones de constricción (puertas).
S6, S5: hélices transmembrana.
Los mediadores simpáticos eferentes regulados por el
sistema nervioso central son liberados de nervios vasoconstrictores y
vasodilatadores que regulan el flujo sanguíneo regional en la piel a través de
las AVA y pequeñas arteriolas cutáneas. Los vasos sanguíneos en la piel están
inervados dualmente por nervios simpáticos noradrenérgicos que median la
vasoconstricción y nervios simpáticos colinérgicos que median la vasodilatación
[ 9 ].
Un aumento en el flujo sanguíneo disipa el calor, mientras que una disminución
en el flujo sanguíneo cutáneo preserva el calor corporal. La norepinefrina (es
decir, noradrenalina) es el neurotransmisor primario que media la
vasoconstricción a través de receptores alfa-adrenérgicos en los vasos
sanguíneos termorreguladores cutáneos. Bajo condiciones normales, el
enfriamiento local de la piel conduce a una vasoconstricción rápida seguida de
vasodilatación transitoria y luego vasoconstricción prolongada [ 10 ].
Si bien la vasodilatación es poco conocida, se cree que contrarresta el posible
efecto dañino del tejido de la vasoconstricción prolongada.
Receptores alfa-2-adrenérgicos : el
frío activa la vasoconstricción al amplificar selectivamente la contracción del
músculo liso vascular al neurotransmisor simpático eferente, la norepinefrina
(es decir, la noradrenalina) [ 21 ].
Los AVA tienen una inervación simpática particularmente densa y, por lo tanto,
se activan para constreñir y reducir el flujo sanguíneo de la piel después de
la salida simpática de norepinefrina de estímulos centrales o periféricos. La
vasoconstricción depende de la activación local de los nervios adrenérgicos y
del número y la afinidad de los receptores alfa-2 postsinápticos en los vasos
cutáneos [ 22 ].
Los adrenoceptores alfa-1 y alfa-2 están presentes en el músculo liso vascular
de las arterias de las extremidades humanas, pero los adrenoceptores alfa-2 son
más prominentes en las arterias distales. El papel de los receptores
adrenérgicos en la termorregulación se demostró tras la administración de
agonistas adrenérgicos alfa-1 y alfa-2 "selectivos" a voluntarios
humanos, lo que provocó una marcada reducción del flujo sanguíneo en la piel o
los dedos [ 23,24 ].
El uso de un antagonista durante el bloqueo alfa-2 por enfriamiento digital
local fue más eficaz que el bloqueo alfa-1, lo que sugiere que los
adrenorreceptores alfa-2 son el receptor dominante involucrado en la termorregulación
[ 24 ].
El enfriamiento local mejora la vasoconstricción
mediada por el receptor alfa-2, particularmente a través del subtipo alfa-2C
[ 25 ].
Diferentes subtipos de receptores alfa-2 (alfa 2A, 2B y 2C) muestran diferente
sensibilidad al frío usando estudios in vitro de vasos de un modelo de ratón y
vasos cutáneos humanos [ 26,27 ].
Experimentos usando una arteria de cola murina aislada revelaron que el subtipo
alfa 2C es responsable de la función termorreguladora de los receptores alfa-2
[ 26 ].
Esto sugiere que un patrón alterado de expresión de estos subtipos alfa-2
podría modificar la sensibilidad del receptor alfa-2 durante la exposición al
frío pero no a temperaturas normales [ 28 ].
Los adrenorreceptores alfa 2C juegan un papel destacado en la vasoconstricción
de las arterias cutáneas después del enfriamiento moderado [ 27 ].
En un ensayo in vitro a 37 °C (98,6 °F) con la arteria de la cola de un ratón,
se observó un almacenamiento silencioso de los adrenorreceptores alfa 2C en el
aparato de Golgi. Estos se translocan a la superficie celular tras la exposición
al frío y contribuyen a la respuesta constrictiva adrenérgica. El enfriamiento
induce la activación de la vía de señalización de la quinasa Rho/Rho, lo que
provoca la translocación de los adrenorreceptores alfa 2C desde el complejo de
Golgi a la membrana plasmática, junto con una mayor sensibilidad al Ca++ de las
proteínas contráctiles [ 29 ].
Estudios in vitro en un modelo murino demuestran que el desencadenante inicial
de la señalización de la quinasa Rho/Rho es precedido por un rápido aumento de
las especies reactivas de oxígeno (ROS) en las células musculares lisas tras la
exposición al frío (28 °C) [ 30 ].
Esta observación es relevante, ya que los ataques vasoespásticos de Raynaud
pueden iniciar un ciclo de isquemia y reperfusión con mayor producción de ROS y
la consiguiente activación de la vía Rho/Rho quinasa, lo que provoca episodios
repetidos de vasoespasmo. (Véase «Fenómeno
de Raynaud primario» más adelante).
Mediadores endoteliales : aunque
el músculo liso vascular puede responder directamente a las hormonas
circulantes o a los estímulos ambientales, el control fisiológico importante de
la actividad del músculo liso está mediado indirectamente por las células
endoteliales. Esto es importante en la regulación de la reactividad vascular de
los vasos microvasculares y de mayor tamaño, como las arterias digitales. El
óxido nítrico (NO) derivado del endotelio contribuye a esta acción protectora
al inhibir la contracción, la proliferación y la migración del músculo liso
vascular [ 31,32 ].
El NO también inhibe la agregación plaquetaria, estimula la disgregación
plaquetaria e inhibe la adhesión de plaquetas, linfocitos y neutrófilos a la
superficie endotelial [ 33 ].
Las células endoteliales también liberan prostaglandinas, que son
vasodilatadoras (prostaciclina), y endotelina-1, que es un potente
vasoconstrictor. Se cree que tanto la prostaciclina como la endotelina regulan
el flujo sanguíneo regional y mantienen la integridad vascular normal [ 34 ].
Cabe destacar que la endotelina-1 no se libera durante la respuesta vascular
normal, pero sí lo hace en caso de enfermedad vascular, como ocurre en las
formas secundarias de RP [ 35 ].
La reactividad vascular también se ve afectada por la tensión de cizallamiento,
las sustancias vasoactivas liberadas durante la activación plaquetaria
(tromboxano, serotonina), los cambios en la viscosidad sanguínea y,
potencialmente, los cambios en las propiedades reológicas de la sangre, como la
alteración de la deformabilidad de los eritrocitos. La función del sistema
fibrinolítico parece ser normal en la RP primaria [ 36 ].
(Véase «Fenómeno
de Raynaud primario» más adelante).
Otras respuestas termorreguladoras
●No adrenérgico : si bien el sistema
nervioso simpático es el principal mediador de la vasoconstricción en la piel a
través de la liberación de norepinefrina (es decir, noradrenalina) durante la
exposición al frío y la vasodilatación a través de la liberación de
acetilcolina durante la exposición a altas temperaturas [ 21 ],
los mecanismos no adrenérgicos también contribuyen a la vasoconstricción
refleja. Las terminaciones nerviosas detectan el microambiente y liberan
factores que contribuyen al equilibrio entre la vasodilatación y la
vasoconstricción [ 37 ].
El sistema nervioso periférico libera neuropéptidos vasodilatadores (p. ej.,
sustancia P, péptido intestinal vasoactivo, péptido relacionado con el gen de
la calcitonina, neuroquinina A) y vasoconstrictores (p. ej., somatostatina,
neuropéptido Y). Además, la angiotensina II, una hormona peptídica sistémica,
puede mediar la vasoconstricción de los vasos cutáneos mediante la activación
de los receptores de angiotensina II tipo 1 [ 38 ].
Otros estudios sugieren que la vasodilatación inducida por el frío desencadena
la hiperpolarización derivada del endotelio y la activación de los canales de
potasio activados por calcio endotelial, lo que causa la relajación del músculo
liso vascular [ 39 ].
Se especula que la RP puede ser causada por un defecto en la respuesta de
vasodilatación que conduce a una vasoconstricción sin oposición [ 39 ].
●Hormonal : Las acciones termorreguladoras
de las hormonas sexuales tienen lugar en las neuronas termosensibles y la
vasculatura periférica. Los receptores de estrógeno se han localizado en varias
de las estructuras hipotalámicas implicadas en la regulación de la temperatura.
Por lo tanto, el estrógeno puede influir tanto en el sistema nervioso central
como en la vasculatura periférica, lo que hace que las influencias netas de las
hormonas sexuales en la temperatura corporal sean complejas [ 40 ].
En un entorno de laboratorio controlado, los hombres jóvenes y las mujeres
posmenopáusicas tienen un mayor flujo sanguíneo en los dedos en comparación con
las mujeres jóvenes [ 41 ].
Hay evidencia que sugiere que la vasoconstricción mediada por norepinefrina (es
decir, noradrenalina) es mayor en las mujeres premenopáusicas en la mitad de su
ciclo menstrual, una etapa de un alto nivel de estrógeno [ 42 ].
Sin embargo, el estrógeno tiene un efecto vasodilatador y aumenta la
sudoración, mediando una disminución de la temperatura corporal [ 40 ].
La RP primaria mejora después de la menopausia, y los sofocos en la menopausia
están relacionados con el bajo nivel de estrógeno. Curiosamente, estudios in
vitro demuestran que los receptores alfa-2C en los vasos cutáneos se regulan
positivamente cuando los vasos están expuestos al estrógeno [ 43 ].
Estudios posteriores muestran que el estrógeno actúa a través de la vía de
señalización Epac/JNK/AP-1 para inducir la expresión del adrenorreceptor
alfa-2C [ 44 ].
●Emocional : Los circuitos neuronales del
hipotálamo son esenciales para coordinar las respuestas de los mamíferos a las
amenazas percibidas. Las respuestas específicas de la circulación distal al
estrés emocional no están bien documentadas. Estudios preliminares demostraron
que el estrés emocional aumenta las respuestas al frío en los dedos. Las
neuronas del hipotálamo dorsomedial (HDM) desempeñan un papel clave en las
respuestas fisiológicas al estrés exteroceptivo (emocional) en ratas,
incluyendo taquicardia, activación de la termogénesis y vasoconstricción
cutánea [ 45,46 ].
Las neuronas glutamatérgicas y GABAérgicas en la parte dorsal del hipotálamo
dorsomedial responden a los cambios de temperatura ambiental y desempeñan un
papel en las respuestas al estrés, como se ha demostrado en modelos animales
[ 45,47 ].
FENÓMENO DE RAYNAUD PRIMARIO
Estudios de exposición corporal total al frío o
enfriamiento local de la piel han definido varias vías termorreguladoras
potenciales (véase "Termorregulación" más
arriba) que pueden provocar la vasoconstricción exagerada observada en el
fenómeno de Raynaud (PR). Se cree que la causa del PR primario es un
"defecto local" de la termorregulación en la circulación periférica
afectada. Se han sugerido como causas del PR primario la expresión anormal de
receptores adrenérgicos vasculares, la desregulación del endotelio y defectos
tanto en los nervios sensoriales como en las vías no neuronales [ 9 ].
A diferencia de las personas con RP secundaria, los
pacientes con RP primaria pueden presentar una reducción del flujo sanguíneo
digital total a través de las anastomosis arteriovenosas (AVA), pero el flujo
suele conservarse en los capilares nutricios. Por lo tanto, los pacientes con
RP primaria no desarrollan isquemia crítica.
Derivaciones cutáneas alteradas : la
distribución de las AVA en las extremidades concentra la disminución del flujo
sanguíneo en respuesta al frío en los dedos de las manos y de los pies, más que
en otras zonas corporales como el antebrazo o el tronco.
Esta distribución única ha implicado un defecto o una
respuesta anormal en el sistema AVA cutáneo en pacientes con RP. Los estudios
muestran que incluso en un entorno termoneutral, el flujo sanguíneo de los
dedos es menor en pacientes con RP (primaria o secundaria) en comparación con
los sujetos de control [ 48 ].
Después del enfriamiento localizado de los dedos, los individuos con RP
primaria demuestran una mayor sensibilidad al frío y una recuperación
prolongada del flujo sanguíneo de los dedos al recalentarse. Un aumento del
tono simpático causa vasoespasmo en las arterias digitales, así como en la
microcirculación cutánea. Sin embargo, estudios que utilizan enfriamiento
corporal general encontraron que el flujo sanguíneo digital no cae a cero en
pacientes con RP primaria [ 49 ].
En sujetos de control, el flujo sanguíneo total y AVA se reduce después de la
exposición al frío, pero el flujo capilar nutricional se mantiene [ 48 ].
El flujo sanguíneo nutricional puede reducirse en la RP primaria bajo algunas
circunstancias, pero la reducción es menor en comparación con los sujetos con
RP secundaria. En ausencia de condiciones de frío severo, no se observan
eventos isquémicos críticos en pacientes con RP primaria [ 48 ].
Respuesta alfa-adrenérgica alterada : en
la RP primaria, existe evidencia contundente de que la mayor sensibilidad al
frío está mediada en parte por respuestas alfa-adrenérgicas anormales, en
particular por los receptores alfa-2-adrenérgicos. Esto indica una mayor
contribución de los receptores alfa-2-adrenérgicos a la termorregulación en las
arterias aórticas y cutáneas.
La respuesta anormal a través de los receptores alfa-2
puede mediar la vasoconstricción exagerada como se ve en RP [ 50 ].
En pacientes con RP primaria, la importancia patogénica de los receptores
alfa-2 es sugerida por experimentos con antagonistas selectivos de receptores
[ 51-53 ].
Como ejemplo, en 1 informe de 23 pacientes, el número medio de dedos con
ataques vasoespásticos inducidos por frío se redujo notablemente con yohimbina
(un bloqueador del receptor alfa-2) en comparación con prazosina (un
bloqueador del receptor alfa-1 [0,3 versus 2,3 dedos]) [ 52 ].
Es notable que se haya informado que el enfriamiento local de la piel
sumergiendo el dedo en agua helada causa una reducción más drástica del flujo
sanguíneo digital y la sangre AVA en pacientes con RP que en individuos sin RP
[ 28 ].
Sin embargo, el análisis de las respuestas a la administración exógena de
agonistas no ha proporcionado una respuesta clara a la razón subyacente para la
mayor sensibilidad al frío de los receptores alfa-2 en RP primaria. En
diferentes estudios, las respuestas a los agonistas alfa-2-adrenérgicos
"selectivos" aumentaron o no cambiaron en pacientes con RP en
comparación con los controles, y las respuestas a los agonistas
alfa-1-adrenérgicos "selectivos" no cambiaron, aumentaron o
disminuyeron en los pacientes afectados [ 52-54 ].
Respuestas no adrenérgicas alteradas : además
del aumento de la sensibilidad de los receptores alfa-2, como se mencionó
anteriormente, pueden existir otros mecanismos no adrenérgicos responsables de
la vasoconstricción excesiva observada clínicamente en un ataque de RP. Sin
embargo, es improbable que los mecanismos no adrenérgicos por sí solos
contribuyan al vasoespasmo inducido por el frío en la RP primaria. Entre los
mecanismos complejos que regulan el tono vascular, también podrían estar
involucrados la alteración de la función dilatadora del endotelio [ 55 ],
el aumento de la producción de endotelina-1 a partir del endotelio [ 56 ]
o la disminución de la inervación de los nervios sensitivos (fibras nerviosas
que contienen el péptido relacionado con el gen de la calcitonina [CGRP])
[ 57 ].
●Defectos endoteliales : la
vasoconstricción cutánea inducida por el frío normalmente se ve restringida por
la vasodilatación simultánea inducida por el frío (ver “Vías
aferentes y eferentes” más arriba); por lo tanto, en teoría, un
defecto en la regulación de la vasodilatación inducida por el sistema simpático
podría conducir a una vasoconstricción excesiva.
•Un estudio que informa una reducción en la cantidad
de neuronas inmunorreactivas al CGRP en la piel de pacientes con RP implica un
defecto en la vasodilatación [ 57 ].
Este concepto está respaldado por series de casos que informan que el
tratamiento de las migrañas con anticuerpos monoclonales antagonistas del CGRP
está asociado con la aparición o el agravamiento de la RP [ 58 ].
•La enfermedad vascular generalmente se asocia con una
disminución de la función protectora del endotelio y una disminución de la
actividad del óxido nítrico (NO) [ 31 ].
En teoría, una disminución de la actividad del NO podría contribuir al
empeoramiento de la vasoconstricción. Sin embargo, estudios en RP primaria
sugieren que la función vasodilatadora endotelial está preservada [ 59 ].
Los estudios no han logrado demostrar una actividad alterada de la endotelina-1
[ 55,60 ],
una respuesta reducida a los vasodilatadores en la RP primaria [ 61 ]
ni un aumento de la actividad de la 5-hidroxitriptamina [ 51 ].
●Modulación de agonistas alfa-adrenérgicos :
los mecanismos no adrenérgicos podrían actuar indirectamente para modular
selectivamente la respuesta alfa-2-adrenérgica. El aumento de las respuestas
contráctiles a los agonistas alfa-2-adrenérgicos y el enfriamiento observados
en pacientes con RP en comparación con los controles sanos se asocia con un
aumento de la actividad de la proteína tirosina quinasa (PTK) y la
fosforilación de tirosina [ 45,48,62 ].
