Una mujer de 64 años con fatiga, cambios de memoria y caídas.

Ejercicio Clínico Imagenológico propuesto por NEJM.

La resolución del caso se subirá el 28 de mayo

 

Una mujer de 64 años fue ingresada en este hospital debido a fatiga, cambios en la memoria y caídas.

La paciente se encontraba en su estado de salud habitual hasta tres semanas antes de la consulta actual, cuando desarrolló fatiga durante unas vacaciones de verano en Maine. Había pasado tiempo al aire libre cerca de un lago, pero no había sufrido picaduras de garrapatas.

Una semana antes de la consulta actual, la paciente experimentó fatiga creciente al conducir. Estacionó el auto y llamó a su esposo, quien la llevó al servicio de urgencias de otro hospital para una evaluación.

En el servicio de urgencias, la paciente refirió fatiga y dificultad para dormir. No presentaba disuria, dolor torácico ni abdominal. El examen físico y el electrocardiograma fueron normales. Los niveles sanguíneos de electrolitos, troponina, tirotropina, alanina aminotransferasa, aspartato aminotransferasa, bilirrubina y fosfatasa alcalina fueron normales, al igual que el hemograma completo con recuento diferencial y los resultados de las pruebas de función renal. El análisis de orina mostró trazas de cetonas (valor de referencia negativo) y esterasa leucocitaria 1+ (valor de referencia negativo), y el examen microscópico del sedimento urinario reveló numerosas células escamosas y 6 leucocitos por campo de alta potencia (valor de referencia <4). La prueba de la enfermedad de Lyme fue negativa. Los resultados de la tomografía computarizada (TC) craneal, realizada sin contraste intravenoso, fueron normales. La paciente fue dada de alta con la indicación de realizar un seguimiento con su médico de cabecera.

Al día siguiente, la paciente fue evaluada en la clínica de atención primaria. Además de fatiga persistente, refirió dificultad para conciliar el sueño, mala calidad del sueño, problemas de memoria y mareos ocasionales. Se consideró un diagnóstico de ansiedad y se inició tratamiento con escitalopram y ramelteón según necesidad. Se revisaron los resultados del análisis de orina realizado en el otro hospital y se le prescribió nitrofurantoína.

Dos días después, y cuatro días antes de la presentación actual, la paciente comenzó a tener una marcha inestable, y su esposo la llevó al servicio de urgencias de un segundo hospital para su evaluación. Refirió sentirse "desequilibrada" al caminar y tener dificultad para concentrarse en las tareas. No tenía dolor de cabeza ni cambios en la visión. Su desempeño en la prueba dedo-nariz fue preciso pero lento. Necesitó varios intentos para tocar correctamente su pulgar izquierdo con su oreja derecha y no pudo calcular el valor de nueve monedas de veinticinco centavos; estos hallazgos difirieron de los hallazgos basales. Su marcha era cautelosa, pero podía caminar sin apoyo. El resto del examen fue normal. Los resultados de las pruebas de coagulación fueron normales. La velocidad de sedimentación globular fue de 7 mm por hora (rango de referencia, 0 a 30), y el nivel de proteína C reactiva en sangre fue de 1,2 mg por litro (rango de referencia, 0,0 a 10,0). La prueba de amplificación de ácidos nucleicos para ADN de Ehrlichia y Anaplasma fue negativa.

La tomografía computarizada de la cabeza ( Figura 1A ), realizada sin la administración de material de contraste intravenoso, mostró hipodensidades dispersas bilaterales de la sustancia blanca subcortical.

 

Figura 1. Estudios iniciales de imagen de la cabeza.

Se realizó una TC de cabeza 4 días antes de la presentación actual. Una imagen obtenida sin la administración de material de contraste (Panel A) muestra hipoatenuación dispersa en la sustancia blanca cerebral. Se realizó una RM de cabeza el día de la presentación actual con una intensidad de campo magnético de 1,5 Tesla. Una imagen FLAIR (recuperación de inversión atenuada por fluidos) (Panel B) y una imagen ponderada en T2 (Panel C), ambas obtenidas sin la administración de material de contraste, muestran lesiones dentro de la sustancia blanca supratentorial con hiperintensidad de señal central, un borde hipointenso en T2 y edema leve. Las imágenes ponderadas en T1 axiales y coronales (Paneles D y E, respectivamente), obtenidas después de la administración de material de contraste, muestran hipointensidad central con realce predominantemente en anillo cerrado. Un subconjunto de las lesiones muestra realce en anillo abierto orientado hacia la corteza (Panel E, flecha).

