martes, 11 de enero de 2022

Un confuso estado de confusión...

En este ejercicio clínico se presenta un caso que es discutido por un médico internista al que se le van proporcionando datos de la historia clínica en forma secuencial, y este analiza el cuadro a la luz de los nuevos elementos, de una manera análoga al proceso diagnóstico en la práctica real de la medicina

 

HISTORIA

Durante las rondas matutinas, el hematólogo de guardia notó confusión en una paciente de 49 años. Había sido ingresada 5 días antes para una terapia de células T con receptores quiméricos de antígenos CD19 (CAR-T),  con una infusión de axicabtagene ciloleucel por un linfoma difuso de células B grandes recidivante. Aunque la paciente había podido mantener una conversación normal el día anterior, esta mañana el hematólogo la encontró con bradifrenia y desorientada en  tiempo y  lugar. Tenía dificultad para escribir y contar hacia atrás. No tenía dolor de cabeza, vómitos, déficits focales, anomalías de la visión, alucinaciones, dolor, cambios en la función intestinal o de la vejiga, tos o dificultad para respirar. No se observaron traumatismos ni convulsiones. Los signos vitales, incluida la temperatura, eran normales. Un examen neurológico se destacó solo por la desorientación y el habla lenta con dificultad para juntar las palabras, sin anomalías focales. El resto de su examen físico fue normal.

 

PONENTE

Las anomalías neurológicas compatibles con una encefalopatía aguda se desarrollaron después de que el paciente recibió linfocitos T autólogos genéticamente modificados para expresar receptores de antígenos quiméricos que combinan la parte de señalización intracelular de un receptor de células T con el dominio de reconocimiento de antígeno de un anticuerpo específico de CD19. El antígeno CD19 se expresa en linfocitos B normales y malignos. La encefalopatía tiene un diagnóstico diferencial amplio. La infección es de particular interés en pacientes que reciben terapia CAR-T porque están profundamente inmunodeprimidos debido a linfopenia, neutropenia e hipogammaglobulinemia que resultan de la terapia CAR-T e inmunoquimioterapia previa. Sin embargo, la ausencia actual de fiebre y síntomas de localización en esta paciente hace que la infección sea menos probable. Deben descartarse causas metabólicas; lo que más me preocupa es la posibilidad de un síndrome de neurotoxicidad asociado a células efectoras inmunes, que afecta a dos de cada tres pacientes después del tratamiento con axicabtagene ciloleucel, en promedio 5 días después de la infusión, con una presentación inicial caracterizada por encefalopatía aguda con desorientación y dificultad para escribir y encontrar palabras.

 

 

EVOLUCIÓN

Dos años antes, la paciente había recibido un diagnóstico de linfoma difuso de células B grandes. A pesar de la inmunoquimioterapia intensiva, el linfoma recayó dos veces. No tenía antecedentes de afectación del sistema nervioso central (SNC). Fue remitida a nuestro centro para evaluar su elegibilidad para la terapia CAR-T. Ella no tenía condiciones coexistentes. Anteriormente había trabajado como trabajadora social, había dejado de fumar 2 años antes de la presentación actual y no consumía alcohol ni drogas ilícitas. Como parte de la evaluación para el tratamiento con CAR-T, se habían realizado imágenes de resonancia magnética (IRM) de la cabeza 6 semanas antes del ingreso; los hallazgos fueron normales. El cribado serológico estándar para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), treponema pallidum, hepatitis B y C y toxoplasma fue negativo. Durante el tiempo de fabricación de CAR-T de 4 semanas después de que la paciente se sometió a leucocitoaféresis, recibió metilprednisolona en una dosis de 2 g dos veces al día durante 3 días para prevenir la progresión rápida del linfoma. Se inició apixabán, a una dosis de 5 mg dos veces al día, para una trombosis venosa profunda relacionada con el catéter. Otros medicamentos incluyeron pantoprazol (40 mg una vez al día), valaciclovir (500 mg dos veces al día para la profilaxis contra el virus del herpes simple y el virus de la varicela-zóster) y trimetoprim-sulfametoxazol (80 a 400 mg una vez al día para la profilaxis contra neumonía por Pneumocystis jiroveci). Ingresó en el hospital para recibir quimioterapia linfodepletora con fludarabina y ciclofosfamida seguida de infusión de CAR-T; 24 horas después de recibir la infusión de CAR-T, apareció fiebre sin otros signos o síntomas. Los estudios de laboratorio revelaron un nivel de proteína C reactiva de 6 mg por litro (valor normal, <5), y los resultados de un hemograma completo fueron normales excepto por un recuento reducido de neutrófilos de 1150 por microlitro (rango normal, 1500 a 7200). El nivel de lactato deshidrogenasa (LDH), las pruebas de coagulación y los niveles de electrolitos, glucosa, creatinina, aminotransferasas y bilirrubina fueron normales. Fue tratada con acetaminofén, tocilizumab (un anticuerpo bloqueador del receptor de interleucina 6, en una dosis de 8 mg por kilogramo de peso corporal) para el presunto síndrome de liberación de citocinas. y antibióticos empíricos de amplio espectro hasta que los hemocultivos y urocultivos siguieron siendo negativos. La fiebre remitió a las 48 horas y el estado de la paciente se mantuvo estable hasta que se desarrolló una encefalopatía aguda.

 

 

PONENTE

El síndrome de liberación de citocinas, una respuesta inflamatoria multisistémica provocada por la proliferación y activación in vivo de células inflamatorias por  CAR-T, puede explicar el episodio de fiebre, ya que el síndrome de liberación de citocinas ocurre en la gran mayoría de los pacientes después de la infusión de axicabtagene ciloleucel y la fiebre es un signo cardinal de este síndrome. El síndrome de liberación de citocinas se desarrolla con frecuencia durante los primeros días después de la infusión y responde bien al tocilizumab. Diferenciar las infecciones del síndrome de liberación de citocinas es un desafío. Durante el primer mes después de la infusión de axicabtagene ciloleucel, las infecciones ocurren en aproximadamente un tercio de los pacientes y son causadas principalmente por patógenos bacterianos comunes y virus respiratorios. El desarrollo de encefalopatía en esta paciente poco después de la sospecha de síndrome de liberación de citocinas respalda aún más la preocupación por el síndrome de neurotoxicidad asociado a células efectoras inmunes, que casi siempre está precedido por el síndrome de liberación de citocinas. Debido a que el síndrome de neurotoxicidad asociado a células efectoras inmunes puede progresar rápidamente, se recomienda el tratamiento con dexametasona tan pronto como se sospeche este síndrome y debe iniciarse en esta paciente. Si no se produce una resolución rápida, debe obtenerse una resonancia magnética craneal.