Estas anomalías se describen en las arterias de pacientes con RP primaria y
secundaria, lo que proporciona una explicación teórica unificadora para la
reactividad vascular inducida por el frío. Se sabe que la señalización de la
tirosina quinasa desempeña un papel clave en la biología vascular. Los estudios
in vitro utilizando arteriolas de humanos mostraron un aumento de las
respuestas contráctiles a los agonistas alfa-2-adrenérgicos y el enfriamiento
en pacientes con RP en comparación con los controles sanos [ 63,64 ].
Los agonistas provocaron grandes aumentos en la fosforilación de tirosina solo
en segmentos arteriales de pacientes con RP a 31 °C. El enfriamiento de 37 °C a
31 °C provocó un gran aumento de la fosforilación de tirosina en las arteriolas
de pacientes con RP, pero no en las de los sujetos control. El inhibidor de la
PTK, genisteína, podría prevenir estos aumentos de la fosforilación de tirosina
[ 64 ].
Aunque estos estudios son antiguos y utilizan inhibidores inespecíficos,
ofrecen otra posible explicación interesante para la reactividad vascular
anormal inducida por el frío.
Influencias hormonales y relacionadas con
la edad : la RP primaria suele
tener una edad de inicio entre los 15 y los 30 años, es más común en mujeres
que en hombres y puede ocurrir en múltiples miembros de la familia
relacionados. Esto sugiere una influencia de varios factores, incluidas las
hormonas sexuales, los cambios en la composición de la grasa corporal con la
edad que altera la termogénesis, un alejamiento de las respuestas adrenérgicas
en los vasos cutáneos con el envejecimiento, un embotamiento de la sensibilidad
térmica con la edad, la aclimatación metabólica a medida que envejecemos y los
factores genéticos [ 65 ].
Las encuestas de población informan que la RP es más común en mujeres de la
misma edad que en hombres, lo que sugiere que el estrógeno puede tener un papel
como mediador de los cambios en el tono vascular periférico [ 66 ].
Los estudios epidemiológicos también encuentran una asociación positiva entre
la RP y el uso de estrógenos sin oposición en mujeres posmenopáusicas [ 67 ].
Los estudios in vitro demuestran que el estrógeno regula positivamente los
receptores alfa-2C en los vasos cutáneos [ 43 ].
En estudios experimentales, la actividad inducida por estrógeno del
adrenorreceptor alfa-2C fue seguida por una respuesta vasoconstrictora inducida
por frío potenciada en las arterias de la cola del ratón, lo que proporciona
evidencia de que el estrógeno juega un papel en el vasoespasmo de la RP [ 43 ].
Factores genéticos — Se
puede obtener información adicional sobre el mecanismo subyacente de la RP
primaria estudiando a pacientes que pertenecen a familias en las que se agrupa
la enfermedad [ 68-71 ].
Hasta el 50 por ciento de los pacientes con RP primaria tienen un familiar de
primer grado que también tiene RP y sensibilidad al frío, y la RP es más común
entre gemelos monocigóticos que entre gemelos dicigóticos [ 72,73 ].
●Un análisis del genoma completo entre familias
identificó tentativamente cinco loci genéticos (en el cromosoma X y los
cromosomas 6, 7, 9 y 17) que podrían estar relacionados con la enfermedad
[ 74 ].
●Un estudio evaluó la asociación entre RP y
polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) en los genes TRPA1, TRPM8, CALCA,
CALCB y NOS1 [ 75 ].
TRPA1 y TRPM8 actúan como sensores de frío neuronales y vasculares. CGRP es un
neuropéptido vasodilatador que existe en dos isoformas en humanos, alfa-CGRP y
beta-CGRP, codificadas por los genes CALCA y CALCB, respectivamente. Los
autores también identificaron una variante polimórfica dentro del gen NOS1 como
significativamente asociada con RP en la población general. La participación
del NO derivado de la sintasa de óxido nítrico neuronal (nNOS) en la mediación
de las respuestas vasodilatadoras restauradoras después de la exposición al
frío proporcionó una justificación para investigar el gen NOS1 que codifica
nNOS.
●Otro estudio de asociación de todo el genoma
identificó 5147 casos de RP en la cohorte del Biobanco del Reino Unido
(basándose en los códigos de facturación en los registros médicos) y los
comparó con 439.294 controles [ 76 ].
Dos genes causales candidatos se asociaron con un mayor riesgo de RP,
incluidos ADRA2A (rs7090046, razón de probabilidades [OR] por
alelo 1,26; IC del 95 %: 1,20 a 1,31) e IRX1 (rs12653958, OR
1,17; IC del 95 %: 1,12 a 1,22). La asociación se mantuvo para la RP primaria
al excluir los casos con enfermedades secundarias. Los autores postularon
que ADRA2A puede aumentar la expresión de los
adrenorreceptores alfa 2A en el tejido arterial, mientras que IRX1 puede
alterar los genes implicados en la detección y producción de prostaglandinas
y/o bradicininas.
Un segundo estudio que utilizó datos de registros
médicos electrónicos y genéticos de FinnGen data freeze 10 (R10), el Biobanco
del Reino Unido, el Biobanco de Estonia y el Biobanco del Mass General Brigham
(MGB), identificamos un total de 11.358 individuos con un diagnóstico de
"síndrome de Raynaud" y 1.106.871 controles encontraron lo mismo; la
asociación más prominente fue en el locus del receptor alfa 2A -adrenérgico
(ADRA2A), que se observó de forma independiente a un nivel significativo en
todo el genoma ( p ≤5 × 10 -8 ) en las
cuatro cohortes [ 77 ].
Estos investigadores también mostraron un ensayo de contracción funcional en
células musculares lisas (SMC) en condiciones de frío que mostró una
contracción menor en SMC deficientes en ADRA2A y una contracción mayor en SMC
con sobreexpresión de ADRA2A. Estos hallazgos indican que ADRA2A desempeña un
papel en la RP y podría actuar como regulador de la contracción vascular en las
células musculares lisas (MLS) de forma dependiente de la temperatura. Sin
embargo, el posible papel de estos genes en la patogénesis de la RP requiere
más estudios. (Véase «Respuesta
alfa-adrenérgica alterada» y «Respuestas
no adrenérgicas alteradas» más arriba).
FENÓMENO DE RAYNAUD SECUNDARIO
Varias enfermedades se asocian con una reactividad
vascular anormal que causa vasoespasmo o se asocia con el fenómeno de Raynaud
(PR). Es importante destacar que el término "PR secundaria" incluye
diversas enfermedades que causan compromiso vascular con vasoespasmo, no el PR
clásico. Por ejemplo, la vasculitis puede dañar vasos aislados, lo que provoca
eventos isquémicos críticos con vasoespasmo aislado en los vasos afectados, sin
eventos típicos de PR. A diferencia de las personas sin PR o de los pacientes
con PR primaria, durante la exposición al frío en el laboratorio, los pacientes
con PR secundaria presentan no solo una reducción del flujo sanguíneo digital
total a través de las anastomosis arteriovenosas (AVA), sino también una
reducción del flujo en los capilares nutricios; por lo tanto, son más propensos
a desarrollar eventos isquémicos críticos.
En las formas secundarias de RP, se cree que la
enfermedad vascular subyacente altera directamente los mecanismos normales
responsables del control de la reactividad vascular. A continuación, se
describen ejemplos de afecciones o exposiciones que provocan formas secundarias
de RP y sus posibles mecanismos:
●Esclerosis sistémica : la esclerosis
sistémica (ES) es un ejemplo de la complejidad de los mecanismos que pueden
causar RP secundaria. En la ES, se desarrollan cambios únicos en el sistema
microvascular asociados con fibrosis íntima y disfunción endotelial [ 78,79 ].
El daño o disfunción de las células endoteliales parece ocurrir en una etapa
temprana y se asocia con una mayor adhesión plaquetaria, una disminución del
almacenamiento del factor de von Willebrand y una disminución de la captación
de adenosina [ 36,80-84 ].
En la ES, se ha sugerido disfunción endotelial con una disminución del óxido
nítrico (NO) y la prostaciclina, pero una mayor producción de endotelina-1. Se
han demostrado cambios, incluido un mayor marcaje de timidina en las células
endoteliales, lo que sugiere la presencia de lesión y reparación endotelial
[ 85 ].
Se cree que el aumento de los niveles circulantes de endotelina-1, la
reducción de la actividad del NO [ 86-89 ]
y el aumento de la expresión de los receptores de endotelina en los microvasos
provocan vasoespasmo, hipoxia tisular y lesión [ 55,88 ].
El aumento de la actividad de las especies reactivas de oxígeno (ROS) tras una
lesión por isquemia-reperfusión puede ocurrir debido a una lesión por
isquemia-reperfusión aguda y crónica. (Véase "Patogénesis
de la esclerosis sistémica (esclerodermia)" ).
No toda reactividad vascular aumentada puede
atribuirse a problemas con la función endotelial o al trastorno vascular
fibrooclusivo observado en pacientes con ESC.
•Por ejemplo, puede producirse un aumento selectivo de
la reactividad del receptor alfa-2-adrenérgico en las arteriolas de la piel
esclerodérmica en ausencia de disfunción demostrable de las células endoteliales
[ 90 ].
•Los estudios que abordaron la función endotelial y
los cambios vasomotores en pacientes con ESC y RP mostraron que la administración
aguda y crónica de estrógeno tiene algún efecto positivo en la dilatación
mediada por flujo de la arteria braquial [ 91,92 ].
●Lupus eritematoso sistémico : Si bien
faltan estudios mecanísticos en otras enfermedades reumáticas, es probable que
cualquier alteración del endotelio altere la reactividad vascular y cause RP.
Por ejemplo, los cambios microvasculares definidos por alteraciones anormales
del pliegue ungueal observados en el lupus eritematoso sistémico (LES) se
asocian con RP grave [ 93 ].
Se ha descrito una asociación similar entre cambios capilares en el pliegue
ungueal y RP en la enfermedad muscular inflamatoria y otras enfermedades del
tejido conectivo [ 94 ].
Estos hallazgos demuestran que la lesión directa de los capilares nutricionales
puede complicar la RP en estos pacientes.
●Exposición a vibraciones y otras afecciones :
Otro ejemplo de RP secundaria es la exposición a vibraciones (síndrome de
Raynaud por vibración, síndrome del dedo blanco por vibración, síndrome de
vibración mano-brazo). El daño vascular directo y la disfunción neural están
implicados en la RP inducida por vibración. Los niveles de biomarcadores
séricos asociados con lesión o disfunción endotelial, inflamación,
vasodilatación, neuroprotección y apoptosis se asociaron positivamente con la
gravedad de la lesión por vibración mano-brazo, lo que sugiere una patogénesis
compleja de lesión vascular y reactividad anormal [ 95 ].
En otras afecciones asociadas con RP secundaria, las
fisiopatologías responsables de la disfunción microvascular que conduce a RP
están poco caracterizadas, pero los mecanismos relacionados (p. ej.,
inflamación, disfunción endotelial) pueden ser responsables (p. ej.,
tromboangeítis obliterante) [ 96 ].
CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS
Tanto el fenómeno de Raynaud (PR) primario como el
secundario afectan con mayor frecuencia los dedos (es decir, los dedos de las
manos y de los pies) [ 56-59 ].
El vasoespasmo cutáneo también es común en otras zonas, como la piel de las
orejas, la nariz, la cara, las rodillas y los pezones. (Véase "Problemas
comunes de la lactancia materna y el destete", sección
"Vasoconstricción del pezón" ).
Un ataque de Raynaud suele comenzar en un solo dedo y
luego se propaga a los demás dedos simétricamente en ambas manos. El índice, el
medio y el anular son los dedos más frecuentemente afectados, mientras que el
pulgar suele quedar completamente intacto (sobre todo en la RP primaria)
[ 60 ].
La afectación del pulgar puede indicar una causa secundaria de RP [ 61 ].
Signos y síntomas del fenómeno de Raynaud
●Cambios de color digitales : con RP
primaria y secundaria, un episodio típico se caracteriza por la aparición
repentina de dedos de manos (o pies) fríos en asociación con cambios de color
claramente demarcados de palidez de la piel (ataque blanco) debido al flujo
sanguíneo restringido, seguido de piel cianótica (ataque azul), que indica
hipoxia tisular ( Figura 3 ). La palidez se debe al bajo flujo en la
vasculatura, mientras que la apariencia cianótica se debe a la sangre
desoxigenada en el sistema venoso dilatado [ 59 ].
Con el recalentamiento, la fase isquémica (ataque blanco o azul) generalmente
dura de 15 a 20 minutos. El flujo nutricional de RP primaria está protegido de
manera relacionada. Posteriormente, la piel se sonroja tras la recuperación, lo
que resulta en el eritema de reperfusión. Generalmente, se requiere la
presencia de cambios de color azul y blanco autoinformados o presenciados para
establecer el diagnóstico. En pacientes con piel altamente pigmentada, los
cambios cutáneos pueden ser más visibles en la superficie palmar de los dedos.
Figura 3. Fenómeno de Raynaud
(Panel A) Palidez bien delimitada en varios dedos como
resultado del cierre de las arterias digitales.
(Panel B) Cianosis digital de las yemas de los dedos
como resultado de la vasoconstricción en los vasos termorreguladores de la
piel.
Los cambios de coloración cutánea inducidos por el
frío reflejan los aspectos vasoespásticos reversibles de la RP. Sin embargo, un
compromiso vascular digital más persistente (p. ej., cianosis persistente sin
palidez) secundario a la microangiopatía obliterante irreversible y a menudo
progresiva también contribuye a los síntomas vasculares digitales en la
esclerosis sistémica (ES; esclerodermia). Los pacientes con RP asociada a ES
pueden experimentar cambios de coloración digital que persisten entre episodios
aislados de RP [ 62 ].
.
●Síntomas de isquemia digital : Los
síntomas de la RP pueden incluir dolor causado por un flujo sanguíneo bajo o
isquemia. La isquemia puede ser transitoria o prolongada, con recuperación
completa o con distintos grados de lesión tisular. La isquemia aguda se refiere
a una alteración repentina del flujo sanguíneo nutricional que dura un corto
período, mientras que la isquemia crónica se refiere a una alteración
prolongada del flujo sanguíneo nutricional. .
Por ejemplo, un episodio de isquemia aguda puede ser
leve y estar asociado con hormigueo, entumecimiento o torpeza en los dedos, y
dolor o molestias en los dedos. Los signos de RP leve deberían revertirse por
completo con el recalentamiento o la reducción del estrés. La enfermedad menos
grave se observa con mayor frecuencia en pacientes con RP primaria. Los
síntomas más persistentes de compromiso vascular digital en la ESC parecen
estar asociados con una mayor duración de la enfermedad y podrían reflejar la
progresión de la microangiopatía obliterante subyacente.
Se puede observar isquemia leve o grave en pacientes
con RP secundaria. Por ejemplo, en la RP grave secundaria a ESC, la pérdida de
tejido (úlceras o gangrena, típicamente localizadas en las puntas de los dedos)
puede ser consecuencia de una perfusión digital gravemente reducida.
●Livedo reticularis : Durante una reacción
al frío, los pacientes con RP también pueden presentar livedo reticularis; se
trata de un moteado violáceo o patrón reticular en la piel de brazos y piernas,
a veces con círculos regulares e ininterrumpidos [ 63 ].
Este hallazgo es benigno y completamente reversible con el recalentamiento.
En comparación, se pueden observar cambios cutáneos
irreversibles en pacientes con vasculitis, enfermedad vascular oclusiva (p.
ej., debida a ateroembolias o trombosis) o síndrome antifosfolípido (SAF).
Estos cambios cutáneos también pueden estar asociados con círculos discontinuos
irregulares. Debido a estas diferencias, algunos expertos recomiendan el uso del
término "livedo racemosa" en lugar de "livedo reticularis"
para estos hallazgos cutáneos en pacientes con enfermedad vascular inflamatoria
o trombótica [ 64 ].
Factores desencadenantes : Los
pacientes con RP, tanto primaria como secundaria, observan que la exposición al
frío la desencadena. Más importante aún, la provocación ocurre durante los
cambios relativos de temperaturas más cálidas a más frías. Por lo tanto, la
exposición leve al frío, como el aire acondicionado o el frío de la sección de alimentos
refrigerados del supermercado, puede causar un ataque. Aunque los ataques se
localizan en los dedos, un escalofrío general también desencadena un episodio,
incluso si las manos o los pies se mantienen calientes.
Un ataque de RP también puede ocurrir tras una
estimulación del sistema nervioso simpático (como un sobresalto repentino por
estrés emocional). No es raro que el clínico presencie un ataque típico durante
el primer encuentro con un paciente asustado o nervioso.
EVALUACIÓN DIAGNÓSTICA
Diagnóstico presuntivo : No
existen pruebas sencillas de consulta ni otros criterios diagnósticos estándar
que permitan diagnosticar la RP. La evaluación de la RP se inicia formulando al
paciente las siguientes preguntas:
●¿Tienes los dedos inusualmente sensibles al frío?