 

Se recomendó una resonancia magnética (RM) de la cabeza, pero la paciente optó por abandonar el servicio de urgencias. Su médico de cabecera gestionó que la resonancia magnética se realizara de forma ambulatoria.

El día de la presentación actual, se realizó una resonancia magnética ambulatoria de la cabeza a una intensidad de campo magnético de 1,5 Tesla con y sin administración de material de contraste intravenoso a base de gadolinio ( Figura 1B a 1E ). Se observaron numerosos focos de hiperintensidad levemente expansivos en toda la sustancia blanca supratentorial en imágenes de recuperación de inversión atenuada por fluidos (FLAIR). La mayoría de las lesiones mostraron hiperintensidad central en T2 y FLAIR con un borde hipointenso en T2, una pequeña periferia de edema hiperintenso en T2 y FLAIR, hipointensidad central en T1 y realce en anillo cerrado en imágenes ponderadas en T1 con contraste; se observó realce en anillo abierto en un subconjunto de las lesiones. No hubo difusión restringida asociada ni artefacto de susceptibilidad discernible.

Se le indicó al paciente que acudiera al servicio de urgencias de este hospital para su evaluación.

En el servicio de urgencias, la paciente refirió fatiga persistente y sensación de inestabilidad al caminar y al subir escaleras; había sufrido dos caídas en los últimos días. También mencionó dificultades para encontrar las palabras, que se acentuaban por la noche.

Otros antecedentes médicos incluyeron hipertensión, hipotiroidismo, prediabetes, obesidad y estado BRCA2 positivo. Los antecedentes quirúrgicos incluyeron apendicectomía 13 años antes de la presentación actual y ooforectomía profiláctica 5 años antes de la presentación actual. La mamografía más reciente, que se había obtenido 13 meses antes de la presentación actual, no mostró evidencia de cáncer. La resonancia magnética de las mamas, que se había realizado 5 meses antes de la presentación actual, mostró un foco de realce en la mama derecha que se informó como probablemente benigno, y se recomendó una imagen de seguimiento en 6 meses. Se había realizado una detección de cáncer de páncreas con TC de abdomen y pelvis 6 meses antes de la presentación actual; no se identificaron lesiones pancreáticas, pero se observó un nódulo pulmonar sólido de 5 mm en el lóbulo inferior derecho, con imágenes de seguimiento recomendadas. La madre de la paciente había tenido depresión y cáncer de ovario y endometrio, y una prueba de detección realizada después del diagnóstico de cáncer de su madre había sido positiva para una variante BRCA2 ; Su abuela paterna había tenido cáncer de mama y su padre padecía hipertensión.

Entre sus medicamentos se incluían escitalopram, levotiroxina y lisinopril-hidroclorotiazida; tomaba lorazepam y ramelteón según necesitara para dormir, y recientemente había completado un tratamiento de cinco días con nitrofurantoína. No presentaba reacciones adversas conocidas a los medicamentos. Vivía con su esposo en Massachusetts y trabajaba como administradora en el sector sanitario, pero no tenía contacto directo con los pacientes. Era no fumadora y bebía alcohol ocasionalmente; no consumía drogas ilícitas.

En el examen, la temperatura temporal fue de 36.9 °C, la presión arterial de 153/73 mm Hg, la frecuencia cardíaca de 50 latidos por minuto, la frecuencia respiratoria de 18 respiraciones por minuto y la saturación de oxígeno del 98 % mientras la paciente respiraba aire ambiente. El índice de masa corporal (el peso en kilogramos dividido por el cuadrado de la altura en metros) fue de 28.1. La paciente estaba despierta, alerta y adecuadamente interactiva y orientada. Se notó una ligera falta de atención y lentitud al decir los días de la semana en orden inverso. No pudo restar 7 de 100. Su habla era fluida sin errores parafrásicos. Pudo seguir órdenes simples y levantar ambos brazos contra la gravedad, con una ligera órbita del brazo izquierdo. Se observó una leve debilidad en la pierna derecha, pero pudo caminar sin ayuda. El resto del examen fue normal.