 

 

EVOLUCIÓN

Se consideró que el síndrome de neurotoxicidad asociado a células efectoras inmunitarias era la causa probable de los síntomas de la paciente y se administró dexametasona a una dosis de 10 mg. Posteriormente, su bradifrenia se resolvió y pudo escribir y contar sin esfuerzo. Sin embargo, 12 horas después, los mismos síntomas reaparecieron y su nivel de conciencia disminuyó. Aún podía seguir órdenes simples, pero abrió los ojos solo en respuesta a la voz. Una resonancia magnética craneal no mostró alteraciones ( Figura 1 ). Dada la preocupación por el síndrome de neurotoxicidad progresivo asociado a las células efectoras inmunes, la dosis de dexametasona se aumentó a 10 mg cada 6 horas y se continuó con esa dosis durante 2,5 días. La profilaxis de las convulsiones se inició con levetiracetam (500 mg dos veces al día). Una vez más, su estado mental se normalizó rápidamente.

 


Figura 1. Resonancia magnética craneal 7 días después de la infusión de células T del receptor de antígeno quimérico (CAR-T).

Imágenes axiales (Panel A) y coronales (Panel B) de recuperación de inversión atenuada por líquido (FLAIR) y una coronal realzada con gadolinio ponderada en T1.La imagen (Panel C) de los lóbulos temporales y el área del hipocampo no muestran anomalías.

 

PONENTE

Tanto la rápida resolución de los síntomas después del inicio del tratamiento con dexametasona como la reaparición temprana de los síntomas son características del síndrome de neurotoxicidad asociado a células efectoras inmunes. Los glucocorticoides son la piedra angular del tratamiento de este síndrome, y se utilizan dosis más altas en enfermedades más graves. La resonancia magnética craneal no mostró evidencia de edema cerebral o lesiones vasculares u ocupantes de espacio. Si los síntomas hubieran persistido, habría estado indicado el análisis de líquido cefalorraquídeo (LCR) para descartar linfoma leptomeníngeo, encefalitis autoinmune y meningitis o encefalitis infecciosa, pero la rápida mejoría de su estado es tranquilizadora. Aunque las convulsiones pueden ocurrir con poca frecuencia en el contexto del síndrome de neurotoxicidad asociado a células efectoras inmunes, no se observaron convulsiones en este paciente y no hay evidencia que respalde el uso profiláctico de levetiracetam. Dado que su condición se ha normalizado y no se observaron características patológicas en la resonancia magnética, la dexametasona debe disminuirse en unos días y su estado neurológico debe ser monitoreado de cerca, ya que el síndrome de neurotoxicidad asociado con células efectoras inmunes puede reaparecer.

 

 

EVOLUCIÓN

La paciente permaneció sin síntomas durante la reducción gradual de la dexametasona (a una tasa de 10 mg cada 2 días, comenzando 3 días después de que se inició la dexametasona). Siete días después de que se inició el tratamiento con dexametasona, mientras la paciente todavía recibía 10 mg dos veces al día, su enfermera notó confusión recurrente. Estaba inquieta e informó haber escuchado voces hablando de ella. Estaba alerta, orientada y capaz de mantener la atención durante la conversación, pero estaba agitada. Sus signos vitales eran normales, estaba afebril y no presentaba signos ni síntomas localizados.

 

 

PONENTE

Ahora está inquieta y agitada y tiene alucinaciones auditivas y delirios, lo que sugiere una psicosis aguda. La nueva aparición de síntomas en el hospital sugiere una causa médica o relacionada con las drogas. La recaída del síndrome de neurotoxicidad asociado a células efectoras inmunes 7 días después de que presentó inicialmente el síndrome, mientras que la dosis de dexametasona todavía se está reduciendo lentamente y con la paciente sin síntomas neurológicos durante días, es posible pero poco probable, especialmente porque la psicosis es una manifestación poco común. El uso de glucocorticoides puede inducir psicosis, más comúnmente en la primera semana después del inicio del tratamiento. El uso de levetiracetam también se ha asociado con poca frecuencia con síntomas neuropsiquiátricos. Antes de realizar pruebas de base amplia para las causas alternativas de la psicosis, suspendería la dexametasona, evaluaría si la psicosis se resuelve y consultaría a un psiquiatra.

 

 

EVOLUCIÓN

Una evaluación psiquiátrica reveló un historial de depresión asociado con un duelo prolongado después de la muerte de su esposo 15 años antes, pero sin trastornos psiquiátricos posteriores. La dexametasona se redujo rápidamente y se inició el tratamiento con haloperidol (a una dosis de 2 mg dos veces al día) por sospecha de psicosis inducida por glucocorticoides. Pronto su comportamiento volvió a la normalidad y, 27 días después de la infusión de CAR-T, fue dada de alta en buen estado de salud. Una semana después del alta, se encontraba bien, y la tomografía por emisión de positrones (TC) con 18 F-fluorodesoxiglucosa y la tomografía computarizada (TC) mostraron remisión metabólica completa del linfoma.

 

 

PONENTE

La evolución clínica de esta paciente respalda el diagnóstico inicial de síndrome de liberación de citocinas seguido de síndrome de neurotoxicidad asociado con células efectoras inmunes, que con mayor frecuencia es completamente reversible, y una psicosis posterior inducida por glucocorticoides.

 

 

EVOLUCIÓN

Sin embargo, dos semanas después del alta, la paciente acudió al servicio de urgencias con una recurrencia de la confusión. Estaba desorientada con respecto al tiempo, el lugar y la persona y no podía recordar su reciente ingreso ni haber sido tratada por un linfoma. Pudo reconocer a su hija. No refirió sentirse mal, y este estado fue confirmado por su hija. En el examen físico, su frecuencia cardíaca era de 116 latidos por minuto y su presión arterial, temperatura y frecuencia respiratoria eran normales. Un examen neurológico no mostró déficits focales y el resto de su examen físico fue normal.