●¿Tus dedos cambian de color cuando se exponen al
frío?
●Si los dedos cambian de color, ¿se vuelven blancos,
azules/morados o ambos?
La respuesta del paciente a estas preguntas puede
ayudar a realizar un diagnóstico presuntivo de RP [ 56,59 ].
Este enfoque simple generalmente es consistente con varios otros sistemas
propuestos que generalmente se basan en el autoinforme y se centran en un
paradigma episódico de RP que requiere sensibilidad al frío junto con eventos
vasoespásticos que se manifiestan como cambios de color digital [ 65-68
]. Además
de los cambios de color, los síntomas pueden incluir parestesias y
entumecimiento con la exposición al frío. No se
recomiendan los intentos de inducir un ataque, como con un reto de agua
fría, ya que las respuestas son inconsistentes, incluso en aquellos con RP
definida.
Además de evaluar al paciente para detectar posibles
afecciones asociadas con la RP secundaria, se le debe evaluar para detectar
afecciones que puedan parecerse a la RP
Evaluación adicional : Aunque
no siempre son necesarias pruebas especiales exhaustivas, todo paciente con diagnóstico
presuntivo de RP debe ser evaluado cuidadosamente para identificar síntomas o
signos clínicos indicativos de un trastorno secundario. Esto se logra
inicialmente con una historia clínica y una exploración física exhaustivas.
La historia clínica debe incluir la edad de inicio de
los cambios de coloración de la piel, los dedos afectados, el grado de simetría
y la gravedad de los ataques, y cualquier antecedente de pérdida de tejido
digital. La exploración física debe identificar áreas de pérdida de tejido (p.
ej., ulceración, gangrena) que suelen afectar a los dedos de las manos o de los
pies. También se deben examinar detenidamente otras zonas que puedan verse
afectadas por vasoespasmo cutáneo, como la piel de las orejas, la nariz, la
cara, las rodillas y los pezones. Una exploración física completa también debe
incluir una evaluación musculoesquelética y cardiopulmonar exhaustiva como
posibles indicios de la posible presencia de una enfermedad reumática sistémica
subyacente. Se deben evaluar los pulsos periféricos para detectar evidencia de
enfermedad de vasos proximales (grandes).
También se les deben hacer preguntas a los pacientes
sobre síntomas que puedan sugerir una enfermedad reumática sistémica (por
ejemplo, esclerosis sistémica [ES], esclerodermia o lupus eritematoso sistémico
[LES]), como:
●Fiebre
●Artralgia/artritis
●Mialgias
●Disfagia, reflujo gastroesofágico
●Engrosamiento de la piel, esclerodactilia
●Anormalidades cardiopulmonares
También se debe preguntar a los pacientes sobre
posibles exposiciones o factores agravantes, incluidos:
●Factores ocupacionales y ambientales: se le debe
preguntar al paciente sobre la exposición al cloruro de polivinilo, exposición
al frío ocupacional o recreativo (p. ej., antecedentes de congelación),
exposición a vibraciones excesivas (p. ej., operador de martillo neumático),
traumatismo repetitivo en la mano (carpintero, herrero) y antecedentes de
síndrome del túnel carpiano [ 69 ].
●Medicamentos o toxinas: Se debe interrogar al
paciente sobre el uso de fármacos recreativos y de prescripción, incluyendo
agentes quimioterapéuticos (especialmente cisplatino o bleomicina )
[ 19 ],
interferón [ 70 ],
estrógenos, agentes simpaticomiméticos, ergotaminas, clonidina ,
nicotina y narcóticos. Existen informes de casos de agravamiento de la RP tras
el uso de antagonistas del péptido relacionado con el gen de la calcitonina
(CGRP) para tratar las migrañas [ 71 ].
Microscopía capilar del pliegue
ungueal : la capilaroscopia del
pliegue ungueal es un método común para ayudar a distinguir a los pacientes con
RP primaria de aquellos con RP secundaria y generalmente la realiza un
reumatólogo o un dermatólogo. (Figura 4).
Figura 4. Capilaroscopia del pliegue ungueal: fenómeno
de Raynaud
(Panel A) Patrón capilaroscópico normal del lecho
ungueal, que muestra la disposición regular de las asas capilares a lo largo
del lecho ungueal (aumento original de 200x, M. Cutolo).
(Panel B) Una disminución del número de asas debe
considerarse altamente específica del fenómeno de Raynaud secundario e inducir
la "desertificación" del lecho ungueal (aumento original de 200x, M.
Cutolo).
La microscopía capilar del pliegue ungueal se logra
dejando caer aceite en el área periungueal y examinándola con un oftalmoscopio
ajustado a 40 dioptrías o con un microscopio de disección. También está
disponible un dermatoscopio portátil especializado que amplía la vista del
área. La videocapilaroscopia del pliegue ungueal de gran aumento se utiliza en
algunos centros especializados [ 72 ].
Las asas capilares agrandadas o distorsionadas y/o la pérdida o desprendimiento
de asas sugieren una enfermedad reumática sistémica subyacente (o una mayor
probabilidad de desarrollarla) [ 52,73-76 ].
Si el agrandamiento se asocia con la pérdida de capilares, entonces el paciente
tiene más probabilidades de tener o desarrollar ESC ( imagen
2 ) [ 74,77-79 ].
Los capilares anormales del pliegue ungueal también se pueden observar en
trastornos no reumáticos asociados con la enfermedad microvascular [ 80 ].
La estandarización de la interpretación de la microscopía de los capilares del
pliegue ungueal mejora la capacidad de distinguir los capilares normales de los
anormales y las características de la ESC de las de otras enfermedades [ 81 ]
Papel limitado de otras herramientas : también
hay disponibles otras técnicas para evaluar las respuestas vasculares en los
dedos y la piel, pero generalmente se usan en centros especializados o con
fines de investigación. Estas herramientas incluyen termografía, angiografía,
imágenes Doppler láser y mediciones directas de la temperatura de la piel y el
flujo sanguíneo local [ 82,83 ].
La capilaroscopia del pliegue ungueal, la imagen térmica y la imagen Doppler
láser proporcionan cada una de forma independiente una buena discriminación
entre los controles sanos y la RP primaria [ 84 ].
La respuesta de la presión arterial sistólica digital al enfriamiento se asocia
con la frecuencia de ataque de RP y se ha usado en ensayos clínicos como una
medida de la gravedad de la RP [ 85,86 ].
La perfusión sanguínea medida por imágenes de contraste de moteado láser puede
distinguir a los pacientes con RP de los que no, pero no está ampliamente
disponible [ 87,88 ].
Estas herramientas basadas en el laboratorio son útiles para estudiar la
fisiología de la RP, pero es posible que no predigan la respuesta a la terapia
o la gravedad de la RP en un entorno ambulatorio.
En el ámbito ambulatorio, se puede usar una aplicación
para teléfonos inteligentes para recopilar imágenes fotográficas de los ataques
de RP, junto con las medidas de resultados informadas por el paciente (PROM).
En un pequeño estudio, se demostró que este método no solo es viable, sino que
los pacientes lo prefieren a la recopilación de datos mediante un diario en
papel (75% frente a 25%) [ 89 ].
Diagnóstico del fenómeno de Raynaud
secundario versus primario : nuestro
enfoque para evaluar el fenómeno de Raynaud secundario se resume en un
algoritmo.
●RP secundaria : diagnosticamos RP
secundaria si los resultados de una historia clínica completa y un examen
físico, incluida la microscopía capilar del pliegue ungueal, sugieren una causa
subyacente para la RP.
Otras características clínicas asociadas con una
sospecha clínica moderada o alta de una causa secundaria de RP incluyen las
siguientes [ 54,55,90-95 ]:
•Edad de aparición más tardía (más de 40 años)
•Historia de un precipitante conocido
•Sexo masculino
•Eventos dolorosos y graves con signos de isquemia
tisular (p. ej., ulceración, gangrena)
•Ataques asimétricos
•RP asociada a signos o síntomas de otra enfermedad
•Capilares anormales del pliegue ungueal
•Parámetros de laboratorio anormales que sugieren una
enfermedad vascular o un trastorno autoinmune
•RP asociada con signos o síntomas isquémicos
proximales a los dedos de las manos (como la mano o el brazo) o de los pies (pie
o extremidad)
•Presencia de autoanticuerpos
●RP primaria : Diagnosticamos RP primaria
en un paciente si la historia clínica y la exploración física no sugieren una
causa secundaria, incluso si no se puede realizar una microscopía capilar del
pliegue ungueal. Las características clínicas asociadas con la RP primaria
incluyen las siguientes [ 65,96 ]:
•Ataque vasoespástico precipitado por frío o estrés
emocional
•Ataques simétricos bilaterales
•Sin necrosis tisular ni gangrena
•No hay antecedentes ni hallazgos físicos que sugieran
una causa secundaria de RP.
•Capilares normales del pliegue ungueal
•Velocidad de sedimentación globular (VSG) normal
•Ausencia de autoanticuerpos
Los estudios capilares del pliegue ungueal son
ideales, pero el médico de atención primaria podría no tener las habilidades
necesarias para realizar dicha evaluación. Si otras características no indican
una enfermedad autoinmune secundaria, no se requiere la evaluación capilar del
pliegue ungueal. De considerarse necesario, solo se recomendaría la derivación
para una microscopía capilar del pliegue ungueal (generalmente realizada por un
reumatólogo o dermatólogo) si existe sospecha clínica de RP secundaria o enfermedad
autoinmune.
En pacientes con probable RP primaria, no se requieren
pruebas de laboratorio especializadas adicionales. Sin embargo, reconocemos que
las pruebas serológicas, como los anticuerpos antinucleares (ANA), se realizan
con frecuencia en este contexto clínico. Un resultado débilmente positivo de
ANA (<1/160) es común en la población general; por lo tanto, una prueba
positiva debe interpretarse en el contexto de toda la situación clínica.
La clave es el seguimiento periódico y minucioso de
los pacientes con probable RP primaria para confirmar el diagnóstico clínico.
Es necesario un seguimiento periódico para asegurar que no surjan signos o
síntomas de causas secundarias de RP. La mayoría de los estudios indican que la
transición a una enfermedad reumática sistémica secundaria definida suele
ocurrir entre dos y cinco años después de la presentación de la RP; sin
embargo, este intervalo puede ser más prolongado [ 52 ].
Pruebas de laboratorio para el fenómeno de
Raynaud secundario : si la evaluación
clínica identifica características compatibles con RP primaria, generalmente no
se requieren pruebas diagnósticas adicionales específicas para RP. Sin embargo,
monitoreamos al paciente anualmente (o antes) para detectar la aparición de
signos y síntomas de enfermedades asociadas con RP secundaria.
Los pacientes con sospecha de diagnóstico de RP
secundaria, con o sin anomalías en los capilares del pliegue ungueal, deben
someterse a pruebas adicionales. Los hallazgos clínicos de la anamnesis y la
exploración física orientarán las pruebas de laboratorio exactas.
Generalmente obtenemos las siguientes pruebas de
laboratorio en la mayoría de los pacientes con RP secundaria recién
diagnosticada:
●Hemograma completo y diferencial
●Panel metabólico completo
●Análisis de orina con sedimento urinario
●ANA (idealmente mediante prueba de
inmunofluorescencia indirecta)
●Hormona estimulante de la tiroides (TSH)
●Niveles de VSG y/o proteína C reactiva (PCR)
Podrían justificarse pruebas de laboratorio
adicionales dependiendo de la presencia de otros síntomas clínicos. Por
ejemplo:
●En pacientes con esclerodactilia y úlceras digitales,
se deben obtener anticuerpos específicos para la esclerosis sistémica (ESC),
como antitopoisomerasa I (anti-Scl-70), anticentrómero y anti-ARN polimerasa
III.
●En pacientes con sospecha de miopatía inflamatoria,
se debe obtener la creatinina quinasa y posiblemente otros autoanticuerpos
específicos de la miositis (p. ej., anti-Jo-1).
●En pacientes con sospecha de LES o crioglobulinemia,
se deben determinar los niveles séricos de complemento C3 y C4.
●En pacientes con sospecha de paraproteinemia, se debe
realizar una electroforesis de proteínas séricas (SPEP).
Imágenes vasculares para crisis
atípicas : Los pacientes con
antecedentes de crisis de un solo dígito o asimétricas, ausencia de pulsos,
presión arterial asimétrica o evidencia de isquemia crónica deben someterse a
imágenes vasculares para evaluar la presencia de afecciones que causan
enfermedad oclusiva de grandes vasos (p. ej., estenosis de la subclavia),
obstrucción de vasos medianos (p. ej., restos tromboembólicos, calcificación de
la media) o enfermedad de pequeños vasos (p. ej., tromboangeítis obliterante).
La selección de la imagen vascular (p. ej., ecografía dúplex arterial,
angiografía por tomografía computarizada [TC] o resonancia magnética [RM], o
angiografía por sustracción digital) depende de las características del cuadro
clínico.
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
Las afecciones que pueden causar isquemia en las
extremidades superiores, incluida la isquemia de la mano, se analizan por
separado.
Varias afecciones y trastornos que pueden imitar el
fenómeno de Raynaud (RP):
●Sensibilidad excesiva al frío : Muchas
personas reportan una sensibilidad excesiva al frío en manos y pies fríos al
exponerse a un ambiente frío, pero no observan cambios en el color de la piel.
En un estudio, el 10 % de los encuestados presentó sensibilidad al frío [ 97 ].
Esta queja común de manos y pies fríos podría ser un rasgo familiar [ 98 ].
La sensibilidad al frío y la disminución del flujo sanguíneo cutáneo tras la
exposición al frío son más comunes en mujeres y personas mayores [ 99 ].
●Compresión externa de los vasos sanguíneos :
La compresión externa de los vasos sanguíneos (p. ej., al cargar un paquete
pesado) puede causar una disminución transitoria del flujo sanguíneo y, como
consecuencia, la mano y los dedos pueden quedar temporalmente entumecidos,
pálidos o fríos. A diferencia de la RP, esta no es inducida por el frío ni el
estrés y se revierte fácilmente una vez restablecido el flujo sanguíneo.
●Neuropatía periférica : La neuropatía
periférica puede causar intolerancia al frío, con entumecimiento y cambios en
el color de la piel de manos y pies [ 100,101 ].
Sin embargo, a diferencia de quienes padecen RP, los pacientes con neuropatía
periférica también pueden presentar pérdida distal de la sensibilidad al
pinchazo, al tacto ligero, al frío y a la propiocepción.
●Síndrome de dolor regional complejo (SDRC)
– El SDRC es un trastorno de una región corporal, generalmente las
extremidades, que se caracteriza por dolor, parestesias, inestabilidad
vasomotora y alteración de la temperatura cutánea [ 102 ].
Si bien los pacientes con SDRC pueden presentar alteraciones vasomotoras que
pueden producir alteraciones del color y la temperatura, esto suele ir seguido
de atrofia muscular, que no se observa en la RP primaria, y el dolor suele ser
continuo (en la RP, el dolor es intermitente).
●Enfermedad vascular oclusiva : La
enfermedad vascular oclusiva (p. ej., émbolos, trombosis, aterosclerosis,
tromboangitis obliterante) puede causar una extremidad fría si se produce una
oclusión aguda en un vaso grande, o causar isquemia en manos, pies o dedos, que
puede estar asociada con vasoespasmo secundario. A diferencia de la RP típica,
los síntomas relacionados con la enfermedad vascular oclusiva suelen ser
asimétricos y, cuando la mano está afectada, suelen limitarse a un solo dedo;
el vasoespasmo puede presentarse con isquemia crónica, pero con una oclusión
vascular completa, puede ser irreversible y no responder al tratamiento
vasodilatador. Se necesitarán imágenes vasculares para identificar la lesión
oclusiva. (
●Acrocianosis – La acrocianosis es un
trastorno vascular periférico funcional caracterizado por una decoloración azul
simétrica, indolora y persistente de las manos o los pies, que a menudo se
agrava con la exposición al frío [ 103 ].
La acrocianosis se puede diferenciar de la RP por la persistencia relativa de
los cambios de color de la piel, la simetría y la ausencia de palidez
paroxística. Al igual que con la RP, la acrocianosis se agrava con la
exposición al frío; sin embargo, también se asocia a menudo con hiperhidrosis
de manos y pies. Los ataques de RP superpuestos a la acrocianosis no son
infrecuentes y puede ser difícil distinguir los dos trastornos. A diferencia de
la RP, la acrocianosis rara vez responde a la terapia vasodilatadora. La
acrocianosis también se puede clasificar como primaria o secundaria [ 104 ].
La acrocianosis primaria es un trastorno benigno sin una causa definida aparente.
●Pernio (sabañón) : El pernio es una
afección cutánea inflamatoria que se caracteriza por hinchazón y eritema
localizados, causados por la exposición al frío y la humedad. Las zonas
afectadas suelen ser las manos, los pies, las orejas y la cara. A diferencia de
la RP, en la que los cambios cutáneos son transitorios, en los pacientes con
pernio se presentan pápulas, placas y lesiones nodulares. La RP y la
acrocianosis también pueden coexistir con el pernio.
