martes, 5 de octubre de 2021

SARCOIDOSIS. ACTUALIZACION Y MANEJO.

La sarcoidosis es una enfermedad inflamatoria multisistémica de causa desconocida con una amplia gama de manifestaciones clínicas. El trastorno puede afectar prácticamente a cualquier órgano del cuerpo, predominantemente los pulmones, el sistema linfático, la piel o los ojos o una combinación de estos sitios, y se caracteriza por la formación de granulomas no caseificantes. La primera descripción de la sarcoidosis se atribuye a Jonathan Hutchinson, cirujano y dermatólogo que ejercía en Londres a fines del siglo XIX, quien identificó pacientes con lesiones cutáneas inusuales. Las manifestaciones sistémicas de la enfermedad fueron reconocidas en las décadas cercanas a finales del siglo XIX. A pesar de los esfuerzos de varias generaciones de investigadores, nuestra comprensión de los mecanismos de la enfermedad y la epidemiología general de la sarcoidosis sigue siendo limitada. 1La presentación clínica de la sarcoidosis depende de la intensidad y duración de la inflamación y de los órganos afectados. Se cree que una respuesta inmune desregulada contra ciertos antígenos ambientales da como resultado una inflamación granulomatosa sostenida y una falla en la eliminación de los antígenos ofensivos. 1,2

 

La prevalencia y la presentación de la sarcoidosis son variables. Es probable que el antígeno desencadenante varíe según la raza o el grupo étnico, la ubicación geográfica y los antecedentes genéticos individuales. 1 El pronóstico también es muy variable, que van desde la resolución espontánea a la inflamación crónica complicada por fibrosis o insuficiencia orgánica irreversible asociado o ambos. La sarcoidosis afecta negativamente la vida de los pacientes y sus familias. La gravedad de la enfermedad, las condiciones coexistentes y la calidad de vida están influenciadas por el estatus social, la raza o el grupo étnico, el sexo y los ingresos. 3,4La causa sigue siendo difícil de alcanzar y faltan marcadores patognomónicos y tratamientos específicos de la enfermedad. Dado el curso clínico impredecible y la incertidumbre sobre los enfoques de tratamiento adecuados, el manejo de la sarcoidosis sigue siendo un desafío. 5,6 Un informe reciente proporciona un excelente resumen de los conceptos actuales relacionados con la epidemiología, la patogenia y el tratamiento de la sarcoidosis. 1 Esta revisión amplía la discusión para considerar los desafíos clínicos y de investigación no resueltos y las oportunidades relacionadas para mejorar la atención de los pacientes con sarcoidosis.

 

CARACTERÍSTICAS EPIDEMIOLÓGICAS

La sarcoidosis se presenta en todo el mundo, afectando a todas las razas y grupos étnicos y a ambos sexos, con un ligero predominio entre las mujeres. Puede afectar a personas de todas las edades, pero se desarrolla principalmente en adultos jóvenes y de mediana edad. Se ha informado que la incidencia alcanza su punto máximo entre los 30 y 50 años en los hombres y entre los 50 y 60 años en las mujeres. 7 Algunos datos sugieren que la edad de inicio está aumentando. Los antecedentes familiares de la enfermedad aumentan el riesgo; para las personas con un familiar de primer grado afectado, el riesgo aumenta en un factor de 3,7. 7La verdadera prevalencia sigue siendo desconocida porque la evaluación epidemiológica de la sarcoidosis y sus manifestaciones se ve obstaculizada por la falta de una definición de caso coherente; por falta de sensibilidad diagnóstica; por variaciones en los métodos de diagnóstico, en el acceso de los pacientes a la atención médica y en la distribución regional de los subfenotipos; y por variaciones estacionales, entre otros factores. 8,9 Sin embargo, la evidencia disponible indica que la prevalencia e incidencia de sarcoidosis y la mortalidad asociada varían según factores que incluyen la raza o el grupo étnico, la intensidad y duración de la exposición ambiental asociada a la enfermedad, los antecedentes genéticos individuales y la ubicación geográfica ( Tabla 1 ).

 


Tabla 1. Factores pronósticos adversos y favorables seleccionados en la sarcoidosis.

 

CARACTERÍSTICAS AMBIENTALES Y GENÉTICAS

El desarrollo de la sarcoidosis requiere tanto una predisposición genética como una exposición ambiental y, a veces, ocupacional a sustancias desconocidas o antígenos microbianos. Se acepta generalmente que una respuesta inmune desregulada contra uno o más antígenos promotores de enfermedades da como resultado un proceso inflamatorio para eliminar el antígeno ofensivo. 1 Las múltiples ocupaciones y exposiciones ambientales están asociadas con la sarcoidosis, incluida la exposición a ambientes con moho, la exposición ocupacional a insecticidas, el empleo agrícola, la metalurgia, la extinción de incendios, la exposición a polvo inorgánico, la exposición a polvo de sílice y la manipulación de materiales de construcción (según lo indicado por los casos de sarcoidosis en los socorristas del World Trade Center). 19El papel de los factores genéticos en la sarcoidosis está respaldado por la agrupación familiar de casos y por la variación en las manifestaciones y el curso de la enfermedad entre grupos raciales y étnicos. La importancia de las interacciones entre el medio ambiente y los factores genéticos es subrayada por un estudio que identifica ciertas variantes de genes en el cromosoma 6 que aumentaron sustancialmente el riesgo de sarcoidosis en personas expuestas a pesticidas, en comparación con personas no expuestas. 18 Además, la combinación de ciertas variantes genéticas y el tabaquismo aumenta sustancialmente el riesgo de enfermedad. 20 Los factores genéticos identificados en los estudios de asociación de todo el genoma afectan no solo el riesgo de que se desarrolle la enfermedad, sino también el curso de la enfermedad y los órganos involucrados. 1 Sin embargo, los estudios de asociación de genes tienen limitaciones, incluida la identificación de genes sin relevancia biológica aparente para la sarcoidosis.