El paciente fue ingresado en el hospital y se le realizó una prueba diagnóstica.

Pregunta:

¿Cuál es el diagnóstico más probable en este caso?

 

1. Absceso cerebral bacteriano.
2.  Cáncer de mama metastásico.
3.  Esclerosis múltiple.
4. Enfermedad asociada a anticuerpos contra la glicoproteína de mielina de oligodendrocitos (MOGAD).
5. Embolias sépticas debidas a endocarditis infecciosa.
6. Toxoplasmosis.

 

RESOLUCIÓN:

Diagnóstico diferencial

Esta mujer de 64 años presentó un cuadro clínico de una semana de evolución con síntomas neurológicos progresivos y encefalopatía. La resonancia magnética craneal mostró numerosas hiperintensidades en las imágenes FLAIR. Para elaborar un diagnóstico diferencial que explique los síntomas de la paciente, comenzaré por relacionar la localización neurológica con la evolución de su enfermedad.

 

Localización

Los síntomas prodrómicos de fatiga y dificultad para dormir de la paciente no permiten una localización precisa. La dificultad para concentrarse y realizar tareas indica un proceso cerebral que afecta la atención. Dada su alteración de la atención, otros hallazgos cognitivos, como errores en los cálculos, son menos específicos. La marcha inestable, la rotación del brazo izquierdo y la debilidad en la pierna derecha no se localizan en una única zona anatómica. En general, los hallazgos clínicos de la paciente se correlacionan con los hallazgos de las imágenes de una enfermedad cerebral multifocal. Debido a que sus síntomas evolucionaron a lo largo de varios días, se considera que la evolución es subaguda.

 

Enfermedad cerebral multifocal subaguda

La enfermedad cerebral multifocal subaguda puede ser causada por infección, cáncer, acumulación rápida de trombos vasculares o trastornos inmunomediados. Si bien consideraré posibles diagnósticos en cada una de estas categorías, observo lo siguiente: este paciente presentó encefalopatía y disfunción neurológica moderadas, pero se detectó un número sorprendentemente elevado de lesiones cerebrales bilaterales en la resonancia magnética. Este grado de discrepancia suele indicar un proceso infiltrativo, como un glioma o una enfermedad desmielinizante, en lugar de un proceso destructivo, como un accidente cerebrovascular isquémico.

 

Infección

Es probable que la paciente sea inmunocompetente, dado que no tiene antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana, otras afecciones inmunosupresoras o infecciones oportunistas. Entre los factores de riesgo epidemiológicos para la exposición a una fuente de infección se incluye viajar a Maine durante el verano. Las causas de encefalitis viral transmitida por mosquitos o garrapatas en el noreste de Estados Unidos durante el verano incluyen el virus del Nilo Occidental, el virus de la encefalitis equina del este y el virus Powassan. Las infecciones por estos virus generalmente causan cambios de señal relacionados con la inflamación que pueden observarse en la resonancia magnética de la cabeza, en lugar de lesiones que ocupen espacio. La leucoencefalopatía multifocal progresiva debida a la infección por el virus JC también puede causar lesiones bilaterales de la sustancia blanca, pero generalmente ocurre en personas inmunodeprimidas sin efecto de masa de las lesiones.

Los abscesos cerebrales bacterianos y fúngicos, así como las infecciones parasitarias como la neurocisticercosis y la toxoplasmosis, pueden causar lesiones que ocupan espacio en el cerebro. El absceso cerebral bacteriano se produce por la propagación contigua de infecciones de cabeza y cuello o por diseminación hematógena. Aunque la cefalea está presente en aproximadamente el 69 % de los pacientes con absceso cerebral bacteriano, algunos pacientes afectados pueden presentar únicamente confusión y signos neurológicos focales. ¹ Las características del absceso cerebral en la resonancia magnética evolucionan desde cambios iniciales relacionados con la inflamación (p. ej., cerebritis) hasta lesiones capsulares delimitadas (p. ej., absceso). La restricción de la difusión es un signo sensible en la resonancia magnética que está presente en más del 95 % de las lesiones de absceso bacteriano encapsulado. ² Las infecciones fúngicas pueden causar abscesos que tienen paredes irregulares con cambios de señal cavitaria variables, pero porciones de los abscesos suelen mostrar restricción de la difusión en la resonancia magnética. ^. Dada la ausencia de restricción de la difusión en todas las lesiones cerebrales con realce en este paciente, es improbable la presencia de un absceso bacteriano o fúngico.