 

 

PONENTE

Este nuevo episodio de encefalopatía aguda 6 semanas después de la infusión de CAR-T se caracteriza por pérdida de memoria. La pérdida de memoria puede indicar encefalitis límbica, que puede ser causada por infecciones virales del SNC e inflamación autoinmune o paraneoplásica. Aunque se ha informado inflamación de las estructuras límbicas que se muestran en la resonancia magnética en asociación con el síndrome de neurotoxicidad asociado con células efectoras inmunes, el tiempo transcurrido desde la infusión de CAR-T hace que este síndrome sea poco probable. Dado su estado inmunodeprimido, ahora me preocupa más la posibilidad de infección, especialmente encefalitis viral (p. Ej., Causada por el virus del herpes simple, el virus de la varicela-zóster, el citomegalovirus [CMV], el virus de Epstein-Barr, el virus JC o el virus del herpes humano 6 [HHV-6]). Infecciones por hongos (p. Ej., Especies de Aspergillus o Cryptococcus neoformans) y meningitis tuberculosa o bacteriana (p. ej., Listeria monocytogenes ), pero generalmente se manifiestan con otros síntomas, como fiebre, cefalea y déficits focales, que están ausentes en esta paciente. La toxoplasmosis, el VIH y la sífilis son poco probables, ya que las pruebas serológicas fueron negativas durante el cribado CAR-T. Se debe revisar el historial de viajes del paciente y su exposición a animales e insectos. Se justifica la obtención de imágenes del cráneo para evaluar si hay evidencia de infección o inflamación del SNC (p. Ej., Señales hiperintensas en los lóbulos temporales) o linfoma recurrente. Se debe realizar un análisis de LCR que debe incluir cultivos, citometría de flujo y pruebas de anticuerpos autoinmunes y paraneoplásicos.

 

 

EVOLUCIÓN

La hija de la paciente informó que su madre, que nació en Turquía, se había mudado a los Países Bajos cuando era niña. Su historial de viajes no tuvo nada de especial. No tuvo contacto con animales y no se conoció exposición a garrapatas. La evaluación de laboratorio reveló un recuento de leucocitos en sangre de 1700 por microlitro (rango normal, 3500 a 10,000), un recuento absoluto de neutrófilos de 1000 por microlitro, un nivel de proteína C reactiva de 0,7 mg por litro y un nivel de ferritina de 4639 μg por litro. (rango normal, 15 a 150). Los niveles sanguíneos de hemoglobina, haptoglobina, electrolitos, creatinina, aminotransferasas, bilirrubina, LDH y tirotropina fueron normales, al igual que el recuento de plaquetas y el tiempo de protrombina. Una tomografía computarizada de tórax y abdomen no mostró anomalías.

 

 

PONENTE

La pancitopenia y la hiperferritinemia son probablemente el resultado de una reacción de fase aguda y no de linfohistiocitosis hemofagocítica, ya que los criterios para esta última después de la terapia con CAR-T requieren niveles de ferritina superiores a 10,000 μg por litro y al menos dos de los siguientes hallazgos: marcadamente elevados niveles de aminotransferasa o bilirrubina, oliguria o niveles de creatinina marcadamente elevados, edema pulmonar o evidencia histológica de hemofagocitosis. El bajo nivel de PCR puede explicarse por el uso reciente de tocilizumab y no descarta una reacción de fase aguda.

 

 

EVOLUCIÓN

Una resonancia magnética craneal mostró tumefacción bilateral del hipocampo y un sutil realce con gadolinio del sistema límbico ( Figura 2). Se inició tratamiento con foscarnet (a una dosis de 90 mg por kilogramo dos veces al día) y ganciclovir (5 mg por kilogramo dos veces al día) por sospecha de encefalitis viral. Una punción lumbar, realizada 24 horas después de la suspensión de apixaban, mostró una presión de apertura de 10 cm de agua. El LCR era transparente e incoloro, con niveles normales de glucosa y proteínas y sin glóbulos blancos. La prueba de PCR del LCR fue positiva para el ADN del HHV-6 (10.000 copias por mililitro; umbral de ciclo, 32), pero no para otros patógenos. En sangre periférica, los resultados del ADN del HHV-6 fueron negativos y la carga de CMV fue de 1200 UI por mililitro. Los cultivos de sangre y LCR permanecieron negativos. Pruebas para detectar la presencia en sangre y LCR de autoanticuerpos contra 1 glioma rico en leucina inactivado, proteína similar a la contactina 2, receptor de N-metil-D-aspartato, 8 proteína similar a la dipeptidil-peptidasa 6,

 


Figura 2. Resonancia magnética craneal 6 semanas después de la infusión de CAR-T.

Las imágenes FLAIR axiales (Panel A) y coronales (Panel B) muestran una señal hiperintensa (flechas) en ambos hipocampos, y una imagen en T1 muestra  un sutil realce con gadolinio en un corte coronal  (Panel C), compatible con encefalitis.

 

 

PONENTE

Los hallazgos de la resonancia magnética son compatibles con encefalitis límbica y los estudios de LCR muestran ADN del HHV-6 y no hay evidencia de encefalitis autoinmune o linfoma leptomeníngeo; estos resultados apoyan el diagnóstico de encefalitis por HHV-6. La viremia por CMV, sin signos de enfermedad por CMV, puede ser el resultado de inmunosupresión celular y se asocia con encefalitis por HHV-6. En un paciente inmunocompetente con sospecha de encefalitis viral aguda, el aciclovir se inicia de manera rutinaria, ya que el virus del herpes simple es el agente causal más común. Sin embargo, en pacientes inmunodeprimidos se recomienda el tratamiento empírico con ganciclovir, con la adición de foscarnet si se sospecha encefalitis por CMV. En la encefalitis por HHV-6, el papel de la terapia dual no está claro.

 

 

EVOLUCIÓN

Durante la primera semana posterior al inicio del tratamiento antiviral, el cuadro clínico de la paciente no mejoró y se desarrolló una epilepsia focal, que se resolvió con ácido valproico. Foscarnet se interrumpió después de una semana debido a alteraciones electrolíticas graves. La carga viral de HHV-6 en cultivos de LCR disminuyó después de 2 semanas (<1000 copias por mililitro; umbral de ciclo, 37), pero persistieron las anomalías en las imágenes. El tratamiento se interrumpió después de 3 semanas, cuando la presencia de HHV-6 en el LCR se volvió indetectable. Debido a que la paciente tenía deterioro de la memoria persistente y desorientación 5 semanas después de la presentación, la resonancia magnética se repitió y mostró la resolución de las lesiones hiperintensas en el hipocampo con ensanchamiento de los cuernos temporales como resultado de la atrofia del hipocampo ( Figura 3).). Después de 3 meses de hospitalización, la paciente estaba orientada, pero el deterioro de su memoria aún era grave. Fue trasladada a una clínica de rehabilitación neuropsiquiátrica.