 

CARACTERÍSTICAS FISIOPATOLÓGICAS

PATOGÉNESIS

Como se mencionó anteriormente, se cree que el sello histológico de la sarcoidosis, la inflamación granulomatosa, es una respuesta antigénica desregulada a exposiciones ambientales desconocidas en una persona genéticamente susceptible. Los loci que albergan genes implicados en la presentación de antígenos (p. Ej., Loci en la región HLA de clase II y el gen 2 similar a la butirofilina [ BTNL2 ]) están relacionados con el desarrollo de sarcoidosis y con ciertos fenotipos de enfermedades ( Tabla 1 ). La inflamación subclínica comienza con la activación de receptores de reconocimiento de patrones unidos a la membrana (p. Ej., Receptores de tipo toll). Cuando se estimulan, los macrófagos y otras células inmunes innatas promueven factores de transcripción, lo que resulta en la producción de citocinas ( Figura 1 ). 1,21-27

 


Figura 1. Cascada inmunológica que provoca la formación de granulomas en la sarcoidosis, con resolución o persistencia en personas con predisposición genética.

El panel A muestra la cascada inmunológica durante la formación del granuloma. La fase temprana de una respuesta inmune innata es el resultado de factores genéticos, epigenéticos, y factores ambientales que interactúan con factores ambientales u ocupacionales desencadenantes (por ejemplo, exposición a antígenos como microorganismos) u otros agentes extrínsecos en el contexto de un "insulto inicial" que son capaces de desencadenar receptores de reconocimiento de patrones unidos a la membrana (PRR), como los toll like receptors  (TLR) .21 Personas con antecedentes genéticos específicos (por ejemplo, ciertos Alelos HLA) tienen una predisposición a una respuesta inmune disfuncional, con la formación de granulomas. Un segundo insulto (que puede llevar años que ocurra) podría ser necesario para estimular y mantener la respuesta inmunitaria. A cada exposición le sigue la estimulación de factores de transcripción, lo que resulta en la producción de citocinas y la expresión de receptores de quimiocinas y quimiocinas. Este proceso también atraerá células inmunes de un sistema adaptativo, como las células T CD4 + y CD8 +, al sitio de la agresión. La respuesta inmune puede eventualmente eliminar el antígeno incitador, después de que la respuesta se apaga. Alternativamente, si el antígeno persiste, evoluciona a la formación de granulomas de células epitelioides no necrotizantes.1

En una segunda fase, que se muestra en el Panel B, la interleucina-13 promueve la AM2 (alveolar

macrófago 2) fenotipo, los monocitos se diferencian en células epitelioides y células presentadoras de antígenos, y el objetivo de mamíferos del complejo de rapamicina (mTORC1) se activa, lo que promueve y mantiene aún más la formación de granulomas.22,23 Las citocinas, especialmente el interferón-γ, activarán la quinasa Janus (JAK) y la vía del transductor de señal y activador de la transcripción (JAK-STAT), que podrían bloquearse terapéuticamente.1 A través de la llamada plasticidad de células T, las células T colaboradoras pueden, bajo la influencia de interleucina-12, interleucina-18 e interferón-γ, se diferencian en células T auxiliares (Th1) tipo 1 clásicas, produciendo interferón-γ, factor de necrosis tumoral α (TNF-α) e interleucina-2 y proporciona protección contra microorganismos.1 Añadiendo factor de crecimiento transformante beta (TGF-β) e interleucina-6 para ayudar a las células T estimularán la expresión de células T auxiliares tipo 17 (Th17) y la producción de varias interleucinas en el ambiente pulmonar. Mientras que la interleucina-23 inicia una acción más de proceso proinflamatorio con la producción de colonias de granulocitos-macrófagos estimulantes factor (GM-CSF), la ausencia de interleucina-23 puede inducir Th17 células para asumir un papel más regulador, produciendo interleucina-10. En los pulmones sin embargo, parece predominar la producción del fenotipo Th17.1 de interferón-γ.24

El panel C muestra los procesos a través de los cuales los granulomas persisten, resultando en enfermedades crónicas y fibrosis, o se resuelven. Se presentan antígenos específicos en forma de péptidos por moléculas HLA en células presentadoras de antígeno. Células T que expresan un receptor de células T para antígeno (TCR) que reconoce el complejo HLA-péptido se estimulará aún más, activando otros sistemas inmunes células efectoras. Las personas HLA-DRB1 * 03-positivas (DR3-positivas) tienen grandes poblaciones de células T que expresan la variable de cadena alfa 2.3 (AV2.3) en los pulmones, sugiriendo el reconocimiento de antígenos específicos allí. Los granulomas consisten en un núcleo de células epitelioides activadas y altamente diferenciadas, estructuralmente bien formado y típicamente no necrotizante. Están situados a lo largo de linfáticos y contienen característicamente cuerpos intracelulares (cuerpos de Schaumann's) y células gigantes multinucleadas.24 Citocinas interferón-γ y TNF-α en particular promueven la formación de granulomas que están rodeados por un anillo de linfocitos, principalmente células T CD4 +, pero también algunas células T CD8 +, así como células B. El complejo proceso fibrótico incluye la liberación de citocinas. tales como TNF-α, interferón-γ o ambos; una transferencia de monocitos promovida por interleucina-13; y la liberación de otras citocinas estimulantes de la fibrosis como TGF-β e interleucina-10.25 Fibrocitos, que circulan en el sangre, puede diferenciarse en fibroblastos y liberar colágeno y otras sustancias que promueven el desarrollo de fibrosis26.

Las células T (Treg) podrían, al activarse, ayudar en la resolución de granulomas, pero son disfuncionales.22 El papel de las células Th17 y los subtipos en la resolución y el mantenimiento de la inflamación granulomatosa es probablemente tejido específico y justifica estudios adicionales.1 ANXA11 denota anexina A11, y BTNL2 similar a la butirofilina 2.

 

Los macrófagos activados "clásicamente" se consideran impulsores del proceso inflamatorio (proinflamatorio tipo M1) asociado con la formación de granulomas. Las citocinas también pueden promover las células T auxiliares CD4 + y, a veces, su diferenciación en células T auxiliares tipo 17 (Th17). 1 Las células presentadoras de antígenos profesionales (p. Ej., Células dendríticas) también se activan para generar y mostrar péptidos antigénicos, que son reconocidos por las células T que utilizan su receptor antigénico. Estas interacciones dan como resultado una respuesta inmune adaptativa específica con diferentes cualidades dependiendo, por ejemplo, del medio circundante y dirigida contra el antígeno ofensivo. 28

 