La paciente no tiene antecedentes de exposición a gatos que sugieran un mayor riesgo de toxoplasmosis, ni presenta inmunosupresión grave que indique un mayor riesgo de reactivación de la toxoplasmosis y, por consiguiente, de lesiones cerebrales. Además, las lesiones detectadas en la resonancia magnética no presentaban la apariencia de diana que suele estar presente en las lesiones asociadas a la toxoplasmosis. ⁴ Se han notificado casos de cisticercosis en todo Estados Unidos, pero la mayor concentración de casos graves se encuentra en el oeste del país. ⁵ Es más probable que se presenten convulsiones en la neurocisticercosis que en la cisticercosis sistémica, y las imágenes suelen mostrar una única lesión cisticercal o un pequeño número de estas lesiones; sin embargo, pueden presentarse múltiples lesiones. ⁶ Los hallazgos de la resonancia magnética varían según el estadio del quiste, pero en imágenes de alta resolución, el escólex de Taenia solium (tenia del cerdo) suele aparecer como un nódulo excéntrico, hallazgo que no se observó en esta paciente. En general, la toxoplasmosis y la cisticercosis son diagnósticos posibles, aunque poco probables, en esta paciente.

 

Cáncer

Tanto el cáncer primario del sistema nervioso central (SNC) como la enfermedad metastásica que afecta al SNC pueden causar confusión y desequilibrio subagudos. Esta paciente tiene un alelo de riesgo BRCA2 conocido , que confiere un riesgo de por vida de cáncer de mama de aproximadamente el 70 %.⁷ Además se detectó un nódulo pulmonar en el lóbulo inferior derecho en las imágenes realizadas 6 meses antes de la presentación actual. La presencia de lesiones cerebrales multifocales bilaterales en esta paciente sugiere enfermedad metastásica, que puede originarse en cáncer de mama, pulmón, riñón, piel, colorrectal u otros.

La función neurológica relativamente conservada del paciente en el contexto de numerosas lesiones cerebrales, la ausencia de agrupamiento de lesiones en la unión entre la sustancia gris y la blanca, y un edema perilesional mínimo serían inusuales para metástasis cerebrales. ^8,9 El linfoma también puede causar masas cerebrales multifocales, pero en adultos inmunocompetentes, los hallazgos de imagen se caracterizan típicamente por lesiones con realce homogéneo de gadolinio y restricción de la difusión asociada. ¹⁰

 

Trombosis vascular

La púrpura trombocitopénica trombótica, el síndrome antifosfolípido, la endocarditis infecciosa y la vasculitis pueden causar una rápida acumulación de pequeñas lesiones isquémicas, lo que conduce a una encefalopatía isquémica subaguda. Algunos de estos trastornos también pueden provocar una enfermedad trombótica sistémica, como un infarto esplénico o renal, que esta paciente no presenta. La endocarditis infecciosa sería improbable en esta paciente, dado que no tenía fiebre, leucocitosis ni niveles elevados de marcadores inflamatorios. En pacientes con una enfermedad vasculítica, la resonancia magnética craneal suele mostrar infartos isquémicos en diferentes etapas de evolución, hallazgos que no se observaron en esta paciente. La vasculitis primaria del SNC puede causar lesiones con aspecto de masa de forma aislada en casos raros y sigue siendo un posible diagnóstico en este caso.

 

Trastorno inmunomediado

Los trastornos inmunomediados que causan lesiones cerebrales focales pueden agruparse en términos generales en trastornos desmielinizantes, enfermedades autoinmunes sistémicas con afectación neurológica y encefalitis autoinmunes primarias. La esclerosis múltiple (EM) es la enfermedad desmielinizante más común, con una edad promedio de diagnóstico de 32 años. ¹¹ Sin embargo, en las últimas décadas, ha aumentado el número de personas mayores de 50 años diagnosticadas con EM, y este grupo de edad ahora representa aproximadamente el 10 % de los nuevos diagnósticos. ¹² Por lo tanto, la edad por sí sola no descarta la EM.