●Dedo azul idiopático agudo : El dedo azul
idiopático agudo, también conocido como síndrome de Achenbach o hematoma
paroxístico digital, es un trastorno clínico poco frecuente en el que los
pacientes presentan una hinchazón dolorosa de inicio repentino en al menos un
dedo, con una coloración similar a la equimosis que se desarrolla en la cara
volar del dedo [ 105-108 ].
La coloración azul generalmente respeta el segmento distal del dedo. El curso
clínico es benigno y los síntomas suelen resolverse sin secuelas duraderas.
●Eritromelalgia : La eritromelalgia (EM)
es un enrojecimiento excesivo de la piel que puede simular la fase de
recuperación o la fase hiperémica de la RP [ 109 ].
A diferencia de la RP, la vasodilatación asociada a la EM se desencadena con
temperaturas cálidas y mejora con la exposición al frío. En algunos casos, la
RP y la EM pueden coexistir [ 110 ].
(Véase "Eritromelalgia" ).
●Síndrome vascular acral paraneoplásico :
el síndrome vascular acral paraneoplásico es una enfermedad vascular rara
asociada con malignidad [ 111 ].
Los pacientes presentan manifestaciones de isquemia digital, que incluyen RP,
acrocianosis y gangrena digital.
TRATAMIENTO DEL FENÓMENO DE RAYNAUD:
MANEJO INICIAL
PRINCIPIOS GENERALES
Objetivos del tratamiento : Los
objetivos del tratamiento son mejorar la calidad de vida y prevenir la pérdida
de tejido (es decir, ulceración, gangrena). En la mayoría de los pacientes, se
puede lograr al menos una reducción moderada de la intensidad de los ataques y
la prevención de la pérdida de tejido. Sin embargo, con las opciones de
tratamiento disponibles, es improbable eliminar la sensibilidad al frío y todos
los eventos de Raynaud, especialmente en pacientes con fenómeno de Raynaud (PR)
secundario, debido a la complejidad y sensibilidad de la regulación de los
vasos termorreguladores de la piel.
Educación y autogestión del paciente : Se
debe educar a todos los pacientes sobre las posibles causas de un episodio de
Raynaud, así como sobre las medidas no farmacológicas para prevenirlo y
detenerlo. Estas medidas no farmacológicas incluyen evitar factores
desencadenantes como el frío y los fármacos vasoconstrictores, dejar de fumar
(cuando corresponda) y otras medidas que se describen más adelante.
También es importante explicar a los pacientes que la
respuesta al tratamiento puede variar según la presencia o ausencia de una enfermedad
subyacente; esto es especialmente importante en pacientes con RP secundaria,
como aquellos con esclerosis sistémica (ES, esclerodermia), ya que estos
pacientes pueden presentar un componente estructural en su enfermedad vascular,
además del componente vasoespástico observado en todos los pacientes con RP.
Medidas de la gravedad e impacto de la
enfermedad : Es difícil apreciar
plenamente el impacto de la RP debido a la variabilidad de los eventos y a la
falta de herramientas objetivas para definir la gravedad de la enfermedad
durante las actividades de la vida real. Las medidas más comunes utilizan los
resultados informados por el paciente (p. ej., frecuencia y duración de los
ataques, grado de dolor o síntomas sensoriales, percepción de la intensidad de
los cambios de color). Se ha utilizado la evaluación global del médico, pero
esta está muy influenciada por la experiencia referida por el paciente.
Dos ejemplos de medidas de resultados del fenómeno de
Raynaud incluyen los siguientes:
●Puntuación de la condición de Raynaud :
la puntuación de la condición de Raynaud (RCS) es una medida de resultado
validada que evalúa el nivel de dificultad debido a la RP y captura otros
aspectos de la experiencia del paciente [ 1 ].
La RCS pide al paciente que considere el impacto de la condición en su vida,
teniendo en cuenta la frecuencia de los ataques, la duración de los ataques, la
discapacidad que está causando y el efecto en la calidad de vida diaria [ 1,2 ].
La RCS utiliza una escala visual (EAV) de 0 a 100; un cambio de aproximadamente
15 es el cambio mínimo considerado clínicamente importante [ 3 ].
Se ha utilizado en ensayos clínicos como una herramienta semicuantitativa para
evaluar el resultado.
Sin embargo, existe la preocupación de que el RCS no
capture la complejidad de las percepciones de los pacientes. Una encuesta
reveló que las entradas del diario del RCS podrían verse influenciadas por
factores como la variación estacional del clima, los esfuerzos de los pacientes
por evitar o aliviar los ataques de RP, la habituación a los síntomas de RP y
las estrategias de afrontamiento del paciente [ 4 ].
Se ha propuesto una puntuación compuesta para su uso
en ensayos clínicos, que incluye la RCS, la frecuencia y duración de los
ataques, los síntomas de los ataques y las puntuaciones VAS del paciente y del
médico de las evaluaciones globales de la RP [ 5 ].
●Cuestionario de evaluación del fenómeno de Raynaud
asociado a la esclerosis sistémica : se ha desarrollado un nuevo
enfoque utilizando una medida de resultado informada por el paciente para
evaluar la RP en pacientes con ESC, llamada cuestionario de evaluación del
fenómeno de Raynaud asociado a la esclerosis sistémica (ASRAP) [ 6,7 ].
Este instrumento se desarrolló utilizando entrevistas a pacientes para capturar
el impacto y la gravedad de la RP con base en la experiencia de los pacientes
con RP relacionada con la ESC.
Medidas como la Escala de Riesgo de Convulsiones (RCS)
y otros resultados informados por los pacientes son herramientas que se
utilizan habitualmente para la evaluación en ensayos clínicos. La mayoría de
los ensayos clínicos cuentan con un registro impreso o electrónico del número
de ataques diarios y de la duración de los ataques típicos. Estos datos se
promedian posteriormente durante un período definido, generalmente semanal.
Se han utilizado diversas medidas de laboratorio (p.
ej., láser Doppler, termografía, pruebas de frío), pero ninguna se ha
convertido en una medida estándar para ensayos clínicos ni para la atención
diaria de pacientes, ya que no captan la influencia de los cambios de
temperatura, las interacciones sociales y las actividades del paciente que
ocurren fuera de un entorno de laboratorio controlado. La monitorización
ambulatoria de la temperatura cutánea se ha propuesto como una posible medida
de resultados, pero no se ha estudiado.
GESTIÓN INICIAL
Evitar las temperaturas frías, principal
desencadenante del fenómeno de Raynaud (RP), es la terapia más eficaz
disponible.
La mayoría de los pacientes con RP responderán a las
medidas típicas descritas a continuación, con o sin la adición de terapia
farmacológica. Un subgrupo de pacientes, en particular aquellos con RP
secundaria, puede presentar isquemia digital grave que requiere tratamientos o
intervenciones más avanzados. Además, es importante distinguir a los pacientes
con isquemia aguda de la mano debido a etiologías que podrían simular la RP, ya
que algunas afecciones pueden empeorar con la administración de agentes
farmacológicos típicamente útiles para la RP (p. ej., bloqueadores de los
canales de calcio [BCC]) [ 8 ].
Esto puede ocurrir si un vasodilatador sistémico reduce la perfusión de los
dedos con enfermedad vascular obstructiva fija. El tratamiento de la RP grave
caracterizada por isquemia digital refractaria o progresiva (es decir, pérdida
de dedos con riesgo de pérdida) se analiza por separado.
El tratamiento inicial de la RP en la mayoría de los
pacientes incluye educación del paciente y modificaciones del estilo de vida
para mantener la temperatura corporal y evitar otros desencadenantes. Si el
tratamiento no farmacológico es insuficiente, se inicia farmacoterapia, siendo
los bloqueadores de los canales de calcio dihidropiridínicos los fármacos de
primera línea preferidos. Sin embargo, para pacientes con contraindicaciones o
intolerancia a los bloqueadores de los canales de calcio, la monoterapia con un
inhibidor de la fosfodiesterasa tipo 5 (PDE5), un nitrato tópico, un
antagonista del receptor de angiotensina o un inhibidor de la recaptación de
serotonina son opciones alternativas.
Medidas no farmacológicas : aconsejamos
a todos los pacientes con RP que adopten una serie de medidas no farmacológicas
para ayudar a prevenir los ataques o reducir su gravedad, incluso en los meses
de verano, cuando la RP puede ser menos intensa [ 9 ].
Medidas generales
●Evitar la exposición al frío : evitar la
exposición al frío y los cambios repentinos de temperatura (cuando sea posible)
es un componente clave del manejo de la RP. Se debe informar a los pacientes de
las circunstancias que pueden desencadenar un ataque, como colocar la mano en
un refrigerador o congelador, sostener una bebida helada, ingresar a un
ambiente refrigerado (p. ej., la sección de alimentos congelados de un
supermercado, una cámara frigorífica) o nadar en agua fría. Los pacientes
pueden volverse más sintomáticos tanto durante el clima muy frío como durante
el muy caluroso [ 10 ].
Incluso los cambios estacionales modestos, como los días fríos y lluviosos,
pueden agravar la RP. Se debe advertir a los pacientes con RP que las
variaciones estacionales en la temperatura ambiente y el aire acondicionado de
los edificios durante el clima cálido pueden desencadenar RP. Una estrategia de
manejo importante durante los meses de verano e invierno es usar ropa en capas
que se puedan ajustar fácilmente para ayudar a prevenir las exacerbaciones
inducidas por el frío. No hay ensayos aleatorizados que hayan investigado el
efecto de evitar el frío en los síntomas de la RP. Este enfoque de evitar un
desencadenante conocido se basa en nuestra comprensión del mecanismo de la
enfermedad junto con el sentido común y los informes anecdóticos de que tomar
medidas para reducir la exposición al frío limitará el número de ataques.
●Estrategias para mantener la temperatura corporal
total y de los dedos : Es importante comprender que se debe mantener
caliente todo el cuerpo, no solo las manos y los pies. Por lo tanto,
recomendamos a los pacientes con RP que utilicen estrategias que mantengan
calientes no solo los dedos (p. ej., calentadores de manos o calcetines
abrigados), sino también todo el cuerpo. Las estrategias para mantener la
temperatura corporal incluyen abrigarse con ropa interior térmica, varias capas
de ropa y un gorro al salir, y contar con calefacción adecuada tanto en casa
como en el trabajo. Esto también incluye medidas para evitar la exposición al
frío, como no permanecer sentado con la brisa fría del aire acondicionado y
evitar situaciones que impliquen cambios bruscos de temperatura ambiente.
Mantener calientes los dedos de las manos y los pies con guantes de invierno,
calentadores de manos químicos y calcetines gruesos de lana también puede ser
útil. Se recomienda calentar la ropa en una secadora y ponérsela mientras aún
esté caliente antes de entrar en un ambiente frío.
La evidencia limitada de dos pequeños estudios
observacionales en pacientes con esclerosis sistémica (ES, esclerodermia)
sugiere que calentar las manos puede reducir los síntomas inducidos por el frío
[ 11,12 ].
Se han propuesto diversos tipos de guantes para pacientes con RP con el fin de
reducir la probabilidad de ataques, incluyendo guantes calentados por batería y
guantes anudados con hilo de plata. El único ensayo aleatorizado que evaluó
guantes especializados, en concreto los impregnados de cerámica, presentó
importantes problemas metodológicos, lo que dificultó la interpretación de los
hallazgos [ 13 ].
También se debe enseñar a los pacientes métodos para
ayudar a detener un ataque de RP. Estos incluyen colocar las manos bajo agua
tibia o en un lugar cálido (como la axila) o girar los brazos en un patrón de
giro o de molino. También se puede utilizar una maniobra similar a lanzar un
frisbee [ 14 ].
Frotarse las manos también puede ayudar a calentarlas y restablecer el flujo
sanguíneo. Un ataque típico dura aproximadamente de 15 a 20 minutos después del
recalentamiento.
●Otras medidas generales:
•Evitar traumatismos repetidos en las yemas de los
dedos en todos los pacientes con RP y evitar herramientas vibratorias en
pacientes con RP inducida por vibración [ 15 ].
•No aconsejamos rutinariamente a los pacientes con RP
que dejen de consumir bebidas con cafeína, aunque algunos expertos lo han
recomendado. El impacto de la cafeína en la RP no se ha definido, y sus
propiedades relacionadas con la xantina pueden causar vasodilatación sistémica
[ 16,17 ].
El consumo de café se ha asociado con efectos vasoconstrictores, que aumentan
transitoriamente la presión arterial (PA). Sin embargo, el café contiene muchos
compuestos biológicamente activos además de la cafeína y, en general, puede
tener un beneficio vascular [ 18 ].
Por lo tanto, la decisión de suspender las bebidas con cafeína debe basarse en
la experiencia del paciente.
•En pacientes con RP sometidos a cirugía, el riesgo de
ataques por una mayor exposición al frío en el quirófano puede reducirse
manteniendo a los pacientes calientes. La elección de medicamentos en pacientes
que sufren un ataque en este contexto debe individualizarse según las
circunstancias clínicas específicas.
•Control o limitación del estrés emocional porque los
vasos termorreguladores se contraen por el aumento del tono simpático. El
estrés más la exposición al frío es un desencadenante especialmente potente de
la RP [ 19 ].
El impacto exacto del estrés y la ansiedad ha sido difícil de definir debido a
la falta de estudios que tengan en cuenta la influencia de la temperatura
ambiente y las diferencias entre los estudios de laboratorio y las experiencias
de la vida real. En un estudio de laboratorio de pacientes con RP primaria, la
temperatura de los dedos disminuyó cuando los sujetos vieron una situación de
estrés relacionada con el frío [ 20 ].
Un estudio ambulatorio en más de 300 pacientes con RP primaria encontró una
relación entre el rasgo de ansiedad y la gravedad de la RP [ 21 ].
La mayoría de las intervenciones se han centrado en el manejo de situaciones de
estrés en lugar de tratar cualquier condición de salud mental definida. Hasta
la fecha, la evidencia de los ensayos clínicos no respalda la terapia
conductual (p. ej., biorretroalimentación, terapia de relajación) en el
tratamiento de la RP. Una revisión sistemática de las intervenciones
conductuales concluyó que no existen ensayos adecuadamente diseñados o lo
suficientemente grandes como para respaldar claramente estas terapias para el
manejo de la RP [ 22 ].
El manejo de la ansiedad y el estrés en el tratamiento de la RP se basa
principalmente en las experiencias clínicas y del paciente, y se debe prestar
atención a la depresión y los trastornos de ansiedad.
Evitar fármacos vasoconstrictores : Se
debe aconsejar a los pacientes que, en la medida de lo posible, eviten los
medicamentos que empeoran el vasoespasmo. Prácticamente no existen estudios
formales que hayan evaluado los efectos de diversos fármacos sobre la RP; sin
embargo, dado que se sabe que el mecanismo terapéutico de algunos fármacos causa
vasoespasmo, recomendamos evitarlos. Entre los fármacos asociados con el
vasoespasmo se incluyen los siguientes:
●Descongestionantes nasales de venta libre (por
ejemplo, fenilefrina , pseudoefedrina )
●Anfetaminas, pastillas para adelgazar y hierbas con
efedra
●Agentes utilizados para tratar el trastorno por
déficit de atención con hiperactividad (TDAH; metilfenidato y dextroanfetamina )
●Algunos medicamentos utilizados para las migrañas,
incluidos los agonistas de la serotonina (p. ej., sumatriptán ), la
ergotamina y los antagonistas del receptor del péptido relacionado con
el gen de la calcitonina (CGRP)
El único estudio que investigó la relación entre un
medicamento y la RP fue un pequeño estudio de casos y controles que incluyó 64
pacientes de reumatología pediátrica, la mitad de los cuales tenían RP [ 23 ].
La presencia de RP se asoció con el uso pasado o actual de estimulantes para el
TDAH ( metilfenidato y dextroanfetamina ).
El hallazgo de que las mujeres posmenopáusicas que
usan estrógenos sin oposición tienen una prevalencia más alta de RP sugiere un
papel agravante del uso de estrógenos [ 24 ].
Sin embargo, aunque el impacto exacto de los estrógenos no está completamente
definido, la mayoría de los expertos evitan el reemplazo de estrógenos en
pacientes con RP grave.
Se han notificado casos de RP que se produjeron
después de administrar antagonistas del receptor CGRP de moléculas pequeñas o
antagonistas de anticuerpos monoclonales [ 25,26 ].
Hasta que se disponga de datos adicionales, los fármacos dirigidos al CGRP
deben utilizarse con precaución en pacientes con RP [ 27,28 ].
Dejar de fumar : Los
efectos vasculares del tabaco no parecen ser diferentes en pacientes con RP
[ 29 ].
Por lo tanto, se recomienda evitar el tabaco, ya que los fumadores son
sensibles a las propiedades vasoconstrictoras de los cigarrillos. También es
prudente evitar el humo de segunda mano y los cigarrillos electrónicos.