MACRÓFAGOS ALVEOLARES

Los granulomas a menudo se resuelven espontáneamente, pero en algunos pacientes persisten y funcionan como un nido para el desarrollo de fibrosis, un proceso que probablemente depende de la naturaleza del antígeno causante. 24 La interleucina-13 estimula la polarización hacia los macrófagos activados de tipo M2 (que son antiinflamatorios y proangiogénicos y promueven la función de las células T auxiliares de tipo 2 [Th2]) que, según se informa, influyen en la formación temprana de granulomas. 29 Además, M2 puede promover la fibrosis (por ejemplo, mediante el reclutamiento y fibrocitos diferenciadores y a través de la diferenciación en fibrocitos-como las células que expresan de colágeno [fibroblastos]). 30El componente neutrofílico de la inflamación, que incluye mediadores como la colagenasa, los radicales oxidantes y las proteasas, también puede contribuir a la lesión de la pared alveolar en la sarcoidosis y a la evolución hacia la fibrosis pulmonar. 14,15,31,32 Los macrófagos residentes en tejidos en el hígado (células de Kupffer) o la microglía en el cerebro se originan a partir de células progenitoras. Aunque no son tan eficaces como las células dendríticas, estos macrófagos también pueden funcionar como células presentadoras de antígenos. Después de la activación, comienzan a diferenciarse en histiocitos y células epitelioides, formando el núcleo del granuloma. 33

 

CÉLULAS T

En la sarcoidosis, la acumulación de células T auxiliares activadas en los pulmones, que promueve la formación de granulomas de células epitelioides no necrotizantes, sugiere que antígenos específicos desencadenan una reacción inmunitaria. La sarcoidosis se ha caracterizado como una enfermedad arquetípica impulsada por células T colaboradoras (Th1) de tipo 1, con células T colaboradoras en el líquido de lavado broncoalveolar (BALF) que expresan niveles elevados de interferón-γ, interleucina-2 y factor de necrosis tumoral α (TNF- α) 34 ; con altos niveles de las citocinas de desviación de Th1 interleucina-12 e interleucina-18 en BALF; y con una mayor expresión de los receptores de quimiocinas CXCR3 y CCR5 asociados a Th1. 35La activación de los linfocitos T alveolares es un rasgo característico de la sarcoidosis, como se refleja en el aumento de la expresión de marcadores de activación típicos en la superficie celular, como HLA-DR, pero también por la liberación de mediadores específicos (interleucina-2 e interferón-γ). La respuesta inmune exagerada orientada a Th1 / Th17 en la sarcoidosis incluye una regulación positiva del factor de transcripción específico de Th1 (factor de transcripción T-box 21 [TBX21]), que a su vez controla la quinasa Janus y el transductor de señal y activador de la transcripción (STAT) vías y la citoquina distintiva Th1, interferón-γ. En consecuencia, las transcripciones dependientes de STAT abundan en el transcriptoma de células sanguíneas, tejidos pulmonares y ganglios linfáticos en pacientes con sarcoidosis. 36,37

 

A través de la plasticidad de las células T, las células T CD4 + pueden diferenciarse en otros subtipos de células T funcionales (relacionados). En un medio con niveles elevados de interleucina-1 e interleucina-6 derivadas de macrófagos, las células T CD4 + pueden diferenciarse en células Th17 y Th17.1, con alta producción de interleucina-17 e interferón-γ, respectivamente. 23 Ramstein y col. describieron un marcado aumento de células Th17.1 en la sarcoidosis, y propusieron que las células Th17.1 podrían ser las productoras predominantes de interferón-γ en la sarcoidosis pulmonar. dieciséisOtra parte de la respuesta inmune es la interferencia con la capacidad de los linfocitos T de memoria para recordar antígenos. En la sarcoidosis, sin embargo, la amortiguación de la respuesta inmunitaria por las células T reguladoras parece ser disfuncional y se acompaña de una respuesta inmunitaria adaptativa exagerada. 28,37 Así, de acuerdo con los conceptos actuales, la respuesta inmune adaptativa alterada en la sarcoidosis contribuye a la patogenia del trastorno. 1

 

ANTÍGENOS DE CÉLULAS T

En muchos pacientes con sarcoidosis, las células T CD4 + que se acumulan en el pulmón expresan preferentemente ciertos segmentos de genes variables del receptor de células T, lo que sugiere el reconocimiento de antígenos específicos. 34 Se identificaron varios autoantígenos potenciales en moléculas HLA de células BALF de pacientes con sarcoidosis HLA-DR3-positivos (p. Ej., Péptidos derivados de ATP sintasa, lisil-transferencia de ARN sintetasa y vimentina). 38Hipotéticamente, estas células T se reclutan en los pulmones porque reconocen péptidos antigénicos específicos de la enfermedad presentados por las moléculas HLA-DRB1 * 03 + expresadas en la superficie de las células presentadoras de antígenos locales. Además, las pruebas de estimulación de células T han sugerido un papel para la vimentina, un componente del citoesqueleto que se secreta durante la activación celular y que puede funcionar como autoantígeno en la artritis reumatoide. 39 La selección evolutiva positiva impulsada por infecciones también puede desempeñar un papel, como sugiere un estudio que muestra que los genotipos HLA que confieren una predisposición a la sarcoidosis han mejorado la unión a los antígenos de la tuberculosis y brindan protección contra la tuberculosis. 40 Del mismo modo, Cutibacterium acnesse ha propuesto como agente etiológico, dada la mayor frecuencia de material genético en los granulomas de sarcoidosis en comparación con los granulomas de control, así como una respuesta inmune exagerada similar a cutibacterium en las células T de sarcoidosis en comparación con las células T normales. 41

 

CAMINOS POR EXPLORAR

Se asumió que las células B, así como las células Th2 y Th17, el tipo de célula más eficaz para apoyar la actividad de las células B, particularmente en la producción de autoanticuerpos, incluido el reconocimiento específico de vimentina, pueden estar involucradas en el desarrollo de sarcoidosis y varios otras enfermedades autoinmunes. Estos resultados proporcionaron nueva evidencia de los mecanismos autoinmunes y un papel importante de las respuestas inmunes humorales en la sarcoidosis. 42Además, la sarcoidosis parece estar asociada con la activación del punto de control metabólico quinasa en mamíferos del complejo de rapamicina 1 (mTORC1), que puede estar involucrado en el proceso granulomatoso activando macrófagos y su diferenciación en células epitelioides (que tienden a agregarse) y células gigantes multinucleares. Un proceso de autofagia alterado que normalmente elimina los antígenos estimulará aún más la formación de granulomas. 23 Por lo tanto, el conocimiento cada vez mayor sobre las vías fisiopatológicas más nuevas, como mTORC1 y la autofagia disfuncional y la activación del inflamasoma de la proteína 3 receptora similar al dominio de oligomerización de unión a nucleótidos (NLRP3), puede orientar el desarrollo de nuevas dianas terapéuticas. 43