 


Figura 3. Resonancia magnética craneal 11 semanas después de la infusión de CAR-T.

En el Panel A se muestra una  imagen en FLAIR, y en Panel B  un corte coronal en T1 con realce de gadolinio. Ambas muestran resolución de la señal hiperintensa, con atrofia hippocampal resultando en agrandamiento de los cuernos temporales y de  los ventrículos laterales(flechas).

 

 

PONENTE

A pesar de que el  tratamiento fue efectivo ya que resultó en una carga viral indetectable de HHV-6 en el LCR, los síntomas neuropsiquiátricos de la paciente mejoraron solo levemente incluso meses después de la presentación, debido al daño del hipocampo.

 

COMENTARIO

La terapia CAR-T dirigida a CD19 se usa cada vez más en el tratamiento de cánceres de células B. Su uso da como resultado una supervivencia libre de progresión a 2 años en hasta el 40% de los pacientes con linfoma difuso de células B grandes en recaída o refractario 1 ; el pronóstico para esta población de pacientes sin tratamiento con CAR-T es malo (supervivencia general a 2 años, 20%). 2 Un inconveniente importante de la terapia CAR-T es la aparición de efectos adversos graves, como se observó en esta paciente, en quien se desarrolló un síndrome de liberación de citocinas seguido de un síndrome de neurotoxicidad asociado con células efectoras inmunes, que se resolvió durante el tratamiento con glucocorticoides; sin embargo, el tratamiento dio lugar a una sospecha de psicosis inducida por glucocorticoides. El diagnóstico de psicosis inducida por glucocorticoides se basó en la resolución completa de los síntomas tras la suspensión de los glucocorticoides. Luego, semanas después, cuando la paciente presentó otro episodio de confusión, se le diagnosticó encefalitis por HHV-6.

 

La patogenia del síndrome de neurotoxicidad asociado a células efectoras inmunes no se comprende completamente. Se plantea la hipótesis de que la inflamación sistémica y las citocinas circulantes desencadenan la activación de las células endoteliales y la ruptura de la barrera hematoencefálica, que a su vez provocan una cascada inflamatoria que involucra a CAR-T y otras células inmunocompetentes dentro del SNC, afectando posteriormente a las funciones de las células corticales y subcorticales. 3 El síndrome de liberación de citocinas se considera un cofactor en el síndrome de neurotoxicidad asociado a células efectoras inmunes porque, en la gran mayoría de los pacientes, el síndrome de liberación de citoquinas ocurre poco antes del desarrollo del síndrome de neurotoxicidad asociado a células efectoras inmunes. 3Tanto la incidencia como la gravedad del síndrome de neurotoxicidad asociado a células efectoras inmunes son más altas con un mayor volumen tumoral, niveles más altos de LDH y marcadores inflamatorios, menor recuento de plaquetas, síndrome de liberación de citocinas anterior y afecciones neurológicas preexistentes. 4 Estos riesgos también varían con el tipo de producto CAR-T y su dominio coestimulador, con la mayor incidencia de neurotoxicidad severa entre los pacientes que reciben axicabtagene ciloleucel. 5

 

Cuando se sospecha un síndrome de neurotoxicidad asociado a células efectoras inmunes, se recomienda el tratamiento inmediato con dexametasona o metilprednisolona (a una dosis de 1 a 2 g por día en la enfermedad grave); Se recomienda tocilizumab solo si hay un síndrome de liberación de citocinas concurrente. 6 Está indicada una resonancia magnética craneal para descartar edema cerebral u otras causas de encefalopatía si el síndrome de neurotoxicidad asociado a células efectoras inmunes no se resuelve rápidamente o si los síntomas progresan a pesar de la intensificación del tratamiento con glucocorticoides. Muy a menudo, no se observan anomalías en la MRI en el síndrome de neurotoxicidad asociado con células efectoras inmunes, aunque se han descrito varios patrones de MRI inespecíficos. 7Se debe considerar el análisis de LCR o un electroencefalograma (EEG) si los síntomas no se resuelven rápidamente. El análisis del LCR puede mostrar pleiocitosis de bajo grado y aumento de proteínas. La monitorización electroencefalográfica muestra habitualmente un enlentecimiento difuso como un indicador inespecífico de encefalopatía; También se han descrito con poca frecuencia descargas epileptiformes y estado epiléptico no convulsivo. 6,7 La mayoría de los casos de síndrome de neurotoxicidad asociado a células efectoras inmunes son reversibles, aunque se han informado casos raros de edema cerebral y hernia cerebral a pesar del tratamiento. 5

 

El HHV-6 pertenece a la familia de los virus del herpes y afecta prácticamente a todos los niños pequeños como causa del exantema subitum. El HHV-6 produce una infección latente crónica que puede reactivarse en ausencia de vigilancia inmunitaria, especialmente después de un trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas o un trasplante de órganos sólidos. 8 El ADN del HHV-6 en sangre periférica puede reflejar la reactivación o una condición poco común del HHV-6 cromosómicamente integrado heredado. En pacientes que se someten a un trasplante de células madre hematopoyéticas, la reactivación del HHV-6 en la sangre periférica suele ser asintomática; La encefalitis se desarrolla en solo el 1% de los pacientes con reactivación. El ADN del HHV-6 en el LCR que coincide con los síntomas típicos y la exclusión de otras causas se considera diagnóstico de encefalitis por HHV-6. 9

 

Hasta donde sabemos, hasta la fecha se han notificado ocho casos de encefalitis por HHV-6 en receptores de CAR-T. 1,10-13 Los pacientes con encefalitis por HHV-6 suelen presentar pérdida aguda de memoria, estado mental alterado y convulsiones. La fiebre es infrecuente. La pleiocitosis linfocítica leve del LCR, las anomalías temporales que se muestran en el EEG y las lesiones hiperintensas en el sistema límbico que se muestran en la MRI son hallazgos típicos. 12,14 Se desconoce la terapia preferida para la encefalitis por HHV-6. Sobre la base de los efectos inhibidores contra el HHV-6 mostrados in vitro y los resultados informados en estudios retrospectivos, el ganciclovir o el foscarnet se consideran una opción de primera línea. Se puede considerar la terapia doble en pacientes gravemente enfermos, aunque faltan pruebas de un mejor resultado con la terapia doble en comparación con la terapia única.14,15 El inicio tardío del tratamiento antivírico permite la replicación del HHV-6 en el cerebro y da como resultado una enfermedad rápidamente progresiva con convulsiones y coma. El uso de glucocorticoides puede acelerar la replicación viral y debe suspenderse. 8 La duración recomendada de la terapia es de 3 semanas, pero la terapia puede extenderse a 6 semanas si el ADN del HHV-6 permanece detectable en el LCR. Se ha demostrado que la terapia antiviral profiláctica es ineficaz. 14 En una serie de receptores de trasplante de células madre hematopoyéticas que tenían encefalitis por HHV-6 que fue tratada con terapia antiviral, la supervivencia general fue aproximadamente del 60% después de 100 días, con secuelas neurológicas graves e irreversibles en el 57% de los supervivientes. 15