Los efectos perjudiciales del tabaquismo son
multifactoriales, con mecanismos que incluyen vasoconstricción y alteraciones
en la cicatrización de heridas [ 29,30 ].
Un estudio a gran escala que incluyó a más de 600 pacientes con ESC encontró
que el tabaquismo estaba asociado con síntomas de RP sustancialmente peores y
que la gravedad de los síntomas disminuía después de dejar de fumar [ 31 ].
Medidas farmacológicas
Terapia farmacológica inicial : La
decisión de iniciar o evaluar el tratamiento para la RP se basará, en última
instancia, en conversaciones entre el médico y el paciente, considerando la
gravedad de los síntomas reportados, el impacto en su calidad de vida, la
tolerabilidad de los medicamentos y la eficacia percibida de las intervenciones
existentes o planificadas.
Una revisión de la terapia para la RP primaria señaló
que, aparte de los bloqueadores de los canales de calcio (BCC), que se
consideran los fármacos de elección, la evidencia de los efectos de los
tratamientos farmacológicos alternativos está limitada por estudios de tamaños
de muestra pequeños, datos limitados y variabilidad en los informes de
resultados que arrojan evidencia de certeza muy baja a moderada [ 32 ].
Bloqueador de los canales de calcio : En
pacientes con RP sin complicaciones que no han respondido adecuadamente a
medidas no farmacológicas, sugerimos el uso de BCC dihidropiridínicos de acción
prolongada. No existen datos claros que respalden el uso de un BCC
dihidropiridínico sobre otro. El autor prefiere amlodipino
. Otros podrían preferir nifedipino, ya
que es el BCC más estudiado para la RP. No existen estudios que hayan comparado
directamente los BCC para la RP. En general, se recomiendan formulaciones de
BCC de acción prolongada en lugar de las de acción corta, dada la facilidad de
administración y el mejor perfil de seguridad de los BCC de acción prolongada.
Las dosis efectivas de amlodipino
varían de 5 a 20 mg/día, y las dosis efectivas de nifedipino de
acción prolongada varían de 30 a 120 mg/día. Comenzamos con la dosis más
baja y la aumentamos gradualmente, dependiendo de la respuesta. La duración de
un ensayo farmacológico a una dosis dada debe determinarse por el período de
observación necesario para evaluar si ha habido una reducción clínicamente
significativa en la frecuencia y gravedad de los ataques agudos, y por el grado
de tolerancia al fármaco. En la mayoría de las situaciones no urgentes, la dosis
se ajusta cada cuatro semanas y con una frecuencia no mayor a cada 7 a 10 días.
Las mediciones de PA sistémica deben monitorearse en serie durante la
titulación del BCC. Cuando sea posible, recomendamos a los pacientes que
obtengan un manguito de presión arterial para monitorear su PA diariamente
hasta que la dosis se estabilice y luego semanalmente, así como cuando
aparezcan síntomas de hipotensión. Los principales efectos secundarios
asociados con los BCC incluyen hipotensión, cefalea, mareos, sofocos,
taquicardia y edema periférico [ 33 ].
Las respuestas individuales a los BCC pueden variar.
Si el
nifedipino o el
amlodipino resultan ineficaces a la dosis máxima tolerada, se puede
sustituir por otro BCC dihidropiridínico, como nicardipino , felodipino ,
lacidipino, nisoldipino , nimodipino e isradipino [ 33-42 ].
Los BCC no dihidropiridínicos generalmente se evitan porque no se ha demostrado
que sean eficaces de forma consistente [ 43-45 ].
La duración del beneficio de la intervención
farmacológica en la RP no se ha estudiado formalmente. La mayoría de los
ensayos clínicos publicados son a corto plazo, típicamente de cuatro a seis
semanas de duración. En nuestra experiencia, el tratamiento con un BCC ofrece
un beneficio sostenido. Esta impresión se basa en la incidencia constante de
recaídas de eventos de Raynaud graves al suspender el BCC. Sin embargo, existen
pocos datos objetivos que definan la duración del beneficio de la terapia
farmacológica única o combinada.
La eficacia de diversos BCC en comparación con placebo
para reducir la frecuencia y la gravedad de los ataques de Raynaud se ha
demostrado en ensayos aleatorizados y metanálisis [ 46-51 ].
Sin embargo, los efectos generales de los BCC sobre los ataques de RP suelen
ser escasos. Es importante destacar que los ensayos clínicos difieren en las
distintas medidas para definir si hubo respuesta al tratamiento, lo que
dificulta la comparación de estudios. El resultado más común es la frecuencia y
la gravedad de los ataques registradas por el paciente y la Escala de Raynaud
(RCS). También se utilizan la duración de los ataques y las evaluaciones
globales del paciente y del médico, pero su fiabilidad es baja. Las tasas de
respuesta al placebo son altas y las mediciones de laboratorio (termografía,
flujo láser Doppler) difieren de los datos subjetivos recopilados en un entorno
ambulatorio. Por lo tanto, gran parte de la variabilidad en los hallazgos se
relaciona con el pequeño tamaño de las muestras, la mezcla de poblaciones (con
RP primaria y secundaria), las diferentes medidas de resultado y las
diferencias en el tipo y la dosis de BCC.
Una revisión sistemática y un metaanálisis que
examinaron los efectos de los BCC dihidropiridínicos en la RP primaria y
secundaria utilizando datos de 23 ensayos con 528 participantes encontraron que
los BCC fueron superiores al placebo en la reducción de la frecuencia de los
ataques [ 51 ].
Los BCC redujeron el número promedio de ataques por semana en seis (diferencia
de medias ponderada [DMP] -6,13, IC del 95%: -6,60 a -5,67) en comparación con
13,7 ataques por semana con placebo. Cuando se excluyó uno de los estudios con
la mayor reducción en la frecuencia de los ataques [ 52 ],
los BCC redujeron la frecuencia de los ataques en 2,93 por semana (IC del 95%:
-3,44 a -2,43).
Otra revisión sistemática y metanálisis de 58 ensayos
que incluyeron 3867 pacientes estudió la seguridad y eficacia de varios
tratamientos para la RP secundaria [ 53 ].
El metanálisis demostró que los BCC fueron superiores al placebo para reducir
la frecuencia diaria de ataques, con una diferencia media de -0,35 (IC del 95
%: -0,67 a -0,02), y para reducir la gravedad de los ataques, con una
diferencia media de -0,84 (-1,25 a -0,45) en una escala de 10 puntos.
Aunque también se observó que los BCC reducían la
gravedad de los ataques, no se sabe con certeza si estas reducciones son
clínicamente significativas. Las mejoras en el dolor y la discapacidad también
favorecieron a los BCC, pero las estimaciones del efecto probablemente no
tuvieron la potencia suficiente para confirmar un impacto definible.
Incapacidad para tolerar o recibir la
terapia inicial preferida : Se pueden
requerir terapias alternativas en pacientes con contraindicación o mala
tolerancia a los BCC (p. ej., pacientes con dismotilidad gastrointestinal
grave, hipertensión arterial pulmonar grave, cardiopatía significativa con
edema o presión arterial baja). La decisión de usar un agente en lugar de otro
depende en gran medida del perfil de efectos secundarios y de si existen
beneficios adicionales para otras comorbilidades. Por ejemplo, un inhibidor de
la PDE5 puede ser preferible a un BCC en un paciente con RP secundaria a ESC,
en particular en un paciente con hipertensión pulmonar concomitante.
Inhibidor de la fosfodiesterasa tipo
5 : Utilizamos un inhibidor de la PDE5
a dosis baja en pacientes con RP sin complicaciones en quienes los bloqueadores
de los canales de calcio están contraindicados o no los toleran. Normalmente,
iniciamos con 20 mg de
sildenafil una o dos veces al día y aumentamos la dosis a 20 mg tres
veces al día si no se obtiene ningún beneficio. La dosis puede aumentarse aún
más a 40 mg tres veces al día en pacientes que no responden y toleran la dosis
más alta. Esta dosis es similar a la utilizada en pacientes con hipertensión
pulmonar. El sildenafil también está disponible en 25 mg y puede ajustarse
hasta 50 mg dos o tres veces al día según la tolerancia, de forma similar a la
formulación de 20 mg. Al igual que con los bloqueadores de los canales de
calcio, recomendamos que los pacientes se coloquen un manguito de presión
arterial para monitorizar su presión arterial de forma periódica mientras
ajustan la dosis.
No se debe usar un inhibidor de la PDE junto con
nitratos tópicos debido al mayor riesgo de hipotensión. Otros efectos adversos
que pueden presentarse incluyen edema periférico, palpitaciones, taquicardia,
pérdida auditiva y alteraciones visuales.
Un meta-análisis de nueve ensayos aleatorios que
incluyeron a 411 pacientes con RP (la mayoría de los cuales tenían RP
secundaria con esclerodermia) encontró con evidencia de certeza baja que el
tratamiento con inhibidores de la PDE5 (p. ej., sildenafil , tadalafil y vardenafil )
resultó en tres ataques menos por semana y una reducción en la duración
promedio de los ataques de cinco minutos [ 54 ].
La evidencia no proporcionó comparaciones de diferentes inhibidores de la PDE5.
En otro meta-análisis de seis ensayos aleatorios que incluyeron a 244 pacientes
con RP secundaria, los inhibidores de la PDE redujeron la frecuencia de los
ataques de RP en aproximadamente 0.5/día en comparación con placebo, lo que es
comparable a la reducción informada en otro meta-análisis que evaluó la
eficacia de los BCC en la RP relacionada con ESC (0.6/día) [ 47,55 ].
La RCS representa el nivel de dificultad experimentado por el paciente cada día
que se atribuye a la RP, y se evalúa utilizando una escala analógica visual.
Aunque la mejoría en la RCS fue estadísticamente significativa según el
metanálisis [ 55 ],
no se consideró una diferencia clínicamente significativa [ 3 ].
Otra revisión sistemática informó que los inhibidores
de la PDE5 fueron más eficaces que el placebo para reducir la frecuencia,
duración y gravedad de los ataques, pero la calidad de la evidencia fue baja y
la magnitud del efecto moderada [ 53 ].
Se incluyeron doce ensayos con inhibidores de la PDE5 (principalmente en
pacientes con RP secundaria). Las diferencias medias entre el inhibidor de la
PDE5 y el placebo (medidas en una escala de 10 puntos) fueron las siguientes:
●Frecuencia diaria de ataques – Diferencia media
-0,36, IC del 95%: -0,69 a -0,04
●Gravedad – Diferencia media -0,34, IC del 95 %: -0,66
a -0,03
●Duración – Diferencia media -3,42, IC del 95%: -6,62
a -0,29
Un estudio con ensayos n de 1 en 38 pacientes con RP
no demostró efectos clínicamente relevantes del uso de
sildenafil a demanda antes o durante la exposición al frío [ 56 ].
Si bien el análisis indicó una alta probabilidad de que el sildenafil fuera
superior al placebo, se observó una heterogeneidad sustancial en las respuestas
de los pacientes, con un beneficio clínicamente relevante en tan solo unos
pocos. La ventaja del diseño del estudio n de 1 es que permite estimar el
efecto terapéutico en cada paciente y correlacionar los resultados individuales
con las preferencias del paciente.
Los beneficios de los inhibidores de la PDE para
pacientes con úlceras digitales recurrentes y RP debido a la ESC se analizan
por separado.
Nitrato tópico : En
nuestra experiencia, los nitratos tópicos son más útiles en pacientes con uno o
pocos dedos gravemente afectados y para uso a corto plazo (días o semanas), en
comparación con pacientes con afectación más difusa y que requieren un uso crónico
(meses o años). En pacientes con presión arterial baja, deshidratación,
insuficiencia cardíaca aguda o crónica, hipertensión pulmonar o uso continuo de
un inhibidor de la PDE, se deben evitar los nitratos tópicos. Se deben evitar
los nitratos tópicos en pacientes que usan inhibidores de la PDE debido al
mayor riesgo de hipotensión.
El nitrato tópico debe aplicarse en un solo dedo con
mayor afectación o isquemia durante 6 a 12 horas. Se recomienda comenzar con
una dosis baja de 1 a 2 cm (0,5 pulgadas) para definir la tolerancia antes de
aumentar la dosis si no se observa mejoría. La dosis de nitrato tópico puede
variar según la preparación y debe ajustarse con una estrecha monitorización de
la tolerancia y la respuesta clínica. El ungüento de
nitroglicerina al 2% puede ajustarse según sea necesario hasta 5 cm (2
pulgadas) cada 4 a 6 horas, con un período libre de nitrato de 12 horas cada
día. Sin embargo, la dosis más alta a menudo no se tolera bien y los pacientes
interrumpen su uso. La dosis puede dividirse entre varios dedos, aunque la
absorción con la mayoría de las preparaciones produce efectos sistémicos. Los
efectos secundarios incluyen dolor de cabeza, sofocos, aturdimiento,
disminución de la presión arterial, taquicardia y agravamiento del reflujo
gastroesofágico.
Varios estudios observacionales pequeños y ensayos
aleatorizados de diferentes nitratos tópicos sugieren un beneficio en pacientes
con RP [ 57-62 ].
Un gran ensayo aleatorizado que utilizó una novedosa formulación en gel de un
nitrato tópico (MQX-503) frente a placebo incluyó a 219 pacientes, 69 con RP
primaria y 150 con RP secundaria [ 59 ].
La mejoría media en RCS (escala de 0 a 10) fue significativamente mayor en el
grupo MQX-503 que en el grupo placebo (14,3 frente a 1,3 por ciento). Sin
embargo, no hubo cambios estadísticamente significativos en la frecuencia o
duración de los ataques. Los pacientes con RP primaria experimentaron más
beneficios que aquellos con RP secundaria. Una revisión sistemática y un
metaanálisis de nitratos tópicos incluyeron siete ensayos aleatorizados con 346
pacientes con RP primaria o secundaria, que informaron un beneficio del
tratamiento (diferencia de medias estandarizada: 0,7; IC del 95 %: 0,35-1,05),
que fue una medida combinada de los resultados clínicos y de flujo sanguíneo
[ 62 ].
Los análisis de subgrupos mostraron un mayor efecto del tratamiento para la RP
secundaria que para la primaria. Entre las limitaciones importantes del estudio
se incluyen el uso de múltiples preparaciones tópicas de nitrato y la
integración de diferentes mediciones de resultados.
Bloqueadores de los receptores de
angiotensina II : los bloqueadores de los
receptores de angiotensina II (ARA II) pueden utilizarse en pacientes con RP
sin complicaciones que no toleran los BCC o que podrían beneficiarse del uso de
un ARA II para otras indicaciones (p. ej., hipertensión, insuficiencia
cardíaca, enfermedad renal crónica proteinúrica). La evidencia que respalda la
eficacia de los ARA II para la RP es limitada. En un pequeño ensayo de 12
semanas en pacientes con RP primaria y secundaria (relacionada con la ESC), los
pacientes que recibieron losartán (50
mg/día) experimentaron una mayor reducción de la gravedad y la frecuencia de
los ataques en comparación con nifedipino (40
mg/día) [ 63 ].
Sin embargo, el ensayo fue demasiado pequeño para analizar las diferencias
entre los grupos y determinar si el losartán era superior al nifedipino. La
evidencia sobre el uso de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina
(ECA) es mucho menos favorable.
Inhibidor selectivo de la recaptación de
serotonina : la
fluoxetina se puede usar en pacientes con RP no complicada que no
pueden tolerar los BCC o los efectos vasodilatadores sistémicos de algunos de
los otros agentes alternativos. La evidencia limitada de las observaciones
preliminares y solo un pequeño estudio cruzado abierto sugieren que la
fluoxetina puede ser beneficiosa para la RP [ 64,65 ].
En un pequeño estudio que incluyó a 53 pacientes con RP primaria o secundaria,
el uso de fluoxetina (20 mg al día) o nifedipina (40
mg al día) durante seis semanas resultó en una reducción en la frecuencia de
los ataques y la gravedad de la RP; el efecto solo fue estadísticamente
significativo para el grupo de fluoxetina [ 65 ].
Se recomienda que los pacientes comiencen con una dosis de 10 mg al día durante
aproximadamente una semana para la tolerabilidad antes de aumentar a 20 mg al
día. Si bien no se ha estudiado formalmente, un inhibidor selectivo de la
recaptación de serotonina también puede ser útil para tratar al paciente con RP
que tiene un trastorno de ansiedad.
Respuesta inadecuada al bloqueador de los
canales de calcio o agente alternativo : antes
de probar una terapia combinada de un BCC con otro agente para pacientes que no
responden a la terapia inicial, tomamos las siguientes medidas:
●Revise y refuerce la importancia de continuar con las
medidas generales no farmacológicas para la prevención y el tratamiento.
Recuerde que los cambios en el estilo de vida, incluyendo la evitación del
frío, son el mejor tratamiento para la RP y que esta puede mejorar con el
tiempo, especialmente en pacientes con RP primaria.
●Revisar la causa subyacente de la RP para abordar
causas reversibles o afecciones agravantes o comórbidas tratables.