 

PRESENTACIÓN CLÍNICA, CURSO Y PRONÓSTICO

La presentación de los pacientes con sarcoidosis es muy variable, con muchos fenotipos clínicos. Aunque prácticamente cualquier órgano puede verse afectado por esta enfermedad multisistémica similar a un camaleón, los pulmones suelen estar afectados, con síntomas como tos, dificultad para respirar, dolor en el pecho y, con mayor frecuencia, fatiga pronunciada. 1,8 Los síntomas clínicos varían ampliamente, según los órganos afectados. 6Aparte de los síntomas relacionados con los órganos, los pacientes con sarcoidosis, como los pacientes con enfermedades crónicas en general, a menudo tienen un amplio espectro de síntomas sistémicos, inespecíficos, que no están relacionados con un solo órgano y no pueden explicarse por los granulomas, pero es probable que sean causadas por la liberación sistémica de mediadores inflamatorios (p. ej., TNF-α) y son difíciles de verificar. Los síntomas inespecíficos de la sarcoidosis como la fatiga, las limitaciones del ejercicio, el deterioro cognitivo y los síntomas asociados con la neuropatía de fibras pequeñas tienen un gran efecto sobre el bienestar y la calidad de vida. 3,17,44-47

 

Las manifestaciones clínicas de la enfermedad generalmente se pueden clasificar según la actividad o la gravedad (p. Ej., Disfunción orgánica) o ambas. La sarcoidosis activa no necesariamente indica un curso progresivo, un pronóstico fatal o la necesidad de tratamiento. Además, la ausencia de evidencia de actividad de la enfermedad no descarta la actividad de la enfermedad subclínica. La evidencia emergente vincula el riesgo genético de sarcoidosis (genotipo) con la manifestación clínica y el resultado (fenotipo). Los pacientes con síndrome de Löfgren tienen una presentación clínica aguda de sarcoidosis sistémica definida por la tríada de eritema nudoso, adenopatía hiliar bilateral y poliartralgia o poliartritis, a menudo con fiebre; por lo general, tienen un pronóstico muy bueno, especialmente aquellos que son positivos para HLA-DRB1 * 03. 1Más del 50% de los pacientes con sarcoidosis sin síndrome de Löfgren tendrán una remisión, mientras que en aproximadamente un tercio de los pacientes, la enfermedad tiene un curso crónico. La presencia de afectación pulmonar fibrótica cardíaca, neurológica, renal y progresiva con insuficiencia respiratoria se asocia con un aumento de la morbilidad y la mortalidad y, a menudo, dicta la necesidad de tratamiento. 12,48,49 Ciertas características de los pacientes y variantes genéticas son pronósticas ( tabla 1 ). Menos del 10% de los pacientes mueren de sarcoidosis; la mayoría de los casos fatales se deben a una enfermedad pulmonar avanzada, seguida de complicaciones cardíacas. 1,50 El efecto neto es un aumento informado del riesgo de muerte en un factor de 0,9 a 2,4. 11

 

Aunque la mayoría de los pacientes con sarcoidosis son asintomáticos o tienen síntomas agudos con resolución espontánea, la enfermedad crónica se desarrolla en aproximadamente un tercio de los pacientes, aumentando y disminuyendo o progresando implacablemente (si no se trata) durante un período prolongado. 51 La Tabla 1 enumera algunos posibles factores pronósticos adversos y algunos posibles factores pronósticos favorables.

 

DESAFÍOS DIAGNÓSTICOS

La diversidad clínica de la sarcoidosis, así como su parecido con otros trastornos más comunes, a menudo genera incertidumbre en el diagnóstico y retrasos en el tratamiento. En última instancia, el diagnóstico de sarcoidosis se basa en tres criterios principales: características clínicas compatibles, identificación de granulomas no necrotizantes en una o más muestras de tejido y descarte de otras causas de enfermedad granulomatosa. 52-54 Los pacientes se presentan con mayor frecuencia con síntomas respiratorios subagudos o crónicos, y el diagnóstico de sarcoidosis se considera sobre la base de las características típicas en una radiografía de tórax o una tomografía computarizada (TC). Ciertos hallazgos de la TC (p. Ej., Linfadenopatía hiliar bilateral con un patrón micronodular perilinfático) son altamente específicos para la sarcoidosis 55,56 ( Figura 2).). Las muestras de biopsia obtenidas de los pulmones o de los ganglios linfáticos mediastínicos proporcionan el mayor rendimiento diagnóstico. 25,26 Los abordajes quirúrgicos (p. Ej., Cirugía toracoscópica asistida por video o mediastinoscopia) proporcionan tejido diagnóstico de manera confiable, pero son invasivos, inconvenientes y más costosos que los procedimientos broncoscópicos. Un análisis sistemático de la literatura mostró que la aspiración con aguja transbronquial guiada por ecografía endobronquial (TBNA) o la broncoscopia con TBNA eran seguras y altamente efectivas, así como más convenientes y menos costosas que la mediastinoscopia. 52

 


Figura 2. Características clínicas y diagnósticas que son útiles en el diagnóstico y seguimiento de la sarcoidosis.

El panel A muestra lesiones cutáneas asociadas con sarcoidosis, incluidas quemaduras en la mano de un paciente que no sintió la diferencia entre agua fría  caliente debido a la neuropatía de fibras pequeñas; edema macular,  manifestación ocular, bastante común en sarcoidosis; y macrófagos alveolares multinucleados (AM, teñido con May-Grünwald Giemsa), que se puede encontrar en broncoalveolar líquido de lavado (BALF) de pacientes con sarcoidosis.15

La tomografía computarizada de alta resolución (TCAR) es superior a la radiografía de tórax y es más sensible a la hora de evaluar la extensión de la enfermedad. Panel B muestra una radiografía de tórax de los ganglios linfáticos hiliares bilaterales (imagen superior izquierda, flechas), que se ven mejor en la TC coronal (imagen superior derecha). En el segundo par de imágenes, la imagen de la izquierda muestra una tomografía computarizada con micronódulos en el intersticio peribroncovascular (flechas) y en el intersticio subpleural (puntas de flecha) y la imagen de la derecha muestra micronódulos en los septos interlobulillares (flechas), que sugieren una distribución perilinfática. La imagen de abajo muestra una fibrosis en etapa terminal con una extensa deformación de los pulmones, bronquiectasias de tracción axial y panal de abejas. Algunas funciones de TC pueden discriminar entre inflamación pulmonar activa y fibrosis. Los típicos hallazgos inflamatorios en la TCAR incluyen una distribución bilateral de micronódulos, distribución perilinfática y broncocéntrica, opacidades perihiliares en vidrio esmerilado, y diversos grados de fibrosis56,57.