 

Identificar la causa de confusión en pacientes tratados con terapia CAR-T es un desafío pero crucial, ya que diferentes diagnósticos requieren distintas estrategias de tratamiento. El presente caso destaca la necesidad de una consideración primaria de la toxicidad neurológica relacionada con CAR-T y la consideración de otros diagnósticos cuando la naturaleza y el momento de los síntomas o las respuestas a la terapia son incompatibles con el síndrome de neurotoxicidad asociado a las células efectoras inmunes.

Traducción de:

“Confused about Confusion”

Anne M. Spanjaart, M.D., Fleur M. van der Valk, M.D., Ph.D., Geeske van Rooijen, M.D., Ph.D., Matthijs C. Brouwer, M.D., Ph.D., and Marie J. Kersten, M.D., Ph.D.

NEJM

 

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMcps2114818

 

REFERENCIAS

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viernes, 7 de enero de 2022

Síndrome doloroso regional complejo.

Síndrome doloroso regional complejo en una mujer de 60 años que después de una fractura de muñeca derecha 3 meses antes que se trató con yeso, evolucionó con dolor, cambio de color, tumefacción e hipertricosis de la mano afectada. En rx osteopenia radiológica de mano comprometida. No hay alodinia




 

Presentó

Dr. Gustavo Rabazzano

Médico Especialista en Reumatología

Hospital Municipal de Azul






SÍNDROME DOLOROSO REGIONALCOMPLEJO

INTRODUCCIÓN

El síndrome de dolor regional complejo (SDRC) es un trastorno de una región del cuerpo, generalmente de las extremidades distales, que se caracteriza por dolor, hinchazón, rango de movimiento limitado, inestabilidad vasomotora, cambios en la piel y desmineralización ósea irregular. Con frecuencia comienza después de una fractura, una lesión en los tejidos blandos o una cirugía.

DEFINICIÓN Y TERMINOLOGÍA

La definición de consenso del SDRC es la siguiente [ 1 ]: "El SDRC describe una serie de afecciones dolorosas que se caracterizan por un dolor regional continuo (espontáneo o evocado) que es aparentemente desproporcionado en tiempo o grado al habitual curso de cualquier trauma u otra lesión conocida. El dolor es regional (no en un territorio específico del nervio o dermatoma) y generalmente tiene un predominio distal de hallazgos anormales sensoriales, motores, sudomotores, vasomotores y / o tróficos. El síndrome muestra progresión variable a través del tiempo."

Existen muchos nombres alternativos más antiguos para el SDRC en la literatura, incluida la distrofia simpática refleja, la algodistrofia, la causalgia, la atrofia de Sudeck, la osteoporosis transitoria y la atrofia aguda del hueso. La afección de las extremidades superiores después de un accidente cerebrovascular o un infarto de miocardio a veces se denominó "síndrome hombro-mano". En la era moderna, estos trastornos se agrupan bajo el título único de CRPS [ 2 ].

Se han reconocido dos subtipos [ 1,2 ]:

El tipo I (la forma también conocida como distrofia simpática refleja) corresponde a pacientes con SDRC sin evidencia de lesión del nervio periférico y representa aproximadamente el 90 por ciento de las presentaciones clínicas.

Tipo II anteriormente se denominaba "causalgia" y se refiere a casos en los que la lesión del nervio periférico está presente.

Sin embargo, la base fisiopatológica y la utilidad clínica de la distinción entre estos dos subtipos de SDRC es incierta [ 1,3-5 ].

Algunos investigadores también reconocen subtipos "cálidos" y "fríos" de SDRC [ 6 ]:

El SDRC "cálido" se distingue por el aumento de la temperatura de la piel al inicio de los síntomas, sugiriendo además que es un tipo inflamatorio

El SDRC "frío" se diferencia por la disminución de la temperatura de la piel al inicio de los síntomas

El término "dolor mantenido de forma simpática" se considera un fenómeno variable asociado con una variedad de trastornos, incluidos los tipos I y II de SDRC.

PATOGENIA : la patogenia del SDRC es desconocida. Los mecanismos propuestos incluyen inflamación clásica, inflamación neurogénica y cambios desadaptativos en la percepción del dolor a nivel del sistema nervioso central [ 7 ].

Varios estudios sugieren que los pacientes con SDRC tienen aumentos significativos en las citoquinas proinflamatorias (p. Ej., IL-1beta, IL-2, IL-6 y TNF-alfa) en el tejido afectado, así como en el plasma y el líquido cefalorraquídeo [ 8-11 ] Entre los mecanismos propuestos para el dolor persistente y la alodinia que son un sello distintivo del SDRC se encuentran la liberación de mediadores inflamatorios y péptidos productores de dolor por los nervios periféricos [ 7,12,13].] Los neuropéptidos que producen dolor y signos de inflamación cuando se administran experimentalmente incluyen sustancia P, neuropéptido Y y péptido relacionado con el gen de calcitonina. En un proceso conocido como inflamación neurogénica, los impulsos nerviosos que se propagan de forma antidrómica (es decir, de proximal a distal en un axón nervioso sensitivo, particularmente nociceptivo) podrían conducir a la liberación de neuropéptidos. También puede haber diafonía entre nervios aferentes y eferentes en un sitio de lesión nerviosa. Este modelo también ofrece una posible explicación para el fenómeno de la alodinia, en el que un estímulo normalmente indoloro a la extremidad afectada, como el tacto ligero, produce dolor significativo.

Otra posible explicación del dolor y la alodinia en el SDRC es la sensibilización central, que aumenta la actividad en aferentes nociceptivas debido a estímulos nocivos periféricos, daño tisular o lesión nerviosa que conduce a una mayor transmisión sináptica en las neuronas somatosensoriales del asta dorsal de la médula espinal [ 7 ] .