Las lesiones asociadas a la EM se encuentran en las regiones yuxtacortical, periventricular y cerebelosa, así como en el tronco encefálico y la médula espinal. En la resonancia magnética con contraste de este paciente, algunas lesiones presentaban una configuración de anillo abierto, un signo radiológico que distingue las lesiones desmielinizantes de los tumores y las infecciones.¹³ Con el realce en anillo abierto, la porción cerrada del anillo se une a la sustancia blanca y el anillo mira hacia la superficie ependimaria. En metaanálisis, la incidencia combinada del signo de anillo abierto fue del 35%, pero la especificidad combinada para distinguir las lesiones desmielinizantes de los tumores cerebrales fue superior al 95%.¹⁴ El edema perilesional limitado también es una característica de la enfermedad desmielinizante. Este paciente presenta múltiples lesiones con síntomas clínicos moderados y características en la resonancia magnética que incluyen realce en anillo abierto y edema perilesional limitado, hallazgos compatibles con un diagnóstico de EM de inicio tardío. Las lesiones que se observan en la resonancia magnética suelen aparecer como lesiones pequeñas, circunscritas y multifocales, o como lesiones más grandes con aspecto de masa (también denominadas lesiones desmielinizantes tumefactivas).

Otras dos causas importantes de desmielinización son los anticuerpos contra la acuaporina-4 (AQP4) y los anticuerpos contra la glicoproteína de mielina de oligodendrocitos (MOG), por lo que se deben realizar pruebas para detectarlos. Este paciente no tiene antecedentes clínicos de autoinmunidad sistémica, pero algunos trastornos reumatológicos, especialmente la sarcoidosis, pueden manifestarse inicialmente como una enfermedad del SNC. Los hallazgos de la resonancia magnética en personas con neurosarcoidosis suelen mostrar realce leptomeníngeo con gadolinio, lo cual no se observó en la resonancia magnética de este paciente. ¹⁵

Las encefalitis autoinmunes primarias se caracterizan típicamente por cambios inflamatorios, en lugar de las lesiones discretas con realce de contraste que se observaron en la resonancia magnética de este paciente. Además, la ausencia de productos sanguíneos en la resonancia magnética de este paciente sería inusual para una inflamación asociada con la angiopatía amiloide cerebral.

 

Pasos de diagnóstico

Aunque mi diagnóstico principal es esclerosis múltiple de inicio tardío, la información proporcionada no lo confirma por completo. Se requieren pruebas adicionales, incluyendo imágenes corporales transversales, análisis del líquido cefalorraquídeo (LCR) y pruebas serológicas para otros trastornos desmielinizantes. Si no se llega a un diagnóstico tras dichas pruebas, podría estar indicada una biopsia cerebral. La biopsia cerebral diagnóstica realizada en el contexto de un trastorno neuroinflamatorio u oncológico de origen incierto conduce a un diagnóstico en aproximadamente el 60% de los pacientes y resulta en un cambio de tratamiento en aproximadamente el 77%; el 6% de los pacientes presentan complicaciones derivadas de la biopsia, por las que reciben tratamiento. ¹⁶

 

Impresión clínica y manejo inicial

Dada la presentación clínica del paciente y los hallazgos de las imágenes, centramos el diagnóstico diferencial en infección, procesos desmielinizantes y cáncer. La infección era improbable, ya que el paciente no refirió fiebre, escalofríos ni dolor de cabeza, y los estudios de laboratorio no mostraron leucocitosis ni niveles elevados de marcadores inflamatorios. Para evaluar la posibilidad de cáncer con metástasis en el SNC, realizamos una TC de tórax, abdomen y pelvis, que mostró un nódulo pulmonar de 5 mm en el lóbulo inferior derecho que no había cambiado con respecto al observado en un estudio realizado 6 meses antes; también se observaron ganglios linfáticos supraclaviculares izquierdos subcentimétricos.