Tomografía por emisión de positrones (PET) y TC con 18F-fluorodesoxiglucosa (FDG PET-CT) es un método sensible para evaluar la actividad inflamatoria y la extensión de la enfermedad en la sarcoidosis. En el panel C, FDG PET-CT revela linfadenopatía hipermetabólica extensa (cervical, supraclavicular, axilar, mediastínica, abdominal e inguinal), así como una alta actividad en el parénquima pulmonar, bazo y médula ósea; actividad heterogénea en las parótidas son más pronunciadas a la izquierda. La FDG PET-CT es especialmente útil en pacientes con síntomas inexplicables que no tienen conexión con afectación de órganos conocida, en pacientes con síntomas persistentes sin signos serológicos de actividad inflamatoria y en pacientes con signos radiológicos de fibrosis en quienes la presencia de inflamación es incierta, así como para la detección de un lugar adecuado para la biopsia y para la detección de sarcoidosis cardíaca activa58. El panel D muestra una exploración con FDG PET-CT del corazón, con áreas focales de actividad inflamatoria en el ventrículo izquierdo (flechas naranjas), pared  intermedia (flechas blancas) y pared del ventrículo derecho (flechas grises). Localización es similar en la resonancia magnética (MRI); una resonancia magnética obtenida después de la administración de contraste muestra un realce tardío de gadolinio con aumento de la intensidad de la señal o mejora del contraste en la pared lateral del ventrículo izquierdo (flechas naranjas), la pared divisoria (flechas blancas) y la pared del ventrículo (la flecha más a la izquierda).

En el Panel E, las tomografías computarizadas y las resonancias magnéticas obtenidas después de la administración de contraste muestran una lesión con realce occipital parietal izquierdo (flechas naranjas); la imagen en  la derecha se muestra la afectación medular (entre las dos flechas) en gadolinio realzado RM, que es el estudio de imagen de elección para el diagnóstico de neurosarcoidosis.

El panel F muestra la afectación ósea. Panel G (tinción de hematoxilina y eosina) muestra imágenes histológicas de granulomas; se indica una biopsia cuando sea posible para la detección de granulomas, pero no siempre es posible obtener material representativo en la  biopsia.52 GC se refiere a glucocorticoide.

 

 

La sarcoidosis cardíaca es la segunda causa principal de muerte entre los pacientes afectados, después de la sarcoidosis pulmonar. Por lo tanto, las guías de práctica actuales recomiendan la detección sistemática de sarcoidosis cardíaca en pacientes con sarcoidosis recién diagnosticada, comenzando con la anamnesis, la exploración física y el electrocardiograma de 12 derivaciones. Los pacientes que presentan síntomas de alto riesgo, cambios electrocardiográficos (p. Ej., Bloqueo cardíaco de alto grado 27 ) o ambos, deben someterse a una resonancia magnética cardíaca imagenología (MRI) o  Tomografía por emisión de positrones con 18F-fluorodesoxiglucosa y TC (FDG PET-TC) cardíaca, para confirmar la afectación cardíaca sobre la base de las manifestaciones radiográficas características ( Figura 2 ). Las imágenes son suficientes para establecer un diagnóstico de sarcoidosis cardíaca en la mayoría de los casos, obviando la necesidad de una biopsia de miocardio. 59

 

El conocimiento de otras manifestaciones no pulmonares de la sarcoidosis puede acelerar las decisiones de manejo. 46 Muchas características de la sarcoidosis pueden ayudar a establecer su diagnóstico y deben considerarse en el contexto del tratamiento (Figs. Figura 2 y Figura 3 ). Las manifestaciones clínicas que son altamente predictivas de sarcoidosis y excluyen la necesidad de más pruebas diagnósticas incluyen el síndrome de Löfgren y el lupus pernio ( Figura 2). Por el contrario, la neurosarcoidosis es a menudo un enigma diagnóstico, que se manifiesta más comúnmente como déficits de los nervios craneales, y los retrasos en el diagnóstico y el tratamiento pueden conducir a una discapacidad permanente. El estudio diagnóstico de la neurosarcoidosis incluye resonancia magnética de la cabeza, análisis del líquido cefalorraquídeo y detección de sarcoidosis fuera del sistema nervioso.

 

 


Figura 3. Algoritmo propuesto para el diagnóstico de sarcoidosis.

Un algoritmo simple para el diagnóstico de sarcoidosis no es factible, en vista de las múltiples caras de la sarcoidosis. El algoritmo propuesto se basa en la opinión de expertos1 y la vía de diagnóstico basada en la evidencia proporcionada por la Thoracic Society Estadounidense 52. El diagnóstico generalmente depende de una combinación de hallazgos clínicos compatibles, evidencia histológica de granulomas no necrotizantes (por ejemplo, en muestras de biopsia transbronquial o aspiración con aguja transbronquial guiada por ecografía de los ganglios linfáticos mediastínicos) y descartar causas alternativas de granulomas que provoquen un patrón histológico o clínico similar.1,52 Un líquido de lavado broncoalveolar (BALF),  con una proporción aumentada de células T CD4 + a células T CD8 + apoya el diagnóstico. Sin embargo, no hay un solo tipo de célula en BALF que parezca predecir la sarcoidosis, 15 aunque se ha descubierto que ciertos tipos de células T son muy específicas para el síndrome de Löfgren.60 Sin embargo, el análisis BALF puede ser muy útil en el diagnóstico diferencial. Un recuento celular total elevado y un predominio de linfocitos, junto con un porcentajes casi normales de eosinófilos y neutrófilos polimorfonucleares y la ausencia de células plasmáticas, distinguen sarcoidosis de las enfermedades pulmonares intersticiales más comunes (alveolitis alérgica extrínseca, neumonía intersticial inespecífica y fibrosis pulmonar idiopática) .15 La evaluación de la afectación de órganos es muy importante1,46,52.

La FDG PET-CT es un método sensible para evaluar la actividad inflamatoria y la extensión de la enfermedad en la sarcoidosis. La PET-TC FDG  es especialmente útil en el caso de síntomas inexplicables sin ninguna conexión con una afectación orgánica conocida58.