El papel del sistema nervioso simpático en SDRC no está claro; sin embargo, las manifestaciones autonómicas previamente atribuidas a la hiperactividad simpática podrían deberse a la hipersensibilidad a la catecolamina [ 14 ] y pueden implicar la formación de un arco reflejo después de un evento incitador [ 4 ]. El arco sigue las rutas del sistema nervioso simpático y está modulado por centros corticales para producir alteraciones vasculares periféricas. La sensación de dolor en respuesta a una lesión puede conducir a una mayor sensibilidad de los axones lesionados a la epinefrina y a otras sustancias liberadas por los nervios simpáticos locales. La sensibilidad mejorada puede bloquearse mediante la administración intravenosa de agentes simpaticolíticos.

El posible papel del sistema nervioso central en la etiología del SDRC se basa en estudios que sugieren una reorganización cortical en regiones sensoriales y motoras del cerebro [ 15-18 ], que podrían ser el resultado de la actividad persistente de las neuronas nociceptivas primarias [ 7 ].

Aunque los datos son limitados, los factores genéticos también pueden estar involucrados en la patogénesis del SDRC. Un estudio de casos y controles informó una frecuencia significativamente mayor de HLA-DQ1 entre los pacientes afectados por SDRC tipo I [ 19 ]. Los resultados de otro estudio sugirieron que el fenotipo de SDRC que progresó para desarrollar distonía multifocal o generalizada se asoció con HLA-DR3 [ 20 ].

EPIDEMIOLOGÍA

El SDRC es más común en mujeres, con una proporción de mujeres a hombres de 2: 1 a 4: 1 [ 21-24 ]. La incidencia parece ser más alta en mujeres posmenopáusicas [ 23 ].

Eventos que incitan - Los eventos que incitan más comunes que conducen a SDRC son fracturas, lesiones por aplastamiento, esguinces y cirugía. Sin embargo, no se identificaron factores desencadenantes en 0 a 10 por ciento de los pacientes [ 22,23 ]. En un estudio retrospectivo basado en la población de 74 casos de SDRC, los eventos incitantes más frecuentes fueron fractura y esguince, que se observaron en 46 y 12 por ciento de los casos, respectivamente [ 22 ]. Varios otros factores precipitantes, como aplastamiento, accidente cerebrovascular y contusión, estuvieron presentes en el 42 por ciento restante de los casos.

Varios informes anteriores sugirieron que los problemas psicosociales y los rasgos de personalidad actuaban como factores predisponentes para CRPS [ 25-28 ]. Sin embargo, esta noción sigue siendo controvertida porque los estudios posteriores no han confirmado dicha asociación [ 29-31 ].

MANIFESTACIONES CLÍNICAS

Los principales síntomas clínicos del SDRC son dolor, cambios sensoriales, alteraciones motoras, síntomas autonómicos y cambios tróficos en la extremidad afectada [ 32 ]. El inicio de SDRC generalmente ocurre dentro de cuatro a seis semanas del evento incitador [ 32,33 ]. Los síntomas iniciales generalmente incluyen dolor, eritema e hinchazón de la extremidad afectada [ 12 ]. En la mayoría de los casos, la extremidad es cálida inicialmente, aunque algunos son fríos en la presentación o evolucionan de cálidos a fríos. El SDRC en adultos ocurre más comúnmente en los miembros superiores [ 22 ]. La participación de ambos miembros superiores e inferiores en el mismo paciente es inusual [ 34]] Sin embargo, los síntomas del SDRC pueden extenderse a lo largo del tiempo e involucrar áreas adyacentes de la extremidad afectada o, ocasionalmente, otras extremidades ipsilaterales o contralaterales [ 35,36 ].

Dolor : el dolor es, por lo general, el síntoma más prominente y debilitante del SDRC. El dolor del SDRC se describe como una sensación de ardor, escozor o desgarro que se siente en el interior de la extremidad en la mayoría de los casos, aunque puede ser superficial en algunos [ 27 ]. El dolor es más continuo, pero puede ser paroxístico. El dolor puede verse exacerbado por el movimiento de las extremidades, el contacto, la variación de temperatura o el estrés [ 32 ].

Sensorial : varios tipos de anormalidades sensoriales son comunes en SDRC. Algunos pacientes tienen evidencia de hiperalgesia, alodinia o hipoestesia en el examen [ 27 ]. Las alteraciones sensoriales suelen ser distales en la extremidad, a veces en un patrón de media / guante .

Motor : casi todos los pacientes con SDRC tienen alteraciones motoras funcionales relacionadas con el dolor [ 27,32 ]. El movimiento de las extremidades puede estar limitado por edema, dolor o contracturas. Algunos pacientes desarrollan manifestaciones motoras centrales como temblores, mioclonos o posturas distónicas.

Autonómico : las diferencias en la temperatura de la piel, el color de la piel, el sudor o el edema (que compara el lado afectado con el lado no afectado) son síntomas comunes del SDRC [ 32 ]. Es de destacar que el edema puede ser el resultado de una inflamación y / o disfunción autonómica.

Trófico : los cambios tróficos que afectan el tejido conectivo en el SDRC pueden incluir un aumento en el crecimiento del pelo, aumento o disminución del crecimiento de las uñas, contracción y fibrosis de las articulaciones y la fascia, y atrofia de la piel [ 32 ].

Etapas : aunque algunos informes iniciales describieron tres etapas clínicas secuenciales de SDRC [ 37-42 ], este concepto ha sido abandonado en gran parte por la mayoría de los expertos por la falta de pruebas que respalden la existencia de etapas discretas [ 3,43 ]. Sin embargo, la estadificación aún se considera útil por una proporción cada vez menor de médicos.

Las supuestas etapas son las siguientes:

Etapa 1: ya sea después de un evento o sin causa aparente, el paciente desarrolla dolor en una extremidad. Las características esenciales incluyen ardor, dolor punzante; dolor difuso e incómodo; sensibilidad al tacto o al frío; y edema localizado [ 44 ]. La distribución del dolor no es compatible con un solo nervio periférico, tronco o lesión de la raíz. Las alteraciones vasomotoras ocurren con intensidad variable, produciendo color y temperatura alterados. La radiografía generalmente es normal, pero puede mostrar desmineralización irregular.

Etapa 2: la segunda etapa está marcada por la progresión del edema de los tejidos blandos, el engrosamiento de la piel y los tejidos blandos articulares, el desgaste muscular y el desarrollo de la piel endurecida. Esto puede durar de tres a seis meses.