Se realizó una punción lumbar con una presión de apertura de 21 cm de agua. El análisis del LCR mostró una leve pleocitosis linfocítica, con 6 a 9 células nucleadas por microlitro (rango de referencia, 0 a 5), ​​de las cuales el 95% eran linfocitos. El nivel de glucosa en el LCR fue de 62 mg por decilitro (3,4 mmol por litro; rango de referencia, 50 a 75 mg por decilitro [2,8 a 4,2 mmol por litro]), y el nivel de proteína total fue de 57 mg por decilitro (rango de referencia, 5 a 55). No se observaron microorganismos en la tinción de Gram, y la prueba para IgM e IgG de toxoplasma fue negativa. La evaluación citológica del LCR no mostró células malignas, y una prueba de amplificación de ácidos nucleicos para una mutación MYD88 fue negativa. Se envió una muestra de LCR para analizar la presencia de bandas oligoclonales y medir el nivel de cadena ligera kappa libre.

La tomografía por emisión de positrones (PET) de cuerpo entero no mostró lesiones con alta captación de ^18F -fluorodesoxiglucosa (FDG), aunque una PET con FDG de la cabeza reveló una captación multifocal en las anomalías de la sustancia blanca supratentorial que ya se habían observado en la resonancia magnética. La resonancia magnética de la columna cervical y torácica no mostró anomalías en la médula espinal. Los análisis de sangre para anticuerpos anti-MOG y anti-AQP4 resultaron negativos.

Basándonos en estos resultados, consideramos que una enfermedad inflamatoria o desmielinizante era el diagnóstico más probable en esta paciente. Sin embargo, no presentaba antecedentes de enfermedades que sugirieran encefalomielitis diseminada aguda postinfecciosa, y su edad era atípica para la presentación inicial de una enfermedad desmielinizante primaria. El neurooncólogo consultor coincidió en que no se podía descartar un cáncer primario del sistema nervioso central. Tras una discusión multidisciplinaria, y ante la ausencia de un diagnóstico claro, el equipo de neurocirugía realizó una biopsia cerebral para obtener un diagnóstico tisular definitivo.

 

Diagnóstico clínico

Esclerosis múltiple de aparición tardía.

 

Pruebas de diagnóstico

La tinción con hematoxilina y eosina de secciones obtenidas de múltiples lesiones cerebrales en el lóbulo frontal derecho ( Figura 2A, 2B y 2C ) mostró parénquima con una lesión celular consistente en un infiltrado inflamatorio mixto con abundantes macrófagos mezclados con linfocitos pequeños y maduros. No se observaron granulomas ni efectos citopáticos virales, y todas las muestras de biopsia tenían una apariencia histológica similar. La tinción inmunohistoquímica para CD68 ( Figura 2D ) confirmó la presencia de láminas de macrófagos dentro de la lesión y la vasculatura circundante. La tinción con azul rápido de Luxol-hematoxilina y eosina ( Figura 2E ) mostró una pérdida distintiva de mielina, mientras que la tinción inmunohistoquímica para neurofilamento ( Figura 2F ) mostró una preservación relativa de los axones, lo cual es característico de una lesión desmielinizante aguda. En la tinción inmunohistoquímica adicional, el infiltrado linfocítico estaba compuesto principalmente por linfocitos T CD3+ que afectaban la lesión y los vasos circundantes, con una población menor de linfocitos B CD20+, que se limitaban al manguito perivascular; hallazgos compatibles con un infiltrado inflamatorio reactivo sin evidencia de cáncer. Si bien se observó inflamación perivascular, no hubo evidencia de afectación de las paredes vasculares ni de vasculitis.

 

Figura 2. Muestras de biopsia del cerebro.