Combinación de un bloqueador de los
canales de calcio con otro agente : En
pacientes que no responden adecuadamente a un bloqueador de los canales de
calcio solo, solemos añadir o sustituir un inhibidor de la PDE5 o un nitrato
tópico. Añadiríamos fluoxetina a
pacientes que no toleran los efectos vasodilatadores sistémicos de algunos de
los otros agentes alternativos. Sin embargo, la magnitud del beneficio (y si
otros inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina son igualmente
beneficiosos) requiere más estudios.
No existen ensayos aleatorizados que aborden la
eficacia de la terapia combinada de un BCC con otro vasodilatador, y la justificación
de este enfoque se basa en los beneficios observados con cada agente
individualmente. Se debe evitar la combinación de inhibidores de la PDE5 y
nitratos tópicos debido al mayor riesgo de hipotensión. (Véase "Inhibidor
de la fosfodiesterasa tipo 5" y "Nitrato
tópico" más arriba).
Monitoreo de la respuesta a la terapia
Seguimiento rutinario : Se
debe evaluar periódicamente a los pacientes, idealmente cada tres a seis meses,
para identificar la necesidad de tratamientos continuos o adicionales. La
terapia vasodilatadora puede mejorar rápidamente los episodios de RP, pero el
beneficio a largo plazo no se ha estudiado y depende de muchos factores, como
la causa subyacente, la temperatura ambiente, el nivel de frío efectivo y la
evitación del estrés. Es importante considerar el riesgo del tratamiento, la
evidencia clínica de su eficacia y la necesidad de continuar el tratamiento en
el momento de la evaluación, sopesando los riesgos del tratamiento y la
gravedad de la RP. El objetivo no es eliminar todos los episodios, sino evitar
las complicaciones isquémicas y mejorar la calidad de vida.
En la práctica clínica, un enfoque práctico para
evaluar la respuesta a la terapia es hacer preguntas al paciente similares a
las utilizadas para el RCS. Esto incluye pedirle al paciente que considere el
impacto de la condición en su vida, teniendo en cuenta la frecuencia de los
ataques, la duración de los ataques, la discapacidad que está causando y el
efecto en la calidad de vida diaria. Una encuesta de sujetos con RP informó que
el 56 por ciento respondió que podía predecir cuándo ocurriría un ataque, el 64
por ciento informó que tenía un control deficiente de los ataques y el 78 por
ciento hizo cambios en el estilo de vida en un intento de evitar un evento de
RP [ 66 ].
Una segunda encuesta de RP definida por el paciente informó que los pacientes
rara vez usaban el término "ataque", pero tenían una calidad de vida
reducida y describían la RP como "debilitante",
"vergonzosa" u "horrible". En una encuesta de Suecia, la RP
no impidió que los pacientes realizaran su actividad laboral [ 67 ].
Sin embargo, es difícil determinar el impacto total de
una intervención farmacológica, ya que la gravedad y la frecuencia se ven
influenciadas por muchos factores, como los cambios estacionales de
temperatura, los ajustes en el estilo de vida y la aclimatación del paciente.
En una encuesta, la mayoría de los sujetos (78 %) informaron haber realizado al
menos un ajuste en su vida debido a la RP, más para la RP secundaria que para
la RP primaria (87 % frente al 71 %) [ 66 ].
Otro estudio encontró que los pacientes no priorizaron la frecuencia y la
duración de los ataques como factores que los llevarían a considerar la
intensificación del tratamiento [ 68 ].
Informaron que la incapacidad para usar sus manos correctamente debido a la RP
era el factor de mayor rango que podría impulsar el cambio de tratamiento o el
inicio de la farmacoterapia.
Isquemia refractaria o progresiva : los
pacientes con RP secundaria asociada a esclerodermia experimentan cambios
clínicos que persisten entre episodios aislados de RP y tienen un impacto
significativo en la calidad de vida debido al dolor, la alteración de la
función manual, la percepción de la imagen corporal y la dependencia de los
demás [ 69 ].
El manejo de la RP grave resistente al tratamiento inicial o de los episodios
graves con úlceras digitales o lesiones isquémicas (es decir, pérdida de
tejido) se describe en detalle por separado.
TERAPIAS SIN EFICACIA O DE BENEFICIO
INCIERTO
Se han propuesto otros tratamientos y han sido objeto
de estudios limitados; actualmente no hay evidencia suficiente para apoyar el
uso rutinario de cualquiera de las terapias analizadas a continuación en lugar
de otras intervenciones.
●Terapia conductual : no existen ensayos
sólidos que demuestren los beneficios de la terapia conductual para reducir el
número o la gravedad de los ataques en el fenómeno de Raynaud (RP). Algunas
técnicas que se han estudiado incluyen el entrenamiento de
biorretroalimentación, el entrenamiento autógeno y el condicionamiento clásico.
La mayoría de los estudios han utilizado la biorretroalimentación de
temperatura para el RP, donde se proporcionan datos de la temperatura de los
dedos a los pacientes para ayudarlos a aprender a relajarse mediante el
monitoreo de sus estados internos y el cambio de temperatura. Sin embargo, la
mayoría de los ensayos de biorretroalimentación son generalmente de baja
calidad y han utilizado un pequeño número de pacientes [ 21,70-73 ].
Los mejores datos provienen de un ensayo que incluyó a 313 pacientes con RP
primario que aleatorizó a los pacientes a nifedipina de
liberación sostenida , placebo, biorretroalimentación de temperatura y
biorretroalimentación simulada y encontró que los pacientes que recibieron
biorretroalimentación de temperatura no redujeron los ataques de RP en
comparación con la biorretroalimentación simulada en el seguimiento de un año
[ 33 ].
El estudio concluyó que la biorretroalimentación de temperatura no fue más
efectiva que un procedimiento simulado y fue inferior al tratamiento con
nifedipina.
●Medicina complementaria y alternativa –
Una revisión de la literatura y un metanálisis de la eficacia de la medicina
complementaria y alternativa en el tratamiento de la RP encontró que la mayoría
de los estudios no fueron concluyentes y que existe la necesidad de estudios
bien diseñados en esta área de tratamiento para la RP [ 74 ].
•Agentes antioxidantes: también se han
utilizado agentes antioxidantes como el
gluconato de zinc (50 a 150 mg/día) basándose en la lógica de que pueden
reducir el daño tisular que puede ocurrir durante la isquemia-reperfusión de la
producción de superóxido [ 75-77
]. En un estudio, la
N-acetilcisteína intravenosa (IV) redujo la frecuencia y gravedad
de los ataques de RP en comparación con el valor inicial y, en otro estudio no
controlado, redujo las úlceras digitales y la gravedad de la RP en pacientes
con esclerosis sistémica (ES, esclerodermia) [ 78,79 ].
El probucol, un antioxidante sintético, mejoró la RP en comparación con un
grupo control [ 80 ].
•Ginkgo biloba – El Ginkgo biloba es un medicamento a
base de hierbas que no utilizamos porque la preponderancia de la evidencia no
ha demostrado que sea beneficioso [ 81,82 ].
•Acupuntura – Se ha informado que la acupuntura mejora
la RP primaria, pero no hay suficiente evidencia para determinar su eficacia
[ 83 ].
•Se informa que la irradiación láser (guantes
terapéuticos [ 13 ]
y la terapia láser de baja intensidad [ 84,85 ])
mejoran la RP, pero los datos son limitados.
•Estimulación de la médula espinal: la estimulación de
la médula espinal se ha utilizado para el tratamiento de la RP, pero no hay
ningún estudio controlado disponible [ 86 ].
●Inhibidores de la enzima convertidora de
angiotensina (ECA): Existe poca evidencia que sugiera la eficacia de
los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) para la RP. A
pesar de un estudio abierto que sugirió cierto beneficio del uso de captopril en
pacientes con RP primaria (pero no secundaria) [ 87 ],
un metanálisis del tratamiento en RP primaria combinó datos de tres estudios e
informó un posible pequeño aumento en la frecuencia de ataques por semana
después del tratamiento (captopril o enalapril )
en comparación con placebo (diferencia de medias: 0,79; IC del 95 %: 0,43-1,17
con evidencia de certeza baja) [ 32 ].
Un ensayo aleatorizado posterior que incluyó a 210
pacientes con RP secundaria tampoco respaldó el uso de un inhibidor de la ECA
para esta indicación [ 88 ].
El ensayo no encontró evidencia de beneficio para el
quinapril , un inhibidor de la ECA, en la incidencia de úlceras
digitales o en la frecuencia o gravedad de los ataques de RP [ 88 ].
●Prazosina :
debido a la falta de estudios sólidos y la disponibilidad de agentes
alternativos, ya no utilizamos prazosina en el tratamiento de la RP. En nuestra
experiencia, los pacientes eventualmente se vuelven refractarios a este agente
después del uso prolongado. La prazosina, un antagonista del receptor
alfa-1-adrenérgico, resultó ser beneficiosa en dos pequeños ensayos aleatorizados
[ 89,90 ].
En un estudio, un estudio cruzado ciego de 14 pacientes con RP primaria y
secundaria, nueve pacientes informaron menos episodios de RP durante el período
de estudio de dos semanas [ 89 ].
Solo uno de cinco pacientes con ESC informó mejoría con prazosina. Se informó
que una dosis de 1 mg tres veces al día mejoró la RP en comparación con placebo
y fue tolerada con menos efectos secundarios en comparación con dosis más altas
[ 90,91 ].
●Otros medicamentos : datos limitados
respaldan el uso de fármacos simpaticolíticos como la
metildopa [ 92-96 ].
Sin embargo, la metildopa no es un inhibidor específico del receptor
adrenérgico alfa-2C, que desencadena la vasoconstricción de la arteria digital
inducida por el frío. Un estudio de laboratorio que utilizó un antagonista
específico del receptor adrenérgico alfa-2C demostró una mejoría en la
temperatura cutánea inducida por el frío, lo que sugiere que agentes similares
podrían ser útiles en el tratamiento de la RP, pero no se dispone de un agente
alfa-2C específico [ 97 ].
Se ha observado que la
pentoxifilina proporciona cierto beneficio en un estudio de 11
pacientes con RP primaria (incluido el aumento del flujo sanguíneo) [ 98 ].
Hay evidencia in vitro de que el estrógeno aumenta la
expresión del músculo liso de los adrenoceptores alfa2C y, por lo tanto, puede
mejorar la constricción inducida por el frío de las arterias cutáneas [ 99 ].
Los estudios epidemiológicos informan que la terapia con estrógenos sin
oposición está asociada con RP en mujeres posmenopáusicas [ 24 ].
Sin embargo, la influencia de los estrógenos en la vasculatura es compleja con
evidencia de mediación de la vasodilatación en los vasos coronarios y
braquiales [ 100,101 ].
Dada la falta de evidencia adecuada, no se recomienda la terapia hormonal para
la RP.
Se han estudiado varios otros agentes, pero no han
demostrado un beneficio adecuado, han tenido un diseño de estudio inadecuado o
han demostrado niveles inaceptables de seguridad en comparación con otros
medicamentos disponibles. Estos agentes incluyen ketanserina, L-arginina,
péptido relacionado con el gen de la calcitonina y un inhibidor del tromboxano
A2 [ 102-105 ].
Otros agentes similares incluyen vasodilatadores directos, como nitroprusiato ; hidralazina ; papaverina ; minoxidil ; niacina ;
y agentes tópicos, incluido el óxido nítrico (a través de un sistema
generador), nicotinato de hexilo y nicotinato de etilo [ 58,106 ].
Se ha informado que el clorhidrato de sarpogrelato, un inhibidor del receptor
de serotonina 5-hidroxitriptamina 2A (5-HT2A) disponible en Japón, mejora la RP
y reduce las úlceras digitales [ 107-109 ].
Una revisión de la medicina herbal china para el tratamiento de la RP primaria
sugirió que pueden tener un efecto positivo [ 110 ].
Sin embargo, estos hallazgos no son concluyentes debido a la metodología débil.
PRONÓSTICO
El fenómeno de Raynaud primario (RP) es una afección
benigna; a menudo es de naturaleza transitoria y puede mejorar o desaparecer
con el tiempo en un tercio o más de los pacientes durante 7 a 14 años de
seguimiento [ 111,112 ].
Sin embargo, muchos pacientes con RP primario informan que tiene un impacto
significativo en su calidad de vida debido a los dedos y las manos fríos e
incómodos. Esto es particularmente cierto en personas que tienen ocupaciones
que no permiten evitar el frío de manera efectiva. Una encuesta internacional
sobre el impacto autoinformado del RP encontró que más del 25 por ciento de los
pacientes incluyeron una calidad de vida reducida, describiendo sentimientos de
vergüenza y alteraciones en la función física y social [ 113 ].
En comparación, los pacientes con RP secundario tienen más probabilidades de
tener ataques graves y enfermedad sostenida o progresiva. Los pacientes con
enfermedad reumática sistémica asociada, en particular esclerosis sistémica
(ES, esclerodermia), pueden desarrollar isquemia digital persistente que
requiere una intervención agresiva, que no siempre es efectiva. Cabe destacar
que una encuesta a 443 pacientes con RP primaria o secundaria autodeclarada en
15 países reveló que el 64 % reportó una capacidad actual deficiente o muy
deficiente para prevenir o controlar los ataques de RP a pesar de los cambios
en el estilo de vida y la medicación prescrita [ 66 ].
(Véase "Manifestaciones
clínicas y diagnóstico del fenómeno de Raynaud" ).
Puede producirse una remisión espontánea de la RP
primaria. Esto se ilustró en un estudio prospectivo que encuestó a una
población estadounidense blanca de mediana edad durante un período de siete
años [ 112 ].
En quienes tuvieron o desarrollaron RP primaria durante ese período, se
observaron remisiones en el 64 % de los hombres y mujeres. Sin embargo, algunos
síntomas indicativos de RP persistieron en aproximadamente el 20 % de los casos
clasificados como en remisión.
En comparación, la remisión es poco común en pacientes
con RP secundaria.
TRATAMIENTO DEL FENÓMENO DE RAYNAUD SEVERO
O REFRACTARIO
TRATAMIENTO DEL FENÓMENO DE RAYNAUD GRAVE
El fenómeno de Raynaud (PR) se considera grave cuando
causa dolor intenso o pérdida de tejido.
Las consideraciones previas al tratamiento y el manejo
inicial de las formas más leves de RP se abordan en otro apartado.
Atención inicial : El
tratamiento activo es importante en pacientes que desarrollan isquemia grave
que amenaza la totalidad o parte de un dedo. Estos pacientes presentan signos
persistentes de isquemia grave, con dedos dolorosos, caracterizados por palidez
o cianosis, o con áreas de gangrena o ulceración tisular. En pacientes que
experimentan un evento isquémico grave, lo consideramos una emergencia médica e
instauramos de inmediato las siguientes medidas:
●Hospitalización : Preferimos tratar
la RP grave con isquemia que amenace el/los dedo(s) en un entorno hospitalario.
Con frecuencia, es necesaria la hospitalización para lograr un control adecuado
del dolor rápidamente. La hospitalización también puede facilitar la
anticoagulación, los bloqueos nerviosos, el inicio de prostaglandinas
intravenosas y la evaluación de causas secundarias, si es necesario. El
paciente debe mantenerse abrigado y en reposo.
●Control del dolor : El dolor causado
por isquemia grave puede ser intenso, y un control adecuado puede requerir el
uso de analgésicos opioides. El dolor induce vasoespasmo; por lo tanto, es
fundamental lograr un control adecuado del dolor durante los primeros uno o dos
días. En el contexto agudo, se puede utilizar un bloqueo anestésico local o
regional (véase más adelante).
●Anticoagulación : Anticoagulamos a los
pacientes con RP grave con riesgo de trombosis arterial asociada durante uno o
dos días para minimizar la propagación de cualquier posible trombo [ 1 ].
Utilizamos heparina
no fraccionada intravenosa como tratamiento a corto plazo, pero no
existen datos que respalden una forma específica de anticoagulación como más
eficaz en este contexto. Continuamos la anticoagulación después de dos días
solo si se sospecha una causa trombótica de isquemia grave. Sin embargo, cabe
destacar que no hay evidencia que respalde el uso de anticoagulación solo para
la RP; la anticoagulación se debe utilizar en pacientes con riesgo de trombosis
vascular.
Intervenciones y procedimientos
farmacológicos : Es poco probable que
muchos de los agentes vasodilatadores utilizados para las formas más leves de
RP (p. ej., nitratos tópicos, antagonistas del receptor de angiotensina II,
bloqueadores alfa 1, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina) ayuden
a los pacientes con isquemia grave, refractaria o progresiva.
Prostaglandinas intravenosas
Consideraciones generales : en
los pacientes con RP grave que no responden a la terapia vasodilatadora oral o
que presentan un evento isquémico grave que amenaza la pérdida de tejido o de
dedos, iniciamos el tratamiento con prostaglandinas intravenosas (p. ej., epoprostenol , iloprost , treprostinil ).