Etapa 3: la tercera etapa es más severa y se caracteriza por la limitación del movimiento, el síndrome hombro-mano (retracción capsular que produce un hombro congelado), contracturas de los dedos, cambios céreos en la piel trófica y uñas quebradizas y quebradizas. La radiografía ósea revela desmineralización severa.

 

EVALUACIÓN Y DIAGNÓSTICO

El diagnóstico de SDRC se basa en las características clínicas determinadas por la historia y el examen físico. El diagnóstico se sospecha en las siguientes circunstancias [ 32 ]:

Los síntomas (p. Ej., Dolor, cambios sensoriales, síntomas motores, disfunción autonómica o cambios tróficos) se desarrollan después de un traumatismo de la extremidad, por lo general dentro de cuatro a seis semanas.

Los síntomas ya no se explican por completo por el trauma inicial.

Los síntomas afectan la extremidad distal, van más allá de la región involucrada en el trauma o se extienden más allá del territorio inervado por un solo nervio o raíz nerviosa.

El diagnóstico se puede hacer si los pacientes con estos síntomas cumplen con los criterios de diagnóstico clínico para el SDRC discutidos en la siguiente sección a continuación.

No existe una prueba o método "estándar de oro" para confirmar el diagnóstico. Sin embargo, algunos investigadores afirman que ciertas investigaciones son útiles para el diagnóstico de CRPS, en particular la gammagrafía ósea en tres fases que muestra una mayor captación del radiotrazador en las articulaciones distantes del sitio del traumatismo. Otras pruebas con alguna utilidad posible incluyen radiografías lado a lado (p. Ej., Ambas manos representadas en la misma radiografía) que muestran descalcificación ósea irregular y mediciones repetidas a largo plazo de la temperatura de la piel que muestran una diferencia> 1 ° C para el lado afectado o no [ 32 ].

Los criterios de diagnóstico - Los criterios de consenso de Budapest para el diagnóstico clínico de SDRC son las siguientes [ 1,3 ]:

Dolor continuo, que es desproporcionado a cualquier evento incitador

Para el diagnóstico clínico de SDRC, el paciente debe informar al menos un síntoma en tres de las siguientes cuatro categorías (los criterios de investigación más estrictos requieren al menos un síntoma en las cuatro categorías):

Sensorial: informes de hiperestesia y / o alodinia

Vasomotor: informes de asimetría de temperatura y / o cambios en el color de la piel y / o asimetría del color de la piel

Sudomotor / edema: informes de edema y / o cambios de sudoración y / o sudoración por sudoración

Motor / trófico: informes de disminución del rango de movimiento y / o disfunción motora (debilidad, temblor, distonía) y / o cambios tróficos (cabello, uñas, piel)

Para el diagnóstico clínico de CRPS, el paciente debe mostrar al menos un signo en el momento de la evaluación en dos de las cuatro categorías siguientes (los criterios de investigación más estrictos requieren al menos un signo en tres de las cuatro categorías):

Sensorial: evidencia de hiperalgesia (al pinchazo) y / o alodinia (a tacto ligero y / o sensación de temperatura y / o presión somática profunda y / o movimiento articular)

Vasomotor: evidencia de asimetría de temperatura (> 1 ° C) y / o cambios en el color de la piel y / o asimetría

Sudomotor / edema: evidencia de edema y / o cambios en la sudoración y / o sudoración por sudoración

Motor / trófico: evidencia de disminución del rango de movimiento y / o disfunción motora (debilidad, temblor, distonía) y / o cambios tróficos (cabello, uñas, piel)

No hay otro diagnóstico que explique mejor los signos y síntomas

Los criterios de Budapest no incorporan explícitamente ciertas características clave del SDRC, incluida la afectación de las extremidades, pero no la cabeza o el tronco, la aparición predominante de síntomas y signos en la parte distal de la extremidad y la presencia de síntomas y signos que no corresponden al territorio de un nervio o raíz nerviosa [ 32 ]. Sin embargo, estos conceptos están encapsulados en la definición de CRPS proporcionada por la conferencia del grupo de consenso de Budapest [ 1 ] como se señaló anteriormente. (Ver 'Definición y terminología' arriba).

Los criterios de Budapest parecen ser igualmente sensibles y más específicos en comparación con los criterios de consenso de CRPS anteriores [ 2,45 ] para diferenciar a los pacientes con SDRC de pacientes con otros tipos de dolor neuropático [ 46 ].

La gammagrafía ósea - La gammagrafía ósea (es decir, la gammagrafía ósea) es una técnica sensible para la detección de cualquiera de una gran variedad de huesos, articulaciones y trastornos periarticulares, incluyendo fractura, infección, tumor, artritis, y enfermedad ósea metabólica. La gammagrafía ósea de triple fase es útil para detectar alteraciones en el metabolismo óseo en pacientes con CRPS que tienen resorción ósea activa. Aunque el CRPS es un diagnóstico clínico que no depende de los resultados de los estudios por imágenes, la gammagrafía ósea realizada dentro de los primeros cinco meses después del inicio de los síntomas puede respaldar el diagnóstico si hay un aumento cuantitativo (ipsolateral> 1,32 en comparación con contralateral) del radiotrazador evaluación de la región de interés durante la fase de mineralización (es decir, tercera) en las articulaciones distantes del sitio del trauma [32,47 ]. Es de destacar que una gammagrafía ósea negativa no descarta el diagnóstico de SDRC [ 32 ].

La radiografía simple - radiografías simples con frecuencia demuestran osteoporosis irregular, pero la sensibilidad de este hallazgo para CRPS es muy baja [ 32 ]. Algunos expertos sugieren que la obtención de imágenes con ambas manos en la misma radiografía puede ser útil para el diagnóstico de SDRC si existe osteoporosis en los huesos que afecta la mano afectada [ 32 ].

Pruebas autonómicas - autonómica pruebas que se han utilizado para evaluar a los pacientes con sospecha de CRPS incluyen la salida de descanso sudor (RSO), la temperatura de la piel en reposo (RST), y la prueba del reflejo cuantitativo sudomotora axón (QSART). Algunos expertos abogan por la medición en serie de las temperaturas de la piel [ 32 ], según la evidencia de un estudio pequeño de que una diferencia de 2 ° C para el lado afectado versus el lado no afectado apoyaba el diagnóstico de SDRC [ 48 ]. Sin embargo, este método requiere un monitoreo de cinco a ocho horas con el registro de la temperatura de la piel en intervalos de un minuto usando sensores de temperatura aplicados a los dedos índice. Por lo tanto, no es práctico como una prueba clínica de rutina [ 49 ].