También se debe prestar atención a los síntomas inespecíficos relacionados con los órganos (p. Ej., Fatiga, insuficiencia cognitiva diaria y síntomas asociados con la neuropatía de fibras pequeñas [SFN]), ya que pueden influir sustancialmente en la calidad de vida (CdV) .3,46

 

Los biomarcadores deben verse como evidencia de inflamación activa, no como pruebas patognomónicas. 61 El nivel sérico de la enzima convertidora de angiotensina está elevado en 50 a 60% de los pacientes con sarcoidosis. Sin embargo, este biomarcador carece de especificidad diagnóstica, por lo que su uso se limita a evaluar la respuesta terapéutica. 61,62 Otros biomarcadores (receptor soluble de interleucina-2, proteína C reactiva, amiloide A sérico y quitotriosidasa) son generalmente útiles para evaluar la actividad de la enfermedad, pero la  PET-CT FDG es más eficaz para detectar la actividad inflamatoria específica de tejido e identificar sitios para biopsias de diagnóstico ( Figura 2 ). 58,61,63

 

MANEJO

El tratamiento de la sarcoidosis es un desafío clínico importante debido a las manifestaciones muy variables de la enfermedad. La decisión de tratar (y, en caso afirmativo, cuándo) a un paciente individual que tiene sarcoidosis depende de dos factores principales: el riesgo de insuficiencia orgánica o muerte y el grado de deterioro de la calidad de vida del paciente. 3,12,46,48,49 La decisión es compleja y no se puede estandarizar. 3,48 En la mayoría de los pacientes con sarcoidosis, la enfermedad se resuelve espontáneamente y no requiere tratamiento sistémico. Sin embargo, para los pacientes con enfermedad grave, el tratamiento oportuno puede mitigar las manifestaciones de la enfermedad y prevenir complicaciones a largo plazo. 48 Los estándares de tratamiento actuales se basan en evidencia de baja calidad, 64pero los expertos coinciden en que los objetivos terapéuticos deben centrarse en la supresión de la disfunción orgánica inducida por inflamación, evaluada sobre la base de métricas objetivas (p. ej., función pulmonar) y en evitar los efectos tóxicos de los fármacos. 1,12,48,49 Sin embargo, estas dos medidas de las manifestaciones de la enfermedad pueden ser engañosas, ya que muchos pacientes continúan sintiéndose mal a pesar de la resolución objetiva.

Una declaración de consenso de expertos en sarcoidosis respalda a los glucocorticoides como tratamiento primario para la sarcoidosis, sobre la base de su eficacia y facilidad de uso (bajo costo y administración oral) ( Figura 4 ). 64 Desafortunadamente, los glucocorticoides se asocian con un riesgo dependiente de la dosis de efectos adversos graves, que tienden a acumularse con el uso prolongado. 49,69 Además, no se observan beneficios discernibles en los resultados de la enfermedad con dosis más altas frente a dosis más bajas, particularmente para la terapia de mantenimiento. 48,49Por lo tanto, para los pacientes que requieren una supresión prolongada de la inflamación para prevenir daño orgánico irreversible o síntomas intolerables, generalmente se recomienda la administración temprana de agentes antisarcoidosis ahorradores de glucocorticoides, ya sea solos como tratamiento de primera línea o con una rápida reducción de las dosis de glucocorticoides ( Figura 4). ). 13,49 Los agentes ahorradores de glucocorticoides comúnmente utilizados para el tratamiento de segunda línea incluyen metotrexato (el agente estudiado y recetado con mayor frecuencia), azatioprina, leflunomida y micofenolato. Una alternativa en esta categoría es el agente antipalúdico hidroxicloroquina, que ha demostrado ser particularmente útil para enfermedades cutáneas, hipercalcemia y algunos casos de neurosarcoidosis. 48

 


Figura 4. Algoritmo de tratamiento propuesto para la sarcoidosis.

La falta de medicamentos aprobados probados en estudios aleatorizados y ensayos controlados  obstaculiza el desarrollo de protocolos estándares de tratamiento para la sarcoidosis.1,65 La atención de los pacientes con sarcoidosis debe modificarse sobre la base de los órganos implicados, los síntomas asociados  el riesgo de daño orgánico irreversible o muerte. Algunos los síntomas asociados con la sarcoidosis responden a las terapias que no suprimen directamente los granulomas de la sarcoidosis. 5 En general, se recomienda un enfoque terapéutico escalonado.

Sarcoidosis sistémica con síntomas onerosos suele responder al tratamiento de primera línea con glucocorticoides. (GC), pero es necesario sopesar el riesgo de efectos tóxicos que están asociados con el uso a largo plazo contra el riesgo de recaída.49 La dosis y duración ideales de la terapia son desconocidos y es probable que varíen en un individuo base. Una dosis inicial de 20 a 40 mg de prednisona o el equivalente por día, con un máximo de 0,5 mg por kilogramo de peso corporal, generalmente se recomienda, a pesar de que pacientes con manifestaciones graves de la enfermedad inicialmente pueden administrarse dosis mucho más altas durante un período corto.  Pueden ser razonables dosis de inducción más bajas de GC en casos menos graves. Los GC no son deseables para manejo de la enfermedad crónica, ya que hay riesgo de complicaciones  dosis dependient, incluidas las complicaciones con enfermedades cardiovasculares graves.66 Por lo tanto, reducir gradualmente al mínimo dosis efectiva (o disminuir gradualmente hasta la retirada de los GC) es un objetivo final del tratamiento, y los agentes ahorradores de GC deben ser considerado. En casos refractarios a GC, tratamiento de segunda línea con medicamentos ahorradores de GC, denominados agentes antisarcoidosis ahorradores de esteroides  (SSAS), es una alternativa razonable. El metotrexato (MTX) se prescribe comúnmente, con una dosis inicial de 10 a 15 mg semanales, ajustada hasta 20 mg o más si es necesario y si el perfil de efectos secundarios es aceptable. Se aconseja combinar MTX con ácido fólico.67 Se recomienda MTX subcutáneo en caso de de efectos secundarios gastrointestinales.49 Anticuerpos monoclonales dirigidos al TNF-α, en particular infliximab y adalimumab, se recomiendan como tratamiento de tercera línea. Concomitante uso de inmunosupresores adyuvantes como MTX reduce el riesgo de neutralizar anticuerpos y aumenta eficacia farmacológica. Además del tratamiento farmacológico, a menudo es beneficioso, en términos de mejorar la calidad de vida, ofrecer asesoramiento y fomentar cambios en el estilo de vida, como entrenamiento físico para pacientes con fatiga o desacondicionamiento.68 Las modificaciones dietéticas también pueden ser beneficiosas, ya que sugerido por estudios que indican que los antioxidantes pueden mitigar la tos crónica y reducir la dependencia de los GC31,32.