●Administración : En pacientes con un
evento isquémico grave, el tratamiento con prostaglandinas intravenosas
produce, en las primeras horas tras la infusión, una rápida reversión de los
síntomas siempre que el vasoespasmo sea la causa subyacente del evento. Si
existe enfermedad vascular oclusiva asociada, pueden presentarse signos de
isquemia persistente durante la infusión. Se observarán signos de mejoría de la
isquemia tisular, con resolución del dolor y ausencia de progresión de la
pérdida tisular en los primeros días posteriores a la infusión. Varias
semanas después de la sesión de tratamiento, se puede esperar una mejoría
continua de los eventos de RP y una continua cicatrización tisular. Las
prostaglandinas intravenosas pueden readministrarse a intervalos regulares (p.
ej., cada 10 a 12 semanas) según la respuesta clínica. La ausencia de respuesta
sugiere la presencia de una enfermedad vascular oclusiva irreversible.
Las prostaglandinas intravenosas suelen administrarse
en un entorno hospitalario, pero la hospitalización puede no ser necesaria en
pacientes con un diagnóstico establecido que no presenten una enfermedad aguda
y si se dispone de un centro de infusión ambulatoria con monitorización
establecida. Este último enfoque se utiliza a menudo para administrar iloprost fuera
de Estados Unidos.
●Precauciones
•Evitar en pacientes con hipertensión pulmonar :
Antes de iniciar el tratamiento con prostaglandinas intravenosas, se debe
realizar una ecocardiografía a todos los pacientes para detectar la
hipertensión pulmonar. En pacientes con hipertensión pulmonar, la interrupción
repentina de la infusión de prostaglandinas puede inducir una exacerbación
potencialmente mortal. Por lo tanto, no utilizamos prostaglandinas intravenosas
para la RP en pacientes con hipertensión pulmonar.
•Suspender temporalmente otros vasodilatadores :
los bloqueadores de los canales de calcio y otros agentes vasodilatadores, como
los nitratos tópicos o los inhibidores de la fosfodiesterasa (PDE), se
suspenden brevemente mientras los pacientes reciben un ciclo de tratamiento con
prostaglandinas intravenosas. Se recomienda retomar la terapia vasodilatadora
oral después de la infusión, según la tolerancia.
•Efectos secundarios : Los efectos secundarios
del tratamiento con prostaglandinas intravenosas incluyen cefalea, sofocos,
náuseas, dolor mandibular e hipotensión, que suelen revertirse con una
reducción de la dosis. La dosis de prostaglandinas intravenosas debe ajustarse
al nivel tolerado.
●Selección del agente : No se dispone de
estudios comparativos entre estos agentes. Por lo tanto, la elección de
prostaglandinas parenterales y análogos para pacientes con RP grave se basa
principalmente en la disponibilidad del fármaco (p. ej., el
epoprostenol intravenoso , pero no el
iloprost , está disponible en Estados Unidos), así como en la
preferencia y la experiencia del médico.
Usamos epoprostenol debido
a su disponibilidad en Estados Unidos. Sin embargo, el
iloprost , el
treprostinil y el
alprostadil también pueden ser eficaces para la RP grave.
Epoprostenol : el
epoprostenol (prostaglandina I 2 [PGI 2 ])
generalmente se inicia con una dosis de 2 ng/kg por minuto y se aumenta durante
un período de uno a dos días, según la tolerancia, hasta 4 a 8 ng/kg por minuto
durante cinco horas [ 2,3 ].
Un ensayo aleatorio que incluyó a 14 pacientes con RP
encontró que el tratamiento con epoprostenol intravenoso
semanal estaba asociado con una reducción en la frecuencia y duración de los
ataques en comparación con placebo, con una pérdida en la respuesta clínica
observada entre 8 y 10 semanas después de la última infusión [ 3 ].
Otro ensayo aleatorio de epoprostenol para
la hipertensión pulmonar asociada con la esclerosis sistémica (ES;
esclerodermia) y trastornos relacionados mostró una diferencia favorable pero
estadísticamente no significativa en la gravedad de la RP y menos úlceras
digitales nuevas en los pacientes tratados con epoprostenol [ 4 ].
El
epoprostenol se ha utilizado ampliamente para el tratamiento de la
hipertensión pulmonar idiopática, así como de la hipertensión pulmonar asociada
a la ESC.
Iloprost : El
iloprost (un análogo de la PGI 2 ) se administra
generalmente durante tres a cinco días consecutivos a una dosis continua de 0,5
a 2 ng/kg por minuto (ajustada a la dosis máxima tolerada por el paciente). La
infusión puede administrarse durante ocho horas, si se realiza de forma
ambulatoria, o como infusión continua, si se realiza en un hospital.
El mayor metaanálisis de ensayos aleatorizados para
evaluar la eficacia de iloprost en
el tratamiento de la RP incluyó a 332 pacientes con RP secundaria a ESC [ 5 ].
La administración intravenosa de iloprost pareció disminuir la frecuencia y la
gravedad de la RP y, en algunos casos, aumentó la cicatrización de las úlceras
digitales. Sin embargo, las pautas posológicas, las medidas de resultado y los
períodos de seguimiento en los ensayos variaron.
Uno de los ensayos de mayor calidad con 126 pacientes
que se incluyó en el metanálisis encontró que una infusión de cinco días
de iloprost en
comparación con placebo se asoció con una reducción media en el número de
ataques semanales de RP (40 versus 22 por ciento, respectivamente) y una mejora
en la puntuación global de gravedad de Raynaud (35 versus 20 por ciento)
durante el período de seguimiento de nueve semanas [ 6 ].
Además, en la semana 3, un 14,6 por ciento más de pacientes que recibieron
iloprost tuvieron una curación del 50 por ciento o más de las lesiones en
comparación con los que recibieron placebo (IC del 95 %: 0,9-30).
Los datos de seguimiento a largo plazo provienen de un
estudio observacional de 30 pacientes con RP secundaria a ESC que
recibieron infusiones de
iloprost cada tres semanas durante una mediana de tres años tras un ciclo
inicial de infusiones de cinco días [ 7 ].
En este estudio se observó la cicatrización de las úlceras digitales y una
disminución subjetiva de la RP. Estudios observacionales más amplios respaldan el
tratamiento a largo plazo en pacientes con ESC y RP grave [ 8-11 ].
Otras prostaglandinas
●Treprostinil –
El treprostinil (un análogo de PGI 2 ) puede administrarse
por vía intravenosa, mediante inyección subcutánea o inhalado [ 12 ].
Su uso en el contexto de la RP se basa en gran medida en evidencia indirecta
limitada de que puede tener efectos beneficiosos sobre las úlceras digitales o
la necrosis en pacientes con ESC [ 12,13 ].
El
treprostinil está disponible para el tratamiento de la hipertensión
pulmonar, pero no se ha investigado su uso en pacientes con síntomas graves de
RP o isquemia digital aguda o crónica por vía subcutánea o intravenosa para
proporcionar pautas de tratamiento específicas.
●Alprostadil –
El alprostadil (PGE1) puede administrarse en una dosis de 60 mcg por vía
intravenosa una vez al día (20 mcg/hora) durante cinco o seis días consecutivos
[ 14-16 ].
Aunque el régimen ideal a largo plazo no está bien definido, se ha repetido a
intervalos de seis semanas [ 14 ].
●Análogos orales de prostaciclina : Se ha
estudiado el uso de análogos orales de prostaciclina en la RP primaria y
secundaria, pero no hay suficiente evidencia que respalde su uso en la práctica
clínica. (Véase "Tratamientos
sin eficacia o de beneficio incierto" más adelante).
Terapias alternativas : Para
la mayoría de los pacientes con RP grave, las prostaglandinas intravenosas son
más rápidas y eficaces que los fármacos alternativos. Sin embargo, los fármacos
orales pueden ser útiles en las siguientes situaciones:
●Mientras se hacen los arreglos para las
prostaglandinas intravenosas
●Tras el tratamiento con prostaglandinas intravenosas,
para mitigar episodios futuros
●Cuando las prostaglandinas intravenosas no están
disponibles
●Preferencia del paciente y/o del médico, dependiendo
del escenario clínico específico
Aparte de los bloqueadores de los canales de calcio,
la mayoría de estos agentes se han estudiado exhaustivamente solo en pacientes
con ESC. Sin embargo, podrían ser eficaces en algunos pacientes con RP grave.
Bloqueadores de los canales de
calcio : Muchos pacientes con RP
grave ya no han respondido al tratamiento con bloqueadores de los canales de
calcio, que se suelen iniciar para el manejo de las formas más leves de RP.
Si nos enfrentamos a un paciente con isquemia grave
que amenaza con la pérdida de un dedo, preferimos usar terapia intravenosa con
prostaglandinas como terapia inicial. Sin embargo, para pacientes que no estén
siendo tratados con un bloqueador de los canales de calcio, sugerimos tratar a
todos los pacientes con RP grave con un bloqueador de los canales de calcio
dihidropiridínico (p. ej., amlodipino 5
mg al día o nifedipino de
liberación prolongada 30 mg al día). El fármaco seleccionado debe titularse
diariamente hasta la dosis máxima tolerable (p. ej., amlodipino 10 mg al día,
nifedipino de liberación prolongada 90 mg al día). El inicio de acción del
bloqueador de los canales de calcio es rápido, en cuestión de horas. Por ejemplo,
el amlodipino alcanza concentraciones máximas en un plazo de 6 a 12 horas.
Junto con calor, reposo y un buen control del dolor, puede haber un beneficio
rápido para el evento agudo. Sin embargo, no se han realizado estudios formales
para eventos isquémicos graves. Los ensayos clínicos con bloqueadores de los
canales de calcio han reportado mejoría tras varias semanas de seguimiento.
No existen datos que respalden el uso de un bloqueador
de los canales de calcio específico. Sin embargo, evitamos los bloqueadores de
los canales de calcio de liberación inmediata (p. ej., nifedipino de
acción corta ), que pueden aumentar el tono simpático y provocar vasoespasmo
[ 17 ].
También evitamos los bloqueadores de los canales de calcio no
dihidropiridínicos (p. ej., verapamilo , diltiazem ),
que son vasodilatadores menos eficaces.
Los bloqueadores de los canales de calcio se
consideran generalmente de primera línea en el tratamiento inicial de la RP y
pueden reducir la frecuencia o intensidad de futuros ataques de RP. La
evidencia que respalda su uso se analiza en detalle por separado [ 18,19 ].
Intervenciones para pacientes con
esclerosis sistémica : En pacientes con
ESC que presentan RP grave que no responde a los bloqueadores de los canales de
calcio a la dosis máxima, sugerimos añadir un inhibidor de la PDE tipo 5
(PDE-5) a su régimen. Los pacientes con úlceras digitales recurrentes que no
responden a los bloqueadores de los canales de calcio ni a los inhibidores de
la PDE-5 podrían beneficiarse de añadir bosentán a
su régimen [ 20-23 ].
Los pacientes sin ESC también pueden beneficiarse de
estos medicamentos, aunque hay datos mínimos que respaldan su uso en ausencia
de ESC.
Inhibidores de la fosfodiesterasa tipo
5 : en pacientes con ESC asociada con
RP grave refractaria a los bloqueadores de los canales de calcio, sugerimos
agregar un inhibidor de la PDE-5, que promueve la vasodilatación al aumentar la
concentración de guanosina monofosfato cíclico [ 24 ].
●Administración : Utilizamos sildenafilo oral
100 mg al día o en dosis divididas (se puede considerar comenzar con una dosis
menor de 25 mg dos veces al día), aunque otros inhibidores de la PDE-5 también
pueden ser eficaces. Por ejemplo, el
tadalafilo a dosis de 20 mg al día es una opción. Los inhibidores de la
PDE-5 pueden combinarse con bloqueadores de los canales de calcio y utilizarse
en pacientes que han recibido prostaglandinas intravenosas para prevenir la
recurrencia de la enfermedad. Los factores limitantes de la terapia combinada
son principalmente la presión arterial baja y la retención de líquidos. La
reducción de la dosis o el ajuste gradual de la dosis de sildenafilo es una
alternativa. Por ejemplo, recomendamos una dosis inicial de 20 a 40 mg de
sildenafilo en estos casos. Algunos expertos utilizan dosis de 20 a 40 mg tres
veces al día. (Véase "Prevención" más
adelante).
●Justificación : Hay datos limitados que
sugieren que los inhibidores de la PDE-5 mejoran la RP grave en pacientes con
ESC [ 25-28 ].
•En un ensayo de 41 pacientes con RP secundaria a ESC,
los pacientes fueron asignados aleatoriamente para recibir sildenafil oral
100 mg diariamente (21 pacientes, edad media 47,2 años) o placebo (20
pacientes, edad media 41,6 años) [ 26 ].
Después de ocho semanas de tratamiento, el sildenafil mejoró el flujo sanguíneo
digital y los síntomas de RP.
•Un metanálisis encontró que los inhibidores de la
PDE-5 fueron beneficiosos en la curación de las úlceras digitales en pacientes
con ESC en comparación con placebo (riesgo relativo 3,28, IC del 95 %
1,32-8,13) [ 27 ].
Con base en una certeza baja de la evidencia, un segundo metanálisis también
informó el beneficio de los inhibidores de la PDE-5 en el tratamiento de la RP
secundaria [ 29 ].
Los inhibidores de la PDE-5 se utilizan comúnmente
para el tratamiento de la disfunción eréctil. Estos agentes se describen con
más detalle en otro artículo.
Bosentán : en
pacientes con ESC asociada con RP grave refractaria a bloqueadores de los
canales de calcio más inhibidores de la PDE-5 y que tienen úlceras digitales
recurrentes, sugerimos agregar bosentán ,
un inhibidor administrado por vía oral de la endotelina 1, un vasoconstrictor.
●Administración : El tratamiento con bosentán se
inicia con una dosis de 62,5 mg dos veces al día durante cuatro semanas. La
dosis debe aumentarse a 125 mg dos veces al día en pacientes que no se
benefician de la dosis inicial.
●Precauciones – Se deben realizar pruebas
de función hepática mensualmente en los pacientes que reciben el medicamento
para controlar la toxicidad hepática.
En los ensayos clínicos, aproximadamente el 15 % de
los pacientes interrumpieron el tratamiento debido a efectos secundarios. Los
efectos secundarios más comunes son cefalea, sofocos, edema (18 %), hipotensión,
elevación de las enzimas hepáticas (12 %) y fatiga.
Las reacciones menos comunes pero más graves incluyen
insuficiencia hepática, supresión de la médula ósea y angioedema.
●Justificación : Los datos de ensayos
clínicos sugieren que el
bosentán puede ayudar a reducir la cantidad de nuevas úlceras
digitales en pacientes con ESC, pero no se ha demostrado que mejore la curación
de las úlceras existentes ni que reduzca la frecuencia de los ataques de
Raynaud:
•Un ensayo aleatorio de 122 pacientes con ESC informó
una reducción del 50 por ciento en nuevas úlceras entre aquellos que tenían
ulceración al inicio; sin embargo, no hubo reducción en la frecuencia o
intensidad de los ataques de RP ni mejoría en la cicatrización de las úlceras
en pacientes con úlceras digitales al inicio.
•Un ensayo posterior en 188 pacientes con ESC con
úlceras digitales al inicio del ensayo encontró una reducción estadísticamente
significativa del 30% en la aparición de nuevas úlceras digitales en
comparación con placebo (1,9 frente a 2,7), pero tampoco se observaron
diferencias en la tasa de curación de la úlcera cardinal [ 30,31 ].
El edema periférico y la elevación de las aminotransferasas se asociaron con el
uso de
bosentán . Un ensayo controlado aleatorizado demostró que el bosentán
era superior al nifedipino solo
en la reducción del número de nuevas úlceras digitales en pacientes con ESC
[ 32 ].
En pacientes con ESC, el
bosentán se ha utilizado principalmente para el tratamiento de la
hipertensión pulmonar. El bosentán se analiza con más detalle en otro apartado.
Bloqueo nervioso local o regional para el
dolor refractario : para los pacientes
con RP grave asociada con dolor refractario a las estrategias de tratamiento
estándar, sugerimos un bloqueo nervioso digital o regional.
Generalmente se realiza un bloqueo nervioso digital o
regional (p. ej., en la muñeca o el tobillo) con infiltración local de lidocaína o bupivacaína (sin epinefrina )
[ 33,34 ].
Esta intervención puede considerarse una medida
temporal. Un bloqueo digital puede lograr un control rápido del dolor mientras
se organizan otras terapias. Además del alivio del dolor, los bloqueos
nerviosos locales o regionales interrumpen las vías simpáticas, lo que promueve
la vasodilatación, que también puede aliviar el dolor [ 35,36 ].
En raras ocasiones, esta vasodilatación puede provocar hipotensión ortostática.
Los bloqueos nerviosos para la RP no se han evaluado
sistemáticamente en ensayos clínicos, y su uso en este contexto se basa
principalmente en la experiencia clínica y la extrapolación de otros contextos
clínicos. Además, no existen estudios formales que definan su impacto en las
complicaciones de la RP, como las úlceras digitales recurrentes.
Los bloqueos nerviosos más proximales, como las
inyecciones cervicales o lumbares, rara vez se utilizan a menos que otros
enfoques hayan fallado.