La tinción con hematoxilina y eosina de secciones obtenidas de múltiples lesiones en el lóbulo frontal derecho muestra parénquima cerebral afectado por una lesión inflamatoria celular mixta que consiste en numerosos macrófagos eosinofílicos voluminosos (paneles A, B y C) y linfocitos parenquimatosos y perivasculares (mejor visibles en el panel B, flechas). La tinción inmunohistoquímica para CD68 (panel D) muestra láminas de macrófagos dentro de la lesión. La tinción con azul rápido de Luxol-hematoxilina y eosina (panel E) muestra pérdida de mielina dentro de la lesión, que aparece rosa (flechas negras) en contraste con la sustancia blanca mielinizada azul adyacente (flechas amarillas). La tinción inmunohistoquímica para neurofilamento (panel F) muestra preservación relativa de axones dentro de la sustancia blanca de la lesión. Las lesiones inflamatorias ricas en macrófagos con pérdida de mielina y preservación de axones son consistentes con lesiones desmielinizantes agudas. Las pruebas adicionales para detectar fuentes infecciosas (no mostradas) resultaron negativas.

 

 

Ante la confirmación histológica de lesiones desmielinizantes, es fundamental investigar posibles causas infecciosas, en particular la infección por el virus JC. La tinción para el antígeno del virus simio 40 (un antígeno T con reactividad al virus JC) resultó negativa, lo que descartó la encefalopatía multifocal progresiva. Las tinciones adicionales también fueron negativas, incluyendo la tinción de Grocott con metenamina de plata para microorganismos infecciosos, la inmunotinción para el virus varicela-zóster y las espiroquetas, y la hibridación in situ para el ARN pequeño codificado por el virus de Epstein-Barr.

Los hallazgos generales —lesiones que contienen numerosos macrófagos, con pérdida de fibras mielinizadas y preservación de los axones— son histológicamente compatibles con lesiones desmielinizantes agudas. En ausencia de una causa infecciosa, la identificación de lesiones desmielinizantes lleva a considerar diversas afecciones inflamatorias y autoinmunes, como la esclerosis múltiple, la encefalomielitis diseminada aguda, el trastorno del espectro de la neuromielitis óptica (NMOSD) y la enfermedad asociada a anticuerpos anti-MOG (MOGAD), que se caracterizan por diferentes características clínicas, serológicas y radiológicas. ¹⁷

 

Diagnóstico patológico

Enfermedad desmielinizante.

 

Discusión sobre la gestión

Tras conocerse los resultados de la biopsia cerebral, el diagnóstico unificador en este paciente fue desmielinización tumefactiva, definida por la presencia de al menos una lesión desmielinizante de al menos 2 cm de diámetro. La desmielinización tumefactiva es un síndrome heterogéneo que puede caracterizarse por una variedad de hallazgos clínicos y radiológicos, en lugar de una única entidad patológica. En una cohorte retrospectiva que incluyó a más de 250 pacientes con desmielinización tumefactiva, el 70 % presentaba esclerosis múltiple tumefactiva, el 5 % enfermedad asociada a MOGAD y el 24 % desmielinización tumefactiva de origen criptogénico. ¹⁸

El tratamiento de primera línea para la desmielinización tumefactiva consiste en metilprednisolona intravenosa en dosis altas durante 3 a 5 días. Los síntomas de esta paciente remitieron tras el tratamiento con glucocorticoides. Si hubiera presentado una discapacidad clínicamente significativa, se habría considerado la plasmaféresis. En casos de edema cerebral potencialmente mortal, el tratamiento con ciclofosfamida intravenosa es una opción, y existe evidencia emergente sobre el uso de tocilizumab intravenoso en casos seleccionados. ¹⁹

La evaluación inicial de pacientes que presentan desmielinización tumefactiva se centra en distinguir la EM de otros trastornos desmielinizantes inflamatorios, como MOGAD y NMOSD, y de causas no inflamatorias de lesiones de la sustancia blanca, incluidas infecciones y cáncer. Las pruebas para anticuerpos IgG MOG y AQP4 fueron negativas, y el examen histológico de muestras de biopsia cerebral no mostró evidencia de cáncer o infección. El nivel de cadenas ligeras kappa libres estaba elevado, y el análisis del LCR reveló 8 bandas oligoclonales restringidas al LCR (es decir, las bandas estaban presentes en el LCR pero no en la sangre) (valor de referencia, <2). Se realizó una imagen adicional.