AZA denota azatioprina, BiPAP presión binivel positiva vía aérea, presión positiva continua en las vías respiratorias de CPAP, HCQ hidroxicloroquina, cardioversor  desfibrilador implantable de DAI, IVIG inmunoglobulina intravenosa, LEF leflunomida, síndrome de LS Löfgren, MMF micofenolato de mofetilo, AINEs antiinflamatorios no esteroideos, SAOS síndrome de apnea obstructiva del sueño, RCI Inyección de corticotropina de depósito, SAPH hipertensión pulmonar asociada a sarcoidosis y VIP  péptido intestinal vasoactivo

 

Si los agentes antisarcoidosis no glucocorticoides, administrados solos o en combinación con glucocorticoides, son tóxicos o ineficaces o si la enfermedad es grave y progresiva, se puede considerar el tratamiento de tercera línea con agentes biológicos o agentes inmunomoduladores avanzados. 12,48,49 Infliximab y adalimumab (ambos inhibidores de TNF-α) son opciones efectivas ( Figura 4 ). 64 Aunque todavía no se han estudiado ampliamente en la sarcoidosis, los agentes biosimilares anti-TNF-α también parecen prometedores. 12Las alternativas de tercera línea, aunque están asociadas con un riesgo de efectos tóxicos específicos en sí mismas, mitigan los riesgos asociados con los glucocorticoides pero presentan otros problemas y riesgos, incluido un mayor costo, la necesidad de monitorear a los pacientes por los efectos tóxicos de los medicamentos y el inconveniente de la administración intramuscular o intravenosa, así como la falta de familiaridad con estos agentes por parte de muchos médicos. 49 Dado que los fármacos inmunomoduladores comprometen las defensas antimicrobianas, la vacunación y otras medidas para prevenir la infección son cruciales en los pacientes con sarcoidosis que son tratados con estos agentes. 70

 

El perfil de efectos secundarios asociados con los tratamientos para la sarcoidosis varía mucho de un paciente a otro, al igual que la eficacia de los tratamientos, por lo que un algoritmo de tratamiento simple que funcione para todos los pacientes no es factible. La duración del tratamiento depende del fenotipo individual. Un pequeño subgrupo de pacientes con sarcoidosis requiere un tratamiento a largo plazo para prevenir el daño orgánico progresivo. Los factores que no están directamente relacionados con la inflamación o los efectos secundarios del tratamiento a menudo comprometen el bienestar de los pacientes con sarcoidosis. Por ejemplo, muchos de estos pacientes informan severa fatiga que altera la vida y una incapacidad para concentrarse, 46 afectan a su productividad en el trabajo 71 y la calidad de vida en general. 3,5Los pacientes con sarcoidosis a menudo pierden su condición física y pueden beneficiarse del ejercicio estructurado y regular para reducir la fatiga y mejorar su calidad de vida. 5,68,72 La hipertensión pulmonar asociada a la sarcoidosis, el dolor neuropático crónico o la disautonomía a menudo responden mal a la terapia inmunosupresora y pueden beneficiarse de tratamientos alternativos (p. Ej., Agentes antidepresivos o medidas dietéticas) para mitigar los síntomas. 44,73 El trasplante por sarcoidosis se realiza con poca frecuencia (en el 3 al 5% de los pacientes) pero es eficaz, como lo refleja una tasa de supervivencia del paciente postrasplante (aproximadamente el 70% a los 5 años) que es similar a la tasa de los pacientes con otros indicaciones de trasplante de pulmón (50 a 60% a los 5 años). 74Los principales factores asociados a una peor supervivencia son la edad avanzada y la fibrosis pulmonar preoperatoria extensa. Las pautas de tratamiento para la sarcoidosis están evolucionando y se recomienda a los proveedores de atención médica que consideren un enfoque personalizado basado en las variaciones individuales en las manifestaciones de la enfermedad.

 

DIRECCIONES FUTURAS

Ahora existe una gran necesidad de identificar (a través de la proteómica, la genética y la epigenética) componentes genéticos clave adicionales de la sarcoidosis para revelar nuevos factores que impulsan o resuelven la formación de granulomas. Los nuevos métodos que permiten la secuenciación in situ pueden localizar las transcripciones inmunes dentro de los granulomas, con el fin de dilucidar su papel en los granulomas progresivos o no progresivos que se correlacionan con el desarrollo de la enfermedad. 1,65 La aplicación de nuevas técnicas, como la secuenciación del exoma completo en cohortes de pacientes cuidadosamente fenotipadas, mejorará la caracterización de las vías inflamatorias, identificará marcadores de enfermedad, revelará nuevas dianas terapéuticas y fomentará la investigación de nuevas terapias ( Figura 4 ). 75,76Esta iniciativa tendrá un efecto importante en el manejo clínico. La búsqueda en curso de antígenos de sarcoidosis específicos, como lo sugieren las características de la respuesta inmunitaria, puede revelar marcadores de importancia para la patogénesis. Nuevos conceptos sugieren que la sarcoidosis, o subgrupos o variantes de la sarcoidosis, es una enfermedad autoinmune con reacciones inmunes contra las autoproteínas. 2 Esperamos aprender más sobre las funciones de los linfocitos T, sus diversas etapas de diferenciación, su activación a través de la interacción con las células del sistema inmunológico innato y su influencia en el resultado de la enfermedad.