Otras pruebas e intervenciones : no hay un papel claro para la resonancia magnética (MRI) o la tomografía computarizada (CT) en la evaluación de sospecha de SDRC, ni existe ningún papel para la respuesta a la simpaticólisis para confirmar el diagnóstico de SDRC.

La RM puede ser útil para excluir algunas afecciones en el diagnóstico diferencial (ver "Diagnóstico diferencial" a continuación) pero no es útil para confirmar el diagnóstico de SDRC [ 32 ]. Datos limitados sugieren que la tomografía computarizada puede mostrar áreas focales de osteoporosis en una apariencia de queso suizo [ 50 ]. Sin embargo, sopesando el costo, la dosis de radiación y la experiencia limitada con el uso de la tomografía computarizada en la evaluación de pacientes con SDRC, sugerimos no utilizar la TC como prueba diagnóstica.

Históricamente, se consideró necesario el alivio transitorio y abrupto del dolor y la disestesia con una simpatólisis química sistémica (es decir, anestesia regional intravenosa, también denominada "bloqueo de Bier" y / o bloqueo nervioso simpático regional como ganglio estrellado o bloqueo neuromuscular simpático lumbar). para hacer el diagnóstico de CRPS. Sin embargo, como el papel del sistema nervioso simpático en la patogenia del SDRC sigue siendo poco claro y contradictorio, ahora se acepta ampliamente que una respuesta positiva al bloqueo simpático no es un diagnóstico de SDRC. Por el contrario, tal respuesta es un indicador importante del dolor mantenido con simpatía.

 

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

Las afecciones que pueden presentar algunas de las características clínicas del SDRC incluyen las siguientes [ 51 ]:

Infección de la piel, los músculos, las articulaciones o los huesos, que se caracteriza por enrojecimiento (eritema), hinchazón (edema), calor y dolor. Las pruebas de laboratorio que son indicadores de una infección, como aumentos en la velocidad de sedimentación globular (ESR) o en la proteína C-reactiva (CRP) y las elevaciones en el recuento de glóbulos blancos en la sangre periférica, son comunes en el SDRC (Consulte "Análisis del líquido sinovial" y "Tenosinovitis infecciosa" y "Descripción general de la osteomielitis en adultos" y "Celulitis y absceso cutáneo: manifestaciones clínicas y diagnóstico" ).

Síndrome compartimental, causado por un aumento de la presión dentro de un compartimento delimitado por membranas fasciales inflexibles. El síndrome de compartimiento agudo es una emergencia quirúrgica que generalmente se desarrolla poco después de un traumatismo significativo, particularmente en las fracturas de huesos largos de la parte inferior de la pierna o el antebrazo. El síndrome de compartimiento agudo también puede ocurrir después de un traumatismo menor o por causas no traumáticas como lesión por isquemia-reperfusión, coagulopatía, ciertos envenenamientos y mordeduras de animales, extravasación de líquidos por vía intravenosa, inyección de drogas recreativas y compresión prolongada de las extremidades. Los primeros síntomas incluyen dolor progresivo fuera de proporción a la lesión; los signos incluyen compartimientos hinchados y dolorosos con estiramiento pasivo de los músculos dentro del compartimento afectado.

Enfermedad vascular periférica, que provoca hipoperfusión de los pies y las piernas, lo que provoca pies fríos con decoloración, calambres en las piernas o dolor que empeora con la actividad y mejora con el reposo (es decir, claudicación vascular). (Consulte "Características clínicas y diagnóstico de la enfermedad arterial periférica de la extremidad inferior" ).

Trombosis venosa profunda, que puede provocar hinchazón, enrojecimiento y dolor en las extremidades involucradas. Sin embargo, este problema en general se puede distinguir de CRPS por la historia y el examen físico junto con la prueba vascular de ultrasonido Doppler. (Consulte "Presentación clínica y diagnóstico del adulto no gestante con sospecha de trombosis venosa profunda de la extremidad inferior" ).

Neuropatía periférica (p. Ej., Neuropatía diabética), que ocasionalmente puede presentarse con hipersensibilidad y cambios distróficos de las extremidades.

Síndrome de salida torácica vascular, que puede presentarse con hinchazón (a menudo una sensación de hinchazón sin cambio visible), parestesia y eritema.

La artritis reumatoide, una enfermedad autoinmune inflamatoria crónica que afecta la sinovia de las articulaciones, puede tener signos y síntomas similares a los del CRPS. Sin embargo, los síntomas de la artritis reumatoide están presentes en varias articulaciones (p. Ej., Muñecas, rodillas, hombros, manos y pies), a diferencia de solo una región del cuerpo. Además, el análisis de sangre de laboratorio es útil para diagnosticar la artritis reumatoide. (Consulte "Diagnóstico y diagnóstico diferencial de la artritis reumatoide" ).

Fenómeno de Raynaud, una respuesta vasoconstrictora exagerada a la temperatura fría y al estrés emocional. El fenómeno se manifiesta clínicamente por cambios de color claramente demarcados de la piel de los dedos. El diagnóstico del fenómeno de Raynaud se realiza si los dedos son inusualmente sensibles al frío y cambian de color (a blanco, azul o ambos) cuando se exponen a temperaturas frías. Se cree que la vasoconstricción anormal de arterias digitales y arteriolas cutáneas debido a un defecto local en las respuestas vasculares normales subyace al trastorno. (Consulte "Manifestaciones clínicas y diagnóstico del fenómeno de Raynaud" ).

Eritromelalgia, un síndrome clínico adquirido o (raramente) hereditario caracterizado por la aparición intermitente de extremidades rojas, calientes y dolorosas. El síndrome generalmente afecta las piernas (predominantemente los pies) pero también puede involucrar brazos (predominantemente manos) y rara vez afecta a la cara. (Ver "Erythromelalgia" ).

Trastorno de conversión, una afección involuntaria en la que los síntomas neurológicos están presentes en ausencia de una enfermedad neurológica pero no son fingidos. (Consulte "Trastorno de conversión en adultos: terminología, diagnóstico y diagnóstico diferencial" ).

Trastorno facticio, una producción intencional de síntomas o hallazgos físicos o psicológicos para asumir el "papel de enfermo".

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