TRATAMIENTO DEL FENÓMENO DE RAYNAUD
REFRACTARIO
El fenómeno de Raynaud (PR) grave se considera
refractario cuando no responde adecuadamente a las medidas descritas
anteriormente, incluidas las prostaglandinas intravenosas.
Tratamos la RP refractaria con simpatectomía digital y
antiagregantes plaquetarios (p. ej., aspirina ).
Los pacientes con RP refractaria no asociada a esclerosis
sistémica (ES; esclerodermia) también pueden beneficiarse de los fármacos
utilizados para el manejo de la RP grave en pacientes con ES.
Estrategias de gestión inicial
●Cuidado local de la pérdida de tejido :
El desbridamiento quirúrgico de las zonas de necrosis y, ocasionalmente, la
amputación pueden ser necesarios en zonas de isquemia irreversible. El tejido
isquémico puede causar dolor intenso y continuo, y el tejido necrótico puede
servir como foco de infección.
Las
úlceras digitales debidas a RP refractaria se presentan en hasta la mitad de
los pacientes con ESC. Entre 1459 pacientes con ESC y úlceras digitales, las
úlceras fueron recurrentes en el 46,2 % y crónicas en el 11,2 % [ 37 ].
Se presentó amputación en el 7,6 % y el 15,9 % de estos pacientes,
respectivamente. La mayoría de las amputaciones son menores y afectan el dedo
distal.
Con el cuidado adecuado de las úlceras digitales, la
cicatrización suele ocurrir en un plazo de 6 a 12 semanas. El tratamiento de la
ulceración digital o la gangrena se analiza por separado.
●Reevaluación de causas secundarias : Dada
la eficacia de las estrategias descritas anteriormente, la RP refractaria es
cada vez menos frecuente. Por lo tanto, se debe reevaluar cuidadosamente a los
pacientes con RP refractaria para detectar un proceso reversible secundario que
esté causando o agravando la isquemia. Esto incluye una evaluación cuidadosa de
la enfermedad arterial oclusiva, estados de hipercoagulabilidad, ciertas afecciones
neurológicas y exposiciones ambientales o tóxicas.
Simpatectomía digital para la mayoría de
los pacientes : sugerimos simpatectomía
digital para la mayoría de los pacientes con RP refractaria.
La simpatectomía digital es una técnica
microquirúrgica que aísla las ramas terminales de los nervios simpáticos que
viajan con los nervios periféricos, dividiendo estas ramas y despojando la
adventicia de las arterias digitales [ 38-40 ].
Es importante que el procedimiento se realice antes de que se produzca un daño
irreversible en los tejidos profundos [ 41 ].
Es un procedimiento altamente especializado, que se realiza únicamente en
centros especializados.
Aunque algunos casos han reportado resultados exitosos
y pocas complicaciones tras simpatectomía digital o simpatectomía periarterial
[ 42-49 ],
su rol exacto en la RP refractaria no ha sido bien definido. Una revisión
señaló que las diferencias en la técnica quirúrgica, las causas de isquemia
digital y los resultados dificultaron la comparación de las series reportadas
[ 50 ].
La amputación digital y la ulceración recurrente tras la simpatectomía digital
fueron frecuentes (14 y 18 por ciento, respectivamente). Entre los pacientes
con RP y ESC con isquemia digital, la tasa de complicaciones perioperatorias
fue del 37 por ciento.
Agentes antiplaquetarios para la mayoría
de los pacientes
●Aspirina :
Usamos aspirina en dosis bajas (75 u 81 mg al día) en pacientes con RP
refractaria. Sin embargo, el beneficio del tratamiento antiplaquetario con
aspirina es, en general, incierto debido a la falta de evidencia que respalde
su uso en pacientes con RP.
Solo se ha realizado un pequeño ensayo con tratamiento
con aspirina más dipiridamol ,
aspirina sola o dipiridamol solo en pacientes con RP [ 51 ].
Los antiagregantes plaquetarios no parecieron tener efecto sobre los síntomas
de RP. Sin embargo, el estudio no examinó el efecto de los antiagregantes
plaquetarios en pacientes con RP grave.
Se
debe evitar la aspirina en pacientes seleccionados, como aquellos con
ESC, que presentan un mayor riesgo de hemorragia gastrointestinal debido a una
ectasia vascular antral gástrica subyacente.
●Dipiridamol :
Algunos médicos han utilizado dipiridamol por sus propiedades antiplaquetarias,
vasodilatadoras y antioxidantes, que pueden mejorar el tono vascular. Sin
embargo, no existe evidencia que respalde el uso de dipiridamol solo o con otro
antiplaquetario (p. ej., aspirina o clopidogrel )
para la RP con isquemia digital.
Papel limitado de otras intervenciones
●Toxina botulínica A : Utilizamos toxina
botulínica A intradigital y palmar en pacientes con RP grave que no responden o
toleran la terapia vasodilatadora debido a la hipotensión y tienen mala calidad
de vida debido a la RP. La inyección de toxina botulínica también puede
utilizarse junto con fármacos vasoactivos o como prueba antes de una
intervención quirúrgica.
La toxina botulínica reduce la liberación de
mediadores vasoactivos, pero su inicio de acción no es inmediato. Su uso suele
estar limitado por el costo, el acceso a especialistas en cirugía de mano con
formación especializada en estas inyecciones y la necesidad de repetir el
tratamiento.
El papel de las inyecciones de toxina botulínica en el
tratamiento de la RP no está bien definido. La evidencia, proveniente
principalmente de estudios observacionales pequeños en pacientes con RP
primaria y secundaria, ha sido favorable, sugiriendo que la inyección
intradigital y palmar de toxina botulínica A inhibe la vasoconstricción, alivia
los síntomas clínicos, mejora el flujo sanguíneo cutáneo y promueve la
cicatrización de las úlceras digitales [ 52-64 ].
Sin embargo, un metaanálisis encontró una gran variación en múltiples
parámetros, como la dosis, el lugar de inyección y el criterio de valoración
principal [ 65 ].
Los únicos dos ensayos aleatorizados controlados con placebo realizados en
pacientes con RP asociada a ESC no demostraron un beneficio clínico
significativo [ 66,67 ].
●Simpatectomía proximal : No realizamos
rutinariamente simpatectomías más proximales (p. ej., cervicotorácica, torácica
o lumbar) en pacientes con RP. Sin embargo, algunos pacientes con isquemia
refractaria o progresiva pueden optar por este procedimiento.
•Justificación : La simpatectomía altera
las vías eferentes del dolor autónomo y atenúa la vasoconstricción. La
vasodilatación resultante aumenta la perfusión distal.
•Técnica – Los ganglios simpáticos se
pueden dividir o extirpar mediante radiofrecuencia o cirugía [ 68 ].
La simpatectomía quirúrgica se puede abordar mediante técnicas abiertas o
mínimamente invasivas.
Los abordajes mínimamente invasivos han reemplazado a
los abordajes quirúrgicos abiertos debido a la menor cantidad de complicaciones
perioperatorias en comparación con la cirugía abierta [ 69 ].
Por ejemplo, en un estudio de 28 pacientes tratados con un abordaje mínimamente
invasivo, no se presentaron complicaciones mayores ni fallecimientos
perioperatorios [ 70 ].
Sin embargo, una técnica mínimamente invasiva y las técnicas quirúrgicas
abiertas no parecen diferir en cuanto a la recurrencia de los síntomas [ 70,71 ].
En la extremidad superior, la resección de la cadena
simpática torácica superior puede realizarse mediante una incisión supraclavicular
o axilar, o mediante un abordaje toracoscópico. En la extremidad inferior, se
puede acceder a la cadena simpática lumbar mediante una incisión abdominal
anterior o retroperitoneal, o mediante un abordaje laparoscópico o
retroperitoneoscópico.
•Eficacia – Varios informes han sugerido
que la simpatectomía es útil en la RP primaria, pero no en las formas
secundarias [ 69,72-76 ].
Los pacientes con RP secundaria refractaria pueden tener algunas mejoras
inmediatas en el flujo sanguíneo después de la simpatectomía, pero el grado y
la duración de la mejoría son bastante variables [ 77,78 ].
En una revisión sistemática de simpatectomía torácica
(abierta o toracoscópica) que incluyó a 580 pacientes con isquemia digital, se
reportó una respuesta positiva inicial en el 92% de los pacientes con RP
primaria y el 89% de los pacientes con RP secundaria. Se observó un beneficio a
largo plazo en el 58% de los pacientes con RP primaria y el 89% de los
pacientes con RP secundaria. La úlcera mejoró o se curó en el 95% de los
pacientes [ 69 ].
Sin embargo, en una encuesta de 140 pacientes con RP sometidos a simpatectomía,
el 66% no observó ningún beneficio después de un año, y solo el 19% de los
pacientes reportó un beneficio duradero [ 77 ].
●Revascularización : Los esfuerzos
quirúrgicos para mejorar el flujo sanguíneo digital en pacientes con RP se
limitan a un grupo selecto de pacientes con enfermedad vascular oclusiva
anatómicamente abordable. Los pacientes con RP secundaria presentan un riesgo
de isquemia grave que puede provocar ulceración o pérdida de un dedo. Esto
ocurre principalmente cuando existe una enfermedad vascular estructural
subyacente. Existen opciones de revascularización para abordar la enfermedad
vascular oclusiva y minimizar la pérdida de tejido, que pueden incluir
revascularización endovascular, cirugía de bypass arterial o microvacuolización
digital, según la ubicación y la etiología de la obstrucción (p. ej., trombosis,
enfermedad oclusiva).
Una revisión retrospectiva sugirió que la reparación
microquirúrgica de la arteria digital con injerto de vena interpuesta puede
revertir la isquemia en pacientes seleccionados con diversas causas de RP
secundaria; el mayor éxito se observó en no fumadores que no respondieron a la
terapia médica y tenían evidencia angiográfica de oclusión de vasos digitales
accesibles [ 79 ].
Otro estudio informó que la revascularización percutánea de vasos distales a la
muñeca en combinación con terapia vasodilatadora fue efectiva en la esclerosis
sistémica [ 80 ].
TRATAMIENTOS SIN EFICACIA O DE BENEFICIO
INCIERTO
●Prostaglandinas orales y análogos : La
eficacia de la prostaciclina oral y sus análogos (disponibles en Japón, Europa
y Estados Unidos) para el tratamiento del fenómeno de Raynaud (PR) grave o
refractario no está clara. Estudios con diversos fármacos, como misoprostol [ 81 ],
limaprost [ 82 ],
cisaprost [ 83 ],
beraprost [ 84,85 ], iloprost [ 86-88 ]
y treprostinil ,
han arrojado resultados dispares en cuanto a su eficacia para el tratamiento
del PR [ 89,90 ].
Varios estudios observacionales pequeños y un ensayo
aleatorio pequeño sugirieron beneficios del alprostadil para
los síntomas relacionados con la RP así como una mejora en la cicatrización de
la úlcera [ 14-16,91,92 ];
sin embargo, estos hallazgos no fueron confirmados en otro ensayo aleatorio
pequeño [ 93 ].
Por ejemplo, un estudio de 147 pacientes con RP grave
asociada con esclerosis sistémica (ES; esclerodermia) no logró demostrar
que el
treprostinil afectara la frecuencia de úlceras digitales, la curación
de las ulceraciones digitales, la gravedad de la RP o la calidad de vida
[ 89 ].
Sin embargo, otros estudios han demostrado que el treprostinil mejoró el flujo
sanguíneo digital entre pacientes con RP grave en pacientes con ESC, y
suspender el treprostinil aumenta el número de ulceraciones digitales [ 90,94 ].
●Otros antagonistas de la endotelina 1 :
los antagonistas de la endotelina 1 distintos del bosentán (que,
como se mencionó anteriormente, ha demostrado prevenir las úlceras digitales
relacionadas con la ESC) no han demostrado ser beneficiosos en pacientes con RP
grave o refractaria:
•Macitentan ,
otro antagonista no selectivo de la endotelina 1 que también se utiliza para
tratar la hipertensión pulmonar, no logró reducir la frecuencia de nuevas
úlceras digitales isquémicas a lo largo de 16 semanas, en comparación con placebo,
en dos ensayos aleatorios que incluyeron un total de 554 pacientes con ESC y
úlceras digitales activas al inicio del estudio [ 95 ].
•Asimismo, un estudio piloto de ambrisentan no
previno el desarrollo de nuevas úlceras digitales en pacientes con ESC [ 96 ].
●Anticoagulación a largo plazo : No
utilizamos anticoagulación a largo plazo en pacientes con isquemia crónica por
RP. El único estudio que evaluó la anticoagulación en el contexto de la RP fue
un pequeño estudio controlado con placebo en el que la heparina de bajo peso
molecular (HBPM) se asoció con una reducción de la gravedad de los ataques de
RP después de 4 y 20 semanas [ 97 ].
Sin embargo, este estudio solo incluyó a 30 pacientes y no se ha repetido.
GESTIÓN CONTINUA
Prevención : Todos
los pacientes deben recibir educación sobre estrategias no farmacológicas para
prevenir el fenómeno de Raynaud (PR). (Véase "Consideraciones
previas al tratamiento" más arriba).
Sin embargo, la mayoría de los pacientes con RP grave
también requerirán terapia crónica con bloqueadores de los canales de calcio
para prevenir ataques adicionales.
Para los pacientes con esclerosis sistémica (ES;
esclerodermia) que continúan experimentando episodios de isquemia grave a pesar
de la terapia máxima con un bloqueador de los canales de calcio, sugerimos, si
se tolera, la adición de un inhibidor de la fosfodiesterasa tipo 5 (PDE-5) (p.
ej., sildenafil a
20 mg por vía oral tres veces al día o tadalafil 20
mg al día). Como alternativa para los pacientes que no toleran los
vasodilatadores combinados o que no responden a la terapia, sugerimos una
prueba de terapia con estatinas. Un pequeño ensayo de 84 pacientes con ES
encontró que los pacientes asignados para recibir atorvastatina 40
mg al día durante cuatro meses desarrollaron menos úlceras digitales asociadas
con RP que los pacientes del grupo placebo (media de 1,6 frente a 2,6 úlceras,
respectivamente) [ 98 ].
También hubo mejoras en otros resultados informados por los pacientes,
incluidos el dolor y la gravedad del ataque de Raynaud. Otro pequeño ensayo
abierto también informó efectos favorables a largo plazo [ 99 ].
Las estatinas ejercen múltiples efectos sobre la vasculatura que preservan la
circulación y previenen eventos vasculares [ 100 ].
Sin embargo, se necesitan más estudios para definir su papel en el tratamiento
de la RP.
Los pacientes con ESC que continúan desarrollando
ulceraciones digitales recurrentes a pesar de la terapia combinada con un
bloqueador de los canales de calcio y un inhibidor de la PDE-5 y/o terapia con
estatinas pueden beneficiarse del bosentán o
de infusiones repetidas de prostaglandinas intravenosas, [ 101 ].
Algunos prefieren usar la terapia con bosentán de manera temprana en pacientes
con ESC con úlceras digitales recurrentes.
La combinación de bosentán y
prostaglandinas intravenosas podría ser más eficaz para prevenir la RP grave
que las prostaglandinas intravenosas solas [ 102 ].
Sin embargo, no existen estudios que indiquen cuál de estas estrategias podría
ser más eficaz para un paciente determinado.
No está clara la eficacia de estas intervenciones en
pacientes sin ESC, aunque también podrían resultar beneficiosas.
Seguimiento rutinario : Los
pacientes deben ser evaluados periódicamente, idealmente cada tres meses si
presentan síntomas fluctuantes o hasta seis meses si la situación es menos
compleja. En cada evaluación, el paciente y el médico deben considerar la
necesidad de continuar el tratamiento. La decisión de suspender o reducir
gradualmente las intervenciones depende del riesgo de la intervención, la
evidencia clínica de su eficacia, la necesidad de continuar el tratamiento en
el momento de la evaluación y la gravedad de la isquemia digital.
Resultados a largo plazo : No
existen ensayos clínicos que definan claramente los resultados a largo plazo de
las prostaglandinas intravenosas. La mayoría de los ensayos clínicos publicados
son a corto plazo y presentan datos basados en tres meses de seguimiento.
Sin embargo, hay evidencia en pacientes con ESC de que
la terapia crónica es bien tolerada y reduce el riesgo de úlceras digitales
[ 8,9,11 ].
Un estudio trató a pacientes con ESC con iloprost durante
los meses de invierno o si ocurrió un evento grave [ 23 ].
Después de un tiempo medio de seguimiento de 6,9 ± 4,0 años de tratamiento
(rango de 0,06 a 22), 36 pacientes (60 por ciento) todavía recibían tratamiento
activo; 24 pacientes (40 por ciento) interrumpieron la terapia, 14 (58,3 por
ciento) debido a una mejoría clínica.
Asimismo, los estudios exhaustivos a largo plazo sobre
los resultados tras una intervención quirúrgica no son suficientes para ofrecer
una guía. Nuestra experiencia indica que la RP recurre tras la simpatectomía
digital quirúrgica, pero no suele ser tan grave como antes de la cirugía.
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