 

Un desafío importante para los médicos es repensar y reconfigurar los enfoques terapéuticos de la enfermedad. Está bien aceptado el tratamiento de pacientes con fármacos inmunosupresores como glucocorticoides, antisarcoidosis ahorradores de glucocorticoides y fármacos anti-TNF-α. 1,65 Sin embargo, necesitamos optimizar el uso de intervenciones farmacoterapéuticas dirigidas a mecanismos específicos del fenotipo para individualizar el tratamiento y mejorar la calidad de vida. 13 Un aspecto fundamental es considerar periódicamente cómo reducir los efectos secundarios de los glucocorticoides. Además de reducir las dosis de glucocorticoides combinándolos con fármacos inmunosupresores, es necesario explorar nuevas estrategias para optimizar el tratamiento, incluidos cambios en el estilo de vida, fisioterapia y orientación dietética. 31,68Por ejemplo, se ha informado que una dieta rica en flavonoides junto con glucocorticoides aumenta la eficacia de la terapia con glucocorticoides, reduciendo así la dosis requerida para la acción antiinflamatoria. 31 Los beneficios de los flavonoides y otros suplementos antioxidantes pueden estar relacionados con la restauración de los niveles normales de antioxidantes en pacientes con sarcoidosis. 31,77

 

Avanzar en nuestra comprensión de la fisiopatología de la sarcoidosis y mejorar la atención clínica de los pacientes requerirá médicos con habilidades multidisciplinarias que se dediquen al tratamiento de pacientes con sarcoidosis, se centren en los aspectos somáticos y psicosociales de la enfermedad y se comprometan activamente con los pacientes para mejorar adherencia al tratamiento, optimizar sus beneficios y reducir el riesgo de efectos secundarios. 5,6 Los pacientes con sarcoidosis se beneficiarán de la atención brindada por un médico tratante que comprende de qué se trata la enfermedad y considera seriamente los síntomas de cada paciente. 46Se necesita una mayor conciencia de las necesidades especiales de los pacientes con sarcoidosis, por ejemplo, a través de grupos de defensa de pacientes, y la capacitación especializada de los proveedores de atención médica para brindar una atención adecuada y estandarizada a nivel mundial para los pacientes con sarcoidosis. 3,5,46

 

 

Traducción de

Review Article

“Challenges of Sarcoidosis and Its Management”

Marjolein Drent, M.D., Ph.D., Elliott D. Crouser, M.D., and Johan Grunewald, M.D., Ph.D.

 

 

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64.Rahaghi FF, Baughman RP, Saketkoo LA, et al. Delphi consensus recommendations for a treatment algorithm in pulmonary sarcoidosis. Eur Respir Rev 2020;29:190146-190146.

 

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65.Miedema JR, Bonella F, Grunewald J, Spagnolo P. Looking into the future of sarcoidosis: what is next for treatment? Curr Opin Pulm Med 2020;26:598-607.

 

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66.Pujades-Rodriguez M, Morgan AW, Cubbon RM, Wu J. Dose-dependent oral glucocorticoid cardiovascular risks in people with immune-mediated inflammatory diseases: a population-based cohort study. PLoS Med 2020;17(12):e1003432-e1003432.

 

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67.Baughman RP, Cremers JP, Harmon M, Lower EE, Drent M. Methotrexate in sarcoidosis: hematologic and hepatic toxicity encountered in a large cohort over a six year period. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 2020;37(3):e2020001-e2020001.

 

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68.Strookappe B, Saketkoo LA, Elfferich M, et al. Physical activity and training in sarcoidosis: review and experience-based recommendations. Expert Rev Respir Med 2016;10:1057-1068.

 

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69.Drent M, Proesmans VLJ, Elfferich MDP, et al. Ranking self-reported gastrointestinal side effects of pharmacotherapy in sarcoidosis. Lung 2020;198:395-403.

 

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71.Hendriks CMR, Saketkoo LA, Elfferich MDP, De Vries J, Wijnen PAHM, Drent M. Sarcoidosis and work participation: the need to develop a disease-specific core set for assessment of work ability. Lung 2019;197:407-413.

 

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75.Locke LW, Schlesinger LS, Crouser ED. Current sarcoidosis models and the importance of focusing on the granuloma. Front Immunol 2020;11:1719-1719.

 

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76.Calender A, Weichhart T, Valeyre D, Pacheco Y. Current insights in genetics of sarcoidosis: functional and clinical impacts. J Clin Med 2020;9:2633-2633.

 

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lunes, 4 de octubre de 2021

UÑAS MITAD Y MITAD.

Paciente femenina 13 años de edad no refiere antecedentes patológicos personales que presentó la aparición desde hace 3 semanas de estas alteraciones del color en las uñas de los diez dedos de las manos. Hace aproximadamente tres meses presentó un episodio febril con compromiso de piel y mucosas que se interpretó como enfermedad de Kawasaki.





El aspecto de las uñas es el de las llamadas uñas mitad y mitad

 

 

Cortesía

Dr. Edmundo Leonardo Vega Zambrano

Manta. Ecuador

 


 

Las uñas mitad y mitad (“Half-and-half nails”), también denominadas "leuconiquia aparente" o "uñas Lindsay",  son en general  una manifestación de la insuficiencia renal crónica y uremia (1,2).

Se suelen ver como de un color rojo, rosa o marrón, en forma de una banda distal que ocupa el 20 al 60% de la longitud total de la uña (3,4,5) La porción proximal de la uña suele tener un aspecto de vidrio esmerilado, blanco y opaco debido a los cambios subyacentes del lecho ungueal . Las uñas pueden volver a la normalidad tras el trasplante renal (6).

También se ha informado de uñas mitad y mitad  en asociación con otras enfermedades sistémicas (incluida la enfermedad de Kawasaki, cirrosis, enfermedad de Crohn, deficiencia de zinc, quimioterapia, enfermedad de Behçet y pelagra) y fármacos (7).

 

Fuente UpToDate 2021

 Citas

1 Cutaneous changes in patients with chronic renal failure on hemodialysis. Onelmis H, Sener S, Sasmaz S, Ozer A. Cutan Ocul Toxicol. 2012;31(4):286.

2 Nail disorders in patients with chronic renal failure undergoing hemodialysis. Martinez MA, Gregório CL, Santos VP, Bérgamo RR, Machado Filho CD. An Bras Dermatol. 2010 Jun;85(3):318-23.

3 Lawry M, Daniel CR III. Nails in systemic disease. In: Nails: Diagnosis, Therapy, and Surgery, Scher RK, Daniel CR III (Eds), Elsevier Saunders, Oxford 2005. p.147.

4 Rich P, Scher RK. Nail Signs of systemic disease. In: An Atlas of Diseases of the Nail, Parthenon Publishing, New York 2003. p.61.

5 The half-and-half nail. Lindsay PG  Arch Intern Med. 1967 Jun;119(6):583-7.

6 Nail disorders in hemodialysis patients and renal transplant recipients: a case-control study. Saray Y, Seçkin D, GüleçAT, Akgün S, Haberal M.  J Am Acad Dermatol. 2004 Feb;50(2):197-202.

7 Evaluation of nail lines: Color and shape hold clues. Lipner SR, Scher RK. Cleve Clin J Med. 2016;83(5):385.