Una vena que recorre la porción central de una lesión (signo de la vena central) y una señal paramagnética a lo largo del borde de la lesión (lesiones con borde paramagnético) son características de imagen específicas de la EM. Las características anatómicas de las venas y la señal paramagnética se visualizan mejor en secuencias ponderadas en T2* en un escáner de RM de 7 Tesla. Aproximadamente 7 semanas después de la presentación actual, se realizó una RM de la cabeza con una máquina de 7 Tesla antes y después de la administración de material de contraste intravenoso. Se observaron nuevamente numerosas lesiones hiperintensas en FLAIR en la sustancia blanca supratentorial, pero el realce del contraste había disminuido y el edema había disminuido. Cuando se superpusieron las imágenes ponderadas en T2* y FLAIR, se pudo observar una vena central dentro de muchas de las lesiones profundas y periventriculares ( Figura 3 ). No se observaron lesiones con borde paramagnético.

 

Figura 3. Resonancia magnética de seguimiento de la cabeza.

Se realizó una resonancia magnética craneal aproximadamente 7 semanas después de la presentación actual. Las imágenes de fusión ponderadas en T2* FLAIR axiales y coronales (paneles A y B, respectivamente) muestran que las lesiones se han reducido ligeramente de tamaño en comparación con lo observado en la imagen inicial, y se observa una vena central en la mayoría de las lesiones en la sustancia blanca profunda y periventricular (flechas). No se observó un halo de susceptibilidad paramagnética.

 

 

En conjunto, estos hallazgos respaldaron un diagnóstico de EM según los criterios de McDonald de 2024. ²⁰ En todos los pacientes con esclerosis múltiple tumefactiva, se justifica el inicio de una terapia modificadora de la enfermedad a largo plazo. Dada la agresividad de la enfermedad, generalmente se prefiere una terapia modificadora de la enfermedad altamente eficaz, como los agentes que agotan las células B o el alemtuzumab. Sin embargo, la edad avanzada de este paciente al momento del diagnóstico añadió complejidad terapéutica.

Aproximadamente el 1 % de los casos de EM se diagnostican en pacientes mayores de 60 años.¹² La EM de inicio tardío es más frecuente en mujeres que en hombres y se asocia con una afectación motora más extensa y un mayor riesgo de progresión de la enfermedad que la EM de inicio a una edad más temprana.²¹ Si bien la eficacia de la terapia modificadora de la enfermedad disminuye con la edad, los análisis de subgrupos realizados en ensayos clínicos y estudios observacionales han demostrado consistentemente un mayor beneficio con terapias altamente efectivas que con agentes de baja o moderada eficacia, incluso entre adultos mayores.^22,23

Aunque en adultos mayores aún se prefiere el uso de fármacos altamente eficaces, estos pacientes presentan un mayor riesgo de infección, probablemente debido a la inmunosenescencia.²⁴ Las infecciones son un factor importante a considerar, ya que las infecciones nosocomiales pueden agravar la discapacidad en personas con EM. ²⁵ Además, las comorbilidades son más frecuentes en este grupo de edad y pueden influir aún más en la selección de la terapia modificadora de la enfermedad.

Tras analizar los riesgos y beneficios, teniendo en cuenta la edad de la paciente, el riesgo de infección y la agresividad de la enfermedad, se inició el tratamiento con ublituximab —un anticuerpo monoclonal anti-CD20—. Un mes después, su función cognitiva se había normalizado, aunque persistía la fatiga intensa. No presentaba nuevos síntomas neurológicos focales. La exploración neurológica fue en general normal, salvo una alteración de la marcha en tándem. La puntuación en la Escala Ampliada del Estado de Discapacidad fue de 1,0 (en una escala de 0 a 10,0, donde las puntuaciones más altas indican una enfermedad más grave). ²⁶ No se disponía de una puntuación previa para comparar.

Diagnóstico final

Esclerosis múltiple.

 

Traducido de A 64-Year-Old Woman with Fatigue, Memory Changes, and Falls

Authors: Shamik Bhattacharyya, M.D., Samuel C.D. Cartmell, M.D., Albert Y. Hung, M.D., Ph.D., Philippe A. Bilodeau, M.D., and Elizabeth C. Conner, M.D., M.P.H.Author Info & Affiliations

Published May 27, 2026 N Engl J Med 2026;394:2041-2050

DOI: 10.1056/NEJMcpc2517865 VOL. 394 NO. 20

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMcpc2517865?query=featured_secondary_home

 

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